[go: up one dir, main page]

ES2237607T3 - Uso de derivados de acido hidroxieicosatetraenoico en cirugia intraocular. - Google Patents

Uso de derivados de acido hidroxieicosatetraenoico en cirugia intraocular.

Info

Publication number
ES2237607T3
ES2237607T3 ES01983088T ES01983088T ES2237607T3 ES 2237607 T3 ES2237607 T3 ES 2237607T3 ES 01983088 T ES01983088 T ES 01983088T ES 01983088 T ES01983088 T ES 01983088T ES 2237607 T3 ES2237607 T3 ES 2237607T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyl
group
functionally modified
pharmaceutically acceptable
free
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES01983088T
Other languages
English (en)
Inventor
Mutlu Karakelle
Kwan Chan
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Alcon Inc
Original Assignee
Alcon Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Alcon Inc filed Critical Alcon Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2237607T3 publication Critical patent/ES2237607T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A61K31/202—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having three or more double bonds, e.g. linolenic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
    • A61K31/232—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms having three or more double bonds, e.g. etretinate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
    • A61L2430/16—Materials or treatment for tissue regeneration for reconstruction of eye parts, e.g. intraocular lens, cornea

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

El uso de uno o más derivados de HETE para la fabricación de una composición para mantener y proteger el endotelio corneal durante la cirugía intraocular, en el que el derivado de HETE es un compuesto de **fórmulas** en las que: X es OR o NHR¿; R es H, un resto catiónico de sal farmacéuticamente aceptable, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, arilalquilo, en los que la sustitución se hace con un resto seleccionado del grupo que consiste en: alquilo, halógeno, hidroxi e hidroxi funcionalmente modificado; R¿ es H, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, arilalquilo, en los que la sustitución se hace con un resto seleccionado del grupo que consiste en: alquilo, halógeno, hidroxi e hidroxi funcionalmente modificado.

Description

Uso de derivados de ácido hidroxieicosatetraenoico en cirugía intraocular.
La presente invención se dirige al uso de derivados del ácido hidroxieicosatetraenoico para la fabricación de una composición para el uso durante la cirugía intraocular. En particular, la invención se refiere al uso de tales derivados para la fabricación de una composición para la protección del endotelio corneal durante la cirugía intraocular.
Antecedentes de la invención
Las mucinas son proteínas que están muy glicosiladas con restos basados en glucosamina. Las mucinas proporcionan efectos protectores y lubricantes a las células epiteliales, especialmente a las de las membranas mucosas. Se ha demostrado que las mucinas se segregan por vesículas y se descargan sobre la superficie del epitelio conjuntival de los ojos humanos (Greiner et al., Mucous Secretory Vesicles in Conjunctival Epithelial Cells of Wearers of Contact Lenses, Archives of Ophthalmology. volumen 98, páginas 1843-1846 (1980); y Dilly et al., Surface Changes in the Anaesthetic Conjunctiva in Man, with Special Reference to the Production of Mucous from a Non-Goblet-Cell Source, British Journal of Ophthalmology, volumen 65, páginas 833-842 (1981)). Se han descubierto y clonado varias mucinas derivadas de seres humanos que residen en el epitelio corneal apical y subapical (Watanabe et al., Human Corneal and Conjunctival Epithelia Produce a Mucin-Like Glycoprotein for the Apical Surface, Investigative Ophthalmology and Visual Science, volumen 36, número 2, páginas 337-344 (1995)). Recientemente, Watanabe descubrió una nueva mucina que se segrega vía las células apicales y subapicales de la córnea así como el epitelio conjuntival del ojo humano (Watanabe et al., IOVS, volumen 36, número 2, páginas 337-344 (1995)). Estas mucinas proporcionan lubricación, y adicionalmente atraen y retienen humedad y material sebáceo para la lubricación y la refracción corneal de la
luz.
Las mucinas también se producen y segregan en otras partes del cuerpo que incluyen los conductos pulmonares de las vías respiratorias, y más específicamente de las células caliciformes intercaladas entre las células epiteliales traqueales/bronquiales. Se ha demostrado que ciertos metabolitos del ácido araquidónico estimulan la producción de mucina en estas células. Yanni divulgó la secreción aumentada de glicoproteínas de la mucosa en pulmón de rata por derivados del ácido hidroxieicosatetraenoico ("HETE") (Yanni et al, Effect of Intravenously Administered Lipoxygenase Metabolites on Rat Trachael Mucous Gel Layer Thickness, International Archives of Allergy And Applied Immunology, volumen 90, páginas 307-309 (1989)). Asimismo, Marom ha divulgado la producción de glicoproteínas de la mucosa en pulmón humano por derivados de HETE (Marom et al., Human Airway Monohydroxy-eicosatetraenoic Acid Generation and Mucous Release, Journal of Clinical Investigation, volumen 72, páginas 122-127
(1983)).
Los agentes reivindicados para aumentar la mucina ocular y/o la producción de lágrima incluyen el polipéptido vasoactivo intestinal (Dartt et al., Vasoactive intestinal peptide-stimulated glycoconjugate secretion from conjunctival goblet cells. Experimental Eye Research, volumen 63, páginas 27-34, (1996)), gefarnato (Nakmura et al., Gefarnate stimulates secretion of mucin-like glycoproteins by corneal epithelium in vitro and protects corneal epithelium from dessication in vivo, Experimental Eye Research, volumen 65, páginas 569-574 (1997)), liposomas (Patente de EE.UU. Nº 4.818.537), andrógenos (Patente de EE.UU. Nº 5.620.921), hormonas melanocitoestimulantes (Patente de EE.UU. Nº 4.868.154), y retinoides (Patente de EE.UU. Nº 5.455.265). Sin embargo, ninguno de estos agentes se ha divulgado que tienen un efecto sobre el endotelio corneal.
La patente de EE.UU. Nº 5.696.166 (Yanni et al.) describe composiciones que contienen derivados de HETE y métodos de utilizarlos tópicamente para tratar la xeroftalmía. Yanni et al. Descubrieron que las composiciones que comprenden derivados de HETE aumentan la secreción ocular de mucina y por eso son útiles en el tratamiento de la xeroftalmía. Esta patente no describe el uso de los derivados de HETE durante la cirugía intraocular para la protección del endotelio corneal.
Durante la cirugía intraocular, tal como la intervención quirúrgica de cataratas, el endotelio corneal es susceptible de dañarse por contactos físicos con la instrumentación o los implantes y la turbulencia del fluido y las perturbaciones ultrasónicas durante la facoemulsificación. El endotelio corneal no se regenera. El daño de las células del endotelio corneal puede conducir a una reducción en la densidad de células del endotelio corneal y un deterioro de la función de bombeo de iones, ambos de los cuales pueden conducir a edema corneal y deficiencia visual. Se han propuesto soluciones de irrigación que contienen nutrientes (iones, glucosa, etc.) y/o anti-oxidantes para mantener o proteger el endotelio corneal. Adicionalmente, se utilizan sustancial viscoelásticas para proporcionar una barrera física para prevenir daños por contacto.
Compendio de la invención
La presente invención se dirige al uso de derivados de HETE para la fabricación de una composición para mantener y proteger el endotelio corneal durante la cirugía intraocular. Aunque no deseando estar limitado por cualquier teoría, se cree que los derivados de HETE mantienen y protegen el endotelio corneal estimulando la secreción de mucina en el endotelio corneal.
Descripción detallada de la invención
Como se usa en la presente memoria, "derivado de HETE" significa un compuesto de fórmulas I - XI.
I - III:
1
en las que:
X es OR o NHR';
R es H, un resto catiónico de sal farmacéuticamente aceptable, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, arilalquilo, en los que la sustitución se hace con un resto seleccionado del grupo que consiste en: alquilo, halógeno, hidroxi e hidroxi funcionalmente modificado;
R' es H, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, arilalquilo, en los que la sustitución se hace con un resto seleccionado del grupo que consiste en: alquilo, halógeno, hidroxi e hidroxi funcionalmente modificado; e
Y es
2
en los que R'' es H o C(O)R;
IV:
3
en la que:
R^{1} es CO_{2}R, CONR^{2}R^{3}, CH_{2}OR^{4}, CH_{2}NR^{5}R^{6}, CH_{2}N_{3}, CH_{2}-Hal, CH_{2}NO_{2}, CH_{2}SR^{20}, COSR^{21}, o 2,3,4,5-tetrazol-1-ilo, en los que:
R es H o CO_{2}R forma una sal farmacéuticamente aceptable o un éster farmacéuticamente aceptable;
NR^{2}R^{3} y NR^{5}R^{6} son iguales o diferentes y comprenden un grupo amino libre o funcionalmente modificado, por ejemplo, R^{2}, R^{3}, R^{5}, y R^{6} son iguales o diferentes y son H, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, OH, o alcoxi, a condición de que como mucho solamente uno de R^{2} y R^{3} es OH o alcoxi y como mucho solamente uno de R^{5} y R^{6} es OH o alcoxi;
OR^{4} comprende un grupo hidroxi libre o funcionalmente modificado, por ejemplo, R^{4} es H, acilo; alquilo, cicloalquilo, aralquilo, o arilo;
Hal es F, Cl, Br o I;
SR^{20} comprende un grupo tiol libre o funcionalmente modificado;
R^{21} es H, o COSR^{21} forma una sal farmacéuticamente aceptable o un tioéster farmacéuticamente aceptable;
K es alquilo C_{2} - C_{8}, alquenilo, o alquinilo, o un grupo alenilo C_{3} - C_{8};
A y X son iguales o diferentes y son un enlace directo, CH_{2}, NR^{7}, O, o S, a condición de que por lo menos uno de A y X es NR^{7}, O, o S;
B es H, o BB juntos comprenden un O, S, o NR^{8} unidos por doble enlace, a condición de que BB comprende un O, S, o NR^{8} unido por doble enlace cuando A y X son iguales o diferentes y son NR^{7}, O, o S; en los que:
NR^{7} y NR^{8} son iguales o diferentes y comprenden un grupo amino funcionalmente modificado, por ejemplo, R^{7} y R^{8} son iguales o diferentes y son H, alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, acilo, OH, o alcoxi;
p es 0 o 1;
D - E, G - H son iguales o diferentes y son CH_{2}CH_{2}, CH=CH, o C\equivC; e
Y es C(O) (es decir un grupo carbonilo) o Y es
4
en los que R^{9}O constituye un grupo hidroxi libre o funcionalmente modificado;
V:
5
en la que:
R^{1} es CO_{2}R, CONR^{2}R^{3}, CH_{2}OR^{4}, CH_{2}NR^{5}R^{6}, CH_{2}N_{3}, CH_{2}-Hal, CH_{2}NO_{2}, CH_{2}SR^{20}, COSR^{21}, o 2,3,4,5-tetrazol-1-ilo, en los que:
R es H o un catión farmacéuticamente aceptable, o CO_{2}R forma un resto éster farmacéuticamente aceptable;
NR^{2}R^{3} y NR^{5}R^{6} son iguales o diferentes y comprenden un grupo amino libre o funcionalmente modificado;
OR^{4} comprende un grupo hidroxi libre o funcionalmente modificado;
Hal es F, Cl, Br o I;
R^{20} es H, alquilo, acilo;
R^{21} es H o un catión farmacéuticamente aceptable, o COSR^{21} forma un resto tioéster farmacéuticamente aceptable;
A es L_{1}-A_{1}-L_{2}, L_{1}-A_{2}-L_{2}, L_{3}-A_{2}-L_{4}, o L_{5}-A_{2}-L_{3};
A_{1} es CH_{2}CH_{2};
A_{2} es
6
L_{1} es CH_{2}-B-D;
B y D son iguales o diferentes y son CH_{2}CH_{2}, CH=CH, o C\equivC;
L_{2} es CH_{2}-K-CH_{2}CH_{2};
K es CH_{2}CH_{2}, CH=CH, o C\equivC;
L_{3} es CH_{2}CH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH=CH, CH_{2}C\equivC, CH=CHCH_{2}, C\equivCCH_{2}, o CH=C=CH;
L_{4} es X-CH_{2}CH_{2};
X es CH_{2}CH_{2}CH=CH, CH_{2}CH_{2}C\equivC, CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH=CHCH_{2}, CH_{2}C\equivCCH_{2}, CH=CHCH_{2}CH_{2}, C\equivC
CH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH=C=CH, o CH=C=CHCH_{2};
L_{5} es CH_{2}CH_{2}-B-D; e
Y es C(O) (es decir un grupo carbonilo) o Y es
7
en los que R^{9}O constituye un grupo hidroxi libre o funcionalmente modificado;
VI:
8
en la que:
R^{1} es CO_{2}R, CONR^{2}R^{3}, CH_{2}OR^{4}, CH_{2}NR^{5}R^{6}, CH_{2}N_{3}, CH_{2}-Hal, CH_{2}NO_{2}, CH_{2}SR^{20}, COSR^{21}, o 2,3,4,5-tetrazol-1-ilo, en los que:
R es H o CO_{2}R forma una sal farmacéuticamente aceptable o un éster farmacéuticamente aceptable;
NR^{2}R^{3} y NR^{5}R^{6} son iguales o diferentes y comprenden un grupo amino libre o funcionalmente modificado, por ejemplo, R^{2}, R^{3}, R^{5}, y R^{6} son iguales o diferentes y son H, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, OH, o alcoxi, a condición de que como mucho solamente uno de R^{2} y R^{3} es OH o alcoxi y como mucho solamente uno de R^{5} y R^{6} es OH o alcoxi;
OR^{4} comprende un grupo hidroxi libre o funcionalmente modificado, por ejemplo, R^{4} es H, acilo; alquilo, cicloalquilo, aralquilo, o arilo;
Hal es F, Cl, Br o I;
SR^{20} comprende un grupo tiol libre o funcionalmente modificado;
R^{21} es H o COSR^{21} forma una sal farmacéuticamente aceptable o un tioéster farmacéuticamente aceptable;
X es alquilo C_{2} - C_{5}, alquinilo, o alquenilo, o un grupo alenilo C_{3} - C_{5};
Y es H, grupo hidroxi libre o funcionalmente modificado, halo, trihalometilo, grupo amino libre o funcionalmente modificado, grupo tiol libre o funcionalmente modificado, C(O)R^{7}, o alquilo;
R^{7} es H, OH, alquilo, alcoxi, amino, alquilamino o alcoxiamino;
A es un enlace directo o alquilo C_{1-3};
B es CH_{2}CH_{2}, cis- o trans- CH=CH, o C\equivC; y
uno de D y D^{1} es H y el otro es un grupo OH libre o funcionalmente modificado, o DD^{1} juntos comprende un oxígeno unido por doble enlace;
VII:
9
en la que:
R^{1} es CO_{2}R, CONR^{2}R^{3}, CH_{2}OR^{4}, CH_{2}NR^{5}R^{6}, CH_{2}N_{3}, CH_{2}-Hal, CH_{2}NO_{2}, CH_{2}SR^{20}, COSR^{21}, o 2,3,4,5-tetrazol-1-ilo, en los que:
R es H o CO_{2}R forma una sal farmacéuticamente aceptable o un éster farmacéuticamente aceptable;
NR^{2}R^{3} y NR^{5}R^{6} son iguales o diferentes y comprenden un grupo amino libre o funcionalmente modificado, por ejemplo, R^{2}, R^{3}, R^{5}, y R^{6} son iguales o diferentes y son H, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, OH, o alcoxi, a condición de que como mucho solamente uno de R^{2} y R^{3} es OH o alcoxi y como mucho solamente uno de R^{5} y R^{6} es OH o alcoxi;
OR^{4} comprende un grupo hidroxi libre o funcionalmente modificado, por ejemplo, R^{4} es H, acilo; alquilo, cicloalquilo, aralquilo, o arilo;
Hal es F, Cl, Br o I;
SR^{20} comprende un grupo tiol libre o funcionalmente modificado;
R^{21} es H o COSR^{21} forma una sal farmacéuticamente aceptable o un tioéster farmacéuticamente aceptable;
E-D es CH_{2}CH_{2}CH_{2} o cis- CH_{2}CH=CH; o E es trans- CH=CH y D es CH(OH) en cualquiera de las dos configuraciones, en las que el OH está libre o funcionalmente modificado; E es CH_{2}CH_{2} y D es un enlace directo;
p es 1 o 3 cuando E-D es CH_{2}CH_{2}CH_{2} o cis- CH_{2}CH=CH, o cuando E es trans- CH=CH y D es CH(OH) en cualquiera de las dos configuraciones, en las que el OH está libre o funcionalmente modificado; o p es 0 cuando E es CH_{2}CH_{2} y D es un enlace directo;
G-T es CH_{2}CH_{2}, CH(SR^{7})CH_{2} o trans- CH=CH;
R^{7} es H, alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo o acilo;
Y es CH(OH) en cualquiera de las dos configuraciones, en la cual el OH está libre o funcionalmente modificado, C=O (es decir, un grupo carbonilo);
n es o, 2 o 4; y
Z es CH_{3}, CO_{2}R, CONR^{2}R^{3} o CH_{2}OR^{4};
VIII:
10
en la que:
R^{1} es (CH_{2})_{n}CO_{2}R, (CH_{2})_{n}CONR^{2}R^{3}, (CH_{2})_{n}CH_{2}OR^{4}, (CH_{2})_{n}CH_{2}NR^{5}R^{6}, (CH_{2})_{n}CH_{2}N_{3}, (CH_{2})_{n}CH_{2}-Hal, (CH_{2})_{n}
CH_{2}NO_{2}, (CH_{2})_{n}CH_{2}SR^{20}, (CH_{2})_{n}COSR^{21}, o (CH_{2})_{n}-2,3,4,5-tetrazol-1-ilo, en los que:
R es H o CO_{2}R forma una sal farmacéuticamente aceptable o un éster farmacéuticamente aceptable;
NR^{2}R^{3} y NR^{5}R^{6} son iguales o diferentes y comprenden un grupo amino libre o funcionalmente modificado, por ejemplo, R^{2}, R^{3}, R^{5}, y R^{6} son iguales o diferentes y son H, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, OH, o alcoxi, a condición de que como mucho solamente uno de R^{2} y R^{3} es OH o alcoxi y como mucho solamente uno de R^{5} y R^{6} es OH o alcoxi;
OR^{4} comprende un grupo hidroxi libre o funcionalmente modificado, por ejemplo, R^{4} es H, acilo; alquilo, cicloalquilo, aralquilo, o arilo;
Hal es F, Cl, Br o I;
SR^{20} comprende un grupo tiol libre o funcionalmente modificado;
R^{21} es H o COSR^{21} forma una sal farmacéuticamente aceptable o un tioéster farmacéuticamente aceptable;
n es 0 o 2;
X es O, S(O)_{p}, NR^{7} o CH_{2}, a condición de que X no puede ser CH_{2} cuando n es 0;
p es 0, 1 o 2;
NR^{7} comprende un grupo amino libre o funcionalmente modificado, por ejemplo, R^{7} es H, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, OH o alcoxi,
A-B, D-E, G-T y J-K son iguales o diferentes y son CH_{2}CH_{2}, CH=CH o C\equivC, a condición de que por lo menos uno de A-B, D-E, G-T y J-K debe ser CH=CH o C\equivC; e
Y es C(O) (es decir, un grupo carbonilo), o Y es
11
en los que R^{9}O constituye un grupo hidroxi libre o funcionalmente modificado;
IX:
12
en la que:
R^{1} es CO_{2}R, CONR^{2}R^{3}, CH_{2}OR^{4}, CH_{2}NR^{5}R^{6}, CH_{2}N_{3}, CH_{2}-Hal, CH_{2}NO_{2}, CH_{2}SR^{20}, COSR^{21}, o 2,3,4,5-tetrazol-1-ilo, en los que:
R es H o CO_{2}R forma una sal farmacéuticamente aceptable o un éster farmacéuticamente aceptable;
NR^{2}R^{3} y NR^{5}R^{6} son iguales o diferentes y comprenden un grupo amino libre o funcionalmente modificado, por ejemplo, R^{2}, R^{3}, R^{5}, y R^{6} son iguales o diferentes y son H, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, OH, o alcoxi, a condición de que como mucho solamente uno de R^{2} y R^{3} es OH o alcoxi y como mucho solamente uno de R^{5} y R^{6} es OH o alcoxi;
OR^{4} comprende un grupo hidroxi libre o funcionalmente modificado, por ejemplo, R^{4} es H, acilo; alquilo, cicloalquilo, aralquilo, o arilo;
Hal es F, Cl, Br o I;
SR^{20} comprende un grupo tiol libre o funcionalmente modificado;
R^{21} es H o COSR^{21} forma una sal farmacéuticamente aceptable o un tioéster farmacéuticamente aceptable;
A, B, C y D son iguales o diferentes y son alquilo C_{1} - C_{5}, alquenilo, o alquinilo, o un grupo alenilo C_{3} - C_{5};
X es C(O) (es decir un grupo carbonilo) o X es
13
en los que R^{9}O constituye un grupo hidroxi libre o funcionalmente modificado;
X:
14
en la que:
R^{1} es (CH_{2})_{n}CO_{2}R, (CH_{2})_{n}CONR^{2}R^{3}, (CH_{2})_{n}CH_{2}OR^{4}, (CH_{2})_{n}CH_{2}NR^{5}R^{6}, (CH_{2})_{n}CH_{2}N_{3}, (CH_{2})_{n}CH_{2}-Hal, (CH_{2})_{n}
CH_{2}NO_{2}, (CH_{2})_{n} CH_{2}SR^{20}, (CH_{2})_{n}COSR^{21}, o (CH_{2})_{n}-2,3,4,5-tetrazol-1-ilo, en los que:
R es H o CO_{2}R forma una sal farmacéuticamente aceptable o un éster farmacéuticamente aceptable;
NR^{2}R^{3} y NR^{5}R^{6} son iguales o diferentes y comprenden un grupo amino libre o funcionalmente modificado, por ejemplo, R^{2}, R^{3}, R^{5}, y R^{6} son iguales o diferentes y son H, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, OH, o alcoxi, a condición de que como mucho solamente uno de R^{2} y R^{3} es OH o alcoxi y como mucho solamente uno de R^{5} y R^{6} es OH o alcoxi;
OR^{4} comprende un grupo hidroxi libre o funcionalmente modificado, por ejemplo, R^{4} es H, acilo; alquilo, cicloalquilo, aralquilo, o arilo;
Hal es F, Cl, Br o I;
SR^{20} comprende un grupo tiol libre o funcionalmente modificado;
R^{21} es H o COSR^{21} forma una sal farmacéuticamente aceptable o un tioéster farmacéuticamente aceptable;
n es 0 o 2;
A, B, C y D es alquilo C_{1}-C_{5}, alquenilo, o alquinilo o un grupo alenilo C_{3}-C_{5};
Y es
15
en los que R^{8} es H o CH_{3}, y
X es CH_{2}, CH(CH_{3}) o C(CH_{3})_{2}; o
Y es CH_{2}, CH(CH_{3}) o C(CH_{3})_{2}, y X es
16
en los que R^{8} es H o CH_{3}, a condición de que Y no puede ser CH_{2} cuando X es
17
R^{7}O comprende un grupo hidroxi libre o funcionalmente modificado; y
XI:
18
en la que:
R^{1} es CO_{2}R, CONR^{2}R^{3}, CH_{2}OR^{4}, CH_{2}NR^{5}R^{6}, CH_{2}N_{3}, CH_{2}-Hal, CH_{2}NO_{2}, CH_{2}SR^{20}, COSR^{21}, o 2,3,4,5-tetrazol-1-ilo, en los que:
R es H o un catión farmacéuticamente aceptable, o CO_{2}R forma un resto éster farmacéuticamente aceptable;
NR^{2}R^{3} y NR^{5}R^{6} son iguales o diferentes y comprenden un grupo amino libre o funcionalmente modificado;
OR^{4} comprende un grupo hidroxi libre o funcionalmente modificado;
Hal es F, Cl, Br o I;
R^{20} es H, alquilo, acilo;
R^{21} es H o un catión farmacéuticamente aceptable, o COSR^{21} forma un resto tioéster farmacéuticamente aceptable;
A, B, C, D son iguales o diferentes y son alquilo C_{1}-C_{5}, alquenilo C_{2}-C_{5}, ciclopropilo C_{1-5}, alquinilo C_{2}-C_{5}, o un grupo alenilo C_{3}-C_{5};
E es
19
en los que OR^{7} comprende un grupo hidroxi libre o funcionalmente modificado;
X = (CH_{2})_{m} o (CH_{2})_{m}O, en los que m = 1 - 6; e
Y = un anillo fenilo opcionalmente sustituido con alquilo, halo, trihalometilo, acilo, o un grupo hidroxi, amino o tiol libre o funcionalmente modificado; o
X-Y = (CH_{2})_{p}Y^{1}; en el que p = 0 - 6; e
20
en los que:
W = CH_{2}, O, S(O)_{q}, NR^{8}, CH_{2}CH_{2}, CH=CH, CH_{2}O, CH_{2}S(O)_{q}, CH=N, o CH_{2}NR^{8}; en los que q = 0 - 2, y R^{8} = H, alquilo, o acilo;
Z = H, alquilo, acilo, halo, trihalometilo, o un grupo hidroxi, amino o tiol libre o funcionalmente modificado; y
--- = enlace sencillo o doble;
o X-Y = ciclohexilo.
Los derivados de HETE preferidos incluyen los compuestos de fórmulas I - III en los que X es una sal farmacéuticamente aceptable que contiene un catión seleccionado del grupo que consiste en: Na^{+}; K^{+}; Li^{+}; Cs^{+}; y (A)_{4}N^{+}; y A independientemente es H, alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, o (A)_{4}N^{+} forma un anillo de heteroarilo, heterocicloalquenilo o heterocicloalquilo.
Incluidos dentro del alcance de la presente invención están los enantiómeros individuales de los derivados de HETE, así como sus mezclas racémicas y no racémicas. Los enantiómeros individuales se pueden sintetizar enantioselectivamente a partir del apropiado producto de partida enantioméricamente puro o enriquecido por medios tales como los descritos más abajo. Alternativamente, se pueden sintetizar enantioselectivamente a partir de productos de partida racémicos/no racémicos o aquirales. (Asymmetric Synthesis ; J. D. Morrison y J. W. Scott, Eds.; Academic Press Publishers : New York, 1983-1985, volúmenes 1-5; Principles of Asymmetric Synthesis; R. E. Gawley y J. Aube, Eds.; Elsevier Publishers: Amsterdam, 1996). También se pueden aislar a partir de mezclas racémicas o no racémicas por varios métodos conocidos, por ejemplo por purificación de una muestra por HPLC quiral (A Practical Guide to Chiral Separations by HPLC; G. Subramanian, Ed.; VCH Publishers: New York, 1994; Chiral Separations by HPLC; A. M. Krstulovic, Ed.; Ellis Horwood Ltd. Publishers, 1989), o por hidrólisis enantioselectiva de una muestra de éster de ácido carboxílico por una enzima (Ohno, M.; Otsuka, M. Organic Reactions, volumen 37, página 1 (1989)). Los expertos en la técnica apreciarán que las mezclas racémicas y no racémicas se pueden obtener por varios medios, incluyendo sin limitación, síntesis no enantioselectiva, resolución parcial, o incluso mezclando muestras que tienen diferentes relaciones enantioméricas. Se pueden hacer desviaciones de tales detalles dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas sin salirse de los principios de la invención y sin sacrificar sus ventajas. También incluido dentro del alcance de la presente invención están los isómeros individuales sustancialmente libres de sus respectivos enantiómeros.
La terminología "grupo hidroxi libre" significa un OH. La terminología "grupo hidroxi funcionalmente modificado" significa un OH que se ha funcionalizado para formar: un éter, en el cual el hidrógeno se sustituye por un grupo alquilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, alquinilo, o heteroarilo; un éster, en el cual el hidrógeno se sustituye por un grupo acilo; un carbamato, en el cual el hidrógeno se sustituye por un grupo aminocarbonilo; o un carbonato, en el cual el hidrógeno se sustituye un grupo ariloxi-, heteroariloxi-, alcoxi-, cicloalcoxi-, heterocicloalcoxi-, alqueniloxi-, cicloalqueniloxi-, heterocicloalqueniloxi-, o alquiniloxi-carbonilo por. Los restos preferidos incluyen OH, OCH_{2}C(O)CH_{3}, OCH_{2}C(O)C_{2}H_{5}, OCH_{3}, OCH_{2}CH_{3}, OC(O)CH_{3}, y OC(O)C_{2}H_{5}.
La terminología "grupo amino libre" significa un NH_{2}. La terminología "grupo amino funcionalmente modificado" significa un NH_{2} que se ha funcionalizado para formar: un grupo ariloxi-, heteroariloxi-, alcoxi-, cicloalcoxi-, heterocicloalcoxi-, alquenil-, cicloalquenil-, heterocicloalquenil-, alquinil-, o hidroxi-amino, en el que uno de los hidrógenos se sustituye por el grupo apropiado; un grupo aril-, heteroaril-, alquil-, cicloalquil-, hetetocicloalquil-, alquenil-, cicloalquenil-, heterocicloalquenil-, o alquinil-amino, en el que uno o ambos de los hidrógenos se sustituye por el grupo apropiado; una amida, en la cual uno de los hidrógenos se sustituye por un grupo acilo; un carbamato, en el cual uno de los hidrógenos se sustituye por un grupo ariloxi-, heteroariloxi-, alcoxi-, cicloalcoxi-, heterocicloalcoxi-, alquenil-, cicloalquenil-, heterocicloalquenil-, alquinil-carbonilo; o una urea, en la cual uno de los hidrógenos se sustituye por un grupo aminocarbonil. Las combinaciones de estos patrones de sustitución, por ejemplo un NH_{2} en el cual uno de los hidrógenos se cambia por un grupo alquilo y el otro hidrógeno se cambia por un grupo alcoxicarbonilo, también caen bajo la definición de grupo amino funcionalmente modificado y están incluidas dentro del alcance de la presente invención. Los restos preferidos incluyen NH_{2}, NHCH_{3}, NHC_{2}H_{5}, N(CH_{3})_{2}, NHC(O)CH_{3}, NHOH, y NH(OCH_{3}).
La terminología "grupo tiol libre" significa un SH. La terminología "grupo tiol funcionalmente modificado" significa un SH que se ha funcionalizado para formar: un tioéter, en el que el hidrógeno se sustituye por un grupo alquilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, alquinilo, o heteroarilo; o un tioéster, en el cual el hidrógeno se sustituye por un grupo acilo. Los restos preferidos incluyen SH, SC(O)CH_{3}, SCH_{3}, SC_{2}H_{5}, SCH_{2}C(O)C_{2}H_{5}, y SCH_{2}C(O)CH_{3}.
El término "acilo" representa un grupo que está unido por un átomo de carbono que tiene un enlace doble a un átomo de oxígeno y un enlace sencillo a otro átomo de carbono.
El término "alquilo" incluye grupos hidrocarbonados alifáticos de cadena lineal o ramificada que son saturados y tienen 1 a 15 átomos de carbono. Los grupos alquilo pueden estar interrumpidos por uno o más heteroátomos, tales como oxígeno, nitrógeno, o azufre, y pueden estar sustituidos con otros grupos, tales como halógeno, hidroxilo, arilo, cicloalquilo, ariloxi, o alcoxi. Los grupos alquilo lineales o ramificados preferidos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo y t-butilo.
El término "cicloalquilo" incluye grupos hidrocarbonados alifáticos de cadena lineal o ramificada, saturados o insaturados que se unen para formar uno o más anillos, que pueden ser fusionados o aislados. Los anillos pueden estar sustituidos con otros grupos, tales como halógeno, hidroxilo, arilo, ariloxi, alcoxi, o alquilo inferior. Los grupos cicloalquilo preferidos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
La terminología "ciclopropilo C_{1} - C_{5}" significa una cadena alquílica de 1 a 5 átomos de carbono que contiene un grupo ciclopropilo en el que el grupo ciclopropilo puede comenzar, estar contenido en o terminar la cadena alquílica.
El término "heterocicloalquilo" se refiere a anillos cicloalquílicos que contienen por lo menos un heteroátomo tal como O, S, o N en el anillo, y pueden estar fusionados o aislados. Los anillos pueden estar sustituidos con otros grupos, tales como halógeno, hidroxilo, arilo, ariloxi, alcoxi, o alquilo inferior. Los grupos heterocicloalquilo preferidos incluyen pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperazinilo, y tetrahidropiranilo.
El término "alquenilo" incluye grupos hidrocarbonados de cadena lineal o ramificada que tienen 1 a 15 átomos de carbono con por lo menos un doble enlace carbono-carbono, estando la cadena opcionalmente interrumpida por uno o más heteroátomos. Los hidrógenos de la cadena se pueden sustituir con otros grupos, tales como halógeno. Los grupos alquenilos lineales o ramificados preferidos incluyen, alilo, 1-butenilo, 1-metil-2-propenilo y 4-pentenilo.
El término "cicloalquenilo" incluye grupos hidrocarbonados alifáticos de cadena lineal o ramificada, saturados o insaturados que se unen para formar uno o más anillos no aromáticos que contienen un doble enlace carbono-carbono, que pueden estar fusionados o aislados. Los anillos pueden estar sustituidos con otros grupos, tales como halógeno, hidroxilo, alcoxi, o alquilo inferior. Los grupos cicloalquenilo preferidos incluyen ciclopentenilo y ciclohexenilo.
El término "heterocicloalquenilo" se refiere a anillos cicloalquenílicos que contienen uno o más heteroátomos tales como O, S, o N en el anillo, y pueden estar fusionados o aislados. Los anillos pueden estar sustituidos con otros grupos, tales como halógeno, hidroxilo, arilo, ariloxi, alcoxi, o alquilo inferior. Los grupos heterocicloalquenilo preferidos incluyen pirrolidinilo, dihidropiranilo, y dihidrofuranilo.
La terminología "grupo carbonilo" representa un átomo de carbono unido con un doble enlace a un átomo de oxígeno, en el que el átomo de carbono tiene dos valencias libres.
El término "aminocarbonilo" representa un grupo amino libre o funcionalmente modificado unido desde su átomo de nitrógeno al átomo de carbono de un grupo carbonilo, estando el grupo carbonilo por si mismo unido a otro átomo a través de su átomo de carbono.
La terminología "alquilo inferior" representa grupos alquilo que contienen uno a seis carbonos (C_{1}-C_{6}).
El término "halógeno" representa flúor, cloro, bromo, o yodo.
El término "arilo" ser refiere a anillos basados en carbono que son aromáticos. Los anillos pueden estar aislados, tales como fenilo, o fusionados, tales como naftilo. Los hidrógenos del anillo se pueden sustituir con otros grupos, tales como alquilo inferior, halógeno, hidroxi libre o funcionalizado, trihalometilo, etc. Los grupos arilo preferidos incluyen fenilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 3-clorofenilo, y 4-fluorofenilo.
El término "heteroarilo" se refiere a anillos hidrocarbonados aromáticos que contienen por lo menos un heteroátomo tal como O, S, o N en el anillo. Los anillos heteroarílicos pueden estar aislados, con 5 o 6 átomos de anillo, o fusionados, con 8 a 10 átomos. Los hidrógenos o heteroátomos con valencias libres del anillo(s) heteroarílico(s) se pueden sustituir con otros grupos, tales como alquilo inferior o halógeno. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen imidazol, piridina, indol, quinolina, furano, tiofeno, pirrol, tetrahidroquinolina, hidrobenzofurano, y dihidrobenzindol.
Los términos "ariloxi", "heteroariloxi", "alcoxi", "cicloalcoxi", "heterocicloalcoxi", "alqueniloxi", "cicloalqueniloxi", "heterocicloalqueniloxi", y "alquiniloxi" representan un grupo arilo, heteroarilo, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, o alquinilo, respectivamente, unido a través de un oxígeno de enlace.
Los términos "alcoxicarbonilo", "ariloxicarbonilo", "heteroariloxicarbonilo", "cicloalcoxicarbonilo", "heterocicloalcoxicarbonilo", "alqueniloxicarbonilo", "cicloalqueniloxicarbonilo", "heterocicloalqueniloxicarbonilo", y "alquiniloxicarbonilo" representan un grupo alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, cicloalcoxi, heterocicloalcoxi, alqueniloxi, cicloalqueniloxi, heterocicloalqueniloxi, o alquiniloxi, respectivamente, unido desde su átomo de oxígeno al carbono de un grupo carbonilo, estando el grupo carbonilo por si mismo unido a otro átomo a través de su átomo de car-
bono.
Con la composición preparada por la presente invención se aplica intraocularmente un derivado de HETE de fórmulas I - XI en relación a la cirugía intraocular. Las composiciones preparadas por la presente invención comprenden una cantidad farmacéuticamente eficaz de uno o más derivados de HETE de fórmulas I - XI y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Vehículos farmacéuticamente adecuados son los que se pueden utilizar en relación a la cirugía intraocular e incluyen, pero no se limitan a, soluciones quirúrgicas de irrigación oftálmicamente aceptables y productos viscoelásticos oftálmicamente aceptables. Se conocen muchas de tales soluciones de irrigación y productos viscoelásticos. Los ejemplos de soluciones de irrigación incluyen, pero no se limitan a, soluciones de irrigación BSS® y BSS PLUS® (Alcon Laboratories, Inc.). Los ejemplos de productos viscoelásticos incluyen, pero no se limitan a, los productos viscoelásticos CELLUGEL®, VISCOAT® y PROVISC® (Alcon Laboratories, Inc.) y los productos viscoelásticos HEALON® y HEALON® GV (Pharmacia Corporation).
Según se utiliza en la presente memoria, la terminología "cantidad farmacéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad de uno o más compuesto de fórmula (I) que, cuando se administra a un paciente, protege o ayuda a mantener el endotelio corneal. Generalmente, una composición preparada por la presente invención contendrá los compuestos de fórmula (I) en un intervalo de concentración de aproximadamente 0,00001 a 10 por ciento peso/volumen ("% p/v"). Preferentemente, las composiciones contendrán uno o más compuesto de fórmula (I) en una concentración de a partir de aproximadamente 0,00001 - 0,01% p/v.
En una realización, las composiciones preparadas por la presente invención también contendrán etanol. Según se utiliza en la presente memoria, "una concentración eficaz de etanol" se refiere a una concentración que aumenta la eficacia biológica in vivo de las composiciones de la fórmula (I). En general, la concentración de etanol necesaria para la mejora de los compuestos de fórmula (I) se cree que es un tanto proporcional a la concentración del compuesto(s) de fórmula (I) administrado. Si se administra una concentración relativamente alta del compuesto(s) de fórmula (I), por ejemplo, por encima de 0,1% p/v, la concentración de etanol en tales composiciones puede ser proporcionalmente menor que en composiciones análogas que contienen concentraciones inferiores de compuestos de fórmula (I). En general, sin embargo, la concentración de etanol contenida en las composiciones oftálmicas preparadas por la presente invención estarán en el intervalo de aproximadamente 0,001 - 2% p/v. Las composiciones que contienen concentraciones de fórmula (I) de aproximadamente 0,00001 - 0,05% p/v contendrán preferentemente etanol en concentraciones de aproximadamente 0,005 - 0,50% p/v, y más preferentemente, aproximadamente 0,02 - 0,20%
p/v.
En las composiciones preparadas por la presente invención se pueden incluir diversos agentes de tonicidad para ajustar la tonicidad de las composiciones oftálmicas, preferente a la de las lágrimas naturales. Por ejemplo, se puede añadir cloruro sódico, cloruro potásico, cloruro magnésico, cloruro cálcico, dextrosa y/o manitol a la composición para aproximarse a la tonicidad fisiológica. Tal cantidad de agente de tonicidad variará, dependiendo del agente particular que se añada. En general, sin embargo, las composiciones tendrán uno o más agentes de tonicidad en una concentración total suficiente para hacer que la composición tenga una osmolalidad de aproximadamente 200 - 400 mOsm.
Se puede añadir a las composiciones un sistema tampón apropiado (por ejemplo, fosfato sódico, acetato sódico, citrato sódico, borato sódico o ácido bórico) para prevenir el cambio de pH bajo condiciones de almacenaje. La concentración particular variará, dependiendo del agente empleado. En general, sin embargo, el agente tampón estará presente en una cantidad suficiente para mantener el pH dentro del intervalo de 6,5 - 8,0, preferentemente 6,8 - 7.6.
A las composiciones preparadas por la presente invención se pueden añadir antioxidantes para proteger los compuestos de fórmula (I) de la oxidación durante el almacenaje y/o para proporcionar efectos antioxidantes en los ojos. Los ejemplos de tales antioxidantes incluyen, pero no se limitan a, vitamina E y sus análogos, ácido ascórbico y derivados, y hidroxianisol butilado (BHA).
Los ejemplos siguientes se presentan para ilustrar diversos aspectos de la presente invención, pero no pretenden limitar el alcance de la invención en ningún aspecto.
Ejemplo 1
Solución de irrigación en dos partes (utilizada en las 6 horas siguientes a la reconstitución):
Ingrediente Concentración (% p/v)
Parte I (aprox. 480 mL)
Derivado de HETE 0,00001 - 0,01
NaCl 0,7 - 0,8
KCl 0,03 - 0,04
Fosfato sódico dibásico 0,04 - 0,05
Bicarbonato sódico 0,2 - 0,3
HCl/NaOH pH ajustado a 7,4
Agua para inyección cs 100
Parte II (aprox. 20 mL)
Glutatión disulfuro 0,4 - 0,5
Cloruro cálcico (Dihidrato) 0,3 - 0,4
Cloruro magnésico (Hexahidrato) 0,4 - 0,6
Dextrosa (Anhidra) 2 - 3
Agua para inyección cs 100 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2 Composición viscoelástica
Ingrediente Concentración (% p/v)
Derivado de HETE 0,00001 - 0,01
Sulfato de condroitina y sodio 3,5 - 4
Ácido hialurónico (Sal sódica) 2,9 - 3
NaCl 0,3 - 0,5
Fosfato sódico dibásico (Anhidro) 0,15 - 0,25
Fosfato sódico monobásico (Monohidrato) 0,04 - 0,05
HCl/NaOH pH ajustado a 7,4
Agua para inyección cs 100

Claims (7)

1. El uso de uno o más derivados de HETE para la fabricación de una composición para mantener y proteger el endotelio corneal durante la cirugía intraocular, en el que el derivado de HETE es un compuesto de fórmulas I - XI:
I - III:
21
en las que:
X es OR o NHR';
R es H, un resto catiónico de sal farmacéuticamente aceptable, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, arilalquilo, en los que la sustitución se hace con un resto seleccionado del grupo que consiste en: alquilo, halógeno, hidroxi e hidroxi funcionalmente modificado;
R' es H, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, arilalquilo, en los que la sustitución se hace con un resto seleccionado del grupo que consiste en: alquilo, halógeno, hidroxi e hidroxi funcionalmente modificado; e
Y es
22
en los que R'' es H o C(O)R;
IV:
23
en la que:
R^{1} es CO_{2}R, CONR^{2}R^{3}, CH_{2}OR^{4}, CH_{2}NR^{5}R^{6}, CH_{2}N_{3}, CH_{2}-Hal, CH_{2}NO_{2}, CH_{2}SR^{20}, COSR^{21}, o 2,3,4,5-tetrazol-1-ilo, en los que:
R es H o CO_{2}R forma una sal farmacéuticamente aceptable o un éster farmacéuticamente aceptable;
NR^{2}R^{3} y NR^{5}R^{6} son iguales o diferentes y comprenden un grupo amino libre o funcionalmente modificado, por ejemplo, R^{2}, R^{3}, R^{5}, y R^{6} son iguales o diferentes y son H, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, OH, o alcoxi, a condición de que como mucho solamente uno de R^{2} y R^{3} es OH o alcoxi y como mucho solamente uno de R^{5} y R^{6} es OH o alcoxi;
OR^{4} comprende un grupo hidroxi libre o funcionalmente modificado, por ejemplo, R^{4} es H, acilo; alquilo, cicloalquilo, aralquilo, o arilo;
Hal es F, Cl, Br o I;
SR^{20} comprende un grupo tiol libre o funcionalmente modificado;
R^{21} es H, o COSR^{21} forma una sal farmacéuticamente aceptable o un tioéster farmacéuticamente aceptable;
K es alquilo C_{2} - C_{8}, alquenilo, o alquinilo, o un grupo alenilo C_{3} - C_{8};
A y X son iguales o diferentes y son un enlace directo, CH_{2}, NR^{7}, O, o S, a condición de que por lo menos uno de A y X es NR^{7}, O, o S;
B es H, o BB juntos comprenden un O, S, o NR^{8} unidos por doble enlace, a condición de que BB comprende un O, S, o NR^{8} unido por doble enlace cuando A y X son iguales o diferentes y son NR^{7}, O, o S; en los que:
NR^{7} y NR^{8} son iguales o diferentes y comprenden un grupo amino funcionalmente modificado, por ejemplo, R^{7} y R^{8} son iguales o diferentes y son H, alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, acilo, OH, o alcoxi;
p es 0 o 1;
D - E, G - H son iguales o diferentes y son CH_{2}CH_{2}, CH=CH, o C\equivC; e
Y es C(O) (es decir un grupo carbonilo) o Y es
24
en los que R^{9}O constituye un grupo hidroxi libre o funcionalmente modificado;
V:
25
en la que:
R^{1} es CO_{2}R, CONR^{2}R^{3}, CH_{2}OR^{4}, CH_{2}NR^{5}R^{6}, CH_{2}N_{3}, CH_{2}-Hal, CH_{2}NO_{2}, CH_{2}SR^{20}, COSR^{21}, o 2,3,4,5-tetrazol-1-ilo, en los que:
R es H o un catión farmacéuticamente aceptable, o CO_{2}R forma un resto éster farmacéuticamente aceptable;
NR^{2}R^{3} y NR^{5}R^{6} son iguales o diferentes y comprenden un grupo amino libre o funcionalmente modificado;
OR^{4} comprende un grupo hidroxi libre o funcionalmente modificado;
Hal es F, Cl, Br o I;
R^{20} es H, alquilo, acilo;
R^{21} es H o un catión farmacéuticamente aceptable, o COSR^{21} forma un resto tioéster farmacéuticamente aceptable;
A es L_{1}-A_{1}-L_{2}, L_{1}-A_{2}-L_{2}, L_{3}-A_{2}-L_{4}, o L_{5}-A_{2}-L_{3};
A_{1} es CH_{2}CH_{2};
A_{2} es
26
L_{1} es CH_{2}-B-D;
B y D son iguales o diferentes y son CH_{2}CH_{2}, CH=CH, o C\equivC;
L_{2} es CH_{2}-K-CH_{2}CH_{2};
K es CH_{2}CH_{2}, CH=CH, o C\equivC;
L_{3} es CH_{2}CH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH=CH, CH_{2}C\equivC, CH=CHCH_{2}, C\equivCCH_{2}, o CH=C=CH;
L_{4} es X-CH_{2}CH_{2};
X es CH_{2}CH_{2}CH=CH, CH_{2}CH_{2}C\equivC, CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH=CHCH_{2}, CH_{2}C\equivCCH_{2}, CH=CHCH_{2}CH_{2}, C\equivC
CH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH=C=CH, o CH=C=CHCH_{2};
L_{5} es CH_{2}CH_{2}-B-D; e
Y es C(O) (es decir un grupo carbonilo) o Y es
27
en los que R^{9}O constituye un grupo hidroxi libre o funcionalmente modificado;
VI:
28
en la que:
R^{1} es CO_{2}R, CONR^{2}R^{3}, CH_{2}OR^{4}, CH_{2}NR^{5}R^{6}, CH_{2}N_{3}, CH_{2}-Hal, CH_{2}NO_{2}, CH_{2}SR^{20}, COSR^{21}, o 2,3,4,5-tetrazol-1-ilo, en los que:
R es H o CO_{2}R forma una sal farmacéuticamente aceptable o un éster farmacéuticamente aceptable;
NR^{2}R^{3} y NR^{5}R^{6} son iguales o diferentes y comprenden un grupo amino libre o funcionalmente modificado, por ejemplo, R^{2}, R^{3}, R^{5}, y R^{6} son iguales o diferentes y son H, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, OH, o alcoxi, a condición de que como mucho solamente uno de R^{2} y R^{3} es OH o alcoxi y como mucho solamente uno de R^{5} y R^{6} es OH o alcoxi;
OR^{4} comprende un grupo hidroxi libre o funcionalmente modificado, por ejemplo, R^{4} es H, acilo; alquilo, cicloalquilo, aralquilo, o arilo;
Hal es F, Cl, Br o I;
SR^{20} comprende un grupo tiol libre o funcionalmente modificado;
R^{21} es H o COSR^{21} forma una sal farmacéuticamente aceptable o un tioéster farmacéuticamente aceptable;
X es alquilo C_{2} - C_{5}, alquinilo, o alquenilo, o un grupo alenilo C_{3} - C_{5};
Y es H, grupo hidroxi libre o funcionalmente modificado, halo, trihalometilo, grupo amino libre o funcionalmente modificado, grupo tiol libre o funcionalmente modificado, C(O)R^{7}, o alquilo;
R^{7} es H, OH, alquilo, alcoxi, amino, alquilamino o alcoxiamino;
A es un enlace directo o alquilo C_{1-3};
B es CH_{2}CH_{2}, cis- o trans- CH=CH, o C\equivC; y
uno de D y D^{1} es H y el otro es un grupo OH libre o funcionalmente modificado, o DD^{1} juntos comprende un oxígeno unido por doble enlace;
VII:
29
en la que:
R^{1} es CO_{2}R, CONR^{2}R^{3}, CH_{2}OR^{4}, CH_{2}NR^{5}R^{6}, CH_{2}N_{3}, CH_{2}-Hal, CH_{2}NO_{2}, CH_{2}SR^{20}, COSR^{21}, o 2,3,4,5-tetrazol-1-ilo, en los que:
R es H o CO_{2}R forma una sal farmacéuticamente aceptable o un éster farmacéuticamente aceptable;
NR^{2}R^{3} y NR^{5}R^{6} son iguales o diferentes y comprenden un grupo amino libre o funcionalmente modificado, por ejemplo, R^{2}, R^{3}, R^{5}, y R^{6} son iguales o diferentes y son H, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, OH, o alcoxi, a condición de que como mucho solamente uno de R^{2} y R^{3} es OH o alcoxi y como mucho solamente uno de R^{5} y R^{6} es OH o alcoxi;
OR^{4} comprende un grupo hidroxi libre o funcionalmente modificado, por ejemplo, R^{4} es H, acilo; alquilo, cicloalquilo, aralquilo, o arilo;
Hal es F, Cl, Br o I;
SR^{20} comprende un grupo tiol libre o funcionalmente modificado;
R^{21} es H o COSR^{21} forma una sal farmacéuticamente aceptable o un tioéster farmacéuticamente aceptable;
E-D es CH_{2}CH_{2}CH_{2} o cis- CH_{2}CH=CH; o E es trans- CH=CH y D es CH(OH) en cualquiera de las dos configuraciones, en las que el OH está libre o funcionalmente modificado; E es CH_{2}CH_{2} y D es un enlace directo;
p es 1 o 3 cuando E-D es CH_{2}CH_{2}CH_{2} o cis- CH_{2}CH=CH, o cuando E es trans- CH=CH y D es CH(OH) en cualquiera de las dos configuraciones, en las que el OH está libre o funcionalmente modificado; o p es 0 cuando E es CH_{2}CH_{2} y D es un enlace directo;
G-T es CH_{2}CH_{2}, CH(SR^{7})CH_{2} o trans- CH=CH;
R^{7} es H, alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo o acilo;
Y es CH(OH) en cualquiera de las dos configuraciones, en la cual el OH está libre o funcionalmente modificado, C=O (es decir, un grupo carbonilo);
n es o, 2 o 4; y
Z es CH_{3}, CO_{2}R, CONR^{2}R^{3} o CH_{2}OR^{4};
VIII:
30
en la que:
R^{1} es (CH_{2})_{n}CO_{2}R, (CH_{2})_{n}CONR^{2}R^{3}, (CH_{2})_{n}CH_{2}OR^{4}, (CH_{2})_{n}CH_{2}NR^{5}R^{6}, (CH_{2})_{n}CH_{2}N_{3}, (CH_{2})_{n}CH_{2}-Hal, (CH_{2})_{n}
CH_{2}NO_{2}, (CH_{2})_{n}CH_{2}SR^{20}, (CH_{2})_{n}COSR^{21}, o (CH_{2})_{n}-2,3,4,5-tetrazol-1-ilo, en los que:
R es H o CO_{2}R forma una sal farmacéuticamente aceptable o un éster farmacéuticamente aceptable;
NR^{2}R^{3} y NR^{5}R^{6} son iguales o diferentes y comprenden un grupo amino libre o funcionalmente modificado, por ejemplo, R^{2}, R^{3}, R^{5}, y R^{6} son iguales o diferentes y son H, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, OH, o alcoxi, a condición de que como mucho solamente uno de R^{2} y R^{3} es OH o alcoxi y como mucho solamente uno de R^{5} y R^{6} es OH o alcoxi;
OR^{4} comprende un grupo hidroxi libre o funcionalmente modificado, por ejemplo, R^{4} es H, acilo; alquilo, cicloalquilo, aralquilo, o arilo;
Hal es F, Cl, Br o I;
SR^{20} comprende un grupo tiol libre o funcionalmente modificado;
R^{21} es H o COSR^{21} forma una sal farmacéuticamente aceptable o un tioéster farmacéuticamente aceptable;
n es 0 o 2;
X es O, S(O)_{p}, NR^{7} o CH_{2}, a condición de que X no puede ser CH_{2} cuando n es 0;
p es 0, 1 o 2;
NR^{7} comprende un grupo amino libre o funcionalmente modificado, por ejemplo, R^{7} es H, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, OH o alcoxi,
A-B, D-E, G-T y J-K son iguales o diferentes y son CH_{2}CH_{2}, CH=CH o C\equivC, a condición de que por lo menos uno de A-B, D-E, G-T y J-K debe ser CH=CH o C\equivC; e
Y es C(O) (es decir, un grupo carbonilo), o Y es
31
en los que R^{9}O constituye un grupo hidroxi libre o funcionalmente modificado;
IX:
32
en la que:
R^{1} es CO_{2}R, CONR^{2}R^{3}, CH_{2}OR^{4}, CH_{2}NR^{5}R^{6}, CH_{2}N_{3}, CH_{2}-Hal, CH_{2}NO_{2}, CH_{2}SR^{20}, COSR^{21}, o 2,3,4,5-tetrazol-1-ilo, en los que:
R es H o CO_{2}R forma una sal farmacéuticamente aceptable o un éster farmacéuticamente aceptable;
NR^{2}R^{3} y NR^{5}R^{6} son iguales o diferentes y comprenden un grupo amino libre o funcionalmente modificado, por ejemplo, R^{2}, R^{3}, R^{5}, y R^{6} son iguales o diferentes y son H, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, OH, o alcoxi, a condición de que como mucho solamente uno de R^{2} y R^{3} es OH o alcoxi y como mucho solamente uno de R^{5} y R^{6} es OH o alcoxi;
OR^{4} comprende un grupo hidroxi libre o funcionalmente modificado, por ejemplo, R^{4} es H, acilo; alquilo, cicloalquilo, aralquilo, o arilo;
Hal es F, Cl, Br o I;
SR^{20} comprende un grupo tiol libre o funcionalmente modificado;
R^{21} es H o COSR^{21} forma una sal farmacéuticamente aceptable o un tioéster farmacéuticamente aceptable;
A, B, C y D son iguales o diferentes y son alquilo C_{1} - C_{5}, alquenilo, o alquinilo, o un grupo alenilo C_{3} - C_{5};
X es C(O) (es decir un grupo carbonilo) o X es
33
en los que R^{9}O constituye un grupo hidroxi libre o funcionalmente modificado;
X:
34
en la que:
R^{1} es (CH_{2})_{n}CO_{2}R, (CH_{2})_{n}CONR^{2}R^{3}, (CH_{2})_{n}CH_{2}OR^{4}, (CH_{2})_{n}CH_{2}NR^{5}R^{6}, (CH_{2})_{n}CH_{2}N_{3}, (CH_{2})_{n}CH_{2}-Hal, (CH_{2})_{n}
CH_{2}NO_{2}, (CH_{2})_{n}CH_{2}SR^{20}, (CH_{2})_{n}COSR^{21}, o (CH_{2})_{n}-2,3,4,5-tetrazol-1-ilo, en los que:
R es H o CO_{2}R forma una sal farmacéuticamente aceptable o un éster farmacéuticamente aceptable;
NR^{2}R^{3} y NR^{5}R^{6} son iguales o diferentes y comprenden un grupo amino libre o funcionalmente modificado, por ejemplo, R^{2}, R^{3}, R^{5}, y R^{6} son iguales o diferentes y son H, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, OH, o alcoxi, a condición de que como mucho solamente uno de R^{2} y R^{3} es OH o alcoxi y como mucho solamente uno de R^{5} y R^{6} es OH o alcoxi;
OR^{4} comprende un grupo hidroxi libre o funcionalmente modificado, por ejemplo, R^{4} es H, acilo; alquilo, cicloalquilo, aralquilo, o arilo;
Hal es F, Cl, Br o I;
SR^{20} comprende un grupo tiol libre o funcionalmente modificado;
R^{21} es H o COSR^{21} forma una sal farmacéuticamente aceptable o un tioéster farmacéuticamente aceptable;
n es 0 o 2;
A, B, C y D es alquilo C_{1}-C_{5}, alquenilo, o alquinilo o un grupo alenilo C_{3}-C_{5};
Y es
35
en los que R^{8} es H o CH_{3}, y
X es CH_{2}, CH(CH_{3}) o C(CH_{3})_{2}; o
Y es CH_{2}, CH(CH_{3}) o C(CH_{3})_{2}, y X es
\vskip1.000000\baselineskip
36 
\vskip1.000000\baselineskip
en los que R^{8} es H o CH_{3}, a condición de que Y no puede ser CH_{2} cuando X es
\vskip1.000000\baselineskip
37 
\vskip1.000000\baselineskip
R^{7}O comprende un grupo hidroxi libre o funcionalmente modificado; y
XI:
38
en la que:
R^{1} es CO_{2}R, CONR^{2}R^{3}, CH_{2}OR^{4}, CH_{2}NR^{5}R^{6}, CH_{2}N_{3}, CH_{2}-Hal, CH_{2}NO_{2}, CH_{2}SR^{20}, COSR^{21}, o 2,3,4,5-tetrazol-1-ilo, en los que:
R es H o un catión farmacéuticamente aceptable, o CO_{2}R forma un resto éster farmacéuticamente aceptable;
NR^{2}R^{3} y NR^{5}R^{6} son iguales o diferentes y comprenden un grupo amino libre o funcionalmente modificado;
OR^{4} comprende un grupo hidroxi libre o funcionalmente modificado;
Hal es F, Cl, Br o I;
R^{20} es H, alquilo, acilo;
R^{21} es H o un catión farmacéuticamente aceptable, o COSR^{21} forma un resto tioéster farmacéuticamente aceptable;
A, B, C, D son iguales o diferentes y son alquilo C_{1}-C_{5}, alquenilo C_{2}-C_{5}, ciclopropilo C_{1-5}, alquinilo C_{2}-C_{5}, o un grupo alenilo C_{3}-C_{5};
E es
39
en los que OR^{7} comprende un grupo hidroxi libre o funcionalmente modificado;
X = (CH_{2})_{m} o (CH_{2})_{m}O, en los que m = 1 - 6; e
Y = un anillo fenilo opcionalmente sustituido con alquilo, halo, trihalometilo, acilo, o un grupo hidroxi, amino o tiol libre o funcionalmente modificado; o
X-Y = (CH_{2})_{p}Y^{1}; en el que p = 0 - 6; e
40
en los que:
W = CH_{2}, O, S(O)_{q}, NR^{8}, CH_{2}CH_{2}, CH=CH, CH_{2}O, CH_{2}S(O)_{q}, CH=N, o CH_{2}NR^{8}; en los que q = 0 - 2, y R^{8} = H, alquilo, o acilo;
Z = H, alquilo, acilo, halo, trihalometilo, o un grupo hidroxi, amino o tiol libre o funcionalmente modificado; y
--- = enlace sencillo o doble;
o X-Y = ciclohexilo.
2. El uso de la reivindicación 1, en el que el derivado de HETE es un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
41
en la que:
X es OR o NHR';
R es H, un resto catiónico de sal farmacéuticamente aceptable, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, arilalquilo, en los que la sustitución se hace con un resto seleccionado del grupo que consiste en: alquilo, halógeno, hidroxi e hidroxi funcionalmente modificado;
R' es H, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, arilalquilo, en los que la sustitución se hace con un resto seleccionado del grupo que consiste en: alquilo, halógeno, hidroxi e hidroxi funcionalmente modificado; e
Y es
\vskip1.000000\baselineskip
42 
\vskip1.000000\baselineskip
en los que R'' es H o C(O)R;
3. El uso de la reivindicación 2, en el que R se selecciona del grupo que consiste en: Na^{+}; K^{+}; Li^{+}; Cs^{+}; y (A)_{4}N^{+}; y A independientemente es H, alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, o (A)_{4}N^{+} forma un anillo de heteroarilo, heterocicloalquenilo o heterocicloalquilo.
4. El uso de la reivindicación 1, en el que la composición se selecciona de soluciones quirúrgicas de irrigación y composiciones viscoelásticas.
5. El uso de la reivindicación 1, en el que el derivado de HETE está presente en la composición en un intervalo de concentración de aproximadamente 0,00001 a 10% p/v.
6. El uso de la reivindicación 5, en el que el intervalo de concentración es aproximadamente 0,00001 - 0,01% p/v.
7. El uso de la reivindicación 1, en el que la composición comprende etanol.
ES01983088T 2000-10-23 2001-09-27 Uso de derivados de acido hidroxieicosatetraenoico en cirugia intraocular. Expired - Lifetime ES2237607T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24250100P 2000-10-23 2000-10-23
US242501P 2000-10-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2237607T3 true ES2237607T3 (es) 2005-08-01

Family

ID=22915018

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES01983088T Expired - Lifetime ES2237607T3 (es) 2000-10-23 2001-09-27 Uso de derivados de acido hidroxieicosatetraenoico en cirugia intraocular.

Country Status (11)

Country Link
US (1) US6462082B2 (es)
EP (1) EP1330246B1 (es)
JP (1) JP2004517055A (es)
AT (1) ATE293969T1 (es)
AU (2) AU2002214543B2 (es)
CA (1) CA2419373A1 (es)
DE (1) DE60110449T2 (es)
DK (1) DK1330246T3 (es)
ES (1) ES2237607T3 (es)
PT (1) PT1330246E (es)
WO (1) WO2002034258A1 (es)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003105824A1 (en) * 2002-06-14 2003-12-24 Alcon, Inc. Topical use of hydroxyeicosatetraenoic acid compounds to treat psoriasis
AU2003235454A1 (en) * 2002-06-14 2003-12-31 Alcon, Inc. Use of hydroxyeicosatetraenoic acid compounds to treat ophthalmic inflammatory disorders
GB0411165D0 (en) * 2004-05-19 2004-06-23 Bionovate Ltd Hyaluronic acid containing pharmaceutical or veterinary compounds
TW200940054A (en) * 2007-12-21 2009-10-01 Alcon Res Ltd Intraocular irrigating solutions and methods for treating corneal edema

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5409904A (en) * 1984-11-13 1995-04-25 Alcon Laboratories, Inc. Hyaluronic acid compositions and methods
US4868154A (en) 1986-02-19 1989-09-19 Eye Research Institute Of Retina Foundation Stimulation of tear secretion with melanocyte stimulating hormones
US4753945A (en) 1986-02-19 1988-06-28 Eye Research Institute Of Retina Foundation Stimulation of tear secretion with phosphodiesterase inhibitors
US4818537A (en) 1986-10-21 1989-04-04 Liposome Technology, Inc. Liposome composition for treating dry eye
US4906467A (en) * 1988-03-24 1990-03-06 New York Medical College Novel, long-duration treatment for glaucoma
US5103840A (en) * 1990-05-07 1992-04-14 Kavoussi Harold P Viscoelastic collagen gel for ophthalmic surgery
ATE185697T1 (de) 1992-04-21 1999-11-15 Schepens Eye Res Inst Androgentherapie am auge beim sjögrensyndrom
US5455265A (en) 1993-02-11 1995-10-03 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having selective agonist-like activity on RXR retinoid receptors
US5696166A (en) * 1995-10-31 1997-12-09 Yanni; John M. Compositions containing hydroxyeicosatetraenoic acid derivatives and methods of use in treating dry eye disorders
DE19853007C2 (de) * 1998-11-17 2000-11-30 Matthias Meyer Hyaluronsäure enthaltende Irrigationslösung für Operationen am Auge
MXPA02004703A (es) 1999-11-09 2004-09-10 Alcon Inc Composiciones que contienen derivados de acido hidroxieicostetraenoico y metodos de uso para tratar trastornos de resequedad en los ojos.

Also Published As

Publication number Publication date
AU2002214543B2 (en) 2005-11-17
DK1330246T3 (da) 2005-08-08
US6462082B2 (en) 2002-10-08
US20020103257A1 (en) 2002-08-01
AU1454302A (en) 2002-05-06
ATE293969T1 (de) 2005-05-15
WO2002034258A1 (en) 2002-05-02
EP1330246A1 (en) 2003-07-30
CA2419373A1 (en) 2002-05-02
EP1330246B1 (en) 2005-04-27
JP2004517055A (ja) 2004-06-10
PT1330246E (pt) 2005-06-30
DE60110449D1 (de) 2005-06-02
DE60110449T2 (de) 2005-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2242643T3 (es) Sales de hidroxieicosatetraenoato, composiciones y metodos de uso en el tratamiento de trastornos del ojo seco.
JP2003514782A (ja) ドライアイの処置のためのリポキシンａ４およびそのアナログ
ES2237607T3 (es) Uso de derivados de acido hidroxieicosatetraenoico en cirugia intraocular.
ES2235966T3 (es) Analogos de acido 15-hidroxieicosatetraenoico con heteroatomos intercalados y metodos de uso.
ES2208441T3 (es) Compuestos relacionados con el acido 15-hidroxieicosatetraenoico y metodos de uso.
ES2208440T3 (es) Derivados del acido 15-hidroxieicosatetraenoico con cadena omega modificada utiles para el tratamiento del ojo seco.
AU2002214543A1 (en) Use of hydroxyeicosatetraenoic acid derivatives in intraocular surgery
ES2215740T3 (es) Homologos de 15-hete con sustitucion 3-heteroatomica y dos carbonos, y metodo de uso.
US6825232B2 (en) Use of hydroxyeicosatetraenoic acid compounds to treat ophthalmic inflammatory disorders
ES2239621T3 (es) Derivados bencenoides del acido 15-hidroxieicosatetraenoico y metodos para su uso en el tratamiento de trastornos del ojo seco.
US6458853B2 (en) Phospholipids of hydroxyeicosatetraenoic acid-like derivatives and methods of use
US20010041692A1 (en) Phospholipids of hydroxyeicosatetraenoic acid-like derivatives and methods of use
ZA200202276B (en) Hydroxyeicosatetraenoate salts, compositions and methods of use in treating dry eye disorders.