DE69332559T2

DE69332559T2 - 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepinen mit anti-psychotisch wirkung, und synthese von alfa-substituierten-arylacetamiden

Info

Publication number: DE69332559T2
Application number: DE69332559T
Authority: DE
Inventors: G. Berger; K. Chang; A. Kozlowski; Guowei Zhou
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme LLC
Priority date: 1992-02-25
Filing date: 1993-02-23
Publication date: 2003-11-20
Anticipated expiration: 2013-02-24
Also published as: TW241260B; IL104828A0; EP0628030B1; WO1993016997A1; JPH07504196A; CA2130797C; DE69332559D1; US5241065A; ATE229510T1; EP0628030A1; IL104828A; ZA931261B; US5530125A; AU3722193A; ES2183810T3; CA2130797A1

Description

Hintergrund der Erfindung

Diese Erfindung betrifft 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-3-benzazepine mit antipsychotischer Aktivität und auch die Synthese von α- substituierten Arylacetamiden, insbesondere Stickstoffheterocyclen mit kondensiertem Ring, speziell Dihydroindole, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinoline und 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-3-benzazocine und besonders 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-3-benzazepine.
Dihydroindole, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinoline, 1,2,3,4,5,6- Hexahydro-3-benzazocine und speziell 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-3- benzazepine sind dafür bekannt, dass sie brauchbare pharmakologische Eigenschaften aufweisen. Beispielsweise beschreiben US-A- 3 393 192, US-A-3 609 138, US-A-4 011 319, US-A-4 284 555 und US-A-4 477 378 und GB-A-1 118 688 alle 1-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine mit verschiedenen Aktivitäten, die als antibakterielle Wirkungen, Wirkungen auf das zentrale Nervensystem und Wirkungen gegen Hypotension beschrieben werden.
Weinstock et al. erörtern in Drugs of the Future, Band 10, Nr. 8, Seiten 645 bis 697 (1985) die ausgeprägte Wirkung, die 1- Phenylsubstituenten auf die dopaminerge Aktivität bestimmter Typen von Benzazepinen haben; siehe insbesondere Tabelle II auf Seite 666.
EP-A-83 105 610.6 (veröffentlicht als 0 096 838) offenbart bestimmte 1-Aryloxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine, die gegebenenfalls Alkoxysubstituenten in der 7- und/oder 8-Position haben. Diese Verbindungen werden als brauchbar zur Behandlung von Depression offenbart.
US-A-5 015 639 beschreibt und beansprucht 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-3-benzazepine, denen eine 1-Phenylgruppe fehlt, die jedoch stattdessen eine Vielfalt von 1-Substituenten einschließlich einer Gruppe mit der Formel
aufweisen, in der m 0 oder 1 ist, und jede der Gruppen R&sup9;, die gleich oder unterschiedlich sein können, ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Alkoxy-, Alkoxyalkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe ist. Diese Verbindungen haben gute antidopaminerge Aktivität und zeigen insbesondere überraschende Selektivität für die D-1- Subklassifizierung der dopaminergen Rezeptoren. Iorio et al. Pharmacol. Exp. Ther. (1983), 226, Seite 462, und Iorio et al. in Neurobiology of Central D&sub1;-Domamine Receptors, Seiten 1 bis 14, haben in Advances in Experimental Medicine and Biology 204, Herausgeber Creese und Breese, Plenum, New York, 1986, auch die Wirkungen von Benzazepinen auf Dopaminrezeptoren bewertet. Charifson et al., J. Med. Chem. (1988), 31, Seiten 1941 bis 1946, haben in ähnlicher Weise 1,2,3,4-Tetrahydroisochinoline bewertet.
Die internationale Anmeldung Nr. PCT/US 91/04046 beschreibt und beansprucht (unter anderem) Verbindungen mit der Strukturformel A
und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon, wobei
R¹&sup0; H, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Allyl oder Cyclopropylmethyl wiedergibt;
R¹¹ C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl oder C&sub5;&submin;&sub8;-Cycloalkenyl wiedergibt:
R¹² C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl wiedergibt; und
R¹³ (unter anderem) R¹², H oder R¹²CO wiedergibt.
Diese Verbindungen sind brauchbar zur Behandlung von Psychosen, Depression, Schmerz und Hypertension.
Ciufolini et al. haben in Tetrahedron Letters, 1987, Band 28, Nr. 2, 171 bis 174, in Experimenten zur Synthese von Friedricamycin eine "Modell"-intramolekulare Arylierung von 2-[2-(2- Iodphenyl)ethyl]indan-1,3-dion mit Tetrakis(triphenylphosphin)- palladium(0) beschrieben, um ein Spiro(indan-1,3-dion-2,1'-indan) zu ergeben. In weiteren Untersuchungen von Prototypsubstraten und auch von Substraten, die bei Untersuchungen der Synthese von Friedricamycin verwendet wurden, haben Ciufolini et al., J: Org. Chem. [Communications], 1988, 53, 4149 bis 4151, intramolekulare Arylierungen von "weichen" Enolaten (d. h. Enolaten mit einem pKa < 15) beschrieben, die durch nullwertiges Palladium katalysiert worden sind. Eine Phenylhalogenidgruppe in einem Teil des Moleküls wurde mit einem Enol in einem anderen Teil des Moleküls kondensiert, um einen benzokondensierten fünf- oder sechsgliedrigen homocyclischen oder heterocyclischen Ring zu liefern, es konnten jedoch keine Verbindungen mit einem kondensierten viergliedrigen Ring produziert werden. Ein Beispiel in Tabelle I zeigt darin die Bildung eines Indolons durch intramolekulare Kondensation eines N-Methyl-N-(2-ethoxycarbonylpropanoyl)-2-iodanilids. In einer Anpassung dieses Verfahrens haben Piers et al., J. Org. Chem., 1990, 55, 3454 bis 3455, ein Annelierungsverfahren für einen fünfgliedrigen Ring auf Basis von Pd(0)-katalysierter intramolekularer Kupplung einer Vinyliodidfunktion mit einer Enolatanionfunktion offenbart, bei diesem Verfahren war das Enolatanion in einem gesättigten fünf- oder sechsgliedrigen Ring.
Eine Modifizierung der von Ciufolini et al. offenbarten Reaktion wurde von Negishi et al., J. Am. Chem. Soc., 1989, 111, 8018 bis 8020, veröffentlicht. Unter Verwendung von Verbindungen, die zu jenen analog waren, die in den Händen von Ciufolini et al. keine Verbindungen mit einem kondensierten viergliedrigen Ring hatten produzieren können, waren sie in der Lage, eine Cyclisierung in Gegenwart von Kohlenmonoxid unter Druck zu bewirken: das Produkt war ein Keton, dessen Carbonylgruppe (bereitgestellt durch das Kohlenmonoxid) in einem kondensierten fünfgliedrigen Ring lag. Sie waren in ähnlicher Weise in der Lage, analoge Ketone mit der Carbonylgruppe in einem kondensierten sechs- oder siebengliedrigen Ring zu produzieren und sogar die Cyclisierung mit nicht-cyclischen Intermediaten zu bewirken, um unkondensierte Cyclopentenone zu produzieren.
In all diesen Reaktionen, die durch nullwertiges Metall katalysiert wurden, wird das Enolat im Allgemeinen durch eine benachbarte Aktivierungsgruppe (wie ein Estercarbonyl, Ketocarbonyl oder Nitril) stabilisiert.

Zusammenfassung der Erfindung

Gemäß ihrem allgemeinsten Aspekt liefert die vorliegende Erfindung ein neues Verfahren zur Herstellung α-substituierter Arylacetamide, wobei der Substituent eine aromatische Gruppe oder eine 1-Alkenyl- oder 1-Cycloalkenylgruppe ist und wobei das Stickstoffatom keine Wasserstoffatome trägt,
das die Umsetzung eines Arylacetamids mit mindestens einem und vorzugsweise zwei Wasserstoffatomen am α-Kohlenstoffatom, wobei das Stickstoffatom keine Wasserstoffatome trägt, mit einer starken Base in einem inerten, aprotischen, organischen Lösungsmittel beinhaltet;
gefolgt von der Umsetzung in Gegenwart von einem Übergangsmetallkatalysator mit der Wertigkeit Null mit einer Verbindung mit der Formel
R&sup4;-X (I),
wobei R&sup4; ausgewählt ist aus aromatischen Gruppen, 1-Alkenylgruppen und 1-Cycloalkenylgruppen, und
X eine Abgangsgruppe ist, nämlich -OSO&sub2;F oder eine aktivierte Estergruppe.
Die Erfindung liefert ferner neue 1,3,4,5-Tetrahydro-2H-3- benzazepine und 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-3-benzazepine mit der Formel
in der n 0, 1, 2, 3 oder 4 ist;
jedes R¹ unabhängig ausgewählt ist aus C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Alkenyl, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;- Alkoxy, Hydroxy, C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Alkenyloxy, C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl, Nitro, Halogen, einem Polyfluor-niederem Alkyl, Phenyl und Phenoxy, oder zwei Gruppen R¹ in benachbarten Positionen gegebenenfalls eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylendioxygruppe oder einen kondensierten Benzolring bilden und die Phenyl- oder Phenoxygruppe oder der kondensierte Benzolring gegebenenfalls mit einer Gruppe ausgewählt aus C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;- Alkenyl, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkoxy, Hydroxy, C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Alkenyloxy, C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl, Nitro, Halogen, Polyfluor-niederem Alkyl und C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylendioxy substituiert ist, wobei die Polyfluor-niedere Alkylgruppe aus einer geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppe besteht, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, wobei mindestens zwei Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt worden sind;
R&sup4; eine Cycloalkenylgruppe ist;
R eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl-, C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Alkenyl-, Aryl-, Aralkyl- oder C&sub3;&submin;&sub8;- Cycloalkylgruppe oder eine Cycloalkylalkylgruppe ist, deren Cycloalkylanteil 3 bis 8 Kohlenstoffatome enthält und deren Alkylanteil 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, und wobei "Aryl" für Phenyl, substituiertes Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl und Indanyl steht, und "substituiertes Phenyl" für eine Phenylgruppe steht, in der 1 bis 3 Wasserstoffatome durch die gleichen oder unterschiedliche Substituenten ersetzt sind, die unabhängig ausgewählt sind aus C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Alkenyl, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkoxy, C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Alkenyloxy, Nitro, Halogen, Trifluormethyl, Cyano, C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl; C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Alkinyloxy, oder wobei zwei Wasserstoffatome in benachbarten Positionen durch einen Substituenten ausgewählt sind aus C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylendioxy ersetzt sind;
und Y ein Sauerstoffatom oder H&sub2; ist;
und ihre nicht giftigen Salze mit Basen, wenn R¹ eine Hydroxygruppe ist oder enthält;
und ihre nicht giftigen Säureadditionssalze,
dadurch gekennzeichnet, dass die durch R&sup4; wiedergegebene Cycloalkenylgruppe eine substituierte 1-Cycloalkenylgruppe mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen im Ring und einem oder zwei C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsubstituenten ist.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

Es sei insbesondere darauf hingewiesen, dass das erfindungsgemäße Verfahren nicht erfordert, dass das Arylacetamid zwei starke Aktivierungsgruppen (wie Estercarbonyl, Ketocarbonyl oder Nitril) aufweist, die das α-Kohlenstoffatom substituieren.
Das als Ausgangsmaterial verwendete Arylacetamid kann nach Standardverfahren hergestellt werden, die Fachleuten wohl bekannt sind. Beispielsweise beschreibt die internationale Anmeldung Nr. PCT/US 91/04046, auf deren Offenbarung hier Bezug genommen wird, die Herstellung von 1,3,4,5-Tetrahydro-2H-benzazepin-2-onen mit der Formel
wobei R¹&sup0; und R¹³ wie oben definiert sind und R12a R¹² wie oben definiert oder ein Wasserstoff- oder Halogenatom ist. Diese Verbindungen können als Ausgangsmaterialien indem erfindungsgemäßen Verfahren brauchbar sein.
Das Arylacetamid ist vorzugsweise α-unsubstituiert und insbesondere bildet seine Amidfunktion vorzugsweise einen kondensierten Ring mit der Arylgruppe, wie in 3-unsubstitutiertem 1,3- Dihydro-2H-indol-2-on, 4-unsubstituiertem, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-3-on, 1-unsubstituiertem, 1,3,4,5-Tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on oder 1-unsubstituiertem 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-3-benzazocin-2-on. Daher hat das Arylacetamid vorzugsweise die Formel:
und das daraus hergestellte 3-substituierte 1,3-Dihydro-2H-indol-2-on, 4-substituierte 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-3-on, 1- substituierte 1,3,4,5-Tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on oder 1- substituierte 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-3-benzazocin-2-on hat vorzugsweise die Formel
wobei p 0, 1, 2 oder 3 (jedoch vorzugsweise 2, wie in 1,3,4,5-Tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on) ist;
n 0; 1, 2, 3 oder 4 (jedoch vorzugsweise 1 oder 2) ist;
jedes R1a unabhängig ausgewählt ist aus Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Alkenyloxy, Cycloalkyl, Nitro, Halogen, Polyfluor-niederem Alkyl oder Phenyl oder Phenoxy, oder zwei Gruppen R1a in benachbarten Positionen eine Alkylendioxygruppe oder einen kondensierten Benzolring bilden können, und die Phenyl- oder Phenoxygruppe oder der kondensierte Benzolring gegebenenfalls mit einer Gruppe ausgewählt aus Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Alkenyloxy, Cycloalkyl, Nitro, Halogen, Polyfluor-niederes Alkyl und Alkylendioxy substituiert ist;
R&sup4; ausgewählt ist aus aromatischen Gruppen, 1-Alkenylgruppen und 1-Cycloalkenylgruppen;
und R eine Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylarylgruppe ist.
Es sei darauf hingewiesen, dass Verbindungen mit der Formel II ein asymmetrisch substituiertes Kohlenstoffatom in der 1-Position haben und in optisch aktiven Formen vorliegen können. Alle derartigen Formen, ob racemische Formen oder optisch aktive (chirale) Formen, werden durch die vorliegende Erfindung abgedeckt. In ähnlicher Weise können Verbindungen der Formel IV als Racemate oder optisch aktive Formen vorliegen.
Diese unmittelbaren Produkte der Reaktion, nämlich die α- substituierten Arylacetamide, können als Intermediate bei der Herstellung α-substituierter Arylethylamine mit pharmakologischer Anwendbarkeit verwendet werden. Eine Verbindung mit der Formel II (in der Y O ist) oder IV kann beispielsweise reduziert werden, dann können weitere optionale Stufen durchgeführt werden, um eine Verbindung mit pharmakologischer Anwendbarkeit zu liefern, wie Entfernung einer schützenden Alkyl- (insbesondere Methyl-)-Gruppe von einem Alkoxysubstituenten. Die (R)- und (5)- Isomere können falls erforderlich an einem geeigneten Punkt in der Synthese getrennt werden. Das Produkt, z. B. ein 1-substituiertes 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-3-benzazepin, hat potentielle pharmakologische Anwendbarkeit.
Die Arylgruppe des Arylamids kann jede beliebige Arylgruppe sein, wie beispielsweise eine Phenylgruppe oder eine polycyclische aromatische Kohlenwasserstoffgruppe, wie 1- oder 2-Naph- thyl, 1-, 2- oder 9-Anthranyl, 1-, 2-, 3-, 4- oder 5-Phenanthryl, 4-, 5-, 6- oder 7-Indanyl, 5-, 6-, 7- oder 8-[(1,2,3,4- Tetrahydro)-naphthyl] oder 1-, 2-, 3- oder 4-Fluorenyl oder eine aromatische heterocyclische Gruppe wie 2- oder 3-Thienyl, 2- oder 3-Furyl, oder eine solche aromatische heterocyclische Gruppe, die an einen Benzolring kondensiert ist. Die Arylgruppe kann beispielsweise durch ein bis drei Gruppen substituiert sein, die unabhängig ausgewählt sind aus Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Alkenyloxy, Nitro, Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Cycloalkyl, Alkinyloxy oder Phenyl oder Phenoxy, oder zwei benachbarte Positionen können durch Alkylendioxy substituiert sein, und die Phenyl- oder Phenoxygruppe in dieser Aufzählung kann selbst in ähnlicher Weise durch Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Alkenyloxy, Nitro, Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Cycloalkyl, Alkinyloxy oder Alkylendioxy substituiert sein.
Die folgenden Reste haben, wie hier verwendet, die zugewiesenen Bedeutungen:
Alkenyl (einschließlich des Alkenylanteils von Alkenyloxy) bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung und 2 bis 10, vorzugsweise 2 bis 6 Kohlenstoffatomen; es sei insbesondere darauf hingewiesen, dass, wenn R&sup4; in der Verbindung mit der Formel R&sup4;X eine Alkenylgruppe ist, die Gruppe X an einem Kohlenstoffatom an die Alkenylgruppe gebunden ist, das die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung bildet;
Alkinyl (insbesondere der Alkinylanteil von Alkinyloxy) bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung und 2 bis 10, vorzugsweise 2 bis 6 Kohlenstoffatomen;
Alkyl (einschließlich der Alkylanteile von Alkoxy, Cycloalkylalkyl und Aralkyl) bedeutet eine geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, jedoch vorzugsweise eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;
Alkylen (insbesondere der Alkylenanteil von Alkylendioxy) bedeutet eine geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wobei die beiden freien Valenzen an dem selben Kohlenstoffatom oder an verschiedenen Kohlenstoffatomen liegen;
Aryl (einschließlich des Arylanteils von Aryloxy- und Aralkylgruppen) bedeutet Phenyl, substituiertes Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl und Indanyl;
Cycloalkenyl bedeutet eine carbocyclische Gruppe mit 5 bis 8, vorzugsweise 5 oder 6 Kohlenstoffatomen und einer, zwei oder drei Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen im Ring (vorzugsweise jedoch nur eine), und die gegebenenfalls ein oder zwei niedere Alkylsubstituenten trägt; es sei insbesondere darauf hingewiesen, dass, wenn R&sup4; in der Verbindung mit der Formel R&sup4;X eine Cycloalkenylgruppe ist, die Gruppe X an die Alkenylgruppe an einem Kohlenstoffatom gebunden ist, das eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung trägt;
Cycloalkyl (einschließlich des Cycloalkylanteils von Cycloalkylalkyl) bedeutet einen gesättigten carbocyclischen Ring mit 3 bis 8, vorzugsweise 5 bis 7 Kohlenstoffatomen;
Halogen bedeutet Fluor, Chlor, Brom und Iod;
aromatisch heterocyclisch (Heteroaryl) bedeutet eine cyclische Gruppe mit mindestens einem O, S und/oder N, das bzw. die eine carbocyclische Ringstruktur unterbricht bzw. unterbrechen und eine ausreichende Anzahl delokalisierter π-Elektronen aufweisen, um aromatischen Charakter zu liefern, wobei die aromatischen heterocyclischen Gruppen 2 bis 14, vorzugsweise 2 bis 8, insbesondere 2 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten, z. B. 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, 2-Pyrazinyl, 3- oder 4- Pyridazinyl, 3-, 5- oder 6-[1,2,4-Triazinyl], 3- oder 5-[1,2,4- Thiadiazolyl], 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzofuranyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-(1-substituiertes) Indolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, usw. Bevorzugte Heteroarylgruppen sind 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2- oder 3-Furyl, 2-, 4- oder 5-Imidazolyl und 7-(1-substituiertes) Indolyl (wobei der 1-Substituent beispielsweise Methyl ist);
substituiertes Phenyl bedeutet eine Phenylgruppe, in der 1 bis 3 ihrer Wasserstoffatome durch die gleichen oder verschiedene Substituenten ersetzt sind, die unabhängig ausgewählt sind aus Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Alkenyloxy, Nitro, Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Cycloalkyl, Alkinyloxy, oder wobei zwei Wasserstoffatome in benachbarten Positionen ausgewählt sind aus Alkylendioxy;
Polyfluor-niederes Alkyl bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, wobei mindestens zwei Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt worden sind, z. B. C&sub2;F&sub5;, CH&sub3;CF&sub2; und CF&sub3;CH&sub2; und insbesondere CF&sub3;.
Bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen, d. h. jene der Formel II, in der Y H&sub2; ist, sind basisch und bilden pharmazeutisch annehmbare Salze. Beispiele für geeignete Säuren für die Salzbildung sind Salz-, Schwefel-, Phosphor-, Essig-, Citronen-, Oxal-, Malon-, Salicyl-, Äpfel-, Fumar-, Bernstein-, Ascorbin-, Malein-, Methansulfon- und andere Mineral- und Carbonsäure, die Fachleuten wohl bekannt sind. Die Salze werden hergestellt, indem die freie Basenform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure kontaktiert wird, um in konventioneller Weise ein Salz herzustellen. Die freien Basenformen können regeneriert werden, indem das Salz mit einer geeigneten verdünnten wässrigen Basenlösung wie verdünntem wässrigem Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Ammoniak und Natriumbicarbonat behandelt wird. Die freien Basenformen unterscheiden sich von ihren entsprechenden Salzformen etwas in bestimmten physikalischen Eigenschäften, wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln, aber die Säure- und Basensalze sind in anderer Hinsicht für erfindungsgemäße Zwecke äquivalent zu ihren jeweiligen freien Basenformen.
Bestimmte Verbindungen der Erfindung, d. h. jene der Formel II, in der R¹ eine Hydroxygruppe ist oder enthält, sind phenolisch und daher von saurer Beschaffenheit. Diese Verbindungen können pharmazeutisch annehmbare Salze mit starken Basen bilden. Beispiele für solche Salze sind die Natrium-, Kalium- und Calciumsalze. Diese Salze werden hergestellt, indem das Phenol mit einer ausreichenden Menge der geeigneten Base kontaktiert wird, um ein Salz in konventioneller Weise herzustellen. Das freie Phenol kann regeneriert werden, indem das Salz mit einem Äquivalent einer geeigneten verdünnten wässrigen organischen Säurelösung behandelt wird, z. B. Essigsäure oder wässrig-alkoholischer Salzsäure.
Die Gruppe X der Verbindung mit der Formel I (R&sup4;-X) ist vorzugsweise eine aktivierte Estergruppe, z. B. Sulfonatestergruppe, wie Triflat (Trifluormethansulfonat), Tosylat oder Mesylat. Es kann auch eine Gruppe mit der Formel -OSO&sub2;F sein. Die Reaktion versagte jedoch mit Halogenatomen, sogar mit Iod, als Abgangsgruppe.
Mehrere geeignete nullwertige Übergangsmetallkatalysatoren sind kommerziell erhältlich und können in dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden. In diesen Katalysatoren ist das Metall selbst vorzugsweise Palladium, obwohl Nickel in diesem Reaktionstyp auch gut funktioniert. Wenn das Übergangsmetall Palladium oder Nickel ist, hat der Katalysator die Formel M[L]&sub4;, wobei M Palladium oder Nickel ist und L der Ligand ist. L ist vorzugsweise ein trisubstituiertes Phosphin, insbesondere ein Triarylphosphin, wobei die Arylgruppe Phenyl oder sogar eine Heteroarylgruppe ist, wie Furanyl-2. Obwohl L in der Verbindung mit der Formel M[L]&sub4; ein Trialkylphosphin wie Trimethylphosphin oder Triethylphosphin sein kann, macht die relative Instabilität dieser Trialkylphosphinverbindungen - sie neigen dazu, pyrophor zu sein - sie weniger erwünscht.
Bevorzugte palladiumhaltige oder nickelhaltige Katalysatoren schließen Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium(0), Tetrakis(triphenylphosphin)-nickel(0), Tetrakis[tri(furanyl-2)phosphin]-palladium (0), Tetrakis[tri(furanyl-2)phosphin]-nickel(0) und Tris(dibenzylidenacetonyl)bis-palladium(0) (das mitunter als Pd&sub2;(DBA)&sub3; bezeichnet wird) ein. Von diesen ist Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium(0) aus Kostengründen, wegen der kommerziellen Verfügbarkeit, der bequemen Verwendung und Effizienz besonders bevorzugt. Falls erforderlich, kann es durch Reaktion von PdCl&sub2; mit Triphenylphosphin unter Reduktion, z. B. mit n-Butyllithium, hergestellt werden. Palladiumkatalysatoren dieses Typs, die nicht kommerziell erhältlich sind, können nach bekannten Verfahren hergestellt werden, beispielsweise aus Pd&sub2;(DBA)&sub3; und dem Phosphin.
Die Verbindung der Formel I wird vorzugsweise in einem geringen Überschuss gegenüber der Verbindung der Formel III verwendet, z. B. 1,05 bis 1,1 Mol, vorzugsweise etwa 1,06 Mol I pro Mol III. Der Katalysator wird vorzugsweise in einer Menge von 0,05 bis 0,1 Mol pro Mol Reaktant der Formel I verwendet.
Der Rest X in der Verbindung R&sup4;-X (der Formel I) kann ein aktivierter Ester sein, wie Triflat (Trifluormethansulfonat), Tosylat oder Mesylat. Er kann auch eine Gruppe mit der Formel -OSO&sub2;F sein. Es sei insbesondere darauf hingewiesen, dass das erfindungsgemäße Verfahren nicht mit einer Verbindung der Formel I durchgeführt werden kann, in der X ein Halogenatom ist, sogar Iod; siehe das folgende Vergleichsbeispiel, Teil B von Beispiel 1. Dieses Versagen unterscheidet die vorliegende Erfindung eindeutig von dem Verfahren, das von Ciufolini et al., J. Org. Chem. [Communications], 1988, 53, 4149 bis 4151 beschrieben ist, in welchem die intramolekulare Arylierung "weicher" Enolate, die durch nullwertiges Palladium katalysiert wird, mittels eines Arylhalogenids bewirkt wird.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird unter einer inerten Atmosphäre, z. B. Argon oder Stickstoff, und bei einer zweckmäßigen Temperatur in einer zweckmäßigen Zeit, z. B. Umgebungstemperatur bis zu etwa 60ºC für 2 bis 100 Stunden, vorzugsweise 4 bis 50 Stunden, insbesondere 6 bis 12 oder sogar 24 Stunden durchgeführt. Die Reaktion erfordert ein inertes aprotisches organisches Lösungsmittel, wie einen Ether, z. B. THf oder DME, oder einen Kohlenwasserstoff, z. B. einen aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol, oder Mischungen derselben.
Beispiele für die starke Base schließen Lithiumdiisopropylamid (LDA) und Lithiumhexamethyldisilazan (LiHMDS) und dergleichen ein.
Die unmittelbaren Produkte des erfindungsgemäßen Verfahrens, nämlich die α-substituierten Arylacetamide, können ein oder mehrere chiral substituierte Kohlenstoffatome haben und daher in isomeren Formen vorliegen. Insbesondere Verbindungen mit der Formel IV (wie (R,S)-1-R&sup4;-1,3,4,5-Tetrahydro-2H-3-benzazepin- 2-one) haben ein asymmetrisches Zentrum an C-1 und können gespalten werden, z. B. in ihre (R)- und (S)-Formen. Diese Spaltung kann jedoch gewünschtenfalls in einer späteren Stufe bei der Herstellung von Verbindungen mit pharmakologischer Anwendbarkeit durchgeführt werden.
Diese unmittelbaren Produkte der Reaktion, nämlich die α- substituierten Arylacetamide, z. B. die Verbindungen der Formel IV (wie (R,S)-1-R&sup4;-1,3,4,5-Tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-one) können als Intermediate bei der Herstellung (durch Reduktion) von α-substituierten Arylethylaminen mit pharmakologischer Anwendbarkeit verwendet werden. Ein 1-R&sup4;-1,3,4,5-Tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on kann vorzugsweise mit einem Hydridreduktionsmittel (z. B. in wasserfreiem Etherlösungsmittel mit Lithiumaluminiumhydrid oder mit Aluminiumhydrid) zu einem entsprechenden 1-substituierten 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-3-benzazepin reduziert werden. Möglicherweise müssen auch weitere optionale Stufen durchgeführt werden, um eine Verbindung mit pharmakologischer Anwendbarkeit zu liefern, wie die Entfernung einer schützenden Methylgruppe aus einem Methoxysubstituenten (beispielsweise mittels Alkalimetallalkylsulfid in einem organischen aprotischen Lösungsmittel, wie DMF, DMSO oder DMA, insbesondere Natriumethylsulfid in DMF). Die (R) - und (S)-Isomere können (falls erforderlich) durch bekannte Verfahren an einem geeigneten Punkt der Synthese und vorzugsweise vor der Reduktion getrennt werden, z. B. durch Chromatographie an einer Chiracel-OD-Säule mit Ethanol : Hexan (5 : 95). Das Produkt ist ein 1-substituiertes 2,3,4,5-Tetrahydro- 1H-3-benzazepin mit potentieller pharmakologischer Anwendbarkeit. Verbindungen in dieser zuletzt genannten Klasse schließen (R)-7-Chlor-8-hydroxy-3-methyl-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3- benzazepin (SCH 23390) ein. Andere Produkte mit der Formel IV können gewünschtenfalls diese gleichen Endbearbeitungsstufen durchlaufen.
Somit können die folgenden Verbindungen nach dem neuen erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden:

1,3,4,5-Tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-one:

(R,S)-7-Chlor-1-(1-cyclohexenyl)-8-methoxy-3-methyl- 1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on und dessen (R)- und (S)- Isomere;
(R,S)-1-(1-Cyclohexenyl)-8-methoxy-3,7-dimethyl-1,3,4,5- tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on und dessen (R)- und (S)-Isomere;
(R,S)-7-Chlor-1-(1-cyclopentenyl)-8-methoxy-3-methyl- 1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on und dessen (R)- und (S)- Isomere;
(R,S)-7-Chlor-8-methoxy-3-methyl-(2-methyl-1-cyclopentenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on und dessen (R)- und (S)-Isomere;
(R,S)-7-Chlor-8-methoxy-3-(2-methyl-1-cyclohexenyl)- 1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on und dessen (R)- und (S)- Isomere; und
(R,S)-7-Chlor-8-methoxy-3-methyl-1-(1,2-dimethyl-1-propenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on und dessen (R)- und (S)-Isomere.

2,3,4,5-Tetrahydro-1H-3-benzazepine (durch Reduktion und O-Demethylierung der oben aufgeführten (R,S)-Verbindungen):

(R,S)-7-Chlor-1-(1-cyclohexenyl)-8-hydroxy-3-methyl- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin, Schmelzpunkt des Hydrobromids 177 bis 179ºC;
(R,S)-1-(1-Cyclohexenyl)-8-hydroxy-3,7-dimethyl-2,3,4,5- tetrahydro-1H-3-benzazepin (als Hydrochlorid);
(R,S)-7-Chlor-1-(1-cyclopentenyl)-8-hydroxy-3-methyl- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin, Schmelzpunkt der freien Base 186 bis 188ºC;
(R,S)-7-Chlor-8-hydroxy-3-methyl-1-(1,2-dimethyl-1-propenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin (als Hydrochlorid);
(R,S)-7-Chlor-8-hydroxy-3-methyl-(2-methyl-1-cyclopentenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin (als Hydrochlorid) und
(R,S)-7-Chlor-8-hydroxy-3-methyl-(2-methyl-1-cyclohexenyl) 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin (als Hydrochlorid).

Gespaltene Enantiomere der 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-3-benzazepine:

(R)-1-(Cyclohexenyl)-8-hydroxy-3,7-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-H-3-benzazepin (als Hydrochlorid;
(S)-1-(1-Cyclohexenyl)-8-hydroxy-3,7-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin (als Hydrochlorid);
(R)-7-Chlor-1-(1-cyclohexenyl)-8-hydroxy-3-methyl-2,3,4,5- tetrahydro-1H-3-benzazepin (als Hydrochlorid);
(S)-7-Chlor-1-(1-cyclohexenyl)-8-hydroxy-3-methyl-2,3,4,5- tetrahydro-1H-3-benzazepin (als Hydrochlorid);
(R)-7-Chlor-8-hydroxy-3-methyl-1-(1,2-dimethyl-1-propenyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin (als Hydrochlorid);
(S)-7-Chlor-8-hydroxy-3-methyl-(1,2-dimethyl-1-propenyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin (als Hydrochlorid)
(S)-7-Chlor-8-hydroxy-3-methyl-(2-methyl-1-cyclopentenyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin, Schmelzpunkt des Hydrochlorids 248 bis 249ºC (Zersetzung);
und insbesondere(R)-7-Chlor-8-hydroxy-3-methyl-(2-methyl-1-cyclopentenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin, Schmelzpunkt des Hydrochlorids 249 bis 251ºC (Zersetzung).
Verbindungen mit der Formel
die oben definiert sind, und ihre Salze sind neu. Bevorzugte Verbindungen der Formel II schließen Verbindungen ein, in denen
n 1 oder 2 ist,
jedes R¹ unabhängig ausgewählt ist aus niederem Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Polyfluor-niederem Alkyl, Nitro und Phenoxy;
R eine niedere Alkylgruppe ist;
und Y H&sub2; ist.
Diese Verbindungen haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften, beispielsweise haben sie antipsychotische Aktivität und insbesondere sind sie selektive Antagonisten der Dopamin-D- 1-Rezeptoren. Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel II schließen jene mit der Formel
ein, in der R wie oben definiert, jedoch vorzugsweise eine Methylgruppe ist;
die beiden Gruppen R&sup5; zusammen eine Pentamethylen- oder insbesondere eine Trimethylen- oder eine Tetramethylengruppe bilden;
R&sup6; eine niedere Alkylgruppe, vorzugsweise eine Methylgruppe ist;
R&sup7; ausgewählt ist aus niederem Alkoxy, Hydroxy, CF&sub3; und Halogen; und
R&sup8; ausgewählt ist aus niederem Alkoxy, Hydroxy und Halogen.
Vorzugsweise ist R&sup7; Halogen und R&sup8; ist Hydroxy. Am meisten bevorzugt ist R&sup7; Chlor.
Insbesondere sind die (R)-Isomere der Verbindungen der Formel II, in der Y H&sub2; ist, und der Formel IIa im Allgemeinen gegenüber den Racematen bevorzugt, und die Racemate sind im Allgemeinen gegenüber den (S)-Isomeren bevorzugt.
Die Nützlichkeit der Verbindungen der Formel II, in der Y H&sub2; ist, kann durch Testverfahren gezeigt werden, die zur Angabe ihrer antipsychotischen Aktivität entworfen wurden.

Unterdrückung der konditionierten Vermeidung (CAR) bei Ratten

Bekanntermaßen unterdrücken klinisch aktive antipsychotische Wirkstoffe Vermeidungsverhalten im diskreten Versuch in Dosierungen, die die Fluchtreaktion nicht verzögern [Ann. N. Y. Acad. Sci., 66, 740 (1957)]. Es wurde eine Reihe von Experimenten durchgeführt, um die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen zu bewerten, die konditionierte Vermeidungsreaktion (CAR) bei Ratten zu unterdrücken.

Materialien und Verfahren

Ratten mussten in Reaktion auf einen 5-sekündigen Ton auf eine Plattform springen, die sich 6,75 Zoll (17,15 cm) oberhalb des Gitterfußbodens einer Experimentalkammer befand, um einen 10-Sekunden Fußschock (0,6 mA) zu vermeiden. Jede experimentelle Sitzung bestand aus 20 derartigen Versuchen, die in Intervallen von 30 Sekunden veranstaltet wurden. Ein korrekter CAR wird gewertet, wann immer die Ratte während des Tons (vor dem Fußschock) auf die Plattform springt. Eine Fluchtreaktion wurde gewertet, wenn die Ratte während eines Schocks auf die Plattform springt. Ein Reaktionsversagen ist definiert als das Fehlen einer Fluchtreaktion während des Schockzeitraums von 10 Sekunden.
Gruppen von 6 bis 8 Ratten wurden in zwei aufeinanderfolgenden Tagen (insgesamt 40 Versuche) trainiert. Ratten, die das Kriterium am Tag 2 erreichten (korrekte CARs von 16 oder mehr von den 20 Versuchen) wurden an Tag 3 entweder mit einem Testwirkstoff oder einem Träger behandelt. Die Unterdrückung des CAR wurde statistisch unter Verwendung von t-Test nach Student analysiert, der die Leistung der wirkstoffbehandelten mit den trägerbehandelten Ratten vergleicht. Die minimale Wirkdosis (MED) jedes Wirkstoffs ist definiert als die niedrigste getestete Dosis, die Vermeidungsreaktionen erheblich verringerte (P < 0,05).
Beim Testen nach dem obigen Verfahren zeigten repräsentative erfindungsgemäße Verbindungen und Referenzverbindungen eine dosisabhängige spezifische Blockierung der konditionierten Vermeidungsreaktion, wie in der nachfolgenden Tabelle 1 beschrieben ist: Tabelle 1:

Unterdrückung der konditionierten Vermeidungsreaktion (CAR) bei Totenkopfäffchen

Dieser Test wurde entworfen, um die effektive Dauer der Aktivität von Kandidatenverbindungen zu messen.
Männliche oder weibliche Totenkopfäffchen mit einem Gewicht von 800 bis 1200 g, die einzeln pro Käfig untergebracht waren, wurden eingesetzt. Am Anfang wurde jedem Affen beigebracht, sowohl einen 3 mA Elektroschock, der durch den Gitterfußboden des Testkäfigs abgegeben wurde, als auch einen überlagernden Ton zu beenden, indem ein Hebel in dem Käfig gedrückt wurde. Die Affen gingen erst dann weiter zur zweiten Testphase, wenn sie in mindestens 75% der Zeit während 60 täglichen Versuchen an drei aufeinanderfolgenden Tagen den Hebel während der Schockkomponente der Versuche herunterdrückten.
In der zweiten Testphase wurde ein 10-sekündiger Ton vor der Schockkomponente eingeschaltet. Ein Hebeldruck während dieser Tonerzeugung beendete den Ton und verhinderte das Eintreten der Schockkomponente und wurde als "Vermeidung" bezeichnet. Das Testen der Verbindungen begann erst dann, wenn der Affe an fünf aufeinanderfolgenden Tagen mindestens 85% korrekte Vermeidungen durchführte.
Das Verbindungstesten wurde nach drei aufeinanderfolgenden Tagen des erneuten Testens begonnen. Dem Affen wurde zuerst der Träger allein injiziert oder oral verabreicht, um zu zeigen, dass der Träger die Reaktion des Affen nicht beeinflusste. Der Affe musste vor Beginn der Wirkstofftests mindestens 85% korrektes Vermeiden erreichen. Wenn dieses Mindestvermeidungsniveau erreicht wurde, wurden dem Affen am nächsten Tag die entsprechenden Verbindungen in dem geeigneten Träger oral verabreicht oder injiziert, und die Anzahl der Vermeidungen wurde aufgezeichnet. Ein Tier ist als durch irgendeine Wirkstoffbehandlung "beeinflusst" definiert, wenn es einen 50% Verlust des Vermeidungsverhaltens relativ zu der Leistung des Tiers gibt, wenn nur der Träger injiziert wurde. Die minimale Wirkdosis (MED) ist definiert als jene Dosis, die bei mindestens 50% der Tiere eine Wirkung hervorruft.
Ein Test kann durchgeführt werden, um die Wirkdauer der Aktivität einer erfindungsgemäßen Verbindung zu ermitteln, indem eine erfindungsgemäße Verbindung mit der bekannten Verbindung SCH 23390 verglichen wird. Eine erfindungsgemäße Verbindung, die 60 Minuten vor dem Test verabreicht wurde, wurde mit SCH 23390 verglichen, die 30 Minuten vor dem Test verabreicht wurde. Die Aktivitätsdauer jeder Verbindung wurde ermittelt, indem eine Dosis von 12,0 mg/kg p.o. Dosen mehrere Stunden (z. B.. vier oder sechs) vor dem Test verabreicht wurde. Die Fähigkeit zum erheblichen Herabsetzen der Anzahl der Vermeidungen mehrere Stunden (z. B. vier oder sechs) nach der Injektion zeigt, dass die Ver bindung zu dieser Zeit noch wirkt. Die Ergebnisse für repräsentative erfindungsgemäße Verbindungen und für Referenzverbindungen sind in der folgenden Tabelle 2 gezeigt. Tabelle 2:

Kompetitiver Inhibierungs-Assay

Viele Verbindungen, die in der Lage sind, reproduzierbare physiologische Veränderungen in neutralen Geweben zu bewirken, wirken vermutlich durch Bindung an eine oder mehrere Rezeptorstellen. Von Verbindungen, die in in vitro-Tests stark mit diesen Rezeptorstellen in Wechselwirkung treten, wobei Homogenisate des Zielorgans oder der Zielstruktur verwendet werden, wird erwartet, dass sie ähnliche Eigenschaften zeigen, wenn sie in vivo verabreicht werden, und sie sind daher Kandidaten für weiterführende Untersuchungen als potentielle therapeutische und/oder diagnostische Mittel.
Das Binden einer Verbindung an eine Rezeptorstelle wird in vitro durch die Spezifität der Bindung und die Sättigungsfähigkeit der verfügbaren Stellen gezeigt. Eine Methodik zur Charakterisierung der Bindung und eine Interpretation der Daten werden von Billard et al., Life Sciences, 35, 1885 (1984) beschrieben, in der die Bindung von (R)-(+ )-7-Chlor-8-hydroxy-3-methyl-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin (SCH 23390) (als dessen Hemimaleat) an den Dopamin-D-1-Rezeptor charakterisiert wird.

Materialien und Verfahren

Tritiiertes SCH 23390 und tritiiertes Spiperon (ein potenter D-2-Ligand) wurden wie in der obigen Druckschrift von Billard et al. beschrieben erhalten und seriell in 0,05 Tris-Puffer, pH 7,4, nach Bedarf verdünnt. Eine erfindungsgemäße Verbindung wurde in 0,05 M Tris-Puffer, pH 7,4, nach Bedarf verdünnt.

Gewebevorbereitung

Männliche Sprague-Dawley-Ratten (200 bis 250 g) von Charles River Breeding Laboratories, Mass, USA, wurden verwendet, um Hirngewebe zu erhalten. Die Ratten wurden auf humane Weise getötet und ihre Hirne entfernt und auf Eis gelegt. Striatumgewebe wurde entfernt, gepoolt und in 100 Volumina (Gew./Vol.) eiskaltem 50 mM Tris-Puffer, pH 7,4 (bei 25ºC) homogenisiert (Brinkman Polytron, 10 Sekunden). Das Homogenisat wurde mit 20 000 · g 10 Minuten zentrifugiert. Das resultierende Pellet wurde erneut in Tris-Puffer homogenisiert und erneut zentrifugiert. Das Endpellet wurde erneut in 50 mM Tris-Puffer, pH 7,4, suspendiert, der 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl&sub2; und 1 mM MgCl&sub2; enthielt.

Assay

Polypropylen-Inkubationsröhrchen erhielten 100 u1 der individuellen Testverbindungen in verschiedenen Konzentrationen in 0,05 M Tris-Puffer, pH 7,4, gelöst oder suspendiert, der 4 mg/ml Methylcellulose enthielt, 100 ul einer Lösung von ³H-SCH 23390 in Tris-Puffer (Endkonzentration der Reaktionsmischung = 0,3 nM) oder 100 ul einer Lösung von ³H-Spiperon in Tris-Puffer (Endkonzentration = 0,2 nM) und 800 ul Gewebesuspension (ca 3 mg/Assay). Die Röhrchen wurden bei 37ºC 15 Minuten inkubiert und rasch unter Vakuum durch Whatman GF/B Filter filtriert und 4 Mal mit 4 ml eiskaltem 50 mM Tris-Puffer, pH 7,4, gespült. Die Filter wurden in Szintillationsampullen überführt, mit 10 ml Szintillationssubstanz (Scintosol, Isolab, inc.) 16 Stunden ins Gleichgewicht kommen gelassen, und die Radioaktivität wurde in einem Flüssigszintillationszähler bestimmt. Ki-Werte wurden wie von Billard et al. unter Verwendung der Beziehung: Ki = IC&sub5;&sub0;/(1 + ([L]/KD)) beschrieben bestimmt, wobei IC&sub5;&sub0; = Konzentration des Testwirkstoffs, die notwendig ist, um 50% spezifisch gebundenes ³H-SCH 23390 zu verdrängen, [L] = Konzentration des Radioliganden, die in dem Assay verwendet wurde, und KD = Dissoziationskonstante.
Die Inhibierungskonstanten (Ki), die aus diesem Assay für erfindungsgemäße Verbindungen und für Referenzverbindungen ermittelt wurden, sind wie in der folgenden Tabelle 3 gezeigt:
Die vergleichsweise kleinen Ki-Werte der erfindungsgemäßen Verbindungen in dem kompetitiven Bindungs-Assay mit SCH 23390 zeigen, dass die Verbindungen der Formel II, in der Y H&sub2; ist, sich stark an die D-1-Rezeptorstelle binden. Die relativ hohen Ki-Werte für die D-2-Stelle, für die Spiperon hoch selektiv ist, zeigen, dass die Verbindungen nicht spezifisch an diese Rezeptorstelle gebunden sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in der therapeutischen Dosierung im Wesentlichen ungiftig, wie in der folgenden Tabelle 4 gezeigt ist, die sie mit verwandten Referenzverbindungen vergleicht: Tabelle 4: Toxizität
Die aktiven Verbindungen können oral, transdermal, rektal oder parenteral verabreicht werden, beispielsweise zur Behandlung von Psychosen. Der bevorzugte Verabreichungsmodus ist oral oder intravenös.
Die Verbindungen der Formel II, bei denen Y H&sub2; ist, oder IIa können in konventionellen oralen Dosierformen verabreicht werden, wie Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulvern, Suspensionen oder Lösungen, die mit konventionellen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen und Additiven unter Verwendung konventioneller Techniken hergestellt sind. Parenterale Zubereitungen, d. h. sterile Lösungen oder Suspensionen, werden auch durch konventionelle Mittel hergestellt.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, die die erfindungsgemäß beschriebenen Verbindungen enthalten, können feste oder flüssige inerte, pharmazeutisch annehmbare Träger einschließen. Zubereitungen in fester Form schließen Pulver, Tabletten, dispergierbare Körner, Kapseln, Pastillen und Zäpfchen ein. Die Pulver und Tabletten können etwa 5 bis etwa 70% aktiven Bestandteil aufweisen. Geeignete feste Träger sind in der Technik bekannt, z. B. Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talkum, Zucker und/oder Laktose. Tabletten, Pulver, Pastillen und Kapseln können als feste Dosierformen verwendet werden, die für die orale Verabreichung geeignet sind.
Zubereitungen in flüssiger Form schließen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen ein. Als Beispiel können Wasser oder Wasser/Propylenglykol-Lösungen für die parenterale Injektion erwähnt werden.
Ebenfalls eingeschlossen sind Zubereitungen in fester Form, die kurz vor Gebrauch in Zubereitungen in flüssiger Form zur oralen oder parenteralen Verabreichung überführt werden sollen. Solche flüssigen Formen schließen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen ein. Diese speziellen Zubereitungen in fester Form werden am zweckmäßigsten in Einzeldosisform bereitgestellt und werden als solche zur Bereitstellung einer einzelnen flüssigen Dosiereinheit verwendet. Alternativ kann ausreichend Feststoff bereitgestellt werden, so dass nach Umwandlung in flüssige Form mehrere individuelle flüssige Dosen erhalten werden können, indem festgelegte Volumina der Zubereitung in flüssiger Form abgemessen werden, wie mit einer Spritze, einem Teelöffel oder anderem volumetrischen Behälter. Wenn auf diese Weise mehrere flüssige Dosen hergestellt werden, ist es bevorzugt, den ungebrauchten Anteil der flüssigen Dosen bei niedriger Temperatur zu halten (d. h. unter Kühlung), um mögliche Zersetzung zu verzögern. Die Zubereitungen in fester Form, die zur Umwandlung in flüssige Form vorgesehen sind, können Aromastoffe, Färbungsmittel, Stabilisatoren, Puffer, künstliche und natürliche Süßungsmittel, Dispergiermittel, Verdickungsmittel, Solubilisierungsmittel und dergleichen zusätzlich zu dem aktiven Material enthalten. Das zur Herstellung der Zubereitung in flüssiger Form verwendete Lösungsmittel kann Wasser, isotones Wasser, Ethanol, Glycerin, Propylenglykol und dergleichen sowie Mischungen davon sein. Das verwendete Lösungsmittel wird natürlich in Hinsicht auf den Verabreichungsweg gewählt; flüssige Zubereitungen, die große Mengen an Ethanol enthalten, sind zur parenteralen Verwendung nicht geeignet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch transdermal verabreicht werden. Die Transdermalzusammensetzungen können die Form von Cremes, Lotionen, Aerosolen und/oder Emulsionen annehmen und können in ein Transdermalpflaster vom Matrix- oder Reservoirtyp eingeschlossen werden, wie es in der Technik zu diesem Zweck konventionell ist.
Zur Herstellung von Zäpfchen wird ein niedrig schmelzendes Wachs, wie eine Mischung von Fettsäureglyceriden oder Kakaobutter, zuerst geschmolzen und der aktive Bestandteil darin homogen dispergiert, wie durch Rühren. Die geschmolzene homogene Mischung wird dann in zweckmäßig bemessene Formen gegossen, abkühlen gelassen und dadurch verfestigt.
Die pharmazeutische Zubereitung liegt vorzugsweise in Einzeldosisform vor, wobei jede Einzeldosis eine geeignete Menge des aktiven Bestandteils enthält, z. B. eine effektive Menge, um den gewünschten Zweck zu erreichen. Die neuen Verbindungen werden vorzugsweise in etwa 0,2 bis 10 mg/kg Körpergewicht verabreicht. Dosiereinheiten enthalten vorzugsweise 5 bis 250 mg, vorzugsweise 20 bis 100 mg aktiven Bestandteil. Eine typische tägliche Dosis ist 10 bis 500 mg, vorzugsweise 20 bis 250 mg.
Die tatsächich verwendete Dosis kann in Abhängigkeit von den Bedürfnissen des Patienten und der Schwere des zu behandelnden Zustands variiert werden. Das Bestimmen der richtigen Dosierung für eine spezielle Situation liegt innerhalb des Wissens von Fachleuten. Die Behandlung wird im Allgemeinen mit kleineren Dosen initiiert, die unter der Optimaldosis der Verbindung liegen. Nachfolgend wird die Dosierung in kleinen Mengen erhöht, bis die optimale Wirkung unter den Umständen erreicht wird. Zweckmäßig wird die gesamte tägliche Dosis unterteilt und gewünschtenfalls in Portionen (z. B. zwei, drei oder vier) während des Tages verabreicht.
Die folgenden Beispiele illustrieren die vorliegende Erfindung, schränken sie jedoch in keinerlei Weise ein: Beispiel 1: Teil A: Herstellung von (R,S)-7-Chlor-1-(1-cyclohexenyl)-8- methoxy-3-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on
Tf = Triflat (Trifluormethansulfonat)
Eine Mischung aus 0,48 g (2 mmol) 7-Chlor-8-methoxy-3-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on, 0,2 g (0,17 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium und 10 ml THF wurden in einem Trockeneis/2-Propanolbad auf etwa -78ºC abgekühlt. Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 1,3 ml 1,5 M Lithiumdiisopropylamid (2 mmol) in Cyclohexan durch eine Spritze zugegeben. Die Mischung wurde eine Stunde auf -78ºC gehalten. Eine Lösung von 0,50 g (2,2 mmol) 1-Cyclohexenyltriflat in 10 ml THF wurde dann zugefügt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und eine Stunde gerührt, und dann 24 Stunden auf 45ºC erwärmt.
10 ml Wasser wurden zugegeben, um die Reaktion abzuschrecken, und das Rohprodukt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Flüssigchromatographie (Flash-Chromatographie unter Verwendung von Hexan : Ethylacetat 1 : 1 bis 1 : 4) ergab reines (R,S)-7-Chlor-1-(1- cyclohexenyl)-8-methoxy-3-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on, das aus Ethylacetat umkristallisiert wurde, um einen weißen Feststoff zu ergeben (Ausbeuter 70%), Schmelzpunkt 126 bis 127ºC; Dünnschichtchromatographie (DC): Rf 0,63 (Ethylacetat); ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ 1,5 bis 1,8 (4H, m), 1,9 bis 2,2 (4H, m), 2,85 bis 3,15 (3H, m), 3,05 (3H, s), 3,89 (3H, s), 4,4 (2H, m), 5,0 (1h, bs), 6,6 (1H, s), 7,15 (1H, S); MS FAB-NBA- DMSO, m/e (%): 322 (39), 320 (MH&spplus;, 100), 292 (7), 290 (9), 239 (11), 212 (6), 210 (15).
Das Produkt von Beispiel 1, Teil A, kann z. B. durch Chromatographie an einer Chiracel-Säule gespalten werden, und dann können ein oder beide Isomere reduziert werden. Das (R)-Isomer ergibt also (R)-7-Chlor-1-(1-cyclohexenyl)-8-methoxy-3-methyl- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin, das wiederum demethyliert werden kann, um (R)-7-Chlor-1-(1-cyclohexenyl)-8-hydroxy-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin zu ergeben, eine Verbindung mit pharmakologischen Eigenschaften. Die Spaltung kann alternativ in einer späteren Stufe der Synthese erfolgen. Teil B: Vergleichsbeispiel gemäß dem Verfahren, das von Ciufolini et al., J. Org. Chem. [Communications] 1988, 53, 4149 bis 4151 beschrieben wurde. Versuchte Herstellung von (R,S)-7-Chlor-1-(1-cyclohexenyl)- 8-methoxy-3-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on:
Eine Mischung aus 0,75 g (3,13 mmol) 7-Chlor-8-methoxy-3- methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on, 0,3 g (0,26 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium und 20 ml THF wurde in einem Trockeneis/2-Propanolbad auf etwa -78ºC abgekühlt. Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 2,1 ml 1,5 M Lithiumdiisopropylamid in Cyclohexan (3,13 mmol) durch eine Spritze unter Rühren zugegeben. Die Mischung wurde eine Stunde auf -78ºC gehalten. Eine Lösung von 0,65 g (3,13 mmol) 1-Iodcyclohexen in 10 ml THF wurde dann zugegeben. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und eine Stunde gerührt und dann 24 Stunden auf 50ºC erwärmt.
Die Reaktion wurde mit 10 ml Wasser abgeschreckt und dann wie oben in Teil A aufgearbeitet. Es wurde eine komplizierte Mischung erhalten. DC zeigte, dass das meiste der Ausgangsmaterialien verblieb. Die Mischung wurde durch Flüssigchromatographie (Hexan : Ethylacetat 1 : 1 bis 1 : 4) getrennt, es wurde mittels NMR kein gewünschtes Produkt nachgewiesen.

Beispiel 2: Herstellung von weiteren Arylacetamiden

Die folgenden Verbindungen wurden nach dem Verfahren von Beispiel 1, Teil A, hergestellt:
1. (R,S)-7-Chlor-8-methoxy-3-methyl-1-(2-methyl-1-cyclopentenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on (aus 7-Chlor-8-methoxy-3-methyl-1,3,4,5-tetrahydro- 2H-3-benzazepin-2-on und 2-Methyl-1-cyclopentenyltriflat)
Ausbeute 55%; Schmelzpunkt 120 bis 122ºC; DC (Ethylacetat): Rf 0,67.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ 1,46 (3H, s), 1,60 bis 1,83 (2H, m), ¹H 2,15 bis 2,43 (4H, m), 2,94 bis 3,16 (2H, m), 3,07 (3H, s), 3,17 bis 3,30 (1H, m), 3,87 (3H, s), 4,10 bis 4,25 (1H, m), 4,54 (1H, m), 6,69 (1H, s), 7,14 (1H, s).
MS FAB-NBA-DMSO/CH&sub2;Cl&sub2;, m/e (%): 322 (70), 320 (MH&spplus;, 100), 292 (46), 290 (47), 247 (35), 239 (54), 210 (55), 181 (51), 165 (44), 154 (51).
2. (R,S)-7-Chlor-8-methoxy-3-methyl-1-(1,2-dimethyl-1-propenyl)- 1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on (aus 7-Chlor-8-methoxy- 3-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3- benzazepin-2-on und 1,2-Dimethyl- 1-propenyltriflat)
Ausbeute 35%; Schmelzpunkt 125,5 bis 126,5ºC; DC (Ethylacetat): Rf 0,65.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ 1,64 (3H, s), 1,78 (6H, bs), 2,93 bis 3,17 (2H, m), 3,07 (3H, s), 3,42 bis 3,98 (1H, m), 3,89 (3H, s), 4,98 (1H, s), 6,71 (1H, s), 7,15 (1H, s).
MS FAB-G/TG-DMSO, m/e (%): 308 (MH&spplus;, 100), 292 (30), 239 (39), 212 (65), 210 (87)
3. (R,S)-α-(1-Cyclohexyl)-N,N-dimethylbenzolacetamid (aus N,N-Dimethylbenzolacetamid und 1,1-Cyclohexenyltriflat)
Ausbeute 58%; Schmelzpunkt 69,5 bis 71,5ºC; DC (Ethylacetat): Rf 0,73.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ 1,83 bis 2,01 (1H, m), 2,12 bis 2,28 (1H, m); 2,29 bis 2,45 (1H, m), 2,46 bis 2,61 (1H, m), 3,05 (3H, s), 3,31 bis 3,52 (2H, m), 4,32 (1H, t, j = 7 Hz).
MS m/e (%) CI/CH&sub4;: 246 (MH&spplus;, 100), 113 (53).
4. (R,S)-7-Chlor-8-methoxy-3-methyl-1-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro- 2H-3-benzazepin-2-on (aus 7- Chlor-8-methoxy-3-methyl-1,3,4,5- tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on und Phenyltriflat)
Ausbeute 41%; Schmelzpunkt 197 bis 198ºC; DC (Ethylacetat): Rf 0,60.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ 2,80 bis 3,15 (3H, m), 3,02 (3H, s), 3,60 bis 3,74 (1H, m), 3,86 (3H, s), 5,25 (1H, s), 6,68 (1H, s), 7,22 (1H, s), 7,02 bis 7,35 (5H, m).
MS CI&spplus;/CH&sub4;, m/e (%): 316 (MH&spplus;, 100), 318 (36).
5. (R,S)-1-(1-Cyclohexenyl)-8- methoxy-3,7-dimethyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on (aus 8-Methoxy-3,7-dimethyl- 1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on und 1-Cyclohexenyltriflat)
Ausbeute 88%; amorpher Feststoff (kein Schmelzpunkt); DC (Ethylacetat): Rf 0,67.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ 1,50 bis 1,75 (4H, m), 1,93 bis 2,20 (4H, m), 2,19 (3H, s), 2,83 bis 3,10 (3H, m), 3,05 (3H, s), 3,77 (3H, s), 4,30 bis 4,42 (2H, m), 5,02 (1H, s), 6,46 (1H, s), 6,88 (1H, s).
MS FAB-NBA-DMSO, m/e (%): 300 (MH&spplus;, 100), 299 (77), 298 (48), 272 (13), 270 (20), 241 (18), 227 (15), 219 (20), 190 (29). Beispiel 3. Herstellung von 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-3-benzazepine Stufe A: Herstellung von (R)-7-Chlor-8-methoxy-3-methyl-(2- methyl-1-cyclopentenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin
Unter einer Stickstoffatmosphäre und unter Kühlen in einem Eisbad wurde eine Lösung von 0,2 g H&sub2;SO&sub4; (2 mmol) in 10 ml THF zu einer Mischung von 0,23 g LiAlH&sub4; (6 mmol) und 10 ml THF gegeben. Diese Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und eine Stunde gehalten. Unter Kühlen in einem Eisbad wurde eine Lösung aus 1,0 g des Laktams (R)-7-Chlor-8-methoxy-3-methyl-2- (methyl-1-cyclopentenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on (3 mmol) in 10 ml THF durch eine Spritze zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 0,5 h bei Raumtemperatur gerührt.
Eine Mischung aus 20 ml Wasser und 100 ml THF wurde zugegeben, um die Reaktion abzuschrecken, und dann wurden 10 ml 5% NaOH zugegeben, um Al(OH)&sub3; auszufällen. Dies wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde am Rotationsverdampfer konzentriert. Der Rückstand wurde in EtOAc gelöst und zwei Mal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet.
Das durch Abdstillieren des Lösungsmittels und Trocknen unter Vakuum erhaltene Rohprodukt wurde aus EtOAc umkristallisiert: Ausbeute 0,80 g (84%), Schmelzpunkt 90 bis 91ºC.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ 1,60 (3H, s), 1,75 bis 2,05 (2H, m), 2,10 bis 2,50 (6H, M), 2,40 (3H, s), 2,66 bis 3,24 (4H, m), 3,80 (3H, s), 4,00 bis 4,10 (1H, d), 6,62 (1H, s), 7,11 (1H, s).
MS FAB-NBA-DMSO, m/e (%): 306 (MH&spplus;, 100), 212 (21), 210 (44,5), 197 (23).
Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub4;ClNO: C 70,69, H 7,91, N 4,58, Cl 11,59; gefunden: C 70,89, H 7,86, N 4,70, Cl 11,59. Stufe B: Herstellung von (R)-7-Chlor-8-hydroxy-3-methyl-(2- methyl-1-cyclopentenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin
Eine Mischung aus 3,10 g (R)-7-Chlor-8-Methoxy-3-methyl-(2- methyl-1-cyclopentenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin (10 mmol), 6 g NaSEt (67 mmol) und 50 ml DMF wurden 6 Stunden auf 140ºC erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Es wurde etwas Essigsäure zugegeben, um den pH auf 7 bis 8 zu bringen, und dann wurden 25 ml Ethanol und 25 ml gesättigte NaHCO&sub3;-Lösung zugegeben. Diese Mischung wurde unter Hausvakuum (weniger cm Hg) auf 80ºC erhitzt, um flüchtiges Merkaptan und Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde in EtOAc aufgelöst und die Lösung zwei Mal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet.
Diese Lösung wurde am Rotationsverdampfer konzentriert, und der Rückstand wurde aus EtOAc umkristallisiert, um einen schmutzigweißen Feststoff zu ergeben, 2,14 g (72%), Schmelzpunkt 186 bis 187 (Zersetzung). Er wurde des Weiteren aus EtOAc umkristallisiert, Schmelzpunkt 189 bis 190 (Zersetzung).
¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ 1,60 (3H, s), 1,82 bis 2,00 (2H, m), 2,20 bis 2,55 (6H, m), 2,55 (3H, s), 2,70 bis 3,32 (4H, m), 4,05 bis 4,18 (1H, d), 6,68 (1H, s), 7,10 (1H, s).
MS m/e (%) CI&spplus;/CH&sub4; : 292 (MH&spplus;, 100), 258 (19); (EI) 291 (M, 19%), 219 (8), 183 (13), 136 (18).
Analyse: berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub2;ClNO: C: 69,97, H 7,60, N 4,80, Cl 12,15; gefunden C 69,94, H 7,47, N 4,85, Cl 11,89.
Hochauflösendes MS: berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub3;ClNO&spplus;: 292,1468, gefunden: 292,1461.
Diese freie Base wurde in EtOAc gelöst, und eine Lösung von HCl in Et&sub2;O wurde auf pH ~3 zugegeben, um das weiße HCl-Salz auszufällen, das abfiltriert und zwei Mal mit Ether gewaschen wurde; Ausbeute (trocken): 1,97 g, Schmelzpunkt 263ºC (Zersetzung).
¹H NMR (300 MHz, DMSO): δ 1,15 (3H, s), 1,8 bis 2,1 (2H, m), 2,22 bis 2,55 (4H, m); 2,80 (3H, s), 2,7 bis 3,25 (4H, m), 3,25 bis 3,7 (4H, m), 4,35 bis 4,62 (1H, d), 6,70 (1H, s), 7,22 (1H, s).
Analyse: berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub3;Cl&sub2;NO: C 62,20, H 7,06, N 4,27, Cl 21,60; gefunden: C 62,32, H 7,00, N 4,33, Cl 21,16.
Die folgenden Verbindungen können auch nach dem neuen erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden, insbesondere nach den Verfahren, die in den vorhergehenden Beispielen beispielhaft dargestellt wurden.

1,3,4,5-Tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-one:

(R,S)-7-Chlor-1-(1-cyclohexenyl)-8-hydroxy-3-methyl- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin, Schmelzpunkt des Hydrobromids 177 bis 179ºC;
(R,S)-1-(1-Cyclohexenyl)-8-hydroxy-3,7-dimethyl-2,3,4,5- tetrahydro-1H-3-benzazepin (als Hydrochlorid);
(R,S)-7-Chlor-1-(1-cyclopentenyl)-8-hydroxy-3-methyl- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin, Schmelzpunkt der freien Base 186 bis 188ºC;
(R,S)-7-Chlor-8-hydroxy-3-methyl-(2-methyl-1-cyclopentenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin (als Hydrochlorid);
(R,S)-7-Chlor-8-hydroxy-3-methyl-1-(1,2-dimethyl-1-propenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin (als Hydrochlorid); und
(R,S)-7-Chlor-8-hydroxy-3-methyl-(2-methyl-1-cyclohexenyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin (als Hydrochlorid).

Gespaltene Enantiomere der 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-3-benzazepine:

(R)-1-(Cyclohexenyl)-8-hydroxy-3,7-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin (als Hydrochlorid);
(S)-1-(1-Cyclohexenyl)-8-hydroxy-3,7-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin (als Hydrochlorid);
(R)-7-Chlor-1-(1-cyclohexenyl)-8-hydroxy-3-methyl-2,3,4,5- tetrahydro-1H-3-benzazepin (als Hydrochlorid);
(S)-7-Chlor-1-(1-cyclohexenyl)-8-hydroxy-3-methyl-2,3,4,5- tetrahydro-1H-3-benzazepin (als Hydrochlorid);
(R)-7-Chlor-8-hydroxy-3-methyl-(2-methyl-1-cyclopentenyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin, Schmelzpunkt des Hydrochlorids 249 bis 251ºC (Zersetzung)
(S)-7-Chlor-8-hydroxy-3-methyl-(2-methyl-1-cyclopentenyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin, Schmelzpunkt des Hydrochlorids 249 bis 251ºC (Zersetzung);
(R)-7-Chlor-8-hydroxy-3-methyl-1-(1,2-dimethyl-1-propenyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin (als Hydrochlorid);
(S)-7-Chlor-8-hydroxy-3-methyl-(1,2-dimethyl-1-propenyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin (als Hydrochlorid);
(R)-7-Chlor-8-hydroxy-3-methyl-(2-methyl-1-cyclopentenyl)- 2,3,4,5-tetrahydto-1H-3-benzazepin, Schmelzpunkt des Hydrochlorids 248 bis 249ºC (Zersetzung), und
(S)-7-Chlor-8-hydroxy-3-methyl-(2-methyl-1-cyclopentenyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin, Schmelzpunkt des Hydrochlorids 248 bis 249ºC (Zersetzung)
Auch:
(R)-7-Chlor-8-hydroxy-3-methyl-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-3-benzazepin (SCH 23390).
Die Beschreibung der vorhergehenden Ausführungsformen der Erfindung sind zur Erläuterung und Beschreibung gegeben worden. Sie sollen nicht erschöpfend sein oder die Erfindung auf die genauen offenbarten Formen einschränken, und offensichtlich sind im Lichte der obigen Lehre viele Modifizierungen und Variationen möglich. Die Ausführungsformen wurden gewählt und beschrieben, um die Grundsätze der Erfindung eindeutig zu erklären und es dadurch Fachleuten zu ermöglichen, die Erfindung in bestmöglicher Weise und in verschiedenen Ausführungsformen und mit verschiedenen Modifizierungen zu nutzen, wie sie für die spezielle vorgesehene Verwendung geeignet sind. Der Umfang der Erfindung ist nur durch die angefügten Patentansprüche definiert.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung α-substituierter Arylacetamide, bei denen der Substituent eine aromatische oder aromatische heterocyclische Gruppe oder eine 1-Alkenyl- oder 1-Cycloalkenylgruppe ist und das Stickstoffatom keine Wasserstoffatome trägt;

welches die Umsetzung eines Arylacetamids mit einem oder zwei Wasserstoffatomen am α-Kohlenstoffatom, wobei das Stickstoffatom keine Wasserstoffatome trägt, mit einer starken Base in einem inerten, aprotischen, organischen Lösungsmittel;

gefolgt von der Umsetzung in Gegenwart von einem Übergangsmetallkatalysator mit der, Wertigkeit Null mit einer Verbindung mit der Formel

R&sup4;-X (1)

beinhaltet, wobei R&sup4; ausgewählt ist aus aromatischen Gruppen, 1-Alkenylgruppen und 1-Cycloalkenylgruppen, und X eine Abgangsgruppe ist, nämlich -OSO&sub2;F oder eine aktivierte Estergruppe.

2. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem das Arylacetamid α-unsubstituiert ist und seine Amidfunktion einen kondensierten Ring mit der Arylgruppe bildet.

3. Verfahren nach Anspruch 2, bei dem das α-unsubstituierte Arylacetamid ein 3-unsubstituiertes 1,3-Dihydro-2H-indol-2- on, 4-unsubstituiertes 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-3-on, ein 1-unsubstituiertes 1,3,4,5-Tetrahydro-2H-3-benzazepin- 2-on oder ein 1-unsubstituiertes 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-3- benzazocin-2-on ist.

4. Verfahren nach Anspruch 3, bei dem das α-unsubstituierte Arylacetamid die Formel

hat und ein 3-substituiertes 1,3-Dihydro-2H-indol-2-on, 4- substituiertes 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-3-on, 1-substituiertes 1,3,4,5-Tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on oder 1- substituiertes 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-3-benzazocin-2-on mit der Formel

ergibt, wobei p 0, 1, 2 oder 3 ist;

n 0, 1, 2, 3 oder 4 ist;

jedes R1a unabhängig ausgewählt ist aus Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Alkenyloxy, Cycloalkyl, Nitro, Halogen, Polyfluor-niederes Alkyl oder Phenyl oder Phenoxy, oder zwei R1a-Gruppen in benachbarten Positionen eine Alkylendioxygruppe oder einen kondensierten Benzolring bilden können, und die Phenyl- oder Phenoxygruppe oder der kondensierte Benzolring gegebenenfalls mit einer Gruppe ausgewählt aus Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Alkenyloxy, Cycloalkyl, Nitro, Halogen, Polyfluor-niederem Alkyl und Alkylendioxy substituiert ist;

R&sup4; ausgewählt ist aus aromatischen Gruppen, 1-Alkenylgruppen und 1-Cycloalkenylgruppen;

und R eine Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe ist.

5. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem der Übergangsmetallkatalysator der Wertigkeit Null die Formel M[L]&sub4; hat, wobei M Palladium oder Nickel ist und L ein trisubstituiertes Phosphin ist, das als Ligand dient.

6. Verfahren nach Anspruch 5, bei dem der palladiumhaltige oder nickelhaltige Katalysator ausgewählt ist aus Tetrakis(triphenylphosphin)-Palladium(0), Tetrakis(triphenylphosphin)-Nickel(0), Tetrakis[tri(furanyl-2)phosphin]-Palladium(0) und Tetrakis[tri(furanyl-2)phosphin]-Nickel(0).

7. Verfahren nach Anspruch 5, bei dem der palladiumhaltige oder nickelhaltige Katalysator in einer Menge von 0,05 bis 0,1 Mol pro Mol Reaktant der Formel I verwendet wird.

8. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die starke Base Lithiumdiisopropylamid oder Lithiumhexamethyldisilazan ist.

9. Verfahren zur Herstellung von α-substituierten Arylethylaminen, bei denen der Substituent eine aromatische Gruppe oder eine 1-Alkenyl- oder 1-Cycloalkenylgruppe ist und das Stickstoffatom keine Wasserstoffatome trägt;

welches die Reaktion eines Arylacetamids mit mindestens einem Wasserstoffatom am α-Kohlenstoffatom, wobei das Stickstoffatom keine Wasserstoffatome trägt, mit einer starken Base in einem inerten, aprotischen, organischen Lösungsmittel;

gefolgt von der Umsetzung in Gegenwart von einem Übergangsmetallkatalysator mit der Wertigkeit Null mit einer Verbindung mit der Formel R&sup4;-X, wobei R&sup4; ausgewählt ist aus aromatischen Gruppen, 1-Alkenylgruppen und 1-Cycloalkenylgruppen, und X eine Abgangsgruppe ist,

und dann Reduktion des so gebildeten α-substituierten Arylacetamids zu einem α-substituierten Arylethylamin beinhaltet.

10. Verfahren nach Anspruch 9, bei dem das α-substituierte Arylethylamin einen Methoxysubstituenten an seiner Arylgruppe trägt und sich an die Reduktionsstufe eine Demethylierungsstufe des Methoxysubstituenten zu einer Hydroxygruppe anschließt.

11. Verbindungen mit der Formel

wobei

n 0, 1, 2, 3 oder 4 ist;

jedes R¹ unabhängig ausgewählt ist aus C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Alkenyl, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;- Alkoxy, Hydroxy, C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Alkenyloxy, C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl, Nitro, Halogen, einem Polyfluor-niederem Alkyl, Phenyl und Phenoxy, oder zwei Gruppen R¹ in benachbarten Positionen gegebenenfalls eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylendioxygruppe oder einen kondensierten Benzolring bilden und die Phenyl- oder Phenoxygruppe oder der kondensierte Benzolring gegebenenfalls mit einer Gruppe ausgewählt aus C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub2;&sub0;-Alkoxy, Hydroxy, C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Alkenyloxy, C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl, Nitro, Halogen, Polyfluor-niederem Alkyl und C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylendioxy substituiert ist, wobei die Polyfluor-niedere Alkylgruppen aus geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppe bestehen, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, wobei mindestens zwei Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt worden sind;

R&sup4; eine Cycloalkenylgruppe ist;

R eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl-, C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Alkenyl-, Aryl-, Aralkyl- oder C&sub3;&submin;&sub8;- Cycloalkylgruppe oder eine Cycloalkylalkylgruppe ist, deren Cycloalkylanteil 3 bis 8 Kohlenstoffatome enthält und deren Alkylanteil 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, und wobei "Aryl" für Phenyl, substituiertes Phenyl, 1-Naphthyl, 2- Naphthyl und Indanyl steht, und "substituiertes Phenyl" für eine Phenylgruppe steht, in der 1 bis 3 Wasserstoffatome durch die gleichen oder unterschiedliche Substituenten ersetzt sind, die unabhängig ausgewählt sind aus C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Alkenyl, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkoxy, C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Alkenyloxy, Nitro, Halogen, Trifluormethyl, Cyano, C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl; C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Alkinyloxy, oder wobei zwei Wasserstoffatome in benachbarten Positionen ersetzt sind durch einen Substituenten ausgewählt aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylendioxy;

und Y ein Sauerstoffatom oder H&sub2; ist;

und ihre nicht giftigen Salze mit Basen, wenn R¹ eine Hydroxygruppe ist oder enthält;

und ihre nicht giftigen Säureadditionssalze,

dadurch gekennzeichnet, dass die durch R&sup4; wiedergegebene Cycloalkenylgruppe eine substituierte 1-Cycloalkenylgruppe mit 5 bis 5 Kohlenstoffatomen im Ring und einem oder zwei C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsubstituenten ist.

12. Verbindungen mit der Formel II gemäß der Definition in Anspruch 11, bei denen

n 1 oder 2 ist;

jedes R¹ unabhängig ausgewählt ist aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Nitro und Phenoxy;

R eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe ist;

und Y H&sub2; ist;

und ihre nicht giftigen Säureadditionssalze.

13. Verbindung nach Anspruch 11 mit der Formel

wobei R wie in Anspruch 11 definiert ist;

die beiden Gruppen R&sup5; zusammen eine Pentamethylen-, eine Trimethylen- oder eine Tetramethylengruppe bilden;

R&sup6; eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe ist;

R&sup7; ausgewählt ist aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Hydroxy, CF&sub3; und Halogen;

und R&sup5; ausgewählt ist aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Hydroxy und Halogen;

und ihre nicht giftigen Salze mit Basen;

und ihre nicht giftigen Säureadditionssalze.

14. Verbindungen und Salze nach Anspruch 13, wobei

R eine Methylgruppe ist;

die zwei Gruppen R&sup5; zusammen eine Trimethylen- oder eine Tetramethylengruppe bilden;

R&sup7; Halogen ist und R&sup5; Hydroxy ist.

15. Verbindungen oder Salze nach Anspruch 14, wobei R&sup7; Methyl oder Chlor ist.

16. Verbindungen nach Anspruch 11, nämlich

(R,S)-7-Chlor-8-methoxy-3-methyl-(2-methyl-1-cyclopentenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on und dessen (R)- und (S)-Isomere,

(R,S)-7-Chlor-8-methoxy-3-methyl-(2-methyl-1-cyclohexenyl)- 1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on und dessen (R)- und (S)-Isomere, und

(R,S)-7-Chlor-8-methoxy-3-methyl-1-(1,2-dimethyl-1-propenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on und dessen (R)- und (S)-Isomere.

17. Verbindungen nach Anspruch 13, nämlich

(R,S)-7-Chlor-8-hydroxy-3-methyl-(2-methyl-1-cyclopentenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;

(R,S)-7-Chlor-8-hydroxy-3-methyl-1-(1,2-dimethyl-1-propenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin und

(R,S)-7-Chlor-8-hydroxy-3-methyl-(2-methyl-1-cyclohexenyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin.

18. Verbindungen nach Anspruch 13, nämlich

(R)-7-Chlor-8-hydroxy-3-methyl-1-(1,2-dimethyl-1-propenyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;

(S)-7-Chlor-8-hydroxy-3-methyl-1-(1,2-dimethyl-1-propenyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;

(R)-7-Chlor-8-hydroxy-3-methyl-(2-methyl-1-cyclopentenyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; und

(S)-7-Chlor-8-hydroxy-3-methyl-(2-methyl-1-cyclopentenyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin:

19. Verbindung nach Anspruch 13, nämlich

(R)-7-Chlor-8-hydroxy-3-methyl-(2-methyl-1-cyclopentenyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin.

20. Salze nach Anspruch 11, die mit Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Salicylsäure, Äpfelsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure oder Methansulfonsäure gebildet sind.

21. Salze nach Anspruch 11 in Form ihrer Natrium-, Kalium- oder Calciumsalze.

22. Verbindung nach Anspruch 11 zur Verwendung bei der Behandlung eines an Psychosen leidenden Patienten.

23. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung gemäß Anspruch 11 zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Hilfsstoff enthält.

24. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 23, die zur Behandlung von Psychosen angepasst ist.