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DE60102581T2 - Azabizyklische carbamate und ihre anwendung als antagonisten des alpha-7 nikotinischen acetylcholin rezeptors - Google Patents

Azabizyklische carbamate und ihre anwendung als antagonisten des alpha-7 nikotinischen acetylcholin rezeptors Download PDF

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DE60102581T2
DE60102581T2 DE60102581T DE60102581T DE60102581T2 DE 60102581 T2 DE60102581 T2 DE 60102581T2 DE 60102581 T DE60102581 T DE 60102581T DE 60102581 T DE60102581 T DE 60102581T DE 60102581 T2 DE60102581 T2 DE 60102581T2
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addition salt
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Novartis Pharma GmbH Austria
Novartis AG
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NOVARTIS PHARMA GmbH
Novartis Pharma GmbH Austria
Novartis AG
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue azabicyclische Carbamate, ihre Herstellung, ihre Verwendung als Pharmazeutika und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten.
  • Genauer gesagt liefert die Erfindung eine Verbindung der Formel I
  • Figure 00010001
  • worin n für 1 oder 2 steht, R1, R2 und R3 unabhängig für Wasserstoff oder C1-C4 Alkyl stehen und A für eine Gruppe der Formel steht
    Figure 00010002
    worin m für 1, 2 oder 3 steht, X für O, S, NH oder CH2 steht und R4 und R5 unabhängig für Wasserstoff Halogen, Hydroxy, C1-C4Alkyl, C1-C4Alkoxy, C1-C4Alkylthio, C1-C4Alkylamino, Nitro, Trifluormethyl oder Phenyl stehen, in Form der freien Base oder in Säureadditionssalzform.
  • Halogen steht für Fluor, Brom, Chlor oder Iod.
  • Alle Alkyl-, Alkoxy- und Alkylthiogruppen sind verzweigte oder geradkettige Gruppen. Sie sind vorzugsweise Methyl, Methoxy oder Methylthiogruppen.
  • In Abhängigkeit der Anzahl der in den Verbindungen der Formel I und ihren Salzen vorkommenden asymmetrischen Kohlenstoffatome, können die Verbindungen in optisch aktiver Form oder in Form von Gemischen aus optischen Isomeren vorkommen, beispielsweise in Form von razemischen Gemischen. Alle optischen Isomere und ihre Gemische einschließlich der razemischen Gemische sind Teil der vorliegenden Erfindung.
  • In einem weiteren Aspekt liefert die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I und ihrer Salze, das den Schritt der Umsetzung einer Verbindung der Formel II
    Figure 00010003
    worin n, R1 und R2 wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel III,
    Figure 00020001
    worin R3 und A wie oben definiert sind, und N,N'-Carbonyldimiidazol oder Di-(N-succinimidyl)carbonat und der Gewinnung der entstehenden Verbindung der Formel I in Form der freien Base oder in Säureadditionssalzform umfasst.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird die Verbindung der Formel III in einem ersten Schritt mit N,N'-Carbonyldiimidazol umgesetzt und die entstehende Verbindung wird mit der Verbindung der Formel II umgesetzt.
  • Alternativ dazu kann die Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel IV umgesetzt werden
    Figure 00020002
    worin R3 und A wie oben definiert sind.
  • Die Reaktionen können gemäß herkömmlicher Verfahren ausgeführt werden, wie sie beispielsweise in den Beispielen beschrieben sind.
  • Die Aufarbeitung der Reaktionsgemische gemäß dem obigen Verfahren und die Reinigung der so erhaltenen Verbindungen kann gemäß bekannter Verfahren ausgeführt werden. Säureadditionssalze können aus den freien Basen auf bekannte Weise hergestellt werden und umgekehrt.
  • Die Verbindungen der Formel I in optisch reiner Form können aus den entsprechenden Razematen gemäß gut bekannter Verfahren erhalten werden. Alternativ dazu können optisch reine Ausgangsmaterialien verwendet werden.
  • Die Ausgangsmaterialien der Formeln II, III und IV sind bekannt oder können aus bekannten Verbindungen mittels herkömmlicher Verfahren erhalten werden.
  • Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, die hierin als erfindungsgemäße Mittel bezeichnet werden, zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, wenn sie in vitro und in Tieren getestet werden und sind daher als Pharmazeutika brauchbar.
  • Insbesondere sind die erfindungsgemäßen Mittel α7-nicotinische Acetylcholinrezeptoragonisten (nAChR). In Funktionstests zeigen die erfindungsgemäßen Mittel eine hohe Affinität am α7 nAChR wie dies in den folgenden Tests gezeigt ist:
    • a) Es wird ein funktioneller Test auf die Affinität am humanen α7 nAChR mit einer Rattenhypophysenzelllinie ausgeführt, die stabil das humane α7 nAChR exprimiert. Als Messgröße wird der Calciumeinstrom bei der Stimulierung des Rezeptors verwendet. In diesem Test zeigen die erfindungsgemäßen Mittel pEK50 Werte von etwa 5 bis etwa 8.
    • b) Um die Aktivität der erfindungsgemäßen Mittel an der humanen neuronalen nAChR α4β2 zu untersuchen, wird ein ähnlicher Funktionstest mittels einer humanen Epithelzelllinie ausgeführt, die stabil den α4β2 Subtyp exprimiert. In diesem Test zeigen die erfindungsgemäßen Mittel eine Selektivität für die α7 nAChR Subtypen.
    • c) Um die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen auf den "ganglionischen Subtyp" und den Muskeltyp des nicotinischen Rezeptors zu untersuchen, werden ähnliche Funktionstests wie unter a) beschrieben mit einer humanen Epithelzelllinie ausgeführt, die stabil den humanen ganglionischen Subtyp exprimiert oder eine Zelllinie, die endogen den humanen Muskelzelltyp des nicotinischen Rezeptors exprimiert. In diesen Tests zeigen die erfindungsgemäßen Mittel keine oder nur eine geringe Aktivität am ganglionischen Typ und Muskeltyp der nicotinischen Rezeptorsubtypen.
  • In dem Mausmodell, das ein sensorisches Gating-Defizit zeigt (DBA/2-Maus) und von S. Leonard et al., in Schizophrenia Bulletin 22, 431–445 (1996) beschrieben ist, induzieren die erfindungsgemäßen Mittel ein signifikantes sensorisches Gating bei Konzentrationen von etwa 10 bis etwa 40 μM.
  • Die erfindungsgemäßen Mittel sind daher zur Behandlung von psychotischen Störungen brauchbar, wie Schizophrenie, Manie, Depression und Angst und zur Behandlung von neurodegenerativen Störungen, wie senile Demenz, Alzheimersche Erkrankung und andere Intelligenz-beeinträchtigende Störungen, wie Aufmerksamkeitsdefizithyperaktivitätsstörungen (ADHD), Parkinsonsche Erkrankung, Chorea Huntington, amyotrophe Lateralsklerose und multiple Sklerose. Die Brauchbarkeit von α7 nAChR Agonisten bei der Neurodegeneration ist in der Literatur dokumentiert, beispielsweise in Wang et al., J. Biol. Chem. 275, 5626–5632 (2000).
  • Für die oben erwähnten Indikationen variiert die geeignete Dosierung natürlich in Abhängigkeit der verwendeten Verbindung, dem Wirt, der Art der Verabreichung und der Art und Schwere des zu behandelnden Zustands. Jedoch werden zufriedenstellende Ergebnisse in Tieren bei einer Tagesdosis von etwa 0,01 bis 100, vorzugsweise etwa 0,1 bis etwa 50 mg/kg Tierkörpergewicht erhalten. Bei größeren Säugern, beispielsweise dem Menschen, liegt eine indizierte Tagesdosis im Bereich von etwa 1 bis etwa 500, vorzugsweise etwa 5 bis etwa 300 mg eines erfindungsgemäßen Mittels, die bequem verabreicht wird, beispielsweise in verteilten Dosen bis zu viermal am Tag oder in einer verzögert freisetzenden Form.
  • Das erfindungsgemäße Mittel kann durch jede herkömmliche Route verabreicht werden, insbesondere enteral, vorzugsweise oral, beispielsweise in Form von Tabletten oder Kapseln oder parenteral, beispielsweise in Form von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen.
  • Die bevorzugte Verbindung ist das Stereoisomer des (1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)carbaminsäure-1-(2-fluorphenyl)ethylesters, dessen Succinat einen Schmelzpunkt von 83–84°C aufweist und das eine optische Drehung von +14,6° (c = 1, Wasser, 20°C, 589 nm) aufweist, und die Verbindung von Beispiel 61 ist.
  • Gemäß dem Vorangehenden liefert die vorliegende Erfindung auch ein Mittel der Erfindung zur Verwendung als Pharmazeutikum, beispielsweise zur Behandlung jedes oben erwähnten Zustands.
  • Die vorliegende Erfindung liefert ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung, die ein erfindungsgemäßes Mittel zusammen mit mindestens einem pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel enthält. Solche Zusammensetzungen können auf herkömmliche Weise hergestellt werden. Einheitsdosierungsformen enthalten beispielsweise etwa 0,25 bis etwa 150, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 25 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung.
  • Darüberhinaus liefert die vorliegende Erfindung die Verwendung eines erfindungsgemäßen Mittels zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung jedes oben erwähnten Zustands.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
  • Beispiel 1: (1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)carbaminsäure-1-phenylethylester
  • Imidazol-1-carbonsäure-1-phenylethylester
  • Zu einer Lösung aus 1,21 ml (10,0 mmol) D,L-1-Phenylethanol in 10 ml Tetrahydrofuran werden 1,70 g (10,5 mmol) N,N'-Carbonyldiimidazol gegeben. Die weiße Suspension wird auf 50°C erhitzt und für 40 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und eingedampft. Das Rohprodukt wird durch Blitzchromatographie (Hexan / Ethylacetat 80/20) unter Bildung des Titelprodukts als farbloses Öl gereinigt.
  • (1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)carbaminsäure-1-phenylethylester
  • Zu einer Lösung aus 0,50 g (2,31 mmol) Imidazol-1-carbonsäure-1-phenylethylester in 5 ml Dimethylformamid werden 0,46 g (2,31 mmol) 3-Aminochinuclidindihydrochlorid und 0,49 g (4,62 mmol) Natriumcarbonat gegeben. Die Suspension wird auf 80°C erhitzt und für 18 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt und mit Wasser und Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird getrocknet, in Ether gelöst und mit 4 M Chlorwasserstoffsäure-Dioxanlösung angesäuert. Die ausfallenden Kristalle werden filtriert, mit Ether gewaschen und unter Bildung des Titelprodukts getrocknet. Smp = 71–72°C (Zersetzung).
  • Beispiel 2: (1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)carbaminsäurebenzylester
  • 996 mg (5,0 mmol) 3-Aminonuklidindihydrochlorid werden langsam zu einer gerührten Suspension aus 676 mg (15,5 mmol) Natriumhydrid (55 % Dispersion) in Dimethylformamid (15 ml) gegeben. Danach wird die Suspension für weitere 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann werden 0,72 ml(5,1 mmol) Carbobenzoxychlorid langsam zugegeben. Nach weiteren zwei Stunden bei Raumtemperatur wird die Suspension durch sorgfältige Zugabe von Wasser gestoppt. Das Lösemittel wird dann bei 70°C / 16 mbar entfernt. Der Rückstand wird in Wasser und Ethylacetat aufgenommen. Die organische Phase wird abgetrennt und die Wasserphase wird zweimal mit Ethylacetat rückextrahiert. Die vereinigte organische Phase wird getrocknet und unter Bildung des rohen öligen Produkts eingedampft, das in Dioxan aufgenommen wird und 0,72 ml einer 4 M Chlorwasserstoffsäure werden zugegeben. Das ausfallende Produkt wird aus Dioxan / Ether unter Bildung des Hydrochlorids des Titelprodukts umkristallisiert. Smp. = 192–193°C.
  • Beispiel 3: (R)-(+)-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)carbaminsäurebenzylester
  • 0,33 g (7,5 mmol) Natriumhydrid (55 % Dispersion) wird mit Petrolether gewaschen und das Lösemittel wird durch Abtrennung (Dekantieren) entfernt. Dann wird das Natriumhydrid vorsichtig in Dimethylformamid (12,5 ml) suspendiert. Zu dieser Suspension werden 0,50 g (2,5 mmol) (R)-(+)-3-Aminochinuclidindihydrochlorid gegeben. Die anfänglich exotherme Reaktion wird darin bei Raumtemperatur für eine Stunde gerührt und dann werden 0,39 ml (2,75 mmol) Carbobenzoxychlorid innerhalb von 15 Minuten zum Reaktionsgemisch gegeben. Die erneut anfänglich exotherme Reaktion wird bei Raumtemperatur für 90 Minuten gerührt, dann wird das Gemisch in 10 % Kochsalzlösung (NaCl / Wasser-Lösung) gegossen und dann viermal mit Toluol extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und eingedampft. Der rohe ölige Rückstand wird in Dioxan (5 ml) gelöst und 0,31 ml einer 4 M Chlorwasserstoffsäure werden zugegeben. Das Gemisch wird dann bei Raumtemperatur gerührt bis das Produkt ausfällt. Die Kristalle werden filtriert, mit Dioxan und Ether gewaschen und unter Bildung des Titelprodukts getrocknet. Smp = 228–229°C. Optische Drehung +6,3° (c = 0,5, Wasser).
  • Beispiel 4: (S)-(–)-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)carbaminsäurebenzylester
  • 0,33 g (7,5 mmol) Natriumhydrid (55 % Dispersion) wird mit Petrolether gewaschen und das Lösemittel wird durch Abtrennung (Dekantierung) entfernt. Dann wird das Natriumhydrid vorsichtig in Dimethylformamid (12,5 ml) suspendiert. Zu dieser Suspension werden 0,50 g (2,5 mmol) (S)-(–)-3-Aminochinuclidindihydrochlorid gegeben. Die anfänglich exotherme Reaktion wird dann bei Raumtemperatur für eine weitere Stunde gerührt und dann werden 0,39 ml (2,75 mmol) Carbobenzoxychlorid innerhalb von 15 Minuten zum Reaktionsgemisch gegeben. Die erneut anfänglich exotherme Reaktion wird bei Raumtemperatur für 90 Minuten gerührt, dann wird das Gemisch in 10 % Kochsalzlösung (NaCl / Wasser-Lösung) gegossen und dann viermal mit Toluol extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und eingedampft. Der rohe ölige Rückstand wird in Dioxan (5 ml) gelöst und 0,31 ml einer 4 M Chlorwasserstoffsäure werden zugegeben. Das Gemisch wird dann bei Raumtemperatur gerührt bis das Produkt ausfällt. Die Kristalle werden filtriert, mit Dioxan und Ether gewaschen und unter Bildung des Titelprodukts getrocknet. Smp = 221–223°C. Optische Drehung –8,0° (c = 0,5, Wasser).
  • Beispiel 5: (1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)carbaminsäure-4-butylbenzylester
  • 1,05 ml (7,5 mmol) Triethylamin und 0,80 g Di-(N-succinimidyl)carbonat werden zu einer Lösung aus 0,47 ml (2,75 mmol) 4-Butylphenylmethanol in 15 ml Dichlormethan gegeben. Die anfängliche Suspension wird für 45 Minuten gerührt, bis sie eine klare Lösung wird. Das Gemisch wird tropfenweise zu einer Lösung aus 0,32 g (2,5 mmol) 3-Aminochinuklidin und 0,52 ml(1,5 mmol) Triethylamin in 10 ml Dichlormethan gegeben. Das Reaktionsgemisch wird anschließend für weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Gemisch mit 20 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird in 5 ml Dichlormethan gelöst und mit einer gesättigten Lösung aus Chlorwasserstoffsäure in Ether angesäuert. Durch die Zugabe von 50 ml Ether fällt ein weißes Produkt aus. Die Kristalle werden filtriert, mit Ether gewaschen und unter Bildung des Titelprodukts getrocknet. Smp. = 174–175°C (Zersetzung).
  • Die folgenden Verbindungen der Formel I, worin n für 2 steht, R1 und R2 für Wasserstoff stehen und A für eine substituierte Phenylgruppe steht, können analog zu den Beispielen 1, 2 oder 5 hergestellt werden.
  • Figure 00050001
  • Figure 00060001
  • Figure 00070001
  • Beispiel 63: (1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)carbaminsäurebenzo[1,3]dioxol-5-ylmethylester
  • Hergestellt analog zu Beispiel 1, 2 oder 5.
  • Smp (Hydrochlorid) = 186–187°C
  • Beispiel 64: (1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)carbaminsäurebenzo[1,3]dioxol-4-nitro-5-ylmethylester
  • Hergestellt analog zu Beispiel 1, 2 oder 5.
  • Smp (Hydroclorid) = 216–218°C
  • Beispiel 65: (1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)carbaminsäure-3,4,5-trimethoxybenzyl
  • Hergestellt analog zu Beispiel 1, 2 oder 5.
  • Smp (Hydroclorid) = 211–212°C
  • Beispiel 66: 1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)carbaminsäurebenzo[1,2,5[thiadiazol-5-ylmethylester
  • Hergestellt analog zu Beispiel 1, 2 oder 5.
  • IS: Carbonylabsoprtion bei 1718 cm–1

Claims (9)

  1. Verbindung der Formel I
    Figure 00080001
    worin n für 1 oder 2 steht, R1, R2 und R3 unabhängig für Wasserstoff oder C1-C4 Alkyl stehen und A für eine Gruppe der Formeln steht
    Figure 00080002
    worin m für 1, 2 oder 3 steht, X für O, S, NH oder CH2 steht und R4 und R5 unabhängig für Wasserstoff Halogen, Hydroxy, C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy, C1-C4 Alkylthio, C1-C4 Alkylamino, Nitro, Trifluormethyl oder Phenyl stehen, in Form der freien Base oder in Säureadditionssalzform.
  2. Verbindung nach Anspruch 2, die ein Stereoisomer des (1-Aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl)carbaminsäure-1-(2-fluorphenyl)ethylesters in Form der freien Base oder in Säureadditionssalzform ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, die das Stereoisomer des (1-Aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl)carbaminsäure-1-(2-fluorphenyl)ethylesters ist, dessen Succinat einen Schmelzpunkt von 83–84°C aufweist und das eine optische Drehung von +14,6° (c = 1, Wasser, 20°C, 589 nm) aufweist, in Form der freien Base oder in Säureadditionsalzform.
  4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 oder eines Salzes hiervon, das den Schritt der Umsetzung einer Verbindung der Formel II
    Figure 00080003
    worin n, R1 und R2 wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einer Verbindung der Formel III,
    Figure 00090001
    worin R3 und A wie in Anspruch 1 definiert sind, und N,N'-Carbonyldiimidazol oder Di-(N-succinimidyl)carbonat und der Gewinnung der entstehenden Verbindung der Formel I in Form der freien Base oder in Säureadditionssalzform umfasst.
  5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 oder eines Salzes hiervon, das den Schritt der Umsetzung einer Verbindung der Formel II
    Figure 00090002
    worin n, R1 und R2 wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einer Verbindung der Formel IV
    Figure 00090003
    worin R3 und A wie oben definiert sind, und der Gewinnung der entstehenden Verbindung der Formel I in Form der freien Base oder in Säureadditionssalzform umfasst.
  6. Verbindung nach Anspruch 1 in Form der freien Base oder in pharmazeutisch annehmbarer Säureadditionssalzform zur Verwendung als Pharmazeutikum.
  7. Verbindung nach Anspruch 1 in Form der freien Base oder in pharmazeutisch annehmbarer Säureadditionssalzform zur Verwendung bei der Behandlung von psychotischen und neurodegenerativen Störungen.
  8. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach Anspruch 1 in Form der freien Base oder in pharmazeutisch annehmbarer Säureadditionssalzform zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel umfasst.
  9. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 in Form der freien Base oder in pharmazeutisch annehmbarer Säureadditionssalzform zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von psychotischen und neurodegenerativen Störungen.
DE60102581T 2000-05-05 2001-05-03 Azabizyklische carbamate und ihre anwendung als antagonisten des alpha-7 nikotinischen acetylcholin rezeptors Expired - Lifetime DE60102581T2 (de)

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DE60102581D1 DE60102581D1 (de) 2004-05-06
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Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6262265A (ja) * 1985-09-13 1987-03-18 Hitachi Ltd 復水器自動検査補修システム
US6953855B2 (en) 1998-12-11 2005-10-11 Targacept, Inc. 3-substituted-2(arylalkyl)-1-azabicycloalkanes and methods of use thereof
PE20021019A1 (es) * 2001-04-19 2002-11-13 Upjohn Co Grupos azabiciclicos sustituidos
BR0213501A (pt) * 2001-11-02 2004-08-24 Searle Llc Compostos de benzotiepina mono- e di-fluorada como inibidores de transporte de ácido biliar co-dependente de sódio apical (asbt) e captação de taurocolato
DE10164139A1 (de) 2001-12-27 2003-07-10 Bayer Ag 2-Heteroarylcarbonsäureamide
WO2003070728A2 (en) * 2002-02-15 2003-08-28 Pharmacia & Upjohn Company Azabicyclo-substituted benzoylamides and thioamides for treatment of cns-related disorders
AU2003217275A1 (en) 2002-02-19 2003-09-09 Pharmacia And Upjohn Company Azabicyclic compounds for the treatment of disease
DE10234424A1 (de) 2002-07-29 2004-02-12 Bayer Ag Benzothiophen-, Benzofuran- und Indolharnstoffe
GB0220581D0 (en) 2002-09-04 2002-10-09 Novartis Ag Organic Compound
EP2305675A1 (de) * 2002-09-25 2011-04-06 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazole, Benzothiazole und Benzoisothiazole und deren Verfahren und Verwendungen
CN102657651A (zh) 2002-12-06 2012-09-12 范因斯坦医学研究院 用α 7受体结合胆碱能激动剂抑制炎症
US7238715B2 (en) 2002-12-06 2007-07-03 The Feinstein Institute For Medical Research Treatment of pancreatitis using alpha 7 receptor-binding cholinergic agonists
EP1611128A2 (de) * 2003-03-28 2006-01-04 Pharmacia & Upjohn Company LLC Positive allosterische modulatoren des nikotinischen acetylcholin-rezeptors
PT1697378E (pt) * 2003-12-22 2008-02-28 Memory Pharm Corp Indoles, 1h-indazoles, 1,2-benzisoxazoles e 1,2-benzisotiazoles, sua preparação e utilizações
US20050170360A1 (en) * 2004-01-30 2005-08-04 Papke Roger L. Variant neuronal nicotinic alpha-7 receptor and methods of use
US7674899B2 (en) 2004-02-04 2010-03-09 Neurosearch A/S Dimeric azacyclic compounds and their use
JP4995075B2 (ja) 2004-03-25 2012-08-08 メモリー・ファーマシューティカルズ・コーポレイション インダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンズイソキサゾール、ならびにそれらの調製および使用
DE602005024677D1 (de) * 2004-04-22 2010-12-23 Memory Pharm Corp Indole, 1h-indazole, 1,2-benzisoxazole, 1,2-benzoisothiazole, deren herstellung und verwendungen
MXPA06012880A (es) * 2004-05-07 2007-01-26 Memory Pharm Corp 1h-indazoles, benzotiazoles, 1,2-benzoisoxazoles, 1,2-benzoisotiazoles y cromonas y preparacion y usos de los mismos.
PE20060437A1 (es) 2004-06-18 2006-06-08 Novartis Ag COMPUESTOS AZA-BICICLONONANOS COMO LIGANDOS COLINERGICOS DE nAChR
GB0415746D0 (en) 2004-07-14 2004-08-18 Novartis Ag Organic compounds
GB0424564D0 (en) 2004-11-05 2004-12-08 Novartis Ag Organic compounds
WO2006069097A2 (en) 2004-12-22 2006-06-29 Memory Pharmaceuticals Corporation Nicotinic alpha-7 receptor ligands and preparation and uses thereof
US8106066B2 (en) 2005-09-23 2012-01-31 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, pyrazolopyridines, isothiazolopyridines, and preparation and uses thereof
GB0521508D0 (en) 2005-10-21 2005-11-30 Novartis Ag Organic compounds
US8316104B2 (en) 2005-11-15 2012-11-20 California Institute Of Technology Method and apparatus for collaborative system
GB0525672D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
GB0525673D0 (en) * 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
SA08290475B1 (ar) 2007-08-02 2013-06-22 Targacept Inc (2s، 3r)-n-(2-((3-بيردينيل)ميثيل)-1-آزا بيسيكلو[2، 2، 2]أوكت-3-يل)بنزو فيوران-2-كربوكساميد، وصور أملاحه الجديدة وطرق استخدامه
US8642638B2 (en) 2008-11-19 2014-02-04 Envivo Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cognitive disorders with (R)-7-chloro-N-(quinuclidin-3-yl)benzo[b]thiophene-2-carboxamide and pharmaceutically acceptable salts thereof
TW201031664A (en) 2009-01-26 2010-09-01 Targacept Inc Preparation and therapeutic applications of (2S,3R)-N-2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3,5-difluorobenzamide
WO2010132423A1 (en) * 2009-05-11 2010-11-18 Envivo Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cognitive disorders with certain alpha-7 nicotinic acid receptors in combination with acetylcholinesterase inhibitors
US20120157464A1 (en) * 2009-07-23 2012-06-21 Novartis Ag Use of azabicycloalkyl derivatives or pyrrolidine-2-one derivatives for the treatment or prevention of ataxia
TWI558398B (zh) 2009-09-22 2016-11-21 諾華公司 菸鹼乙醯膽鹼受體α７活化劑之用途
JP5633405B2 (ja) * 2010-02-18 2014-12-03 Jsr株式会社 新規化合物、感放射線性組成物及び硬化膜
WO2011119310A1 (en) * 2010-03-26 2011-09-29 Corning Incorporated Low nonlinearity long haul optical transmission system
KR101898107B1 (ko) 2010-05-17 2018-09-12 포럼 파마슈티칼즈 인크. (R)-7-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[b]티오펜-2-카르복사미드 히드로클로리드 모노히드레이트의 결정질 형태
CA2808797A1 (en) 2010-07-26 2012-02-02 Envivo Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cognitive disorders with certain alpha-7 nicotinic acid receptor agonists in combination with acetylcholinesterase inhibitors
WO2012101060A1 (en) 2011-01-27 2012-08-02 Novartis Ag Use of nicotinic acetylcholine receptor alpha 7 activators
DK2685986T3 (da) * 2011-03-18 2020-03-02 Genzyme Corp Glucosylceramidsyntasehæmmer
WO2012127393A1 (en) 2011-03-18 2012-09-27 Novartis Ag COMBINATIONS OF ALPHA 7 NICOTINIC ACETYLCHOLINE RECEPTOR ACTIVATORS AND mGluR5 ANTAGONISTS FOR USE IN DOPAMINE INDUCED DYSKINESIA IN PARKINSON'S DISEASE
CA2834467A1 (en) * 2011-04-29 2012-11-01 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Alkaloid ester and carbamate derivatives and medicinal compositions thereof
BR112014007485B1 (pt) * 2011-10-20 2022-05-31 Novartis Ag Métodos para prever responsividade terapêutica de um indivíduo a tratamento com um ativador do receptor de acetilcolina nicotínico alfa 7, e usos do referido ativador
AU2013259871A1 (en) 2012-05-08 2014-11-20 Forum Pharmaceuticals Inc. Methods of maintaining, treating or improving cognitive function
MA37975B2 (fr) 2012-09-11 2021-03-31 Genzyme Corp Inhibiteurs de synthase de glucosylcéramide
ES2661050T3 (es) 2012-12-11 2018-03-27 Novartis Ag Biomarcador predictivo de la capacidad de respuesta a tratamiento con activador del receptor nicotínico de acetilcolina alfa-7
WO2014111837A1 (en) 2013-01-15 2014-07-24 Novartis Ag Use of alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor agonists
KR101879920B1 (ko) 2013-01-15 2018-07-18 노파르티스 아게 알파 7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 작용물질의 용도
US20150313884A1 (en) 2013-01-15 2015-11-05 Novartis Ag Use of alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor agonists
CN105263492B (zh) * 2013-01-15 2018-04-10 诺华有限公司 α7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂在治疗发作性睡病中的应用
US9724340B2 (en) 2015-07-31 2017-08-08 Attenua, Inc. Antitussive compositions and methods
MX2022009477A (es) 2020-02-03 2022-08-22 Genzyme Corp Metodos para el tratamiento de sintomas neurologicos asociados con las enfermedades de almacenamiento lisosomico.
MX2023001014A (es) 2020-07-24 2023-03-01 Genzyme Corp Composiciones farmaceuticas que comprenden venglustat.

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL99537A (en) 1990-09-27 1995-11-27 Merck & Co Inc Fibrinogen receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing them
AU7545894A (en) * 1993-09-02 1995-03-22 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Carbamate derivative and medicine containing the same
AU3470495A (en) 1994-09-14 1996-03-29 H. Lundbeck A/S Carbamoyloxy amine compounds
GB9525261D0 (en) 1995-12-11 1996-02-07 Bayer Ag Carbamic acid derivatives
GB9526560D0 (en) * 1995-12-27 1996-02-28 Bayer Ag Use of 2-Amino-Heterocycles
SE9600683D0 (sv) 1996-02-23 1996-02-23 Astra Ab Azabicyclic esters of carbamic acids useful in therapy
DE69727679T2 (de) * 1996-06-05 2004-07-22 Lindner, Wolfgang, Prof. Dr. Auf cinchonan basierte chirale selektoren zur trennung von stereoisomeren
US6624173B1 (en) * 1997-06-30 2003-09-23 Targacept, Inc. Pharmaceutical compositions for treating and/or preventing CNS disorders
US6525065B1 (en) * 1997-06-30 2003-02-25 Targacept, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for effecting dopamine release
US5988429A (en) * 1997-10-14 1999-11-23 Pharmadesign, Inc. Blister pack pill dispenser
KR100694687B1 (ko) * 1999-09-28 2007-03-13 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 퀴누클리딘 화합물 및 그것을 유효성분으로서 함유하는 의약
AU2001282874A1 (en) * 2000-08-18 2002-03-04 Pharmacia And Upjohn Company Quinuclidine-substituted aryl moieties for treatment of disease (nicotinic acetylcholine receptor ligands)
GB0109871D0 (en) * 2001-04-20 2001-06-13 Glaxo Group Ltd Metering method for particulate material

Also Published As

Publication number Publication date
EP1282620B1 (de) 2004-03-31
ES2218418T3 (es) 2004-11-16
CA2407972C (en) 2010-03-09
PT1282620E (pt) 2004-07-30
ATE263167T1 (de) 2004-04-15
JP4898062B2 (ja) 2012-03-14
EP1282620A1 (de) 2003-02-12
JP2003532731A (ja) 2003-11-05
US6780861B2 (en) 2004-08-24
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CZ20023622A3 (cs) 2003-02-12
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IL152417A0 (en) 2003-05-29
WO2001085727A1 (en) 2001-11-15
BR0110521A (pt) 2003-04-08
DE60102581D1 (de) 2004-05-06
HK1054223B (zh) 2005-03-04
CN1167703C (zh) 2004-09-22
CN1427840A (zh) 2003-07-02
SK15612002A3 (sk) 2003-04-01
RU2002131886A (ru) 2004-04-10
MXPA02010892A (es) 2003-03-27
AU6225701A (en) 2001-11-20
DK1282620T3 (da) 2004-07-19
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NO20025280D0 (no) 2002-11-04
US20030166654A1 (en) 2003-09-04
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CA2407972A1 (en) 2001-11-15
AU2001262257B2 (en) 2004-11-04
GB0010955D0 (en) 2000-06-28
PE20020221A1 (es) 2002-04-23

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