DE60110449T2

DE60110449T2 - Verwendung von hydroxyeicosatetraensäure für intraokuläre chirurgie

Info

Publication number: DE60110449T2
Application number: DE60110449T
Authority: DE
Inventors: Mutlu Karakelle; Kwan Chan
Original assignee: Alcon Inc
Current assignee: Alcon Inc
Priority date: 2000-10-23
Filing date: 2001-09-27
Publication date: 2005-12-01
Anticipated expiration: 2021-09-22
Also published as: US6462082B2; ES2237607T3; AU1454302A; EP1330246A1; DK1330246T3; JP2004517055A; CA2419373A1; WO2002034258A1; EP1330246B1; US20020103257A1; PT1330246E; ATE293969T1; DE60110449D1; AU2002214543B2

Description

Verwendung von Hydroxyeicosatetraensäure-Derivaten für intraokuläre Chirurgie
Die vorliegende Erfindung ist auf die Verwendung von Hydroxyeicosatetraensäurederivaten zur Herstellung einer Zusammensetzung zur Verwendung während Intraokularchirurgie gerichtet. Insbesondere betrifft die Erfindung die Verwendung solcher Derivate für die Herstellung einer Zusammensetzung zum Schutz des cornealen Endotheliums während intraokularer Chirurgie.
Hintergrund der Erfindung
Mucine sind Proteine, die mit auf Glucosamin basierenden Einheiten stark glycosyliert sind. Mucine stellen schützende und gleitende Wirkungen für Epithelialzellen, insbesondere jene von mucosalen Membranen, bereit. Von Mucinen wurde gezeigt, dass sie durch Vesikel sekretiert werden und auf der Oberfläche des conjunktivalen Epitheliums von menschlichen Augen abgegeben werden (Greiner et al., Mucous Secretory Vesicles in Conjunctival Epithelial Cells of Wearers of Contact Lenses, Archives of Ophthalmology. Band 98, Seiten 1843-1846 (1980); und Dilly et al., Surface Changes in the Anaesthetic Conjunctiva in Man, with Special Reference to the Production of Mucous from a Non-Goblet-Cell Source, British Journal of Ophthalmology, Band 65, Seiten 833–842 (1981)). Eine Vielzahl von human-abgeleiteten Mucinen, die sich in dem apicalen und subapicalen cornealen Epithelium ablagern, wurde gefunden und geklont (Watanabe et al., Human Corneal and Conjunctival Epithelia Produce a Mucin-Like Glycoprotein for the Apical Surface, Investigative Ophthalmology and Visual Science, Band 36, Nummer 2, Seiten 337–344 (1995)). Vor einiger Zeit fand Watanabe ein neues Mucin, das über die apicalen und subapicalen Cornea-Zellen sowie das conjunktivale Epithelium des menschlichen Auges sekretiert wird (Watanabe et al., IOVS, Band 36, Nummer 2, Seiten 337–344 (1995)). Diese Mucine stellen Gleiten und zusätzliches Anziehen und Halten von Feuchtigkeit und sebacösem Material zum Gleiten und zur cornealen Lichtbrechung bereit. Mucine werden auch in anderen Teilen des Körpers, einschließlich Lungenluftwegsdurchgänge und speziell von Kelchzellen, die zwischen trachealen/bronchialen Epithelialzellen eingelagert sind, erzeugt und sekretiert. Es wurde gezeigt, dass bestimmte Arachidonsäuremetaboliten die Mucinproduktion in diesen Zellen stimulieren. Yanni berichtete über die erhöhte Sekretion von mucosalen Glycoproteinen in der Rattenlunge durch Hydroxyeicosatetraensäure-("HETE")-Derivate (Yanni et al., Effect of Intravenously Administered Lipoxygenase Metabolites on Rat Trachael Mucous Gel Layer Thickness, International Archives of Allergy And Applied Immunology, Band 90, Seiten 307–309 (1989)). In ähnlicher Weise hat Marom über die Erzeugung von mucosalen Glycoproteinen in menschlicher Lunge durch HETE-Derivate berichtet (Marom et al., Human Airway Monohydroxy-eicosatetraenoic Acid Generation and Mucous Release, Journal of Clinical Investigation, Band 72, Seiten 122–127 (1983)). Zum Erhöhen von okularer Mucin- und/oder Tränenproduktion vorgeschlagene Mittel schließen vasoaktives Intestinalpolypeptid (Dartt et. al., Vasoactive intestinal peptidestimulated glycocongjugate secretion from conjunctival goblet cells. Experimental Eye Research, Band 63, Seiten 27–34, (1996)), Gefarnat (Nakmura et. al., Gefarnat stimulates Secretion of mucin-like glycoproteins by corneal epithelium in vitro and protects corneal epithelium from dessication in vivo, Experimental Eye Research, Band 65, Seiten 569–574 (1997)), Liposome (US-Patent Nr. 4 818 537), Androgene (US-Patent Nr. 5 620 921), Melanozyten-stimulierende Hormone (US-Patent Nr. 4 868 154), Phosphodiesteraseinhibitoren (US-Patent Nr. 4 753 945) und Retinoide (US-Patent Nr. 5 455 265) ein. Von keinem von diesen Mitteln wurde jedoch mitgeteilt, dass es eine Wirkung auf das corneale Endothelium aufweist. US-Patent Nr. 5 696 166 (Yanni et al.) offenbart Zusammensetzungen, die HETE-Derivate enthalten, und Verfahren zum örtlichen Anwenden derselben zum Behandeln von trockenem Auge. Yanni et al. fanden, dass Zusammensetzungen, die HETE-Derivate umfassen, okulare Mucinsekretion erhöhen und somit beim Behandeln von trockenem Auge verwendbar sind. Dieses Patent offenbart nicht die Anwendung der HETE-Derivate während eines intraokularen Eingriffs für den Schutz des cornealen Endotheliums. Während eines intraokularen Eingriffs, wie Kataraktchirurgie, ist das corneale Endothelium anfällig für Schädigung durch physikalische Kontakte mit Instrumenten oder Implantaten und fluider Turbulenz und Ultraschallstörung während einer Phacoemulgierung. Das corneale Endothelium regeneriert sich nicht. Corneale Endothelialzellenschädigung kann zur Verminderung der cornealen Endothelialzelldichte und einer Beeinträchtigung der Ionen-Pumpfunktion führen, wobei beides davon zu cornealem Ödem und visueller Beeinträchtigung führen kann. Spülende Lösungen, die Nährmittel (Ionen, Glucose, usw.) und/oder Antioxidantien enthalten, wurden zum Halten oder Schützen des cornealen Endotheliums vorgeschlagen. Zusätzlich werden visko-elastische Stoffe verwendet, um eine physikalische Sperre bereitzustellen, um Kontaktschädigung zu verhindern.
Kurzdarstellung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung ist auf die Verwendung von HETE-Derivaten für die Herstellung einer Zusammensetzung zum Halten und Schützen des cornealen Endotheliums während eines intraokularen Eingriffs gerichtet. Obwohl nicht gewünscht wird, auf irgendeine Theorie festgelegt zu werden, wird angenommen, dass die HETE-Derivate das corneale Endothelium durch Stimulieren von Mucinsekretion in dem cornealen Endothelium halten und schützen.
Beschreibung der Erfindung im Einzelnen

Wie hierin verwendet, bedeutet "HETE-Derivat" eine Verbindung der Formeln I – XI. I–III:

worin: X OR oder NHR' darstellt; R H, eine kationische pharmazeutisch verträgliche Salzeinheit, substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, Cycloalkyl, (Cycloalkyl)alkyl, Aryl, Arylalkyl, worin die Substitution mit einer Einheit, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Alkyl, Halogen, Hydroxy und funktionell modifiziertem Hydroxy, erfolgt, darstellt; R' H, substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, Cycloalkyl, (Cycloalkyl)alkyl, Aryl, Arylalkyl, worin die Substitution mit einer Einheit, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Alkyl, Halogen, Hydroxy und funktionell modifiziertem Hydroxy, erfolgt, darstellt; und Y

darstellt, worin R" H oder C(O)R darstellt;

worin: R¹ CO₂R CONR²R³ CH₂OR⁴, CH₂NR⁵R⁶, CH₂N₃, CH₂-Hal CH₂NO₂, CH₂SR²⁰, COSR²¹ oder 2,3,4,5-Tetrazol-1-yl darstellt, worin: R H darstellt oder CO₂R ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder einen pharmazeutisch verträglichen Ester bildet; NR²R³ und NR⁵R⁶ gleich oder verschieden sind und eine freie oder funktionell modifizierte Aminogruppe umfassen, beispielsweise, R², R³, R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sind, und H, Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, Aryl, OH oder Alkoxy darstellen, mit der Maßgabe, dass höchstens nur einer von R² und R³ OH oder Alkoxy darstellt und höchstens nur einer von R⁵ und R⁶ OH oder Alkoxy darstellt; OR⁴ eine freie oder funktionell modifizierte Hydroxygruppe umfasst, beispielsweise, R⁴ H, Acyl, Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl oder Aryl darstellt; Hal F, Cl, Br oder 1 darstellt; SR²⁰ eine freie oder funktionell modifizierte Thiolgruppe umfasst; R²¹ H darstellt oder COSR²¹ ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder einen pharmazeutisch verträglichen Thioester bildet; K C₂-C₈-Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl oder eine C₃-C₈-Allenylgruppe darstellt; A und X gleich oder verschieden sind und eine direkte Bindung, CH₂, NR⁷, O oder S darstellen, mit der Maßgabe, dass mindestens einer von A und X NR⁷, O oder S darstellt; B H darstellt oder BB zusammen ein doppelt gebundenes O, S oder NR⁸ umfasst, mit der Maßgabe, dass BB ein doppelt gebundenes O, S oder NR⁸ umfasst, wenn A und X gleich oder verschieden sind und NR⁷, O oder S darstellen; worin: NR⁷ und NR⁸ gleich oder verschieden sind und eine funktionell modifizierte Aminogruppe umfassen, beispielsweise, R⁷ und R⁸ gleich oder verschieden sind und H, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, OH oder Alkoxy darstellen; p 0 oder 1 ist; D-E, G-H gleich oder verschieden sind und CH₂CH₂, CH=CH oder C≡C darstellen; und Y C(O) darstellt (d.h. eine Carbonylgruppe) oder Y

darstellt, worin R⁹O eine freie oder funktionell modifiziere Hydroxygruppe ausmacht;

worin: R¹ CO₂R, CONR²R³, CH₂OR₄, CH₂NR⁵R⁶, CH₂N₃, CH₂Hal, CH₂NO₂, CH₂SR²⁰, COSR²¹ oder 2,3,4,5-Tetrazol-1-yl darstellt, worin: R H oder ein pharmazeutisch verträgliches Kation darstellt oder CO₂R eine pharmazeutisch verträgliche Estereinheit bildet; NR²R³, NR⁵R⁶ gleich oder verschieden sind und eine freie oder funktionell modifizierte Aminogruppe umfassen; OR⁴ eine freie oder funktionell modifizierte Hydroxygruppe umfasst; Hal F, Cl, Br oder I darstellt: R²⁰ H, Alkyl, Acyl darstellt; R²¹ H oder ein pharmazeutisch verträgliches Kation darstellt oder COSR²¹ eine pharmazeutisch verträgliche Thioestereinheit bildet; A L₁-A₁-L-₂, L₁-A₂-L₂-, L₃-A₂-L₄ oder L₅-A₂-L₃ darstellt; A₁ CH₂CH₂ darstellt; A₂

darstellt; L₁ CH₂-B-D darstellt; B und D gleich oder verschieden sind und CH₂CH₂, CH=CH oder C≡C darstellen; L₂ CH₂-K-CH₂CH₂ darstellt; K CH₂CH₂, CH=CH oder C≡C darstellt; L₃ CH₂CH₂CH₂, CH₂CH=CH, CH₂C≡C, CH=CHCH₂, C≡CCH, oder CH=C=CH darstellt; L₄ X-CH₂CH₂, darstellt; X CH₂CH₂CH=CH, CH₂CH₂C≡C, CH₂CH₂CH₂CH₂, CH₂CH=CHCH₂, CH₂C≡CCH₂, CH=CHCH₂CH₂, C≡CCH₂CH₂, CH₂CH=C=CH oder CH=C=CHCH₂, darstellt; L₅ CH₂CH₂-B-D darstellt; und Y C(O) darstellt (d.h. eine Carbonylgruppe) oder Y

darstellt; worin R⁹O eine freie oder funktionell modifizierte Hydroxygruppe ausmacht;

worin: R¹ CO₂R, CONR²R³, CH₂OR⁴, CH₂NR⁵R⁶, CH₂N₃, CH₂Hal, CH₂NO₂, CH₂SR²⁰, COSR²¹ oder 2,3,4,5-Tetrazol-1-yl darstellt, worin: R H darstellt oder CO₂R ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder einen pharmazeutisch verträglichen Ester bildet; NR²R³ und NR⁵R⁶ gleich oder verschieden sind und eine freie oder funktionell modifizierte Aminogruppe umfassen, beispielsweise, R², R³, R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sind und H, Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, Aryl, OH oder Alkoxy darstellen, mit der Maßgabe, dass höchstens nur einer von R² und R³ OH oder Alkoxy darstellt und höchstens nur einer von R⁵ und R⁶ OH oder Alkoxy darstellt; OR⁴ eine freie oder funktionell modifizierte Hydroxygruppe umfasst, beispielsweise R⁴ H, Acyl, Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl oder Aryl darstellt; Hal F, Cl, Br oder 1 darstellt; SR²⁰ eine freie oder funktionell modifizierte Thiolgruppe umfasst; R²¹ H darstellt oder COSR²¹ ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder einen pharmazeutisch verträglichen Thioester bildet; X C₂-C₅-Alkyl, Alkinyl oder Alkenyl oder eine C₃-C₅-Allenylgruppe darstellt; Y H, freie oder funktionell modifizierte Hydroxygruppe, Halogen, Trihalogenmethyl, freie oder funktionell modifizierte Aminogruppe, freie oder funktionell modifizierte Thiolgruppe, C(O)R⁷ oder Alkyl darstellt; R⁷ H, OH, Alkyl, Alkoxy, Amino, Alkylamino oder Alkoxyamino darstellt; A eine direkte Bindung oder C_1-3-Alkyl darstellt; B CH₂CH₂, cis- oder trans-CH=CH oder C≡C darstellt; und einer von D und D¹ H darstellt und der andere eine freie oder funktionell modifizierte OH-Gruppe darstellt, oder DD¹ zusammen einen doppelt gebundenen Sauerstoff umfasst;

worin: R¹ CO₂R, CONR²-R³, CH₂OR⁴, CH₂NR⁵R⁶, CH₂N₃, CH₂Hal, CH₂NO₂, CN₂SR²⁰, COSR²¹ oder 2,3,4,5-Tetrazol-1-yl darstellt, worin: R H darstellt oder CO₂R ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder einen pharmazeutisch verträglichen Ester bildet; NR²R⁶ und NR⁵R⁶ gleich oder verschieden sind und eine freie oder funktionell modifizierte Aminogruppe umfassen, beispielsweise, R², R³, R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sind und H, Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, Aryl, OH oder Alkoxy darstellen, mit der Maßgabe, dass höchstens nur einer von R² und R³ OH oder Alkoxy darstellt und höchstens nur einer von R⁵ und R⁶ OH oder Alkoxy darstellt; OR⁴ eine freie oder funktionell modifizierte Hydroxygruppe umfasst, beispielsweise, R⁴ H, Acyl, Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl oder Aryl darstellt; Hal F, Cl, Br oder I darstellt; SR²⁰ eine freie oder funktionell modifizierte Thiolgruppe umfasst; R²¹ H darstellt oder COSR²¹ ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder einen pharmazeutisch verträglichen Thioester bildet; E-D CH₂CH₂CH₂ oder cis-CH₂CH=CH darstellt; oder E trans-CH=CH darstellt und D CH(OH) in jeder Konfiguration darstellt, worin das OH frei oder funktionell modifiziert ist; oder E CH₂CH₂ darstellt und D eine direkte Bindung darstellt; p 1 oder 3 ist, wenn E-D CH₂CH₂CH₂ oder cis-CH₂CN=CH darstellt, oder wenn E trans-CH=CH darstellt und D CH(OH) in jeder Konfiguration darstellt, worin das OH frei oder funktionell modifiziert ist; oder p 0 ist, wenn E CH₂CH-, darstellt und D eine direkte Bindung darstellt; G-T CH₂CH₂, CH(SR⁷)CH₂ oder trans-CH=CH darstellt; R⁷ H, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Cycloalkyl oder Acyl darstellt; Y CH(OH) in jeder Konfiguration, worin das OH frei oder funktionell modifiziert ist, oder C=O (d.h. eine Carbonylgruppe) darstellt; n 0, 2 oder 4 ist; und Z CH₃, CO₂R, CONR²R³ oder CH₂OR⁴ darstellt;

worin: R¹ (CH₂)_nCO₂R, (CH₂)_nCONR²R³, (CH₂)_nCH₂OR⁴, (CH₂)_nCH₂NR⁵R⁶, (CH₂)_nCH₂N₃, (CH₂)_nCH₂Hal, (CH₂)_nCH₂NO₂, (CH₂)_nCH₂SR²⁰, (CH₂)_nCOSR²¹ oder (CH₂)_n- 2,3,4,5-Tetrazol-1-yl darstellt, worin: R H darstellt oder CO₂R ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder einen pharmazeutisch verträglichen Ester bildet; NR²R³ und NR⁵R⁶ gleich oder verschieden sind und eine freie oder funktionell modifizierte Aminogruppe umfassen, beispielsweise, R², R³, R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sind und H, Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, Aryl, OH oder Alkoxy darstellen, mit der Maßgabe, dass höchstens nur einer von R² und R³ OH oder Alkoxy darstellt und höchstens nur einer von R⁵ und R⁶ OH oder Alkoxy darstellt; OR⁴ eine freie oder funktionell modifizierte Hydroxygruppe umfasst, beispielsweise R⁴ H, Acyl, Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl oder Aryl darstellt; Hal F, Cl, Br oder I darstellt; SR²⁰ eine freie oder funktionell modifizierte Thiolgruppe umfasst; R²¹ H darstellt oder COSR²¹ ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder einen pharmazeutisch verträglichen Thioester bildet; n 0 oder 2 ist; X O, S(O)_p, NR⁷ oder CH₂ darstellt, mit der Maßgabe, dass X nicht CH₂ sein kann, wenn n 0 ist; p 0, 1 oder 2 ist; NR⁷ eine freie oder funktionell modifizierte Aminogruppe umfasst, beispielsweise, R⁷ H, Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, Aryl, OH oder Alkoxy darstellt, A-B, D-E, G-T und J-K gleich oder verschieden sind und CH₂CH₂, CH=CH oder C≡C darstellen, mit der Maßgabe, dass mindestens einer von A-B, D-E, G-T und J-K CH=CH oder C≡C sein muss; und Y C(O) darstellt (d.h. ein Carbonyl), oder Y

darstellt; worin R⁹O eine freie oder funktionell modifiziere Hydroxygruppe ausmacht;

worin: R¹ CO₂R, CONR²R³, CH₂OR⁴, CH₂NR⁵R⁶, CH₂N₃, CH₂Hal, CH₂NO₂, CH₂SR²⁰, COSR²¹ oder 2,3,4,5-Tetrazol-1-yl darstellt, worin: R H darstellt oder CO₂R ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder einen pharmazeutisch verträglichen Ester bildet; NR²R³ und NR⁵R⁶ gleich oder verschieden sind und eine freie oder funktionell modifizierte Aminogruppe umfassen, beispielsweise, R², R³, R⁵ und R⁶ gleich oder verschiedenen sind und H, Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, Aryl, OH oder Alkoxy darstellen, mit der Maßgabe, dass höchstens nur einer von R² und R³ OH oder Alkoxy darstellt und höchstens nur einer von R⁵ und R⁶ OH oder Alkoxy darstellt; OR⁴ eine freie oder funktionell modifiziere Hydroxygruppe umfasst, beispielsweise R⁴ H, Acyl, Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl oder Aryl darstellt; Hal F, Cl, Br oder I darstellt; SR²⁰ eine freie oder funktionell modifizierte Thiolgruppe umfasst; R²¹ H darstellt oder COSR²¹ ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder einen pharmazeutisch verträglichen Thioester bildet; A, B, C und D gleich oder verschieden sind und C₁-C₅-Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl oder eine C₃-C₅-Allenylgruppe darstellen; X C(O) darstellt (d.h. eine Carbonylgruppe) oder X

worin: R¹ (CH₂)_nCO₂R, (CH₂)_nCONR²R³, (CN₂)_nCH₂OR⁴, (CH₂)_nCH₂NR⁵R⁶, (CN₂)_nCH₂N₃, (CH₂)_nCN₂Hal, (CH₂)_nCH₂NO₂, (CH₂)_nCH₂SR²⁰, (CH₂)_n-COSR²¹ oder (CH₂)-2,3,4,5-Tetrazol-1-yl darstellt, worin: R H darstellt oder CO₂R ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder einen pharmazeutisch verträglichen Ester bildet; NR²R³ und NR⁵R⁶ gleich oder verschieden sind und eine freie oder funktionell modifizierte Aminogruppe umfassen, beispielsweise, R², R³, R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sind und H, Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, Aryl, OH oder Alkoxy darstellen, mit der Maßgabe, dass höchstens nur einer von R² und R³ OH oder Alkoxy darstellt und höchstens nur einer von R⁵ und R⁶ OH oder Alkoxy darstellt; OR⁴ eine freie oder funktionell modifizierte Hydroxygruppe umfasst, beispielsweise, R⁴ H, Acyl, Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl oder Aryl darstellt; Hal F, Cl, Br oder I darstellt; SR²⁰ eine freie oder funktionell modifizierte Thiolgruppe umfasst; R²¹ H darstellt oder COSR²¹ ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder einen pharmazeutisch verträglichen Thioester bildet; n 0 oder 2 ist; A, B, C und D C₁-C₅-Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl oder eine C₃-C₅-Allenylgruppe darstellt; Y

darstellt; worin R⁸ H oder CH₃ darstellt, und X CH₂, CH(CH₃) oder C(CH₃)₂ darstellt; oder Y CH₂, CH(CH₃) oder C(CH₃)₂ darstellt, und X

darstellt; worin R⁸ H oder CH₃ darstellt, mit der Maßgabe, dass Y nicht CH₂ sein kann, wenn X

darstellt; und R⁷O eine freie oder funktionell modifizierte Hydroxygruppe umfasst; und

worin: R¹ CO₂R, CONR²R³, CH₂OR⁴, CH₂NR⁵R⁶, CH₂N₃, CH₂Hal, CH₂NO₂, CH₂SR²⁰, COSR²¹ oder 2,3,4,5-Tetrazol-1-yl darstellt, worin: R H oder ein pharmazeutisch verträgliches Kation darstellt, oder CO₂R eine pharmazeutisch verträgliche Estereinheit bildet; NR²R³, NR⁵R⁶ gleich oder verschieden sind und eine freie oder funktionell modifizierte Aminogruppe umfassen; OR⁴ eine freie oder funktionell modifizierte Hydroxygruppe umfasst; Hal F, Cl, Br oder I darstellt; SR²⁰ eine freie oder funktionell modifizierte Thiolgruppe umfasst; R²¹ H oder ein pharmazeutisch verträgliches Kation darstellt, oder COSR²¹ eine pharmazeutisch verträgliche Thioestereinheit bildet; A, B, C, D gleich oder verschieden sind und C₁-C₅-Alkyl, C₂-C₅-Alkenyl, C_1-5-Cyclopropyl, C₂-C₅-Alkinyl oder eine C₃-C₅-Allenylgruppe darstellen; E

oder

darstellt; worin OR⁷ eine freie oder funktionell modifizierte Hydroxygruppe umfasst; X = (CH₂)_m, oder (CH₂)_mO, worin m = 1–6; und Y = ein Phenylring, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl, Halogen, Trihalogenmethyl, Acyl, oder freie oder funktionell modifizierte Hydroxy-, Amino- oder Thiolgruppe; oder X-Y = (CH₂)_pY¹; worin p = 0–6; und

worin: W = CH₂, O, S(O)_q, NR⁸, CH₂CH₂, CH=CH, CH₂O, CH₂S(O)_q, CH=N oder CH₂NR⁸; worin q = 0–2 und R⁸ = H, Alkyl oder Acyl; Z = H, Alkyl, Acyl, Halogen, Trihalogenmethyl oder freie oder funktionell modifizierte Amino-, Thiol- oder Hydroxygruppe; und ---- = Einfach- oder Doppelbindung; oder X-Y = Cyclohexyl. Bevorzugte HETE-Derivate schließen die Verbindungen der Formeln I – III ein, worin X ein pharmazeutisch verträgliches Salz, enthaltend ein Kation, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Na⁺; K⁺; Li⁺; Cs⁺ und (A)₄N⁺, darstellt; und A unabhängig H, Alkyl, Cycloalkyl, (Cycloalkyl)alkyl, Alkyl(cycloalkyl), Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl darstellt, oder (A)₄N⁺ einen Heteroaryl-, Heterocycloalkenyl- oder Heterocycloalkylring bilden. Eingeschlossen innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung sind die einzelnen Enantiomere der HETE-Derivate, sowie deren racemische und nichtracemische Gemische. Die einzelnen Enantiomere können aus dem geeigneten enantiomer reinen oder angereicherten Ausgangsmaterial mit Hilfe von jenen, wie vorstehend beschrieben, enantioselektiv synthetisiert werden. Alternativ können sie enantioselektiv aus racemischen/nicht-racemischen oder achiralen Ausgangsmaterialien synthetisiert werden. (Asymmetric Synthesis; J. D. Morrison and J. W. Scott, Hrsg.; Academic Press Publishers: New York, 1983–1985, Bände 1–5; Principles of Asymmetric Synthesis; R.E. Gawley and J. Aube, Hrsg.; Elsevier Publishers: Amsterdam, 1996). Sie können ebenfalls aus racemischen und nicht-racemischen Gemischen durch eine Vielzahl von bekannten Verfahren, beispielsweise durch Reinigung einer Probe durch chirale HPLC (A Practical Guide to Chiral Separations by HPLC; G. Subramanian, Hrsg.; VCH Publishers: New York, 1994; Chiral Separations by HPLC; A.M. Krstulovic, Ed.; Ellis Horwood Ltd. Publishers, 1989), oder durch enantioselektive Hydrolyse einer Carbonsäureesterprobe durch ein Enzym (Ohno, M.; Otsuka, M. Organic Reactions, Band 37, Seite 1 (1989)) isoliert werden. Der Fachmann wird einschätzen, dass racemische und nicht-racemische Gemische durch verschiedene Mittel, die ohne Begrenzung, nichtenantioselektive Synthese, Teilauftrennung oder Mischproben mit verschiedenen enantiomeren Verhältnissen einschließen, erhalten werden können. Abweichungen können von solchen Einzelheiten innerhalb des Umfangs der beigefügten Ansprüche, ohne von Prinzipien der Erfindung abzuweichen und ohne Einbuße ihrer Vorteile, erfolgen. Auch eingeschlossen innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung sind die einzelnen Isomeren, die im Wesentlichen frei von deren entsprechenden Enantiomeren sind. Der Begriff "freie Hydroxygruppe" bedeutet ein OH. Der Begriff "funktionell modifizierte Hydroxygruppe" bedeutet ein OH, das funktionalisiert wurde, unter Bildung: eines Ethers, worin eine Alkyl-, Aryl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Alkenyl-, Cycloalkenyl-, Heterocycloalkenyl-, Alkinyl- oder Heteroarylgruppe ausgetauscht ist gegen Wasserstoff ein Ester, worin eine Acylgruppe ausgetauscht ist gegen den Wasserstoff; ein Carbamat, worin eine Aminocarbonylgruppe ausgetauscht ist gegen den Wasserstoff; oder ein Carbonat, worin eine Aryloxy-, Heteroaryloxy-, Alkoxy-, Cycloalkoxy-, Heterocycloalkoxy-, Alkenyloxy-, Cycloalkenyloxy-, Heterocycloalkenyloxy- oder Alkinyloxycarbonylgruppe ausgetauscht ist gegen den Wasserstoff. Bevorzugte Einheiten schließen OH, OCH₂C(O)CH₃, OCH₂C(O)C₂H₅, OCH₃, OCH₂CH₃, OC(O)CH₃ und OC(O)C₂H₅ ein. Der Begriff "freie Aminogruppe" bedeutet ein NH₂. Der Begriff "funktionell modifizierte Aminogruppe" bedeutet ein NH₂, das funktionalisiert wurde, unter Bildung: einer Aryloxy-, Heteroaryloxy-, Alkoxy-, Cycloalkoxy-, Heterocycloalkoxy-, Alkenyl-, Cycloalkenyl-, Heterocycloalkenyl-, Alkinyl- oder Hydroxyaminogruppe, worin die geeignete Gruppe gegen eines der Wasserstoffatome ausgetauscht ist; eine Aryl-, Heteroaryl-, Alkyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Alkenyl-, Cycloalkenyl-, Heterocycloalkenyl- oder Alkinylaminogruppe, worin die geeignete Gruppe gegen eines oder beide der Wasserstoffatome ausgetauscht ist; ein Amid, worin eine Acylgruppe gegen eines der Wasserstoffatome ausgetauscht ist; ein Carbamat, worin eine Aryloxy-, Heteroaryloxy-, Alkoxy-, Cycloalkoxy-, Heterocycloalkoxy-, Alkenyl-, Cycloalkenyl-, Heterocycloalkenyl- oder Alkinylcarbonylgruppe gegen eines der Wasserstoffatome ausgetauscht ist; oder ein Harnstoff, worin eine Aminocarbonylgruppe gegen eines der Wasserstoffatome ausgetauscht ist. Kombinationen von diesen Substitutionsmustern, beispielsweise ein NH₂, worin eines der Wasserstoffatome gegen eine Alkylgruppe ausgetauscht ist und das andere Wasserstoffatom durch eine Alkoxycarbonylgruppe ersetzt ist, fallen auch unter die Definition einer funktionell modifizierten Aminogruppe und sind in den Umfang der vorliegenden Erfindung eingeschlossen. Bevorzugte Einheiten schließen NH₂, NHCH₃, NHC₂H₅, N(CH₃)₂, NHC(O)CH₃, NHOH und NH(OCH₃) ein. Der Begriff "freie Thiolgruppe" bedeutet ein SH. Der Begriff "funktionell modifizierte Thiolgruppe" bedeutet ein SH, das funktionalisiert wurde, unter Bildung: eines Thioethers, worin eine Alkyl-, Aryl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Alkenyl-, Cycloalkenyl-, Heterocycloalkenyl-, Alkinyl- oder Heteroarylgruppe gegen das Wasserstoffatom ausgetauscht ist; oder ein Thioester, worin eine Acylgruppe gegen das Wasserstoffatom ausgetauscht ist. Bevorzugte Einheiten schließen SH, SC(O)CH₃, SCH₃, SC₂H₅, SCH₂C(O)C₂H₅ und SCH₂C(O)CH₃ ein. Der Begriff "Acyl" gibt eine Gruppe wieder, die an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, das eine Doppelbindung an einem Sauerstoffatom und eine Einfachbindung an einem weiteren Kohlenstoffatom aufweist. Der Begriff "Alkyl" schließt gerade oder verzweigtkettige aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen ein, die gesättigt sind und 1 bis 15 Kohlenstoffatome aufweisen. Die Alkylgruppen können durch ein oder mehrere Heteroatome unterbrochen sein, wie Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, und können mit anderen Gruppen substituiert sein, wie Halogen, Hydroxyl, Aryl, Cycloalkyl, Aryloxy oder Alkoxy. Bevorzugte gerade oder verzweigte Alkylgruppen schließen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und t-Butyl ein. Der Begriff "Cycloalkyl" schließt gerade oder verzweigte Kette, gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen ein, die verbunden sind, unter Bildung von einem Ring oder mehreren Ringen, die kondensiert oder isoliert sein können. Die Ringe können mit anderen Gruppen substituiert sein, wie Halogen, Hydroxyl, Aryl, Aryloxy, Alkoxy oder Niederalkyl. Bevorzugte Cycloalkylgruppen schließen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl ein. Der Begriff "C₁-C₅-Cyclopropyl" bedeutet eine Alkylkette mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die eine Cyclopropylgruppe enthält, wobei die Cyclopropylgruppe am Beginn oder am Ende der Alkylkette sein kann oder darin enthalten sein kann. Der Begriff "Heterocycloalkyl" bezieht sich auf Cycloalkylringe, die mindestens ein Heteroatom, wie O, S oder N, in dem Ring enthalten, und kondensiert oder isoliert sein können. Die Ringe können mit anderen Gruppen substituiert sein, wie Halogen, Hydroxyl, Aryl, Aryloxy, Alkoxy oder Niederalkyl. Bevorzugte Heterocycloalkylgruppen schließen Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Piperazinyl und Tetrahydropyranyl ein. Der Begriff "Alkenyl" schließt gerade oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffgruppen mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung ein, wobei die Kette gegebenenfalls durch ein oder mehrere Heteroatome unterbrochen ist. Die Wasserstoffatomkette kann mit anderen Gruppen substituiert sein, wie Halogen. Bevorzugte gerade oder verzweigte Alkenylgruppen schließen Allyl, 1-Butenyl, 1-Methyl-2-propenyl und 4-Pentenyl ein. Der Begriff "Cycloalkenyl" schließt gerade oder verzweigtkettige, gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenwas-serstoffgruppen ein, die verbunden sind, unter Bildung von einem oder mehreren nicht-aromatischen Ringen, die eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung enthalten, die kondensiert oder isoliert sein kann. Die Ringe können mit anderen Gruppen substituiert sein, wie Halogen, Hydroxyl, Alkoxy oder Niederalkyl. Bevorzugte Cycloalkenylgruppen schließen Cyclopentenyl und Cyclohexenyl ein. Der Begriff "Heterocycloalkenyl" bezieht sich auf Cycloalkenylringe, die ein oder mehrere Heteroatome, wie O, N oder S, in dem Ring enthalten, und kondensiert oder isoliert sein können. Die Ringe können mit anderen Gruppen, wie Halogen, Hydroxyl, Aryl, Aryloxy, Alkoxy oder Niederalkyl, substituiert sein. Bevorzugte Heterocycloalkenylgruppen schließen Pyrrolidinyl, Dihydropyranyl und Dihydrofuranyl ein. Der Begriff "Carbonylgruppe" gibt ein Kohlenstoffatom, doppelt gebunden an ein Sauerstoffatom, wieder, worin das Kohlenstoffatom zwei freie Valenzen aufweist. Der Begriff "Aminocarbonyl" gibt eine freie oder funktionell modifizierte Aminogruppe, gebunden von ihrem Stickstoffatom an das Kohlenstoffatom einer Carbonylgruppe, wieder, wobei die Carbonylgruppe selbst an ein weiteres Atom durch ihr Kohlenstoffatom gebunden ist. Der Begriff "Niederalkyl" gibt Alkylgruppen wieder, die ein bis sechs Kohlenstoffatome enthalten (C₁-C₆). Der Begriff "Halogen" gibt Fluor, Chlor, Brom oder Jod wieder. Der Begriff "Aryl" bezieht sich auf auf Kohlenstoff basierende Ringe, die aromatisch sind. Die Ringe können isoliert sein, wie Phenyl, oder kondensiert, wie Naphthyl. Die Ringwasserstoffatome können mit anderen Gruppen substituiert sein, wie Niederalkyl, Halogen, freies oder funktionalisiertes Hydroxy, Trihalogenmethyl, usw. Bevorzugte Arylgruppen schließen Phenyl, 3-(Trifluormethyl)phenyl, 3-Chlorphenyl und 4-Fluorphenyl ein. Der Begriff "Heteroaryl" bezieht sich auf aromatische Kohlenwasserstoffringe, die mindestens ein Heteroatom, wie O, S oder N, in dem Ring enthalten. Heteroarylringe können isoliert mit 5 bis 6 Ringatomen, oder kondensiert mit 8 bis 10 Atomen sein. Die Heteroarylring(e)-Wasserstoff- oder Heteroatome mit offener Bindung können mit anderen Gruppen, wie Niederalkyl oder Halogen, substituiert sein. Beispiele für Heteroarylgruppen schließen Imidazol, Pyridin, Indol, Chinolin, Furan, Thiophen, Pyrrol, Tetrahydrochinolin, Dihydrobenzofuran und Dihydrobenzindol ein. Die Begriffe „Aryloxy", "Heteroaryloxy", "Alkoxy", "Cycloalkoxy", „Heterocycloalkoxy", "Alkenyloxy", "Cycloalkenyloxy", "Heterocycloalkenyloxy" und "Alkinyloxy" geben eine Aryl-, Heteroaryl-, Alkyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Alkenyl-, Cycloalkenyl-, Heterocycloalkenyl- bzw. Alkinylgruppe, die durch eine Sauerstoffbindung gebunden ist, wieder. Die Begriffe "Alkoxycarbonyl", "Aryloxycarbonyl", "Heteroaryloxycarbonyl", "Cycloalkoxycarbonyl", "Heterocycloalkoxycarbonyl", "Alkenyloxycarbonyl", "Cycloalkenyloxycarbonyl", "Heterocycloalkenyloxycarbonyl" und "Alkinyloxycarbonyl" geben eine Alkoxy-, Aryloxy-, Heteroaryloxy-, Cycloalkoxy-, Heterocycloalkoxy-, Alkenyloxy-, Cycloalkenyloxy-, Heterocycloalkenyloxy- bzw. Alkinyloxygruppe wieder, gebunden von ihrem Sauerstoffatom an das Kohlenstoffatom einer Carbonylgruppe, wobei die Carbonylgruppe selbst an ein weiteres Atom durch ihr Kohlenstoffatom gebunden ist. Mit der durch die vorliegende Erfindung hergestellten Zusammensetzung wird ein HETE-Derivat der Formeln I – XI intraokular in Verbindung mit Intraokularchirurgie angewendet. Die durch die vorliegende Erfindung hergestellten Zusammensetzungen umfassen eine pharmazeutisch wirksame Menge von einem oder mehreren HETE-Derivaten der Formeln I – XI und einen pharmazeutisch verträglichen Träger. Geeignete pharmazeutische Träger sind jene, die in Verbindung mit Intraokularchirurgie verwendet werden können, und schließen ophthalmisch verträgliche chirurgische Spüllösungen und ophthalmisch verträgliche viskoelastische Materialien ein, sind jedoch nicht darauf begrenzt. Viele solcher Spüllösungen und viskoelastische Materialien sind bekannt. Beispiele für Spüllösungen schließen BSS^®- und BSS PLUS^®-Spüllösungen (Alcon Laboratories, Inc.) ein, sind jedoch nicht darauf begrenzt. Beispiele von viskoelastischen Stoffen schließen CELLUGEL^®, VISCOAT^® und PROVISC^® viskoelastische Stoffe (Alcon Laboratories, Inc.) und HEALON^® und HEALON^® GV viskoelastische Stoffe (Pharmacia Corporation) ein, sind jedoch nicht darauf begrenzt. Wie hierin verwendet, bezieht sich der Begriff "pharmazeutisch wirksame Menge" auf eine Menge von einer oder mehreren Verbindungen der Formel (I), die, wenn an einen Patienten verabreicht, das Halten des cornealen Endotheliums schützt oder unterstützt. Im Allgemeinen werden die Verbindungen der Formel (I) in einer durch die vorliegende Erfindung hergestellten Zusammensetzung in einem Konzentra-tionsbereich von etwa 0,00001 bis 10 Prozent Gewicht/Volumen ("% w/v") enthalten sein. Vorzugsweise werden die Zusammensetzungen eine oder mehrere Verbindungen der Formel (1) in einer Konzentration von etwa 0,00001 – 0,01% Gewicht/Volumen enthalten sein. In einer Ausführungsform werden die durch die vorliegende Erfindung hergestellten Zusammensetzungen auch Ethanol enthalten. Wie hierin verwendet, bezieht sich "eine wirksame Konzentration von Ethanol" auf eine Konzentration, die die biologische Wirksamkeit der Zusammensetzungen der Formel (I) in vivo erhöht. Im Allgemeinen wird die Konzentration von Ethanol notwendigerweise für die Erhöhung der Verbindungen der Formel (I) zu etwa proportional der Konzentration der verabreichten Verbindungen) der Formel (I) angenommen. Wenn eine relativ hohe Konzentration von Verbindungen) der Formel (I), beispielsweise oberhalb 0,1% Gewicht/Volumen, verabreicht wird, kann die Konzentration von Ethanol in solchen Zusammensetzungen proportional weniger als analoge Zusammensetzungen, die niedrigere Konzentrationen der Formel (I) enthalten, sein. Im Allgemeinen jedoch wird in den ophthalmischen Zusammensetzungen, die durch die vorliegende Erfindung hergestellt wurden, die enthaltene Konzentration an Ethanol im Bereich von etwa 0,001–2% Gewicht/Volumen liegen. Die in Formel (I) enthaltenen Zusammensetzungen werden Konzentrationen von etwa 0,00001–0,05% Gewicht/Volumen, vorzugsweise in Ethanol in einer Konzentration von etwa 0,005–0,40% Gewicht/Volumen und besonders bevorzugt etwa 0,02–0,20% Gewicht/Volumen, enthalten. Verschiedene Tonizitätsmittel können in die durch die vorliegende Erfindung hergestellten Zusammensetzungen zum Einstellen von Tonizität eingeschlossen sein, vorzugsweise zu jener von natürlichen Tränen für ophthalmische Zusammensetzungen. Beispielsweise Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Magnesiumchlorid, Calciumchlorid, Dextrose und/oder Mannit, können der Zusammensetzung zur geeigneten physiologischen Tonizität zugesetzt werden. Eine solche Menge an Tonizitätsmittel wird in Abhängigkeit von dem einzelnen zuzusetzenden Mittel variieren. Im Allgemeinen jedoch werden die Zusammensetzungen ein oder mehrere Tonizitätsmittel in einer Gesamtkonzentration aufweisen, die ausreichend ist, um die Zusammensetzungen zu veranlassen, eine Osmolarität von etwa 200–400 mOsm aufzuweisen. Ein geeignetes Puffersystem (beispielsweise Natriumphosphat, Natriumacetat, Natriumcitrat, Natriumborat oder Borsäure) kann zu den Zusammensetzungen gegeben werden, um den pH-Wert am Abdriften unter Lagerungsbedingungen zu hindern. Die einzelne Konzentration wird in Abhängigkeit von dem angewendeten Mittel variieren. Im Allgemeinen wird jedoch ein Puffermittel in einer Menge vorliegen, die ausreichend ist, um den pH-Wert innerhalb des Bereichs von 6,5–8,0, vorzugsweise 6,8–7,6, zu halten. Antioxidantien können den durch die vorliegende Erfindung hergestellten Zusammensetzungen zum Schützen der Verbindungen der Formel (I) vor Oxidation während Lagerung und/oder zum Bereitstellen von Antioxidantseffekten im Auge zugesetzt werden. Beispiele für solche Antioxidantien schließen Vitamin E und Analoge davon, Ascorbinsäure und Derivate und butyliertes Hydroxyanisol (BHA) ein, sind jedoch nicht darauf begrenzt. Die nachstehenden Beispiele werden zur Erläuterung verschiedener Aspekte der vorliegenden Erfindung wiedergegeben, sind jedoch nicht beabsichtigt, den Umfang der Erfindung in irgendeiner Hinsicht zu begrenzen. Beispiel 1 Zwei-Komponenten-Spüllösung (Anwendung innerhalb 6 Stunden nach Wiederaufbau):

Bestandteil Konzentration	(% Gewicht/Volumen)
Teil I (ungefähr 480 ml) HETE-Derivat	0,00001 – 0,01
NaCl	0,7 – 0,8
KCl	0,03 – 0,04
Zweibasiges Natriumphosphat	0,04 – 0,05
Natriumbicarbonat	0,2 – 0,3
HCl/NaOH	pH-Wert auf 7,4 eingestellt
Wasser zur Injektion	qs 100
Teil II (ungefähr 20 ml) Glutathiondisulfid	0,4 – 0,5
Calciumchlorid (Dihydrat)	0,3 – 0,4
Magnesiumchlorid (Hexahydrat)	0,4 – 0,6
Dextrose (wasserfrei)	2 – 3
Wasser zur Injektion	qs 100

Beispiel 2 Viskoelastische Zusammensetzung:

Bestandteil Konzentration	(% Gewicht/Volumen)
HETE-Derivat	0,00001 – 0,01
Natriumchondroitinsulfat	3,5 – 4
Hyaluronsäure (Natriumsalz)	2,9 – 3
NaCl	0,3 – 0,5
Dibasisches Natriumphosphat (wasserfrei)	0,15 – 0,25
Monobasisches Natriumphosphat (Monohydrat)	0,04 – 0,05
HCl/NaOH	pH-Wert auf 7,4
eingestellt Wasser zur Injektion	qs 100

Claims

Verwendung von einem oder mehreren HETE-Derivaten für die Herstellung einer Zusammensetzung zum Aufrechterhalten und Schützen des cornealen Endotheliums während eines intraokularen Eingriffs, wobei das HETE-Derivat eine Verbindung der Formeln I–XI darstellt: I–III:
und
worin: X OR oder NHR' darstellt; R H, eine kationische pharmazeutisch verträgliche Salzeinheit, substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, Cycloalkyl, (Cycloalkyl)alkyl, Aryl, Arylalkyl, worin die Substitution mit einer Einheit, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Alkyl, Halogen, Hydroxy und funktionell modifiziertem Hydroxy, erfolgt, darstellt; R' H, substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, Cycloalkyl, (Cycloalkyl)alkyl, Aryl, Arylalkyl, worin die Substitution mit einer Einheit, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Alkyl, Halogen, Hydroxy und funktionell modifiziertem Hydroxy, erfolgt, darstellt; und Y
darstellt, worin R" H oder C(O)R darstellt;
worin: R' CO₂R, CONR²R³, CH₂OR⁴, CH₂NR⁵R⁶, CH₂N₃, CH₂-Hal, CH₂NO₂, CH₂SR²⁰, COSR²¹ oder 2,3,4,5-Tetrazol-1-yl darstellt, worin: R H darstellt oder CO₂R ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder einen pharmazeutisch verträglichen Ester bildet; NR²R³ und NR⁵R⁶ gleich oder verschieden sind und eine freie oder funktionell modifizierte Aminogruppe umfassen, beispielsweise, R², R³, R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sind, und H, Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, Aryl, OH oder Alkoxy darstellen, mit der Maßgabe, dass höchstens nur einer von R² und R³ OH oder Alkoxy darstellt und höchstens nur einer von R⁵ und R⁶ OH oder Alkoxy darstellt; OR⁴ eine freie oder funktionell modifizierte Hydroxygruppe umfasst, beispielsweise, R⁴ H, Acyl, Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl oder Aryl darstellt; Hal F, Cl, Br oder I darstellt; SR²⁰ eine freie oder funktionell modifizierte Thiolgruppe umfasst; R²¹ H darstellt oder COSR²¹ ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder einen pharmazeutisch verträglichen Thioester bildet; K C₂-C₈-Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl oder eine C₃-C₈-Allenylgruppe darstellt; A und X gleich oder verschieden sind und eine direkte Bindung, CH₂, NR⁷, O oder S darstellen, mit der Maßgabe, dass mindestens einer von A und X NR⁷, O oder S darstellt; B H darstellt oder BB zusammen ein doppelt gebundenes O, S oder NR⁸ umfasst, mit der Maßgabe, dass BB ein doppelt gebundenes O, S oder NR⁸ umfasst, wenn A und X gleich oder verschieden sind und NR⁷, O oder S darstellen; worin: NR⁷ und NR⁸ gleich oder verschieden sind und eine funktionell modifizierte Aminogruppe umfassen, beispielsweise, R⁷ und R⁸ gleich oder verschieden sind und H, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, OH oder Alkoxy darstellen; p 0 oder 1 ist; D-E, G-H gleich oder verschieden sind und CH₂C₂, CH=CH oder C≡C darstellen; und Y C(O) darstellt (d.h. eine Carbonylgruppe) oder Y
darstellt, worin R⁹O eine freie oder funktionell modifizierte Hydroxygruppe ausmacht;
worin: R¹ CO₂R, CONR²R³, CH₂OR⁴, CH₂NR⁵R⁶, CH₂N₃, CH₂Hal, CH₂NO₂, CH₂SR²⁰, COSR²¹ oder 2,3,4,5-Tetrazol-1-yl darstellt, worin: R H oder ein pharmazeutisch verträgliches Kation darstellt oder CO₂R eine pharmazeutisch verträgliche Estereinheit bildet; NR²R³, NR⁵R⁶ gleich oder verschieden sind und eine freie oder funktionell modifizierte Aminogruppe umfassen; OR⁴ eine freie oder funktionell modifizierte Hydroxygruppe umfasst; Hal F, Cl, Br oder I darstellt; R²⁰ H, Alkyl, Acyl darstellt; R²¹ H oder ein pharmazeutisch verträgliches Kation darstellt oder COSR²¹ eine pharmazeutisch verträgliche Thioestereinheit bildet; A L₁-A₁-L₂, L₁-A₂-L₂, L₃-A₂-L₄ oder L₅-A₂-L₃ darstellt; A₁ CH₂CH₂ darstellt;
darstellt; L₁ CH₂-B-D darstellt; B und D gleich oder verschieden sind und CH₂CH₂, CH=CH oder C-C darstellen; L₂ CH₂-K-CH₂CH₂ darstellt; K CH₂CH₂, CH=CH oder C≡C darstellt; L₃ CH₂CH₂CH₂, CH₂CH=CH, CH₂C≡C, CH=CHCH₂, C≡CCH₂ oder CH=C=CH darstellt; L₄ X-CH₂CH₂ darstellt; X CH₂CH₂CH=CH, CH₂CH₂C=C, CH₂CH₂CH₂CH₂, CH₂CH=CHCH₂, CH₂C≡CCH₂, CH=CHCH₂CH₂, C≡CCH₂CH₂, CH₂CH=C=CH oder CH=C=CHCH₂ darstellt; L₅ CH_ZCH₂-B-D darstellt; und Y C(O) darstellt (d.h. eine Carbonylgruppe) oder Y
darstellt; worin R⁹O eine freie oder funktionell modifizierte Hydroxygruppe ausmacht;
worin: R¹ CO₂R, CONR²R³, CHOR⁴, CH₂NR⁵R⁶, CH₂N₃, CH₂Hal, CH₂NO₂, CH₂SR²⁰, COSR²¹ oder 2,3,4,5-Tetrazol-1-yl darstellt, worin: R H darstellt oder CO₂R ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder einen pharmazeutisch verträglichen Ester bildet; NR²R³ und NR⁵R⁶ gleich oder verschieden sind und eine freie oder funktionell modifizierte Aminogruppe umfassen, beispielsweise, R², R³, R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sind und H, Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, Aryl, OH oder Alkoxy darstellen, mit der Maßgabe, dass höchstens nur einer von R² und R³ OH oder Alkoxy darstellt und höchstens nur einer von R⁵ und R⁶ OH oder Alkoxy darstellt; OR⁴ eine freie oder funktionell modifizierte Hydroxygruppe umfasst, beispielsweise R⁴ H, Acyl, Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl oder Aryl darstellt; Hal F, Cl, Br oder I darstellt; SR²⁰ eine freie oder funktionell modifizierte Thiolgruppe umfasst; R²¹ H darstellt oder COSR²¹ ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder einen pharmazeutisch verträglichen Thioester bildet; X C₂-C₅-Alkyl, Alkinyl oder Alkenyl oder eine C₃-C₅-Allenylgruppe darstellt; Y H, freie oder funktionell modifizierte Hydroxygruppe, Halogen, Trihalogenmethyl, freie oder funktionell modifizierte Aminogruppe, freie oder funktionell modifizierte Thiolgruppe, C(O)R⁷ oder Alkyl darstellt; R⁷ H, OH, Alkyl, Alkoxy, Amino, Alkylamino oder Alkoxyamino darstellt; A eine direkte Bindung oder C_1-3-Alkyl darstellt; B CH₂CH₂, cis- oder trans-CH=CH oder C≡C darstellt; und einer von D und D¹ H darstellt und der andere eine freie oder funktionell modifizierte OH-Gruppe darstellt, oder DD¹ zusammen einen doppelt gebundenen Sauerstoff umfasst;
worin: R¹ CO₂R, CONR²R³, CH₂OR⁴, CH₂NR⁵R⁶, CH₂N₃, CH₂Hal, CH₂NO₂, CH₂SR²⁰, COSR²¹ oder 2,3,4,5-Tetrazol-1-yl darstellt, worin: R H darstellt oder CO₂R ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder einen pharmazeutisch verträglichen Ester bildet; NR⁵R⁶ und NR⁵R⁶ gleich oder verschieden sind und eine freie oder funktionell modifizierte Aminogruppe umfassen, beispielsweise, R², R³, R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sind und H, Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, Aryl, OH oder Alkoxy darstellen, mit der Maßgabe, dass höchstens nur einer von R² und R³ OH oder Alkoxy darstellt und höchstens nur einer von R⁵ und R⁶ OH oder Alkoxy darstellt; OR⁴ eine freie oder funktionell modifizierte Hydroxygruppe umfasst, beispielsweise, R⁴ H, Acyl, Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl oder Aryl darstellt; Hal F, Cl, Br oder I darstellt; SR²⁰ eine freie oder funktionell modifizierte Thiolgruppe umfasst; R²¹ H darstellt oder COSR²¹ ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder einen pharmazeutisch verträglichen Thioester bildet; E-D CH₂CH₂CH₂ oder cis-CH₂CH=CH darstellt; oder E trans-CH=CH darstellt und D CH(OH) in jeder Konfiguration darstellt, worin das OH frei oder funktionell modifiziert ist; oder E CH₂CH₂ darstellt und D eine direkte Bindung darstellt; p 1 oder 3 ist, wenn E-D CH₂CH₂CH₂ oder cis-CH₂CH=CH darstellt, oder wenn E trans-CH=CH darstellt und D CH(OH) in jeder Konfiguration darstellt, worin das OH frei oder funktionell modifiziert ist; oder p 0 ist, wenn E CH₂CH₂ darstellt und D eine direkte Bindung darstellt; G-T CH₂CH₂, CN(SR⁷)CH₂ oder trans-CH=CH darstellt; R⁷ H, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Cycloalkyl oder Acyl darstellt; Y CH(OH) in jeder Konfiguration, worin das OH frei oder funktionell modifiziert ist, oder C=O (d.h. eine Carbonylgruppe) darstellt; n 0, 2 oder 4 ist; und Z CH₃, CO₂R, CONR²R³ oder CH₂OR⁴ darstellt;
worin: R¹ (CH₂)_nCO₂R, (CH₂)_nCONR²R³, (CH₂)_nCH₂OR⁴, (CH₂)_nCH₂NR⁵R⁶, (CH₂)_nCH₂N₃, (CH₂)_nCH₂Hal, (CH₂)₂CH₂NO₂, (CH₂)_nCH₂SR²⁰, (CH₂)_nCOSR²¹ oder (CH₂)_n 2,3,4,5-Tetrazol-1-yl darstellt, worin: R H darstellt oder CO₂R ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder einen pharmazeutisch verträglichen Ester bildet; NR²R³ und NR⁵R⁶ gleich oder verschieden sind und eine freie oder funktionell modifizierte Aminogruppe umfassen, beispielsweise, R², R³, R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sind und H, Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, Aryl, OH oder Alkoxy darstellen, mit der Maßgabe, dass höchstens nur einer von R² und R³ OH oder Alkoxy darstellt und höchstens nur einer von R⁵ und R⁶ OH oder Alkoxy darstellt; OR⁴ eine freie oder funktionell modifizierte Hydroxygruppe umfasst, beispielsweise, R⁴ H, Acyl, Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl oder Aryl darstellt; Hal F, Cl, Br oder I darstellt; SR²⁰ eine freie oder funktionell modifizierte Thiolgruppe umfasst; R²¹ H darstellt oder COSR²¹ ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder einen pharmazeutisch verträglichen Thioester bildet; n 0 oder 2 ist; X O, S(O)_p, NR⁷ oder CH, darstellt, mit der Maßgabe, dass X nicht CH₂ sein kann, wenn n 0 ist; p 0, 1 oder 2 ist; NR⁷ eine freie oder funktionell modifizierte Aminogruppe umfasst, beispielsweise, R⁷ H, Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, Aryl, OH oder Alkoxy darstellt, A-B, D-E, G-T und J-K gleich oder verschieden sind und CH₂CH₂, CH=CH oder C≡C darstellen, mit der Maßgabe, dass mindestens einer von A-B, D-E, G-T und J-K CH=CH oder C≡C sein muss; und Y C(O) darstellt (d.h. ein Carbonyl), oder Y
darstellt; worin R⁹O eine freie oder funktionell modifizierte Hydroxygruppe ausmacht;
worin: R¹ CO₂R, CONR²R³, CH₂OR⁴, CH₂NR⁵R⁶, CH₂N₃, CH₂Hal, CH₂NO₂, CH₂SR²⁰, COSR²¹ oder 2,3,4,5-Tetrazol-1-yl darstellt, worin: R H darstellt oder CO₂R ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder einen pharmazeutisch verträglichen Ester bildet; NR²R³ und NR⁵R⁶ gleich oder verschieden sind und eine freie oder funktionell modifizierte Aminogruppe umfassen, beispielsweise, R², R³, R⁵ und R⁶ gleich oder verschiedenen sind und H, Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, Aryl, OH oder Alkoxy darstellen, mit der Maßgabe, dass höchstens nur einer von R² und R³ OH oder Alkoxy darstellt und höchstens nur einer von R⁵ und R⁶ OH oder Alkoxy darstellt; OR⁴ eine freie oder funktionell modifizierte Hydroxygruppe umfasst, beispielsweise, R⁴ H, Acyl, Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl oder Aryl darstellt; Hal F, Cl, Br oder I darstellt; SR²⁰ eine freie oder funktionell modifizierte Thiolgruppe umfasst; R²¹ H darstellt oder COSR²¹ ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder einen pharmazeutisch verträglichen Thioester bildet; A, B, C und D gleich oder verschieden sind und C₁-C₅-Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl oder eine C₃-C₅-Allenylgruppe darstellen; X C(O) darstellt (d.h. eine Carbonylgruppe) oder X
darstellt; worin R⁹O eine freie oder funktionell modifizierte Hydroxygruppe ausmacht;
worin: R¹ (CH₂)_nCO₂R, (CH₂)_nCONR²R³, (CH₂)_nCH₂OR⁴, (CH₂)_nCH₂NR⁵R⁶, (CH₂)_nCH₂N₃, (CH₂)_nCH₂Hal, (CH₂)_nCH₂NO₂, (CH₂)_nCH₂SR²⁰, (CH₂)_n-COSR²¹ oder (CH₂)_n-2,3,4,5-Tetrazol-1-yl darstellt, worin: R H darstellt oder CO₂R ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder einen pharmazeutisch verträglichen Ester bildet; NR²-R³ und NR⁵R⁶ gleich oder verschieden sind und eine freie oder funktionell modifizierte Aminogruppe umfassen, beispielsweise, R², R³, R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sind und H, Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, Aryl, OH oder Alkoxy darstellen, mit der Maßgabe, dass höchstens nur einer von R² und R³ OH oder Alkoxy darstellt und höchstens nur einer von R⁵ und R⁶ OH oder Alkoxy darstellt; OR⁴ eine freie oder funktionell modifizierte Hydroxygruppe umfasst, beispielsweise, R⁴ H, Acyl, Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl oder Aryl darstellt; Hal F, Cl, Br oder I darstellt; SR²⁰ eine freie oder funktionell modifiziere Thiolgruppe umfasst; R²¹ H darstellt oder COSR²¹ ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder einen pharmazeutisch verträglichen Thioester bildet; n 0 oder 2 ist; A, B, C und D C₁-C₅-Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl oder eine C₃-C₅-Allenylgruppe darstellt; Y
darstellt; worin R⁸ H oder CH₃ darstellt, und X CH₂, CH(CH₃) oder C(CH₃)₂ darstellt; oder Y CH₂, CH(CH₃) oder C(CH₃)₂ darstellt, und X
darstellt; worin R⁸ H oder CH₃ darstellt, mit der Maßgabe, dass Y nicht CH₂ sein kann, wenn X
darstellt; und R⁷O eine freie oder funktionell modifizierte Hydroxygruppe umfasst; und
worin: R¹ CO₂R, CONR²R³, CH₂OR⁴, CH₂NR⁵R⁶, CH₂N₃, CH₂Hal, CH₂NO₂, CH₂SR²⁰, COSR²¹ oder 2,3,4,5-Tetrazol-1-yl darstellt, worin: R H oder ein pharmazeutisch verträgliches Kation darstellt, oder CO₂R eine pharmazeutisch verträgliche Estereinheit bildet; NR²R³, NR⁵R⁶ gleich oder verschieden sind und eine freie oder funktionell modifizierte Aminogruppe umfassen; OR⁴ eine freie oder funktionell modifizierte Hydroxygruppe umfasst; Hal F, Cl, Br oder I darstellt; SR²⁰ eine freie oder funktionell modifizierte Thiolgruppe umfasst; R²¹ H oder ein pharmazeutisch verträgliches Kation darstellt, oder COSR²¹ eine pharmazeutisch verträgliche Thioestereinheit bildet; A, B, C, D gleich oder verschieden sind und C₁-C₅-Alkyl, C₂-C₅-Alkenyl, C_1-5-Cyclopropyl, C₂-C₅-Alkinyl oder eine C₃-C₅-Allenylgruppe darstellen; E
oder
darstellt; worin OR⁷ eine freie oder funktionell modifizierte Hydroxygruppe umfasst; X = (CH₂)_m oder (CH₂)_mO, worin m = 1–6; und Y = ein Phenylring, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl, Halogen, Trihalogenmethyl, Acyl, oder freie oder funktionell modifizierte Hydroxy-, Amino- oder Thiolgruppe; oder X-Y = (CH₂)_pY¹; worin p = 0–6; und
worin: W = CH₂, O, S(O)_q, NR⁸, CH₂CH₂, CH=CH, CH₂O, CH₂S(O)_q, CH=N oder CH₂NR⁸; worin q = 0–2 und R⁸ = H, Alkyl oder Acyl; Z = H, Alkyl, Acyl, Halogen, Trihalogenmethyl oder freie oder funktionell modifizierte Amino-, Thiol- oder Hydroxygruppe; und ---- = Einfach- oder Doppelbindung; oder X-Y = Cyclohexyl.
Verwendung nach Anspruch 1, worin das HETE-Derivat eine Verbindung der Formel
darstellt, worin X OR oder NHR' darstellt; R H, eine kanonische, pharmazeutisch verträgliche Salzeinheit, substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, Cycloalkyl, (Cycloalkyl)alkyl, Aryl, Arylalkyl, worin die Substitution mit einer Einheit, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Alkyl, Halogen, Hydroxy und funktionell modifiziertem Hydroxy, erfolgt, darstellt; R' H, substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, Cycloalkyl, (Cycloalkyl)alkyl, Aryl, Arylalkyl, worin die Substitution mit einer Einheit, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Alkyl, Halogen, Hydroxy und funktionell modifiziertem Hydroxy, erfolgt, darstellt; und
darstellt; worin R" H oder C(O)R darstellt;
Verwendung nach Anspruch 2, worin R ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: Na⁺, K⁺, Li⁺, Cs⁺ und (A)₄N⁺; und A unabhängig H, Alkyl, Cycloalkyl, (Cycloalkyl)alkyl, Alkyl(cycloalkyl), Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl darstellt, oder (A)₄N⁺ einen Heteroaryl-, Heterocycloalkenyl- oder Heterocycloalkylring bildet.
Verwendung nach Anspruch 1, worin die Zusammensetzung ausgewählt ist aus chirurgischen Spüllösungen und viskoelastischen Zusammensetzungen.
Verwendung nach Anspruch 1, worin das HETE-Derivat in der Zusammensetzung in einem Konzentrationsbereich von etwa 0,00001 bis 10% Gewicht/Volumen vorliegt.
Verwendung nach Anspruch 5, worin der Konzentrationsbereich etwa 0,00001 bis 0,01% Gewicht/Volumen ist.
Verwendung nach Anspruch 1, worin die Zusammensetzung Ethanol umfasst.