DE60021908T2

DE60021908T2 - Hydroxyeicosatetraenoatsalze, zusammensetzungen und verfahren zur verwendung zur behandlung des trockenen auges

Info

Publication number: DE60021908T2
Application number: DE60021908T
Authority: DE
Inventors: Wayne L. Schneider; E. Raymond CONROW; A. Daniel GAMACHE; Terri Pasquine; M. John YANNI; G. Haresh BHAGAT
Original assignee: Alcon Inc
Current assignee: Alcon Inc
Priority date: 1999-11-09
Filing date: 2000-10-23
Publication date: 2006-04-06
Anticipated expiration: 2020-10-24
Also published as: WO2001034549A1; JP2003513949A; HK1045302B; DE60021908D1; TR200201250T2; EP1228028B1; KR20020050240A; ES2242643T3; CA2388044A1; AU1101401A; CN1387503A; BR0015436A; AR032607A1; DK1228028T3; TWI283176B; PL356093A1; EP1228028A1; HK1045302A1; ATE301630T1; AU776187B2

Description

Die vorliegende Erfindung ist auf stabile Hydroxyeicosatetraenoatsalzderivate, Zusammensetzungen, die solche Salzderivate enthalten, und Methoden zur Herstellung und Verwendung zur Behandlung von trockenem Auge gerichtet.
Hintergrund der Erfindung
Trockenes Auge, allgemein auch bekannt als Keratoconjunctivitis sicca, ist ein häufiges ophthalmologisches Leiden, das Millionen von Amerikanern jedes Jahr befällt. Der Zustand ist besonders bei Frauen in der Postmenopause aufgrund hormoneller Veränderungen nach dem Ende der Fruchtbarkeit weit verbreitet. Das trockene Auge kann den Einzelnen in verschiedenem Schweregrad befallen. In milden Fällen kann ein Patient Brennen, ein Gefühl der Trockenheit und eine persistierende Reizung empfinden, wie sie oft durch kleine Körper verursacht wird, die sich zwischen Augenlid und Augenoberfläche einnisten. In schweren Fällen kann die Sicht wesentlich beeinträchtigt sein. Andere Krankheiten, wie Sjögren's Krankheit und narbiger Pemphigus manifestieren Komplikationen mit trockenem Auge.
Obwohl es scheint, dass das trockene Auge durch eine Anzahl nicht verwandter pathogener Ursachen entsteht, gibt es bei jedem Auftreten der Komplikation einen übereinstimmenden Effekt, d.h. das Zusammenbrechen des präokularen Tränenfilms, was zur Dehydratisierung der freigelegten äußeren Oberfläche und vielen der oben aufgeführten Symptome führt (Lemp, Report of the Nation Eye Institute/Industry Workshop on Clinical Trials in Dry Eyes, The CLAO Journal, Band 21, Nr. 4, Seiten 221–231 (1995)).
Praktiker haben verschiedene Ansätze zur Behandlung von trockenem Auge unternommen. Ein übereinstimmender Ansatz besteht darin, den Augentränenfilm zu ergänzen und zu stabilisieren unter Verwendung so genannter künstlicher Tränen, die während des Tages eingetropft werden. Weitere Ansätze bestehen in der Verwendung von Augeneinlagen, die einen Tränenersatz liefern oder der Stimulation endogener Tränenerzeugung.
Beispiele für den Tränenersatzansatz schließen die Verwendung von gepufferten isotonischen Kochsalzlösungen ein, die wasserlösliche Polymere enthalten, die die Lösungen viskoser machen und daher weniger leicht vom Auge abgestoßen werden. Die Tränenrekonstitution wird auch versucht, indem eine oder mehrere Komponenten des Tränenfilms bereitgestellt werden, wie Phospholipide und Öle. Es wurde gezeigt, dass Phospholipidzusammensetzungen nützlich sind zur Behandlung von trockenem Auge, siehe z.B. McCulley und Shine, Tear film structure and dry eye, Contactologia, Bd. 20(4), Seiten 145–49 (1998) und Shine und McCulley, Keratoconjunctivitis sicca associated with meibomian secretion polar lipid abnormality, Archives of Ophthalmology, Bd. 116(7), Seiten 849–52 (1998). Beispiele für Phospholipidzusammensetzungen zur Behandlung von trockenem Auge werden in den U.S.-Patenten Nr. 4 131 651 (Shah et al.), 4 370 325 (Packman), 4 409 205 (Shively), 4 744 980 und 4 883 658 (Holly), 4 914 088 (Glonek), 5 075 104 (Gressel et al.), 5 278 151 (Korb et al.), 5 294 607 (Glonek et al.), 5 371 108 (Korb et al.) und 5 578 586 (Glonek et al.) offenbart. U.S.-Patent Nr. 5 174 988 (Mautone et al.) offenbart Phospholipidwirkstoffabgabesysteme mit Phospholipiden, Treibmitteln und einer aktiven Substanz.
U.S.-Patent 3 991 759 (Urquhart) offenbart die Verwendung von Augeneinlagen zur Behandlung von trockenem Auge. Eine weitere halbfest-Therapie schließt die Verabreichung von Carrageenen (U.S.-Patent Nr. 5 403 841, Lang) ein, die bei Kontakt mit dem natürlich auftretenden Tränenfilm gelieren.
Ein weiterer Ansatz beinhaltet die Bereitstellung von schmierenden Substanzen anstelle von künstlichen Tränen. U.S.-Patent Nr. 4 818 537 (Guo) offenbart z.B. die Verwendung einer schmierenden auf Liposomen basierenden Zusammensetzung und U.S.-Patent Nr. 5 800 807 (Hu et al.) offenbart Zusammensetzungen mit Glycerin und Propylenglycol zur Behandlung von trockenem Auge.
Außer den obigen Anstrengungen, die hauptsächlich auf die Linderung der mit dem trockenen Auge verbundenen Symptome gerichtet sind, wurden auch Methoden und Zusammensetzungen verfolgt, die auf die Behandlung des Zustandes des trockenen Auges gerichtet sind. Z.B. offenbart U.S.-Patent Nr. 5 041 434 (Lubkin) die Verwendung von Geschlechtssteroiden, wie konjugierten Östrogenen, um den Zustand des trockenen Auges bei Frauen in der Postmenopause zu behandeln; U.S.-Patent Nr. 5 290 572 (MacKeen) offenbart die Verwendung von fein verteilten Calciumionenzusammensetzungen, um den Präokulartränenfilm zu stimulieren und U.S.-Patent Nr. 4 966 773 (Gressel et al.) offenbart die Verwendung von mikrofeinen Teilchen von einem oder mehreren Retinoiden zur Normalisierung des Augengewebes.
Obwohl diese Ansätze einigen Erfolg zeigten, bleiben immer noch Probleme bei der Behandlung von trockenem Auge. Die Verwendung von Tränenersatz erfordert, obwohl zeitweise wirksam, im Allgemeinen eine wiederholte Anwendung im Verlauf der Wachzeit des Patienten. Es ist nicht ungewöhnlich, dass ein Patient die künstliche Tränenlösung 10 bis 20 Mal im Verlauf des Tages anwenden muss. Eine solche Unternehmung ist nicht nur lästig und zeitaufwändig, sondern auch möglicherweise sehr teuer. Es wurde berichtet, dass vorübergehende Symptome von trockenem Auge, die mit einem refraktiven chirurgischen Eingriff verbunden sind, in einigen Fällen 6 Wochen bis 6 Monate oder mehr nach dem chirurgischen Eingriff andauern.
Die Verwendung von Augeneinlagen ist auch problematisch. Außer den Kosten sind sie oft beschwerlich und unangenehm. Weiterhin können sie als Fremdkörper, die ins Auge eingeführt werden, eine Kontaminationsquelle sein, die zu Infektionen führt. In Situationen, in denen der Einsatz bzw. die Einlage nicht selbst einen Tränenfilm erzeugt und liefert, müssen künstliche Tränen immer noch regelmäßig und häufig abgegeben werden.
Im Hinblick auf das vorher Gesagte gibt es einen eindeutigen Bedarf für eine wirksame, angenehme Behandlung von trockenem Auge, die die Symptome lindern kann und auch die zugrunde liegenden physikalischen und physiologischen Mängel bei trockenem Auge behandeln kann.
Mucine sind Proteine, die stark glycosyliert sind mit auf Glucosamin basierenden Anteilen. Mucine liefern für Epithelzellen schützende und gleitende bzw. schmierende Wirkungen, insbesondere für solche von Schleimhautmembranen. Es wurde gezeigt, dass Mucine von Vesikeln ausgeschieden werden und an die Oberfläche des Bindehautepithels von menschlichen Augen abgegeben werden (Greiner et al., Mucus Secretory Vesicles in Conjunctival Epithelial Cells of Wearers of Contact Lenses, Archives of Ophthalmology, Bd. 98, Seiten 1843–1846 (1980); und Dilly et al., Surface Changes in the Anaesthetic Conjunctiva in Man, with Special Reference to the Production of Mucous from a Non-Goblet-Cell Source, British Journal of Ophthalmology, Bd. 65, Seiten 833–842 (1981)). Eine Anzahl der vom Menschen stammenden Mucine, die sich in dem apicalen und subapicalen Hornhautepithel befinden, wurden gefunden und kloniert (Watanabe et al., Human Corneal and Conjunctival Epithelia Produce a Mucin-Like Glycoprotein for the Apical Surface, Investigative Ophthalmology and Visual Science, Bd. 36, Nr. 2, Seiten 337–344 (1995)). Kürzlich entdeckte Watanabe ein neues Mucin, das über die apicalen und subapicalen Hornhautzellen ebenso wie über Bindehautepithel des menschlichen Auges ausgeschieden wird (Wa tanabe et al., IOVS, Bd. 36, Nr. 2, Seiten 337–344 (1995)). Diese Mucine liefern Schmierung und ziehen zusätzlich Feuchtigkeit und talgartiges Material zur Schmierung und zur Lichtbrechung der Hornhaut an und halten es.
Mucine werden auch in anderen Teilen des Körpers erzeugt und ausgeschieden, einschließlich der Lungenatemwege und genauer von Becherzellen, die zwischen Tracheal/Bronchialepithelzellen gestreut sind. Es wurde gezeigt, dass bestimmte Arachidonsäuremetaboliten die Mucinproduktion in diesen Zellen stimulieren. Yanni berichtete über die erhöhte Sekretion von Schleimhautglycoproteinen in Rattenlunge durch Hydroxyeicosatetraensäure-("HETE")-Derivate (Yanni et al., Effect of Intravenously Administered Lipoxygenase Metabolites on Rat Tracheal Mucous Gel Layer Thickness, International Archives of Allergy And Applied Immunology, Bd. 90, Seiten 307–309 (1989)). In ähnlicher Weise berichtete Marom über die Erzeugung von Schleimhautglycoproteinen in menschlicher Lunge durch HETE-Derivate (Marom et al., Human Airway Monohydroxy-eicosatetraenoic Acid Generation and Mucous Release, Journal of Clinical Investigation, Bd. 72, Seiten 122–127 (1983)).
Mittel, für die angegeben wird, dass sie Mucin- und/oder Tränenproduktion im Auge erhöhen, schließen gefäßaktives intestinales Polypeptid (Dartt et al., Vasoactive intestinal peptide-stimulated glycoconjugate secretion from conjunctival goblet cells. Experimental Eye Research, Bd. 63, Seiten 27–34 (1996)), Gefarnat (Nakmura et al., Gefarnate stimulates secretion of mucin-like glycoproteins by corneal epithelium in vitro and protects corneal epithelium from dessication in vivo, Experimental Eye Research, Bd. 65, Seiten 569–574 (1997)), Liposomen (U.S.-Patent Nr. 4 818 537), Androgene (U.S.-Patent Nr. 5 620 921), Melanozyten stimulierende Hormone (U.S.-Patent Nr. 4 868 154), Phosphodiesteraseinhibitoren (U.S.-Patent Nr. 4 753 945), Retinoide (U.S.-Patent Nr. 5 455 265) ein. Viele dieser Verbindungen oder Behandlungen leiden jedoch unter einem Mangel an Spezifität, Wirksamkeit und Potenz und keines dieser Mittel wurde bisher als therapeutisch nützliches Produkt zur Behandlung von trockenem Auge und verwandten Krankheiten der Augenoberfläche vermarktet.
U.S.-Patent Nr. 5 696 166 (Yanni et al.) offenbart Zusammensetzungen, die HETEs und deren Derivate enthalten und Verfahren zur Verwendung zur Behandlung von trockenem Auge. Yanni et al. entdeckten, dass Zusammensetzungen, die HETEs enthalten, die Mucinsekretion im Auge erhöhen, wenn sie an einen Patienten verabreicht werden, und daher nützlich sind zur Behandlung von trockenem Auge. Yanni et al. offenbaren eine Klasse von HETEs einschließlich, ohne Unterscheidung, Carboxylatsalzen. Tatsächlich sind keine Beispiele für Carboxylatsalze in dem Yanni et al.-Patent enthalten. Stattdessen sind die einzigen aufgeführten Verbindungen der offenbarten Gattung die bevorzugten Verbindungen 12(S)-HETE als freie Säure und 15(S)-HETE als freie Säure. Die Verwendung von HETE in Form freier Säuren bei der Herstellung von HETE-Zusammensetzungen kann zu Zusammensetzungen führen, die eine ungeeignete Lebensdauer und Stabilität aufweisen. Carboxylatsalze von HETEs sind besonders nützlich zur Herstellung von stabilen HETE-Zusammensetzungen und für Verfahren zur Behandlung von trockenem Auge. Obwohl HETE-Zusammensetzungen therapeutisch nützlich sind zur Behandlung der dem trockenen Auge zugrunde liegenden Ursache, können solche Zusammensetzungen die Symptome von trockenem Auge nach Verabreichung nicht sofort lindern. In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden Zusammensetzungen bereitgestellt, die sowohl sofortige als auch langzeitige Wirkung bei trockenem Auge liefern.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung ist auf Zusammensetzungen gerichtet, die stabilisierte HETE-Derivate und Ethanol enthalten, und auf die Verwendung dieser Zusammensetzungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von trockenem Auge und anderen Leiden, die das Benetzen des Auges erfordern, einschließlich von Symptomen von trockenem Auge, die mit refraktiver Chirurgie, wie LASIK-Chirurgie, verbunden sind.
Genauer offenbart die vorliegende Erfindung Zusammensetzungen, die Salze von HETE-Derivaten und Ethanol enthalten, und die Verwendung von Zusammensetzungen zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Leiden vom Typ trockenes Auge.
Die Zusammensetzungen enthalten eine wirksame Menge von 15(S)-HETE-Natriumsalz und eine wirksame Konzentration an Ethanol. Die Zusammensetzungen werden bevorzugt topisch in das Auge verabreicht.
In einer bevorzugten Ausführungsform werden Salze von HETE-Derivaten mit einer künstlichen Tränenkomponente oder einem Phospholipid formuliert, um Zusammensetzungen bereitzustellen, die sowohl sofortige als auch langzeitige Erleichterung bei trockenem Auge oder anderen Leiden, die das Benetzen des Auges erfordern, liefern.
Beschreibung der Zeichnungen
1 ist ein Diagramm, das die verbesserte Stabilität des 15(S)-HETE-Natriumsalzes im Vergleich zu der freien 15(S)-HETE-Säure zeigt.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
HETE-Salze sind stabiler als die entsprechenden Säuren und die Verwendung von HETE-Salzen zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen verbessert die Stabilität und die Lebensdauer solcher Zusammensetzungen. Die HETE-salzhaltigen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind nützlich zur Behandlung von Leiden mit trockenem Auge. Der Ausdruck "HETE-Salz", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf jede Verbindung, die die Mucinproduktion und/oder Sekretion im Auge stimuliert nach topischer Verabreichung ins Auge und die folgenden Formeln (I), (II) oder (III) aufweist:

worin
M⁺ ein pharmazeutisch annehmbares Kation ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Na⁺, K⁺, NH₄ ⁺;
Y
ist, worin R'' H oder C(O)R' ist, R' H, substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, Cycloalkyl, (Cycloalkyl)alkyl, Aryl, Arylalkyl ist, wobei die Substitution mit einer Einheit erfolgt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Halogen, Hydroxy und funktionell modifiziertem Hydroxy.
Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbares Kation", wie er hier verwendet wird, bedeutet jedes Kation (das zusammen mit dem entsprechenden Carboxylat ein Salz bildet), das für die therapeutische Verabreichung an einen Patienten mit jedem üblichen Mittel geeignet wäre ohne signifikante schädliche Konsequenzen für die Gesundheit und "ophthalmisch annehmbares Kation" bedeutet jedes pharmazeutisch annehmbare Kation (das zusammen mit dem entsprechenden Carboxylat ein Salz bildet), das für die ophthalmische Verabreichung geeignet wäre, d.h. nicht toxisch und nicht reizend ist.
Der Ausdruck "freie Hydroxygruppe" bedeutet ein OH. Der Ausdruck "funktionell modifizierte Hydroxygruppe" bedeutet ein OH, das funktionalisiert wurde, um einen Ether, bei dem eine Alkyl-, Aryl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Alkenyl, Cycloalkenyl-, Heterocycloalkenyl, Alkinyl- oder Heteroarylgruppe den Wasserstoff ersetzt; einen Ester, bei dem eine Acylgruppe den Wasserstoff ersetzt; ein Carbamat, bei dem eine Aminocarbonylgruppe den Wasserstoff ersetzt, oder ein Carbonat, bei dem eine Aryloxy-, Heteroaryloxy-, Alkoxy-, Cycloalkoxy-, Heterocycloalkoxy-, Alkenyloxy-, Cycloalkenyloxy-, Heterocycloalkenyloxy- oder Alkinyloxycarbonylgruppe den Wasserstoff ersetzt, zu bilden. Bevorzugte Anteile schließen OH, OCH₂C(O)CH₃, OCH₂C(O)C₂H₅, OCH₃, OCH₂CH₃, OC(O)CH₃ und OC(O)C₂H₅ ein.
Der Ausdruck "Acyl" bedeutet eine Gruppe, die mit einem Kohlenstoffatom verbunden ist, das eine Doppelbindung zu einem Sauerstoffatom und eine Einfachbindung zu einem anderen Kohlenstoffatom aufweist.
Der Ausdruck "Alkyl" schließt geradkettige oder verzweigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen ein, die gesättigt sind und 1 bis 15 Kohlenstoffatome haben. Die Alkylgruppen können mit anderen Gruppen substituiert sein, wie Halogen, Hydroxyl oder Alkoxy. Bevorzugte geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen schließen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und t-Butyl ein.
Der Ausdruck "Cycloalkyl" schließt geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen ein, die verbunden sind, um einen oder mehrere Ringe zu bilden, die kondensiert oder isoliert sein können. Die Ringe können mit anderen Gruppen substituiert sein, wie Halogen, Hydroxyl, Alkoxy oder Niedrigalkyl. Bevorzugte Cycloalkylgruppen schließen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl ein.
Der Ausdruck "Alkenyl" schließt geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppen mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung ein. Die Kettenwasserstoffe können durch andere Gruppen, wie Halogen, ersetzt sein. Bevorzugte geradkettige oder verzweigte Alkenylgruppen schließen Allyl, 1-Butenyl, 1-Methyl-2-propenyl und 4-Pentenyl ein.
Der Ausdruck "Cycloalkenyl" schließt geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen ein, die verbunden sind, um einen oder mehrere nicht aromatische Ringe zu bilden, die eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung enthalten, die kondensiert oder isoliert sein können. Die Ringe können mit anderen Gruppen substituiert sein, wie Halogen, Hydroxyl, Alkoxy oder Niedrigalkyl. Bevorzugte Cycloalkenylgruppen schließen Cyclopentenyl und Cyclohexenyl ein.
Der Ausdruck "Alkoxy" bedeutet eine Alkylgruppe, die über eine Sauerstoffbindung gebunden ist.
Der Ausdruck "Carbonylgruppe" bedeutet ein an ein Sauerstoffatom doppelt gebundenes Kohlenstoffatom, wobei das Kohlenstoffatom zwei freie Valenzen hat.
Der Ausdruck "Alkoxycarbonyl" bedeutet eine Alkoxygruppe, die über ihr Sauerstoffatom an das Kohlenstoffatom einer Carbonylgruppe gebunden ist, wobei die Carbonylgruppe selbst an ein weiteres Atom über ein Kohlenstoffatom gebunden ist.
Der Ausdruck "Aminocarbonyl" bedeutet eine Aminogruppe, die über ihr Stickstoffatom an das Kohlenstoffatom einer Carbonylgruppe gebunden ist, wobei die Carbonylgruppe selbst an ein weiteres Atom über ein Kohlenstoffatom gebunden ist.
Der Ausdruck "Niedrigalkyl" bedeutet Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (C₁-C₆).
Der Ausdruck "Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
Der Ausdruck "Aryl" bedeutet auf Kohlenstoff basierende Ringe, die aromatisch sind. Die Ringe können isoliert sein, wie Phenyl, oder kondensiert, wie Naphthyl. Die Ringwasserstoffatome können durch andere Gruppen ersetzt sein, wie Niedrigalkyl oder Halogen.
Der Ausdruck "Heteroaryl" bezieht sich auf aromatische Kohlenwasserstoffringe, die mindestens ein Heteroatom, wie O, S oder N, im Ring enthalten. Heteroarylringe können isoliert sein, mit 5 oder 6 Ringatomen, oder kondensiert, mit 8 bis 10 Atomen. Die Heteroarylring-Wasserstoffatome oder Heteroatome mit offener bzw. freier Valenz können mit weiteren Gruppen substituiert sein, wie Niedrigalkyl oder Halogen. Beispiele für Heteroarylgruppen schließen Imidazol, Pyridin, Indol, Chinolin, Furan, Thiophen, Pyrrol, Tetrahydrochinolin, Dihydrobenzofuran und Dihydrobenzindol ein.
Der Ausdruck "Heterocycloalkyl" bezieht sich auf einen Cycloalkylring, der mindestens ein Heteroatom, wie N, O oder S in seiner Ringstruktur aufweist. Beispiele für Heterocycloalkylringe schließen Tetrahydropyran, Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Tetrahydrothiophen und Morpholin ein.
Der Ausdruck "Heterocycloalkenyl" bezieht sich auf einen Cycloalkenylring, der mindestens ein Heteroatom, wie N, O oder S, in seiner Ringstruktur enthält. Beispiele für Heterocycloalkenylringe schließen Dihydropyran, Pyrrolidin und Pyridon ein.
Die pharmazeutische Zusammensetzung enthält die einzelnen Enantiomere der Verbindungen der Formeln (I), (II) und (III) ebenso wie deren racemische und nicht racemische Mischungen. Die einzelnen Enantiomere können enantioselektiv synthetisiert werden aus den geeigneten enantiomerreinen oder angereicherten Ausgangsmaterialien, wie z.B. solchen, die unten beschrieben werden. Alternativ können sie enantioselektiv aus racemischen/nicht racemischen oder achiralen Ausgangsmaterialien synthetisiert werden (Asymmetric Synthesis; J.D. Morrison und J.W. Scott, Herausgeber; Academic Press Publishers: New York, 1983–1985, Bd. 1 bis 5; Principles of Asymmetric Synthesis; R.E. Gawley und J. Aube, Herausgeber; Elsevier Publishers: Amsterdam 1996). Sie können auch aus racemischen und nicht racemischen Mischungen mit einer Anzahl bekannter Methoden isoliert werden, z.B. durch Reinigung einer Probe mit chiraler HPLC (A Practical Guide zu Chiral Separations by HPLC; G. Subramanian, Herausgeber; VCH Publishers: New York 1994; Chiral Separations by HPLC; A.M. Krstulovic, Herausgeber; Ellis Horwood Ltd. Publishers, 1989) oder durch enantioselektive Hydrolyse einer Carbonsäureesterprobe durch ein Enzym (M. Ohno; M. Otsuka, Organic Reactions, Bd. 37, Seite 1 (1989)). Der Fachmann auf diesem Gebiet erkennt, dass racemische und nicht racemische Mischungen mit verschiedenen Mitteln erhalten werden können, unter anderem durch nicht-enantioselektive Synthese, teilweise Auftrennung oder sogar das Vermischen von Proben mit verschiedenen enantiomeren Verhältnissen, ohne darauf beschränkt zu sein.
HETE-Salze der vorliegenden Erfindung sind solche, worin M⁺ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Na⁺, K⁺ und NH₄ ⁺. Die am meisten bevorzugten Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind:
5,8,11,13-Eicosatetraensäure, 15-Hydroxy-[15S-(5Z,8Z,11Z,13E)]-natriumsalz – ("15(S)-HETE-Natriumsalz") und
5,8,11,13-Eicosatetraensäure, 15-Hydroxy-[15R-(5Z,8Z,11Z,13E)]-natriumsalz – ("15(R)-HETE-Natriumsalz").
Die HETE-Salze der vorliegenden Erfindung werden aus den entsprechenden freien HETE-Säuren hergestellt (d.h. aus Verbindungen der Formeln I, II und III, worin M⁺ H ist).
Die freien HETE-Säuren stammen typischerweise von Arachidonsäure ab. Bestimmte freie HETE-Säuren sind im Stand der Technik bekannt und wurden ex vivo isoliert und auch biosynthetisch und synthetisch hergestellt. Freie HETE-Säuren entstehen endogen durch Einwirkung von Lipoxygenasen oder anderen Enzymen und anschließende Reduktion durch Einwirkung von endogenen Peroxidasen. Es ist bekannt, dass verschiedene Lipoxygenasen existieren und sie werden nach der Kohlenstoffposition, die sie oxidieren, benannt. Solche Enzyme schließen 5-Lipoxygenase, 12-Lipoxygenase und 15-Lipoxygenase ein. Es wurde beobachtet, dass andere Enzyme, wie Cytochrom P-450 die Bildung von "R-artigen" oxidierten HETE-Produkte katalysieren. Jede Lipoxygenase katalysiert die Addition einer Hydroperoxygruppe an das jeweilige Kohlenstoffatom. Nach der Hydroperoxidierung, die solche Moleküle, wie 5-Hydroperoxyeicosatetraensäure ("5-HPETE"), 12-HPETE und 15-HPETE bildet, werden die Arachidonatderivate mit verschiedenen Peroxidasen zu dem entsprechenden Alkohol reduziert. Die entstehenden Moleküle schließen 5-HETE, 12-HETE und 15-HETE als freie Säuren ein.
Freie HETE-Säuren können biosynthetisch durch in-vitro-Synthese erhalten werden. Solche Methoden beinhalten die Verwendung der jeweiligen Lipoxygenase, von O₂, Arachidonsäure und einem geeigneten Reduktionsmittel (siehe Martini et al., Regiocontrol of Soybean Lipoxygenase Oxygenation. Application to the Chemoenzymatic Synthesis of Methyl 15(S)-HETE and Dimethyl 5(S)-, 15(S)-HETE. Journal of Organic Chemistry, Bd. 61, Seiten 9062–9064 (1996); Graff et al., Activation of Soluble Splenic Cell Guanylate Cyclase by Prostaglandin Endoperoxides and Fatty Acid Hydroperoxides, Journal of Biological Chemistry, Bd. 253, Seiten 7662–7676 (1978) und Graff, Preparation of 15-L-Hydroperoxy-5,8,11,13-eicosatetraenoic acid (15-HPETE), Methods in Enzymology, Bd. 86, Seiten 386–392 (1982)). Freie HETE-Säuren können auch auf organischen Synthesewegen synthetisiert werden, wie in Corey et al., 12-Hydroxy-5,8,14-(Z)-10-(E)-eicosatetraenoic Acid (12-HETE), The Logic of Chemical Synthesis, John Wiley & Sons, Abschnitte 12.9 und 12.11 (1989) beschrieben. Schließlich sind freie HETE-Säuren aus verschiedenen Quellen im Handel erhältlich, einschließlich Sigma Chemical Co. (St. Louis, Missouri) und Cayman Chemical (Ann Arbor, Michigan). Der Anteil an Peroxyverbindungen in den HETE-Salzrohmaterialien, die verwendet werden, um die pharmazeutischen Präparate der vorliegenden Erfindung herzustellen, können einen Einfluss auf die biologische Aktivität des HETE-Derivats haben. Obwohl die genaue Beziehung nicht definiert wurde, ist es bevorzugt, HETE-Salzrohmaterialien zu verwenden, die Peroxyverbindungen in einem Anteil von nicht mehr als etwa 0,3 ppm enthalten. Methoden zur Bestimmung des Peroxygehaltes sind im Stand der Technik bekannt (z.B. Europäische Pharmakopöe 1997, 3. Auflage, Methode 2.5.5 – Peroxidwert).
Die HETE-Salze der vorliegenden Erfindung werden unter Verwendung des folgenden Schemas 1 hergestellt:
Schema 1
Im obigen Schema 1 wird X-M, das eine Base ist, die aus einem positiven Ion M⁺ aufgebaut ist, wie oben beschrieben, entweder der reinen freien HETE-Säure zugefügt oder gelöst in einem Lösungsmittel, z.B. Ethanol. Das molare Verhältnis von X-M zu freier HETE-Säure liegt typischerweise in einem Bereich von etwa 1:1 bis 2:1, ist aber bevorzugt 1:1. Das entstehende HETE-Salz wird typischerweise im Vakuum filtriert und durch Rotationsverdampfung mehrere Male eingeengt und schließlich im Hochvakuum getrocknet, was das reine HETE-Salz liefert.
Referenzbeispiel 1
Herstellung von 15(S)-HETE-Natriumsalz
Zu einer Lösung von 8,71 g (27,2 mmol) 15(S)-HETE-Säure in 500 ml absolutem Ethanol wurde unter Stickstoff bei Raumtemperatur eine Lösung von 2,28 g (27,2 mmol) Natriumbicarbonat in 60 ml deionisiertem Wasser zugegeben. Die entstehende trübe Mischung wurde 1,5 Stunden lang gerührt, bis die Gasentwicklung aufgehört hatte und nur eine geringe Trübheit zurückblieb, dann im Vakuum filtriert und durch Rotationsverdampfen im Vakuum (Bad, 24°C) eingeengt. Absoluter Ethanol wurde zugegeben, um den Rückstand aufzulösen und die Lösung wurde wie in der vorherigen Stufe eingeengt. Die Wiederauflösungs/Filtrations/Einengungsstufe wurde zwei weitere Male durchgeführt. Der Rückstand wurde dann im Vakuum 16 Stunden lang getrocknet, was 9,23 g (99%) des Natriumsalzes von 15(S)-HETE als weißen puderförmigen Feststoff lieferte.
¹³C-NMR (CD₃OD): δ 14,39 (CH₃), 23,68, 26,27, 26,56, 26,97, 27,33, 28,12, 32,97, 37,67, 38,42 (CH₂), 73,30, 126,22, 128,61, 129,22, 129,38, 129,71, 130,59, 130,78, 137,98 (CH), 181,36 (CO₂Na).
Referenzbeispiel 2
Herstellung von 15(S)-HETE-Ammoniumsalz
Ammoniumhydroxid (0,5 ml einer 15-molaren wässrigen Lösung) wurde zu einer Lösung von 0,35 g 15(S)-HETE in 10 ml absolutem Ethanol zugegeben. Die entstehende Lösung wurde durch Rotationsverdampfung im Vakuum eingeengt. Absoluter Ethanol (10 ml) wurde zu dem Rückstand zugegeben und die entstehende Lösung wurde durch Rotationsverdampfung im Vakuum eingeengt, was 0,33 g des Ammoniumsalzes von 15(S)-HETE als Öl lieferte.
Die vorliegende Erfindung ist auch auf stabile Vorratszusammensetzungen gerichtet, die ein oder mehrere HETE-Salze und Ethanol enthalten. Die Erfinder haben gefunden, dass die Aufbewahrung von HETE-Salzen in einer ethanolischen Lösung eine größere Stabilität der HETE-Salze liefert als bei analogen wässrigen Zusammensetzungen oder reinen HETE-Salzzusammensetzungen. Solche Zusammensetzungen enthalten ein oder mehrere HETE-Salze und eine Menge an Ethanol, um das HETE-Salz in Lösung zu bringen. Das HETE-Salz, nun in dem ethanolischen Träger gelöst, ist in ionisierter Form. Solche sich ergebenden Zusammensetzungen werden auch für die vorliegende Erfindung in Betracht gezogen. Bevorzugt enthalten die ethanolischen Vorratslösungen wasserfreien Ethanol, aber wässrig ethanolische Lösungen werden auch in Betracht gezogen. Allgemein enthalten die Vorratslösungen Ethanol in einer Konzentration von etwa 25 bis 100% Volumen/Volumen ("V/V"). Typischerweise enthalten solche Vorratslösungen HETE-Salze in einer höheren Konzentration im Vergleich zu pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung enthalten ein oder mehrere HETE-Salze in einer Menge, die wirksam ist, um Mucin in das Auge abzuscheiden, und vermeiden oder verbessern damit Zustände des trockenen Auges, wenn sie in das Auge abgegeben werden. Der Ausdruck "pharmazeutisch wirksame Menge", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf eine Menge eines oder mehrerer HETE-Salze, die den Zustand des trockenen Auges bei einem Säugetier verbessert. Allgemein sind die HETE-Salze in den pharmazeutischen Zusammensetzungen in einem Konzentrationsbereich von 0,00001 bis 1 Gew.-% pro Volumen ("Prozent G/V") und bevorzugt 0,00001 bis 0,01% G/V enthalten. Zusammensetzungen, die 15(S)-HETE-Salz in einer Konzentration von 0,00001 bis 0,0001% G/V enthalten, sind am meisten bevorzugt.
Die pharmazeutischen HETE-Salzzusammensetzungen werden als Lösungen, Suspensionen und andere Dosierungsformen für die topische Verabreichung formuliert. Wässrige Lösungen sind allgemein bevorzugt wegen der leichten Formulierung, der biologischen Kompatibilität (insbesondere im Hinblick auf die zu behandelnde Krankheit, d.h. Leiden vom Typ trockenes Auge) und auch weil der Patient solche Zusammensetzungen leicht verabreichen kann, indem 1 bis 2 Tropfen der Lösung in die betroffenen Augen getropft werden. Die pharmazeutischen HETE-Salzzusammensetzungen können jedoch auch Suspensionen, viskose oder halbviskose Gele oder andere Arten von festen oder halbfesten Zusammensetzungen sein. Suspensionen können für HETE-Salze, die in Wasser weniger löslich sind, bevorzugt sein.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten auch Ethanol. Der Ausdruck "eine wirksame Konzentration von Ethanol", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf eine Konzentration, die die biologische Wirksamkeit von HETE-Salzzusammensetzungen verbessert, wenn sie topisch in das Auge dosiert wird. Allgemein wird angenommen, dass die Konzentration an Ethanol, die für die Verstärkung der HETE-Salze notwendig ist, in etwa der Konzentration der HETE-Salze, die verabreicht wird, proportional ist. Wenn eine relativ hohe Konzentration des HETE-Salzes, z.B. mehr als 0,01% G/V, verabreicht wird, kann die Konzentration von Ethanol in solchen Zusammensetzungen proportional geringer sein als bei analogen Zusammensetzungen, die geringere Konzentrationen an HETE-Salzen enthalten. Allgemein liegt jedoch die Ethanolkonzentration, die in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung enthalten ist, im Bereich von etwa 0,001 bis 2% G/V. Zusammensetzungen, die Konzentrationen des HETE-Salzes von etwa 0,00001 bis 0,01% G/V enthalten, enthalten bevorzugt Ethanol in einer Konzentration von etwa 0,005 bis 0,20% G/V und am meisten bevorzugt etwa 0,02 bis 0,10% G/V.
Bevorzugt enthalten die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen auch ein oder mehrere Tenside. Das Tensid/die Tenside können eine zusätzliche chemische Stabilisierung der HETE-Salze liefern und können weiterhin für die physikalische Stabilität der HETE-Salze sorgen. Mit anderen Worten können die Tenside mithelfen, den chemischen Abbau der HETE-Salze zu verhindern und auch zu verhindern, dass die Salze an den Behälter, in den die Zusammensetzungen verpackt werden, binden. Verschiedene Tenside, die für topische ophthalmische Präparate geeignet sind, können angewendet werden. Beispiele für Tenside sind, ohne darauf beschränkt zu sein: Cremophor^® EL, Polyoxyl 20 Cetostearylether, Polyoxyl 40 hydriertes Rizinusöl, Polyoxyl 23 Laurylether und Poloxamere, z.B. Poloxamer 407. Ein bevorzugtes Tensid ist Polyoxyl 40 Stearat. Die Menge des Tensids variiert abhängig von der Menge des HETE-Salzes und von Ethanol, das in der Formulierung vorhanden ist. Im Allgemeinen wird jedoch die Konzentration an Tensid(en) etwa 0,001 bis 2,0% G/V sein. Bevorzugte erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen enthalten etwa 0,1 % G/V Polyoxyl 40 Stearat.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können auch verschiedene andere Inhaltsstoffe enthalten, wie Tonizitätsmittel, Puffer, Konservierungsmittel, Co-Lösungsmittel und Antioxidantien.
Verschiedene Tonizitätsmittel können angewendet werden, um bei pharmazeutischen Zusammensetzungen die Tonizität einzustellen, bevorzugt auf die von natürlichen Tränen. Z.B. können Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Magnesiumchlorid, Calciumchlorid und/oder Mannit der Zusammensetzung zugegeben werden, um sich der physiologischen Tonizität anzunähern. Die Menge an Tonizitätsmittel variiert abhängig von dem jeweils zugegebenen Mittel. Im Allgemeinen weisen jedoch die Zusammensetzungen eine Konzentration des Tonizitätsmittels von etwa 0,1 bis 1,5% G/V auf. Bevorzugte pharmazeutische Zusammensetzungen enthalten etwa 0,75% G/V Natriumchlorid.
Ein geeignetes Puffersystem (z.B. Natriumphosphat, Natriumacetat, Natriumcitrat, Natriumborat oder Borsäure) kann zugegeben werden, um eine pH-Verschiebung unter Lagerbedingungen zu verhindern. Die jeweilige Konzentration variiert abhängig von dem angewendeten Mittel. Im Allgemeinen liegt jedoch die Konzentration in einem Bereich von etwa 0,02 bis 2,0% G/V. Bevorzugte Zusammensetzungen enthalten etwa 0,25% G/V Borsäure.
Topische ophthalmische Produkte sind typischerweise in Mehrfachdosisform verpackt. Konservierungsmittel sind daher erforderlich, um eine mikrobielle Kontaminierung während der Verwendung zu verhindern. Geeignete Konservierungsmittel schließen ein: Benzalkoniumchlorid, Chlorbutanol, Benzododeciniumbromid, Methylparaben, Propylparaben, Phenylethylalkohol, Edetatdinatrium, Sorbinsäure, Polyquaternium-1 oder andere Mittel, die dem Fachmann auf diesem Gebiet bekannt sind. Solche Konservierungsmittel werden typischerweise in einem Anteil von 0,001 bis 1,0% G/V angewendet. Einheitsdosierungszusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind steril, typischerweise aber unkonserviert. Solche Zusammensetzungen enthalten daher im Allgemeinen keine Konservierungsmittel.
Antioxidantien können den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zugegeben werden, um die HETE-Salze vor einer Oxidation während der Lagerung zu schützen. Beispiele für solche Antioxidantien schließen Vitamin E und Analoga davon, Ascorbinsäure und Derivate und butyliertes Hydroxyanisol (BHA) ein.
In einer bevorzugten Ausführungsform enthalten die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung ein oder mehrere künstliche Tränen- oder Phospholipidkomponenten, um sofortige Linderung zu verschaffen, während die HETE-Salze die natürliche Tränenproduktion stimulieren. In dieser Ausführungsform liefern die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen einen zweizinkigen Ansatz zur Behandlung von trockenem Auge. Die künstliche Tränen- oder Phospholipidkomponente der Zusammensetzungen liefert sofortige zeitweise Linderung des trockenen Auges, indem sie das Auge schmiert und benetzt und die HETE-Derivat komponente der Zusammensetzungen liefert eine pharmazeutische Therapie, indem sie die erneute Bildung der natürlichen Tränen des Patienten stimuliert durch Stimulierung der Augensekretion von Mucin. Ein Vorteil der Zusammensetzungen dieser Ausführungsform, die sowohl sofortige, zeitweilige Linderung als auch langzeitige Linderung des trockenen Auges liefern, besteht darin, dass sie nicht so häufig, wie es für nicht therapeutische Phospholipidzusammensetzungen typisch ist, verabreicht werden müssen. Stattdessen können die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen nur ein- oder zweimal pro Tag bis nur etwa acht- bis zehnmal am Tag abhängig von dem Schweregrad des Zustandes des trockenen Auges verabreicht werden.
Ein weiterer Vorteil der Zusammensetzungen, die ein HETE-Salz und eine künstliche Tränen- oder Phospholipidkomponente enthalten, besteht darin, dass die Zusammensetzungen leicht verwendet werden können gegenüber getrennten Einzeltherapiezusammensetzungen. Wenn ein Patient versucht, kurzzeitige und langzeitige Linderung des trockenen Auges zu erreichen, würde der Patient zwei getrennte Zusammensetzungsdosierungspläne beachten müssen. Mit einem solchen zweifachen Plan hat der Benutzer die Bürde, zwei getrennte Zusammensetzungen handhaben und verschiedene Dosierungspläne verfolgen zu müssen. Außerdem kann aufgrund einer möglichen Überlappung der Verabreichung ein Benutzer von zwei getrennten Systemen ungewollt eine Zusammensetzung oder die andere überdosieren oder eine Zusammensetzung oder die andere überverdünnen durch gleichzeitiges Dosieren der beiden Zusammensetzungen. Die vorliegende Erfindung löst solche Probleme, indem eine einzige, multitherapeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Krankheiten und Leiden des Typs trockenes Auge bereitgestellt wird.
Der Ausdruck "ein oder mehrere künstliche Tränen- oder Phospholipidkomponenten", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf solche Komponenten, die (i) schmieren, "benetzen bzw. befeuchten", sich der Konsistenz von endogenen Tränen annähern oder in sonstiger Weise zeitweilige Linderung der Symptome des trockenen Auges und der Bedingungen des trockenen Auges bei Verabreichung ins Auge liefern; (ii) sicher sind und (iii) einen geeigneten Abgabeträger für die topische Verabreichung einer wirksamen Menge einer oder mehrerer HETE-Derivate bereitstellen. Der Ausdruck "eine wirksame Menge einer oder mehrerer künstlicher Tränen- oder Phospholipidkomponenten", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf die Menge, die schmiert, "benetzt", sich der Konsistenz der endogenen Tränen annähert oder in sonstiger Weise zeitweilige Linderung der Symptome und Zustände des trockenen Auges bei Verabreichung ins Auge liefert. Im Allgemeinen liegt die Konzentration der künstlichen Tränen- oder Phospholipidkomponenten in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in einem Bereich von etwa 0,01 bis etwa 1,0% G/V (Phospholipidkomponente) oder 2,0% G/V (Nicht-Phospholipidkomponente). Bevorzugte Mengen liegen in einem Bereich von etwa 0,05 bis etwa 0,1 % G/V (Phospholipidkomponenten) und 0,1 bis 0,5% G/V (nicht Phospholipidkomponente).
Die für die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen nützlichen Phospholipidkomponenten sind alle natürlichen oder synthetischen Phospholipidverbindungen, die ein Glycerin-Phosphorsäureester- oder Sphingosingerüst aufweisen. Beispiele für Phospholipide der vorliegenden Erfindung sind solche der Formel (IV)
worin
X²¹ und X²² gleich oder verschieden sind und O, NH(C=O), O(C=O) oder eine direkte Bindung sind;
R²² H oder CH=CH(CH₂)₁₂CH₃ ist;
X²¹-R¹ OH ist oder R¹ substituiertes oder unsubstituiertes C₁₂-C₂₆ Alkyl oder -Alkenyl ist;
R² substituiertes oder unsubstituiertes C₁₂-C₂₆-Alkyl oder -Alkenyl ist und
R³ OH, OCH₂CH(NH₃ ⁺)COO^–, OCH₂CH₂NH₃ ⁺, OCH₂CH₂N⁺(CH₃)₃, OCH₂CH(OH)CH₂OH oder O-Inosit ist.
Die Phospholipide können als racemische oder nicht racemische Verbindungen vorhanden sein. Bevorzugte Phospholipide sind solche, worin X²¹-R¹ und/oder X²²-R² Fettsäureester oder -amide beinhalten. Natürliche Fettsäuren sind gesättigt, einfach ungesättigt oder mehrfach ungesättigt. Beispiele für Fettsäurereste schließen Laurat, Myristat, Palmitat, Palmitoleat, Stearat, Oleat, Linoleat, Linolenat, Eicosanoat, Docosanoat und Lignocerat ein, ohne darauf beschränkt zu sein. Bevorzugte Phospholipidarten sind Phosphatidylethanolamine, Phosphatidylcholine, Phosphatidylserine, Phosphatidylinosite und Sphingomyeline. Beispiele für spezifische Phospholipide schließen ein: 1,2-Dipalmitoylphosphatidylcholin ("DPPC"), 1,2-Dipalmitylphosphatidylglycerol ("DPPG"), N-Stearylsphingomyelin, N-Palmitylsphingomyelin, N-Oleylsphingomyelin, 1,2-Distearoylphosphatidylethanolamin ("DSPE"), 1,2-Distearoylphosphatidylinosit ("DSPI"), 1-Stearoyl-2-palmitoylphosphatidylethanolamin ("SPPE"), 1-Stearoyl-2-palmitoylphosphatidylcholin ("SPPC"), 1,2-Dipalmitoylphosphatidylethanolamin ("DPPE"), 1,2-Dioleoylphosphatidylethanolamin ("DOPE"), 1,2-Dioleoylphosphatidylserin ("DOPS") und 1,2-Dipalmitoylphosphatidylserin ("DPPS"). Die am meisten bevorzugten Phospholipidträger sind Phosphatidylethanolamine und Sphingomyeline. Phospholipide sind aus einer Vielzahl natürlicher Quellen verfügbar und können mit im Stand der Technik bekannten Methoden synthetisiert werden, siehe z.B. Tsai et al., Biochemistry, Bd. 27, Seite 4619 (1988) und Dennis et al., Biochemistry, Bd. 32, Seite 10185 (1993).
Verschiedene Nicht-Phospholipid-Kunsttränen-Komponenten sind bekannt und geeignet, um zu schmieren, zu "benetzen", sich der Konsistenz von endogenen Tränen anzunähern oder in sonstiger Weise zeitweilige Linderung der Symptome und Zustände des trockenen Auges bei Verabreichung ins Auge zu schaffen. Solche Verbindungen können die Viskosität der Zusammensetzung verbessern und schließen, ohne darauf beschränkt zu sein, ein: monomere Polyole, wie Glycerin, Propylenglycol, Ethylenglycol; polymere Polyole, wie Polyethylenglycol, Hydroxypropylmethylcellulose ("HPMC"), Carboxymethylcellulosenatrium und Hydroxypropylcellu lose ("HPC"); Hyaluronsäure; Chondroitinsulfat; Dextrane, wie Dextran 70; wasserlösliche Proteine, wie Gelatine, und Vinylpolymere, wie Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Povidone und Carbomere, wie Carbomer 934P, Carbomer 941, Carbomer 940, Carbomer 974P. Allgemein haben die Zusammensetzungen eine Viskosität von 1 bis 400 centipoise ("cps"). Bevorzugte Zusammensetzungen haben eine Viskosität von etwa 25 cps.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen sind vorgesehen zur Verabreichung an ein Säugetier, das unter trockenem Auge oder den Symptomen von trockenem Auge leidet. Bevorzugt werden die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung topisch verabreicht. Im Allgemeinen variieren die für die oben beschriebenen Zwecke verwendeten Dosen, liegen aber in einer wirksamen Menge vor, um die Symptome von trockenem Auge zu lindern, die Mucinproduktion im Auge zu erhöhen und dadurch die Bedingungen des trockenen Auges auszuräumen oder zu verbessern.
Der Ausdruck "therapeutisch wirksame Menge", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf eine Menge der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen, die, wenn sie einem Patienten verabreicht wird, den Zustand des trockenen Auges bei dem Patienten verbessert. Im Allgemeinen werden 1 bis 2 Tropfen der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung ein- bis zehnmal pro Tag zur Behandlung des trockenen Auges oder einer anderen Krankheit oder einem anderen Leiden verabreicht. Bevorzugt werden 1 bis 2 Tropfen der Zusammensetzung ein- bis viermal pro Tag verabreicht.
Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbarer Träger", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf irgendeine Formulierung, die sicher ist und für die geeignete Abgabe einer wirksamen Menge mindestens eines HETE-Salzes der vorliegenden Erfindung über den gewüschten Verabreichungsweg sorgt.
Die folgenden Beispiele beschreiben bevorzugte Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung. Variationen der beispielhaft angegebenen Zusammensetzungen können auch hergestellt werden, z.B. indem ein HETE-Salz das 15(S)-HETE-Natriumsalz ersetzt und/oder die Konzentration des HETE-Salzes zwischen 0,00001 und 1 % G/V modifiziert wird, die Konzentrationen der anderen vorhandenen Komponenten variiert werden und der pH-Wert modifiziert wird (z.B. zwischen etwa 6 und 8).
Beispiel 3
Die obige Zusammensetzung wird mit der folgenden Methode hergestellt. Die Chargenmengen an Polyoxyl-40-Stearat, Borsäure, Natriumchlorid, Dinatriumedetat und Polyquaternium-1 werden eingewogen und gelöst, indem sie in 90% der Chargenmenge an gereinigtem Wasser gerührt werden. Der pH-Wert wird mit NaOH und/oder HCl auf 7,5 ± 0,1 eingestellt. Unter Gelblicht oder verminderter Beleuchtung wird die Chargenmenge an 15(S)-HETE-Natriumsalz als Vorratslösung in Ethanol und die zusätzliche Menge an Ethanol, die für die Charge notwendig ist, abgemessen und zugegeben. Gereinigtes Wasser wird auf 100% zugegeben. Die Mischung wird 5 Minuten lang gerührt, um sie zu homogenisieren und dann durch eine sterilisierende Filtermembran in ein steriles Aufnahmegefäß filtriert.
Bevorzugt wird das obige Verfahren durchgeführt unter Verwendung von Behältern aus Glas, Kunststoff oder anderem nicht metallischem Material oder Behältern, die mit solchen Materialien ausgekleidet sind.
Die Formulierungen der Beispiele 4 und 5 können mit einer Methode, wie in Beispiel 3 beschrieben, hergestellt werden.
Beispiel 4
Beispiel 5
Die folgenden Beispiele 6 und 7 erläutern die Stabilität eines HETE-Salzes im Vergleich zu der entsprechenden freien HETE-Säure.
Referenzbeispiel 6
Freie 15(S)-HETE-Säure und 15(S)-HETE-Natriumsalz wurden bei Umgebungsluft 4 Tage lang aufbewahrt und entweder einer Temperatur von 40°C in vollständiger Dunkelheit ausgesetzt oder bei Umgebungstemperatur mit 300 Fuß-Candela Licht (ungefähr Standardfluoreszenz-Raumlicht) bestrahlt. Nach 4-tägiger Belichtung wurden Aliquots der Proben mit HPLC analysiert auf den Prozentanteil von restlichem HETE und die Ergebnisse sind in Tabelle 1 angegeben:
Tabelle 1
Die obigen Daten zeigen, dass die Aufbewahrung von HETEs als freie Säuren bei relativ milden Bedingungen zu einem hohen Abbaugrad führt im Vergleich zu der relativ stabilen Lagerung der entsprechenden Salze. Daher zeigt dieses Beispiel die Nützlichkeit der Stabilisierung von HETEs als Salze und der Herstellung von HETE-Zusammensetzungen unter Verwendung von HETE-Salzen.
Beispiel 7
Ethanolische Vorratslösungen von freier 15(S)-HETE-Säure und freier 15(S)-HETE-Säure mit einer annähernd äquimolaren Menge an Natriumhydroxid (um das Natriumsalz in situ zu bilden) wurden in Aliquots in bernsteinfarbige Glasfläschchen gegeben und unter einem Heliumstrom getrocknet. Die Gläschen wurden bei Raumtemperatur unter Umgebungsatmosphäre aufbewahrt. Zu verschiedenen Zeitpunkten wurden jeweils zwei Gläschen mit einem Aliquot von 50/50 Acetonitril/Wasser rekonstituiert und mit HPLC auf 15(S)-HETE untersucht. Die Ergebnisse werden in Tabelle 2 gezeigt und in 1 dargestellt:
Tabelle 2
Wie oben erläutert, ist das Natriumsalz von 15(S)-HETE stabiler als die entsprechende freie Säure.
Das folgende Beispiel erläutert die stabilisierenden Wirkungen von Ethanol auf HETE-Salze der vorliegenden Erfindung.
Beispiel 8
15(S)-HETE-Natriumsalz wurde als reiner Feststoff unter Argon oder als Lösung in absolutem Ethanol unter Umgebungsatmosphäre in bernsteinfarbigen Glasfläschchen in einem Gefrierschrank bei –20°C oder bei Raumtemperatur aufbewahrt. Zu verschiedenen Zeitpunkten wurden Proben mit HPLC analysiert auf den Prozentanteil, der von dem anfänglichen 15(S)-HETE übrig geblieben war. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 angegeben:
Tabelle 3

^a Aufbewahrt unter Argon in bernsteinfarbigen Glasfläschchen
^b Aufbewahrt unter Umgebungsatmosphäre in bernsteinfarbigen Glasfläschchen

Die obigen Daten zeigen, dass die Zusammensetzungen, die HETE-Natriumsalze in Ethanol enthielten, unter verschiedenen Bedingungen stabiler waren als die entsprechenden reinen Feststoffe. Somit zeigt dieses Beispiel die Nützlichkeit der Stabilisierung von HETE-Salzen als Lösungen in Ethanol und der Herstellung von pharmazeutischen HETE-Salzzusammensetzungen unter Verwendung von HETE-Salzvorratslösungen in Ethanol.
Die folgenden Beispiele 9 bis 14 (Phospholipidzusammensetzungen) und 15 bis 23 (Zusammensetzungen mit nicht-phospholipidhaltiger künstlicher Tränenkomponente) erläutern spezifische Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung.
Beispiel 9
Die obige Zusammensetzung wird mit der folgenden Methode hergestellt. Die Chargenmengen an DPPC, DPPG, Natriumchlorid, Kaliumchlorid, dibasischem Natriumphosphat, Dinatrium-EDTA, Polyquaternium-1 werden eingewogen und gelöst, indem sie in 90% der Chargenmenge an gereinigtem Wasser gerührt werden. Der pH-Wert wird mit NaOH und/oder HCl auf 7,5 ± 0,1 eingestellt. Unter Gelblicht oder verminderter Beleuchtung werden die Chargenmenge an 15(S)-HETE-Natriumsalz als Vorratslösung in Ethanol und eine weitere Menge an Ethanol, die für die Charge notwendig ist, abgemessen und zugegeben. Gereinigtes Wasser wird auf 100% zugefügt. Die Mischung wird 5 Minuten lang gerührt, um sie zu homogenisieren und dann durch eine sterilisierende Filtermembran in ein steriles Aufnahmegefäß filtriert.
Bevorzugt wird das obige Verfahren unter Verwendung von Glas-, Kunststoff- oder anderen nichtmetallischen Behältern oder Behältern, die mit solchen Materialien ausgekleidet sind, durchgeführt.
Die Formulierungen der Beispiele 10 bis 14 können mit einer Methode, wie in Beispiel 9 beschrieben, hergestellt werden.
Beispiel 10
Beispiel 11
Referenzbeispiel 12
Referenzbeispiel 13
Referenzbeispiel 14
Beispiel 15
Die obige Zusammensetzung wird mit der folgenden Methode hergestellt. Die Chargenmengen an HPMC, Dextran 70, Benzalkoniumchlorid, Natriumchlorid, Kaliumchlorid und Dinatrium-EDTA werden eingewogen und gelöst, indem sie in 90% der Chargenmenge an gereinigtem Wasser gerührt werden. Der pH-Wert wird auf 7,5 ± 0,1 mit NaOH und/oder HCl eingestellt. Unter Gelblicht oder verminderter Beleuchtung wird die Chargenmenge an 15(S)-HETE-Natriumsalz als Vorratslösung in Ethanol und eine zusätzliche Menge an Ethanol, die für die Charge notwendig ist, abgemessen und zugegeben. Gereinigtes Wasser wird auf 100% zugefügt. Die Mischung wird 5 Minuten lang gerührt, um sie zu homogenisieren und dann durch eine sterilisierende Filtermembran in ein steriles Auffanggefäß filtriert.
Bevorzugt wird das obige Verfahren unter Verwendung von Glas-, Kunststoff- oder anderen nichtmetallischen Behältern oder Behältern, die mit solchen Materialien ausgekleidet sind, durchgeführt.
Die Formulierungen der Beispiele 16 bis 23 können mit einer Methode, wie in Beispiel 15 beschrieben, hergestellt werden.
Beispiel 16
Beispiel 17
Referenzbeispiel 18
Beispiel 19
Referenzbeispiel 20
Referenzbeispiel 21
Referenzbeispiel 22
Beispiel 23

Claims

Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von trockenem Auge und anderen Leiden, die das Benetzen des Auges erfordern, enthaltend ein HETE-Derivat gemäß einer der Formeln (I), (II) oder (III):
worin Y
ist; R'' H oder C(O)R' ist, R' H, substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, Cycloalkyl, (Cycloalkyl)alkyl, Aryl, Arylalkyl ist, wobei die Substitution mit einem Anteil erfolgt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Halogen, Hydroxy, funktionell modifiziertem Hydroxy und X ein pharmazeutisch annehmbarer Salzrest O^–M⁺ ist, wobei M⁺ ein pharmazeutisch annehmbares Kation ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Na⁺, K⁺, NH₄ ⁺, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung weiterhin Ethanol enthält.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das HETE-Derivat ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 5(S)-HETE-Natriumsalz, 5(R)-HETE-Natriumsalz, 12(S)-HETE-Natriumsalz, 12(R)-HETE-Natriumsalz, 15(S)-HETE-Natriumsalz, 15(R)-HETE-Natriumsalz und racemischen und nicht racemischen Mischungen davon.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei das HETE-Derivat 15(S)-HETE-Natriumsalz ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung 0,001 bis 2% (G/V) Ethanol enthält.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, die weiterhin eine oder mehrere künstliche Tränen- oder Phospholipidkomponenten enthält.
Zusammensetzung nach Anspruch 5, wobei die Zusammensetzung ein Phospholipid enthält ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phosphatidylethanolaminen, Phosphatidylcholinen, Phosphatidylserinen, Phosphatidylinositen und Sphingomyelinen.
Zusammensetzung nach Anspruch 5, wobei die Zusammensetzung ein Phospholipid der Formel
enthält, worin X²¹ und X²² gleich oder verschieden sind und O, NH(C=O), O(C=O) oder eine direkte Bindung sind; R²² H oder CH=CH(CH₂)₁₂CH₃ ist; X²¹-R¹ OH ist oder R¹ substituiertes oder unsubstituiertes C₁₂-C₂₆-Alkyl oder -Alkenyl ist; R² substituiertes oder unsubstituiertes C₁₂-C₂₆-Alkyl oder -Alkenyl ist und R³ OH, OCH₂CH(NH₃ ⁺)COO^–, OCH₂CH₂NH₃ ⁺, OCH₂CH₂N⁺(CH₃)₃, OCH₂CH(OH)CH₂OH oder O-Inosit ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 7, worin das Phospholipid ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: DPPC, DPPG, DSPI, SPPC, DPPE, DOPS, DSPE, SPPE, DOPE, DPPS, N-Stearylsphingomyelin, N-Palmitylsphingomyelin und N-Oleylsphingomyelin.
Zusammensetzung nach Anspruch 5, wobei die Zusammensetzung eine künstliche Tränenkomponente enthält ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus monomeren Polyolen; polymeren Polyolen; Hyaluronsäuren; Chondroitinsulfat; Dextranen; wasserlöslichen Proteinen und Vinylpolymeren.
Zusammensetzung nach Anspruch 9, wobei die künstliche Tränenkomponente ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Glycerin, Propylenglycol, Ethylenglycol; Polyethylenglycol; Hydroxypropylmethylcellulose; Carboxymethylcellulosenatrium; Hydroxypropylcellulose; Hyaluronsäure; Chondroitinsulfat; Dextran 70; Gelatine; Polyvinylalkohol; Polyvinylpyrrolidon; Povidone; Carbomer 934P; Carbomer 941; Carbomer 940 und Carbomer 974P.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei die Zusammensetzung weiterhin einen oder mehrere Inhaltsstoffe enthält ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Tensiden, Tonizitätsmitteln, Puffern, Konservierungsmitteln, Co-Lösungsmitteln und Antioxidantien.
Verwendung eines oder mehrerer HETE-Salze der Formeln (I), (II) oder (III):
worin M⁺ ein pharmazeutisch annehmbares Kation ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Na⁺, K⁺, NH₄ ⁺, Y
ist, worin R'' H ist oder OR'' eine funktionell modifizierte Hydroxygruppe ist, zusammen mit Ethanol und einem pharmazeutisch annehmbaren Träger zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von trockenem Auge und anderen Leiden, die das Benetzen des Auges erfordern.
Verwendung nach Anspruch 12, wobei das HETE-Salz ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: 5(S)-HETE-Natriumsalz, 5(R)-HETE-Natriumsalz, 12(S)-HETE-Natriumsalz, 12(R)-HETE-Natriumsalz, 15(S)-HETE-Natriumsalz, 15(R)-HETE-Natriumsalz und racemischen und nicht racemischen Mischungen davon.
Verwendung nach Anspruch 13, wobei das HETE-Salz 15(S)-HETE-Natriumsalz ist.
Verwendung nach Anspruch 12, wobei das Arzneimittel eine Menge an Ethanol enthält, die ausreicht, um die Wirksamkeit des HETE-Salzes zu verbessern.
Verwendung nach Anspruch 12, wobei die Menge an Ethanol in dem Arzneimittel 0,001 bis 2% G/V ist.
Verwendung nach Anspruch 16, wobei die Menge an Ethanol in dem Arzneimittel 0,005 bis 0,20% G/V ist.
Verwendung nach Anspruch 14, wobei das 15(S)-HETE-Natriumsalz in dem Arzneimittel in einer Konzentration zwischen 0,00001 und 0,01% (G/V) enthalten ist.
Verwendung nach Anspruch 18, wobei das Arzneimittel enthält: 0,00001 bis 0,01% G/V 15(S)-HETE-Natriumsalz 0,0505% G/V Ethanol 0,25% G/V Borsäure 0,75% G/V Natriumchlorid 0,01% G/V Dinatriumedetat 0,001% G/V Polyquaternium-1 und Wasser.
Verwendung nach Anspruch 19, wobei das Arzneimittel weiterhin Polyoxyl-40-Stearat in einer Menge von 0,001 bis 2,0% G/V enthält.
Verwendung nach einem der Ansprüche 12 bis 20, wobei das Arzneimittel weiterhin eine oder mehrere künstliche Tränen- oder Phospholipidkomponenten enthält.
Verwendung nach Anspruch 21, wobei das Arzneimittel ein Phospholipid enthält ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phosphatidylethanolaminen, Phosphatidylcholinen, Phosphatidylserinen, Phosphatidylinositen und Sphingomyelinen.
Verwendung nach Anspruch 21, wobei das Arzneimittel ein Phospholipid mit der Formel
enthält, worin X²¹ und X²² gleich oder verschieden sind und O, NH(C=O), O(C=O) oder eine direkte Bindung sind; R²² H oder CH=CH(CH₂)₁₂CH₃ ist; X²¹-R¹ OH ist oder R¹ substituiertes oder unsubstituiertes C₁₂-C₂₆-Alkyl oder -Alkenyl ist; R² substituiertes oder unsubstituiertes C₁₂-C₂₆-Alkyl oder -Alkenyl ist und R³ OH, OCH₂CH(NH₃ ⁺)COO^–, OCH₂CH₂NH₃ ⁺, OCH₂CH₂N⁺(CH₃)₃, OCH₂CH(OH)CH₂OH oder O-Inosit ist.
Verwendung nach Anspruch 23, wobei das Phospholipid ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: DPPC, DPPG, DSPI, SPPC, DPPE, DOPS, DSPE, SPPE, DOPE, DPPS, N-Stearylsphingomyelin, N-Palmitylsphingomyelin und N-Oleylsphingomyelin.
Verwendung nach Anspruch 21, wobei das Arzneimittel eine künstliche Tränenkomponente enthält ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus monomeren Polyolen; polymeren Polyolen; Hyaluronsäuren; Chondroitinsulfat; Dextranen; wasserlöslichen Proteinen und Vinylpolymeren.
Verwendung nach Anspruch 25, wobei die künstliche Tränenkomponente ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Glycerin, Propylenglycol, Ethylenglycol; Polyethylenglycol; Hydroxypropylmethylcellulose; Carboxymethylcellulosenatrium; Hydroxypropylcellulose; Hyaluronsäure; Chondroitinsulfat; Dextran 70; Gelatine; Polyvinylalkohol; Polyvinylpyrrolidon; Povidone; Carbomer 934P; Carbomer 941; Carbomer 940 und Carbomer 974P.
Verwendung nach einem der Ansprüche 12 bis 26, wobei das trockene Auge und andere Leiden, die das Benetzen des Auges erfordern, Symptome von trockenem Auge sind, die mit refraktiver Chirurgie verbunden sind.