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DE60101177T2 - Derivate von Heterocycloalkylbenzocyclobutan und Heteroarylbenzocyclobutan und deren Verwendung als Inhibitoren der Wiederaufnahme von Serotonin und Noradrenalin - Google Patents

Derivate von Heterocycloalkylbenzocyclobutan und Heteroarylbenzocyclobutan und deren Verwendung als Inhibitoren der Wiederaufnahme von Serotonin und Noradrenalin Download PDF

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DE60101177T2
DE60101177T2 DE60101177T DE60101177T DE60101177T2 DE 60101177 T2 DE60101177 T2 DE 60101177T2 DE 60101177 T DE60101177 T DE 60101177T DE 60101177 T DE60101177 T DE 60101177T DE 60101177 T2 DE60101177 T2 DE 60101177T2
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DE
Germany
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formula
compounds
group
methyl
dimethylamino
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Jean-Louis Peglion
Aimee Dessinges
Bertrand Goument
Mark Millan
Francoise Lejeune
Mauricette Brocco
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Laboratoires Servier SAS
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Description

  • Die Erfindung betrifft neue Heterocycloalkylbenzocyclobutan- und Heteroarylbenzocyclobutan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
  • Bicyclische Benzocyclobutan-Derivate wurden bereits in der Patentanmeldung EP 0 940 386 als Inhibitoren der Wiederaufnahme von Serotonin und Noradrenalin beschrieben.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung wirken als starke Inhibitoren der Wiederaufnahme von Serotonin und von Noradrenalin. Demzufolge sind sie nützlich als Arzneimittel für die Behandlung von Depressionen, Panikanfällen, krampfartigen Obsessionsstörungen, Phobien, Impulsivitätsstörungen, Drogenmißbrauch, Angst, Fettsucht und Boulimie.
  • In der Tat haben sich die Produkte der vorliegenden Erfindung in vitro als wirksam erwiesen bei dem Test der Charakterisierung der Inhibierung der Wiederaufnahme von Serotonin und von Noradrenalin und andererseits auch in vivo. So bewirken die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bei Mikrodialyse-Untersuchungen, die am frontalen Kortex von Ratten durchgeführt worden sind, auf diesem Gebiet eine Steigerung der Freisetzung von Serotonin, Noradrenalin und Dopamin. Die von der Anmelderin beanspruchten Verbindungen sind demzufolge in der Lage, bei pathologischen Zuständen verwendet zu werden, die mit einem Mangel der Transmission dieser beiden Neuromediatoren verbunden sind. Dieser besonders wirksame Effekt der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde auch bei dem Test des Vergrabens von Kugeln bei Mäusen gezeigt.
  • Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung die Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00010001
    in der:
    Figure 00020001
    eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung darstellt,
    n 1 bedeutet,
    R1 und R2, die gleichartig oder verschieden sind, unabhängig voneinander eine Gruppe ausgewählt aus dem Wasserstoffatom, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkylgruppen und der 2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl-methyl-gruppe bedeuten,
    X eine Gruppe bedeutet ausgewählt aus -CH=CH-, dem Sauerstoffatom, der Gruppe S(O)m, worin m eine ganze Zahl mit einem Wert zwischen 0 und 2 einschließlich bedeutet, und NR3, worin R3 eine Gruppe ausgewählt aus dem Wasserstoffatom, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkylgruppen, Arylgruppen, geradkettigen oder verzweigten Aryl-(C1-C6)-akylgruppen, Cycloalkylgruppen, geradkettigen oder verzweigten Cycloalkyl-(C1-C6)-akylgruppen, geradkettigen oder verzweigten (C2-C6)-Alkenylgruppen und geradkettigen oder verzweigten (C2-C6)-Alkinylgruppen darstellt,
    Y eine Gruppe CH oder CH2 in Abhängigkeit davon, ob
    Figure 00020002
    eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung darstellt, bedeutet, oder die zusätzliche Definition eines Sauerstoffatoms annehmen kann, wenn X ein Sauerstoffatom bedeutet,
    T eine Cyclopentyl- oder Cyclohexyl-gruppe darstellt,
    deren optische Isomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  • Unter einer Arylgruppe versteht man eine Gruppe ausgewählt aus Phenyl, Biphenyl, Naphthyl, Dihydronaphthyl, Tetrahydronaphthyl, Indanyl, Indenyl und Benzocyclobutyl, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls durch eine oder mehrere, gleichartige oder verschiedenartige Gruppen ausgewählt aus Halogenatomen, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkylgruppen, Hydroxygruppen, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkoxygruppen, Nitrogruppen, Cyanogruppen, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Trihalogenalkylgruppen, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Monoalkylaminogruppen und (C1-C6)-Dialkylaminogruppen substituiert sein können.
  • Unter einer Cycloalkylgruppe versteht man ein mono- oder polycyclisches System mit 3 bis 12 Kettengliedern, welches gegebenenfalls eine oder mehrere Unsättigungen aufweist, welche jedoch dem cyclischen System keinen aromatischen Charakter verleihen.
  • Gemäß einer vorteilhaften Ausführungsform der Erfindung sind die bevorzugten Verbindungen der Erfindung die Verbindungen der Formel (I/A):
    Figure 00030001
    in der n, R1, R2 und T die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, X10 ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom und Y10 eine CH-Gruppe bedeuten.
  • Gemäß einer weiteren vorteilhaften Ausführungsform der Erfindung handelt es sich bei den bevorzugten Verbindungen der Erfindung um jene der Formel (I/B):
    Figure 00030002
    in der X, Y, n, R1, R2, R3 und T die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen.
  • Interesssanterweise sind die bevorzugten Verbindungen der Erfindung die Verbindungen der Formel (I/B) jene, bei denen n 1 und X eine Gruppe NR3 bedeuten, worin R3 ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe darstellt.
  • Gemäß einer dritten vorteilhaften Ausführungsform der Erfindung sind die bevorzugten Verbindungen der Erfindung die Verbindungen der Formel (I/C):
    Figure 00030003
    in der n, R1, R2, X und T die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und Y20 eine CH- oder CH2-Gruppe bedeutet.
  • Gemäß einer vierten vorteilhaften Ausführungsform der Erfindung sind die bevorzugten Verbindungen der Erfindung die Verbindungen der Formel (I/D):
    Figure 00030004
    in der n, R1, R2, X und T die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und Y20 eine Gruppe CH oder CH2 bedeutet.
  • Gemäß einer weiteren vorteilhaften Ausführungsform der Erfindung sind die bevorzugten Verbindungen der Erfindung die Verbindungen der Formel (I/E):
    Figure 00040001
    in der n, R1, R2, X und T die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und Y20 eine Gruppe CH oder CH2 darstellt.
  • Schließlich sind gemäß einer letzten interessanten Ausführungsform der Erfindung die bevorzugten Verbindungen der Erfindung die Verbindungen der Formel (I/F):
    Figure 00040002
    in der n, R2, X und T die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und Y20 eine Gruppe CH oder CH2 darstellt.
  • Die bevorzugten Verbindungen der Erfindung sind:
    • – 1-{6-[(Dimethylamino)-methyl]-1-methyl-2,3,5,6-tetrahydro-1H-cyclobuta[f]indol-6-yl}-cyclohexanol,
    • – 1-{6-[(Dimethylamino)-methyl]-2,3,5,6-tetrahydro-1H-cyclobuta[f]indol-6-yl}-cyclohexanol,
    • – 1-{5-[(Dimethylamino)-methyl]-5,6-dihydrocyclobuta[f][1]benzofuran-5-yl}-cyclohexanol,
    • – 1-{5-[(Dimethylamino)-methyl]-5,6-dihydrocyclobuta[f][1]benzothien-5-yl}-cyclohexanol,
    • – 1-{6-[(Dimethylamino)-methyl]-1-methyl-5,6-dihydro-1H-cyclobuta[f]indol-6-yl}-cyclohexanol,
    • – 1-{7-[(Dimethylamino)-methyl]-2,3,6,7-tetrahydro-1H-cyclobuta[e]indol-7-yl}-cyclohexanol,
    • – 1-{5-[(Methylamino)-methyl]-5,6-dihydrocyclobuta[f][1]benzothien-5-yl}-cyclopentanol,
    • – 1-{5-[(Dimethylamino)-methyl]-5,6-dihydrocyclobuta[f][1]benzothien-5-yl}-cyclopentanol,
    • – (+)-1-{5-[(Dimethylamino)-methyl]-5,6-dihydrocyclobuta[f][1]benzothien-5-yl}-cyclopentanol,
    • – (–)-1-{5-[(Dimethylamino)-methyl]-5,6-dihydrocyclobuta[f][1]benzothien-5-yl}-cyclopentanol,
    • – 1-{6-[(Dimethylamino)-methyl]-5,6-dihydrocyclobuta[f][1]benzothien-6-yl}-cyclopentanol,
    • – 1-{5-[(Dimethylamino)-methyl]-1-methyl-5,6-dihydro-1H-cyclobuta[f]indol-5-yl}-cyclopentanol,
    • – 1-{7-[(Dimethylamino)-methyl]-6,7-dihydrocyclobuta[g][1]benzofuran-7-yl}-cyclopentanol,
    • – 1-{1-[(Dimethylamino)-methyl]-1,2-dihydrocyclobuta[b]naphthalin-1-yl}-cyclopentanol,
    • – 1-{7-[(Dimethylamino)-methyl]-6,7-dihydro-3H-cyclobuta[e]indol-7-yl}-cyclopentanol,
    • – 1-{1-[(Dimethylamino)-methyl]-1,2-dihydrocyclobuta[α]naphthalin-1-yl}-cyclopentanol.
  • Die Isomeren sowie die Additionssalze der bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base sind integraler Bestandteil der Erfindung.
  • Unter Isomeren versteht man die optischen Isomeren, wie die Diastereoisomeren und die Enantiomeren.
  • Als pharmazeutisch annehmbare Säuren kann man in nicht einschränkender Weise nennen: Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Oxalsäure, Methansulfonsäure, Camphersäure, etc...
  • Als pharmazeutisch annehmbare Basen kann man in nicht einschränkender Weise nennen: Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Triethylamin, tert.-Butylamin, etc...
  • Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man als Ausgangsprodukt:
    • a) entweder eine Verbindung der Formel (II) verwendet:
      Figure 00050001
      in der Xa ein Schwefelatom, ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe NH darstellt, welche Verbindung der Formel (II) man mit einer Verbindung der Formel (III) umsetzt: Z-CH(OA)2 (III)in der A eine geradkettige oder verzweigte (C1-C4)-Alkylgruppe und Z eine Formylgruppe (wenn Xa eine Gruppe NH bedeutet) oder eine Gruppe -CH2Hal, worin Hal ein Chlor-, Brom- oder Iodatom darstellt, bedeuten, zur Bildung der Verbindungen der Formel (IV):
      Figure 00060001
      in der Xa und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formel (IV) man:
    • – entweder dann, Xa die Bedeutung von X1 aufweist, welche ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom darstellt, den Bedingungen der Cyclisierung durch Einwirkung einer Säure, wie Polyphosphorsäure oder einer Lewis-Säure unterwirft zur Bildung der Verbindungen der Formel (V/a):
      Figure 00060002
      in der X1 ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, welche Verbindungen der Formel (V/a) man: in Gegenwart einer starken Base mit einem cyclischen Keton der Formel (VI)
      Figure 00060003
      in der T die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, zur Bildung der Verbindungen der Formel (VII/a):
      Figure 00060004
      in der X1 und T die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formel (VII/a) man der Einwirkung eines Reduktionsmittels unter klassischen Bedingungen der organischen Synthese unter wirft zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/a), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
      Figure 00070001
      in der X1 und T die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formel (I/a) man:
    • – entweder man an der primären Aminfunktion mit Hilfe klassischer Methoden der organischen Synthese, wie durch reduzierende Aminierung oder durch nucleophile Substitution mit dem Derivat der Formel (VIIIa): R'1-Z1 (VIIIa)in der R'1 die gleichen Bedeutungen besitzt wie sie für R1 bezüglich der Formel (I) angegeben sind mit Ausnahme der Bedeutung des Wasserstoffatoms, und Z1 eine übliche austretende Gruppe der organischen Chemie darstellt, wie ein Halogenatom, eine Mesylat- oder Tosylatgruppe, substituiert, zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/b1), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
      Figure 00070002
      in der X1, T und R'1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    • – oder gemäß einer vorteilhaften Ausführungsform des Verfahrens mit einem Derivat der Formel (VIIIb) behandelt: R''1-COZ2 (VIIIb)in der R''1 eine geradkettige oder verzweigte Heterocycloalkyl-(C1-C5)-alkylgruppe und Z2 ein Chloratom oder eine Imidazolylgruppe bedeuten, zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/b2):
      Figure 00070003
      in der X1, T und R''1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formel (I/b2) man mit einem üblicherweise in der organischen Chemie verwendeten Reduktionsmittel reduziert zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/b3):
      Figure 00080001
      in der X1, R''1 und T die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei die Gesamtheit der Verbindungen der Formeln (I/b1) und (I/b3) die Verbindungen der Formel (I/b) bildet, welche Verbindungen der Formel (I/b) unter Anwendung der oben beschriebenen gleichen Bedingungen mit einer Verbindung der Formel (VIIIc) behandelt werden: R'2-Z1 (VIIIc)in der Z1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und R'2 die gleichen Definitionen aufweist wie sie für R2 bezüglich der Formel (I) angegeben sind mit Ausnahme der Bedeutung des Wasserstoffatoms, zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/c), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
      Figure 00080002
      in der X1, R, R'1 und R'2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei die Gesamtheit der Verbindungen der Formeln (I/a), (I/b) und (I/c) in dem Fall, da X1 ein Schwefelatom bedeutet, die Verbindungen der Formel (I/e) bildet:
      Figure 00080003
      in der n, R1, R2 und T die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formel (I/e) man der Einwirkung eines Oxidationsmittels unter Anwendung klassischer Bedingungen der organischen Synthese unterwirft zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/f), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
      Figure 00090001
      in der p1 eine ganze Zahl ausgewählt aus 1 und 2 darstellt und n, R1, R2 und T die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei die Gesamtheit der Verbindungen der Formeln (I/a), (I/b), (I/c) (bei denen X1 ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt) und (I/f) die Verbindungen der Formel (I/g) bildet:
      Figure 00090002
      in der X1a ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe der Formel S(O)p bedeutet, worin p die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt und n, R1, R2 und T die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formel (I/g) der Einwirkung eines Reduktionsmittels unter Anwendung klassischer Bedingungen der organischen Synthese unterworfen werden zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/h), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
      Figure 00090003
      in der X1a, n, R1, R2 und T die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    • – oder dann, wenn Xa die Bedeutung X'2 annimmt, welche eine Gruppe NH darstellt, der Einwirkung eines Sulfonsäurechlorids der Formel (XVI) unterworfen werden: E-SO2Cl (XVI)in der E eine geradkettige oder verzweigte (C1-C4)-Alkylgruppe, Phenylgruppe oder p-Toluylgruppe bedeutet, zur Bildung der Verbindungen der Formel (XVII):
      Figure 00100001
      in der X2 ein Stickstoffatom bedeutet und E und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formel (XVII) durch Einwirkung einer Säure cyclisiert werden zur Bildung der Verbindungen der Formel (V/b):
      Figure 00100002
      in der X2 und E die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, von welchen Verbindungen der Formel (V/b) man die Schutzgruppe des cyclischen Amins durch Einwirkung eines basischen Mittels abspaltet und dann der Einwirkung eines Reduktionsmittels unter Anwendung klassischer Bedingungen der organischen Synthese unterwirft zur Bildung der Verbindungen der Formel (V/c):
      Figure 00100003
      in der X2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, welche Verbindungen der Formel (V/c) man der Einwirkung einer Verbindung der Formel (VI) unterwirft, wie sie oben beschrieben worden ist, zur Bildung der Verbindungen der Formel (VII/b):
      Figure 00100004
      in der X2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und T die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen aufweist, welche Verbindungen der Formel (VII/b) man:
    • – entweder man unter den gleichen Bedingungen behandelt, wie sie für die Verbindungen der Formel (VII/a) beschrieben worden sind, zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/i), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
      Figure 00110001
      in der X2 und T die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formel (I/i) nacheinander mit einer Verbindung der Formel (VIIIa) oder (VIIIb) und dann (VIIIc), wie sie oben definiert worden sind, behandelt werden können zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/j) bzw. (I/k), Sonderfällen der Verbindungen der Formel (I):
      Figure 00110002
      in denen X2, T, R'1 und R'2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R'3 die gleichen Bedeutungen und Werte aufweist wie R'1, wobei die Gesamtheit der Verbindungen der Formeln (I/i), (I/j) und (I/k) die Verbindungen der Formel (I/l) bildet:
      Figure 00110003
      in der X2, R1, R2, R3 und T die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formel (I/l) man der Einwirkung eines Oxidationsmittels, wie Mangandioxid, unterwirft zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/m), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
      Figure 00120001
      in der X2, R1, R2, R3 und T die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    • – oder mit einer Verbindung der Formel (XVI), wie sie oben definiert worden ist, behandelt zur Bildung der Verbindungen der Formel (XVIII):
      Figure 00120002
      in der T, X2 und E die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formel (XVIII) unter Anwendung klassischer Bedingungen der organischen Synthese reduziert werden zur Bildung der Verbindungen der Formel (XIX):
      Figure 00120003
      in der T, X2 und E die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, bei welchen Verbindungen der Formel (XIX) die primäre Aminfunktion durch Einwirkung einer Verbindung der Formel (VIIIa), wie sie oben definiert worden ist, substituiert werden kann zur Bildung der Verbindungen der Formel (XX):
      Figure 00120004
      in der T, X2, E und R'1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formel (XX) durch Einwirkung einer Verbindung der Formel (VIIIb), wie sie oben definiert worden ist, in das tertiäre Amin umgewandelt werden können zur Bildung der Verbindungen der Formel (XXI):
      Figure 00130001
      in der T, X2, E, R'1 und R'2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, von welchen Verbindungen der Formeln (XX) und (XXI) anschließend die Schutzgruppen durch Behandeln mit Natrium in flüssigem Ammoniak abgespalten werden können, so daß man die Verbindungen der Formeln (I/n) bzw. (I/o) erhält, Sonderfällen der Verbindungen der Formel (I):
      Figure 00130002
      in denen T, X2, R'1 und R'2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    • b) oder eine Verbindung der Formel (II/1) verwendet:
      Figure 00130003
      in der Hal ein Halogenatom und Xb ein Sauerstoffatom bedeutet, wenn Yb ein Sauerstoffatom darstellt und
      Figure 00130004
      eine Einfachbindung bedeutet, oder Xb eine Gruppe -CH=CH- darstellt, wenn Yb eine Gruppe CH bedeutet und das Symbol
      Figure 00130005
      eine Doppelbindung darstellt, welche Verbindungen der Formel (II/1) mit (EtO)2POCH2CN umgesetzt wird zur Bildung der Verbindungen der Formel (II/2):
      Figure 00130006
      in der Hal, Xb und Yb die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formel (II/2) zunächst der Einwirkung eines klassi schen Reduktionsmittels der organischen Chemie unterworfen werden und dann mit NaNH2 umgesetzt werden zur Bildung der Verbindungen der Formel II/3
      Figure 00140001
      in der Xb und Yb die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formel (II/3) unter den gleichen Bedingungen wie die Verbindungen der Formel (V/a) mit einer Verbindung der Formel (VI) und dann (VIIIa) oder (VIIIb) und dann (VIIIc) behandelt werden können zur aufeinanderfolgenden Bildung der Verbindungen der Formel (I/3a), (I/3b) und (I/3c):
      Figure 00140002
      worin Xb, Yb, T, R'1 und R'2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei die Verbindungen (I/a) bis (I/o) und (I/3a) bis (I/3c) die Gesamtheit der Verbindungen der Erfindung bilden, welche man gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Reinigungsmethode reinigt, welche gewünschtenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennmethode in ihre verschiedenen Isomeren aufgetrennt werden können und welche man gegebenenfalls in ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base umwandelt.
  • Die Verbindungen der Formeln (II), (II/1), (III), (VI), (VIIIa), (VIIIb), (VIIIc), (IX), (XIII), (XV) und (XVI) sind entweder bekannte Produkte oder sind Produkte, die man ausgehend von bekannten Substanzen mit Hilfe klassischer Methoden der organischen Chemie erhält.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Inhibitoren der Wiederaufnahme von Serotonin, von Noradrenalin und von Dopamin. Sie sind nützlich als Arzneimittel zur Behandlung der Depression, von Panikanfällen, von kompulsiven Obsessionsstörungen, von Phobien, von Impulsivitätsstörungen, dem Drogenmißbrauch, der Angst, der Fettsucht und der Boulimie.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutische Zubereitungen, die als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel (I), seine optischen Isomeren oder seine Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base allein oder in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien oder Bindemitteln enthalten.
  • Als erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitungen kann man insbesondere jene nennen, die für die Verabreichung auf oralem, parenteralem (intravenösem, intramuskulärem oder subkutanem), perkutanem, transkutanem, nasalem, rektalem, perlingualem, okularem oder respiratorischem Wege geeignet sind, und insbesondere einfache oder dragierte Tabletten, Sublingualtabletten, Gelkapseln, Kapseln, Suppositorien, Cremes, Salben, Hautgele, injizierbare oder trinkbare Präparate, Aerosole, Augentropfen, Nasentropfen, etc...
  • Die nützliche Dosierung variiert in Abhängigkeit von dem Alter und dem Gewicht des Patienten, dem Verabreichungsweg, der Art und der Schwere der Erkrankung und eventuellen begleitenden Behandlungen und erstreckt sich von 0,5 mg bis 25 mg bei einer oder mehreren Gaben pro Tag.
  • Die folgenden Beispiele verdeutlichen die Erfindung, ohne sie jedoch in irgendeiner Weise einzuschränken. Die verwendeten Ausgangsprodukte sind bekannte Produkte oder mit Hilfe bekannter Verfahrensweisen erhältlich. Die verschiedenen Herstellungsbeispiele führen zu Synthesezwischenprodukten, die für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen nützlich sind.
  • Die Strukturen der in den Beispielen beschriebenen Verbindungen wurden mit Hilfe der üblichen spektrophotometrischen Techniken bestimmt (Infrarotspektrum, kernmagnetisches Resonanzspektrum, Massenspektrum, ...).
  • Die Schmelzpunkte wurden entweder mit der Kofler-Heizplatte (K.) oder mit der Heizplatte unter dem Mikroskop (M.K.) bestimmt. Wenn die Verbindung in Form des Salzes existiert, entspricht der angegebene Schmelzpunkt jenem des Produkts in der Salzform.
  • Die für die verschiedenen tricyclischen Systeme verwendete Numerierung ist die folgende:
  • Figure 00150001
  • Figure 00160001
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 1:
  • 6-Cyano-1-methylsulfonyl-5,6-dihydrocyclobuta[f]indol
  • Stufe 1: 1-Cyano-5-[(2,2-dimethoxyethyl)-amino]-benzocyclobutan
  • Man gibt zu einer Suspension von 13,5 g 1-Cyano-5-aminobenzocyclobutan in 400 ml 1,2-Dichlorethan tropfenweise schnell 26,5 ml einer 45%-igen Lösung von 2,2-Dimethoxyacetaldeyd in tert.-Butylmethylether, dann 16 ml Essigsäure und schließlich portionsweise 39,7 g Natriumtriacetoxyborhydrid. Nach dem Anstieg der Temperatur bis auf 29°C kühlt man auf Raumtemperatur, rührt während 1 Stunde und 15 Minuten und hydrolysiert durch Eingießen in 500 ml einer wäßrigen gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung. Man trennt die organische Phase ab, wäscht sie mit Wasser, engt sie unter vermindertem Druck ein und erhält das gewünschte Produkt mit quantitativer Ausbeute.
  • Stufe 2: 1-Cyano-5-[(N-(2,2-dimethoxyethyl]-N-methylsulfonylamino]-benzocyclobutan
  • Man kühlt eine aus 21,6 g des in der obigen Stufe 1 erhaltenen Produkts, 58 ml Pyridin und 225 ml Dichlormethan erhaltene Lösung auf 0°C ab, gibt im Verlaufe von 20 Minuten 10,8 ml Mesylchlorid tropfenweise zu und rührt während 40 Minuten bei 0°C und dann während 20 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend gießt man das Reaktionsmedium auf 40 ml eine wäßrigen gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung. Nach dem Dekantieren extrahiert man die wäßrige Phase 2-mal mit 150 ml Methylenchlorid, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit 1 N Chlorwasserstoffsäure, trocknet, engt ein und erhält das erwartete Produkt mit quantitativer Ausbeute.
  • Stufe 3: 6-Cyano-1-methylsulfonyl-5,6-dihydrocyclobutan[f]indol
  • Man tropft zu 2,1 l am Rückflug gehaltenem Toluol gleichzeitig im Verlaufe von 1 Stunde und 15 Minuten eine Lösung von 10,9 ml Titanchlorid in 450 ml Toluol und einer Lösung von 27,9 g des in der Stufe 2 erhaltenen Produkts in 450 ml Toluol ein. Nach Beendigung der Zugabe läßt man die Temperatur bis auf 40°C ansteigen, gießt dann auf 1,8 l einer waßrigen gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung, dekantiert, extrahiert die wäßrige Phase mit Toluol, vereinigt die organischen Phasen, wäscht sie, trocknet sie und engt ein. Man reinigt den Rückstand chromatographisch über Kieselgel (Dichlormethan/Cyclohexan: 75/ 25) und erhält das erwartete Produkt und sein Regioisomeres. Schmelzpunkt: 142–144°C (MK).
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 2:
  • 6-Cyano-5,6-dihydrochlorbuta[f]indol
  • Man gibt 2,6 g des Produkts des Herstellungsbeispiels 1 zu einer Lösung von 7,7 g Kaliumhydroxid in 190 ml Methanol. Nach dem Erhitzen während 12 Stunden zum Sieden am Rückflug verdampft man das Methanol und nimmt den Rückstand mit Ether auf. Nach dem Waschen trocknet man die organische Phase, engt ein und erhält das erwartete Produkt.
    Schmelzpunkt: 126–128°C (MK)
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 3:
  • 6-Cyano-2,3,5,6-tetrahydrocyclobuta[f]indol
  • Man löst 3,43 g des in dem Herstellungsbeispiel 2 erhaltenen Produkts in 55 ml Essigsäure. Man gibt zu dem auf 13°C abgekühlten Reaktionsmedium portionsweise im Verlaufe von 5 Minuten 3,74 g Natriumcyanborhydrid. Nach der Rückkehr auf Raumtemperatur setzt man das Rühren während 2 Stunden fort, kühlt dann das Reaktionsmedium auf 0°C ab und bringt es durch Zugabe einer Natriumhydroxidlösung (45 g in 250 ml Wasser) auf einen pH-Wert von 11. Man extrahiert die erhaltene milchige Lösung mit Ether, wäscht die organischen Phasen, trocknet sie, engt ein und erhält das erwartete Produkt in Form eines wei-ßen Feststoffs.
    Schmelzpunkt: 85–87°C (MK)
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 4:
  • 4-Cyano-1-methylsulfonyl-4,5-dihydrocyclobuta[e]indol
  • Das in der Stufe 3 des Herstellungsbeispiels 1 erhaltene Regioisomere entspricht dem erwarteten Produkt.
    Schmelzpunkt: 118–120°C (MK)
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 5:
  • 4-Cyano-4,5-dihydrocyclobuta[e]indol
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Herstellungsbeispiels 2 unter Verwendung des Produkts des Herstellungsbeispiels 4 als Substrat.
    Schmelzpunkt: 132–134°C (MK)
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 6:
  • 4-Cyano-2,3,4,5-tetrahydrocyclobuta[e]indol
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Herstellungsbeispiels 3 unter Verwendung des Produkts des Herstellungsbeispiels 5 als Substrat.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 7:
  • 5-Cyano-5,6-dihydrocyclobuta[f]benzothiophen
  • Stufe 1: 1-Cyano-4-thiomethylbenzocyclobutan
  • Man gibt zu 3,5 l am Rückflug gehaltenem flüssigem Ammoniak, der katalytische Mengen von Kaliumferrocyanid und Eisentrinitrat-monohydrat enthält, im Verlaufe von 2 Stunden 50,8 g Natrium und dann im Verlaufe von 5 Minuten 153 g 3-(2-Chlor-5-thiomethylphenyl)-propionitril. Man läßt während 1 Stunde bei –33°C reagieren und gibt dann 118,2 g festes Ammoniumchlorid zu. Nach dem Verdampfen des Ammoniaks nimmt man den Rückstand mit Ether auf, filtriert die Salze ab, dampft das Filtrat zur Trockne ein und erhält das erwartete Produkt.
  • Stufe 2: 1-Cyano-4-methylsulfinylbenzocyclobutan
  • Man löst 11 g des in der vorhergehenden Stufe 1 erhaltenen Produkts in 70 ml Dichlormethan. Man gießt zu der auf –5°C abgekühlten Lösung eine Lösung von 15,8 g m-Chlorperbenzoesäure in 80 ml Dichlormethan. Nach dem Rühren während 10 Minuten gießt man das Reaktionsmedium auf 100 ml Wasser und 100 ml 1 N Natriumhydroxidlösung. Man dekantiert, extrahiert die wäßrige Phase erneut mit Dichlormethan, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit Natriumhydrogensulfat und dann mit 1 N Natriumhydroxidlösung, mit Natrium und schließlich mit Wasser bis zur Neutralität. Man trocknet die organische Phase, engt ein und erhält das erwartete Produkt.
  • Stufe 3: 1-Cyano-4-mercaptobenzocyclobutan
  • Man gibt zu einer Lösung von 11 g des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produkts in 100 ml Dichlormethan 9,76 ml Trifluoressigsäure in Lösung in 20 ml Dichlormethan. Die Zugabe erfolgt wähend 45 Minuten, während welcher Zeit die Temperatur bei 25°C gehalten wird. Anschließend rührt man das Reaktionsmedium während 1 Stunde und 30 Minuten bei dieser Temperatur und dampft dann zur Trockne ein. Man nimmt den Rückstand während 10 Minuten unter Rühren in Gegenwart einer 50/50-Mischung aus Triethylamin und Ethanol auf. Nach dem Eindampfen verdünnt man mit Dichlormethan, wäscht mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung und dann mit Wasser, trocknet, engt ein und erhält das erwartete Produkt in Form eines Öls.
  • Stufe 4: 1-Cyano-4-(2,2-diethoxyethylsulfanyl)-benzocyciobutan
  • Man gibt zu einer Lösung von 9,1 g des in der vorhergehenden Stufe 3 erhaltenen Produkts in 20 ml Tetrahydrofuran und 140 ml Ethanol bei 20°C portionsweise 3,65 g Natriumborhydrid. Nach 1 Stunde bei 50°C gibt man erneut 2,14 g Natriumborhydrid zu. Anschließend erhitzt man das Reaktionsmedium auf 80°C und gibt bei dieser Temperatur im Verlaufe von 1 Stunde 39 ml Bromacetal dehyd-diethylacetal zu. Man setzt das Erhitzen während 12 Stunden fort, kühlt dann das Reaktionsmedium ab und gießt auf 1 Liter Eis. Man extrahiert die erhaltene Mischung mit Ether, wäscht die organische Phase mit einer 10%-igen Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser. Man trocknet die Etherphase, engt im Vakuum ein und erhält das erwartete Produkt in Form eines Öls.
  • Stufe 5: 5-Cyano-5,6-dihydrocyclobuta[f]benzothiophen
  • Man erhitzt 10 g Polyphosphorsäure und 8,5 g des in der obigen Stufe 4 erhaltenen Produkts in 500 ml Chlorbenzol während 4 Stunden auf 130°C. Nach dem Abkühlen zieht man die überstehende Flüssigkeit ab und spült den Rückstand mit Dichlormethan. Man vereinigt die überstehende Flüssigkeit und die Dichlormethanphase und neutralisiert durch Zugabe von pulverförmigem Natriumbicarbonat. Nach dem Rühren während 15 Minuten filtriert man und dampft zur Trockne ein. Man reinigt den Rückstand chromatographisch über Kieselgel (Cyclohexan/Dichlormethan: 50/50), wodurch man das erwartete Produkt sowie ein Nebenprodukt erhält.
    Schmelzpunkt: 102–103°C (MK)
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 8:
  • 6-Cyano-5,6-dihydrocyclobuta[f]benzothiophen
  • Man erhält das Produkt nach den Stufen 1 bis 5 des Herstellungsbeispiels 7, wobei man jedoch in der Stufe 1 3-(3-Brom-4-thiomethylphenyl)-propionitril anstelle von 3-(2-Chlor-5-thiopmethylphenyl)-propionitril einsetzt.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 9:
  • 5-Cyano-5,6-dihydrocyclobuta[f]benzofuran
  • Stufe 1: 1-Cyano-4-(2,2-diethoxyethoxy)-benzocyclobutan
  • Man gießt eine Lösung von 16,5 g 1-Cyano-4-hydroxybenzocyclobutan in 205 ml Dimethylformamid auf eine Suspension von 67,8 mMol Natriumhydrid in 160 ml Dimethylformamid. Man rührt das Reaktionsmedium während 30 Minuten und gibt dann im Verlaufe von 15 Minuten eine Lösung von 10,2 ml 1-Brom-2,2-diethoxyethan in 40 ml Dimethylformamid zu, wonach man die Temperatur während 6 Stunden bei 60°C hält. Man rührt dann während 12 Stunden, verdampft das Dimethylformamid, nimmt mit Wasser auf, extrahiert mit Dichlormethan, trocknet und engt im Vakuum ein. Man chromatographiert den Rückstand über Kieselgel (CH2Cl2/AcOEt: 95/5) und isoliert das erwartete Produkt.
  • Stufe 2: 5-Cyano-5,6-dihydrocyclobuta[f]benzofuran
  • Man erhält das Produkt wie in der Stufe 3 des Herstellungsbeispiels 1, jedoch unter Verwendung des in der obigen Stufe 1 erhaltenen Produkts. Im Verlaufe einer Chromatographie über Kieselgel (CH2Cl2/Cyclohexan: 80/20) isoliert man das erwartete Produkt sowie ein Nebenprodukt.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 10:
  • 6-Cyano-5,6-dihydrocyclobuta[f]benzofuran
  • Man erhält das Produkt wie das Produkt des Herstellungsbeispiels 9, verwendet jedoch in der Stufe 1 1-Cyano-5-hydroxybenzocyclobutan und in der Stufe 2 als Elutionsmittel bei der Trennung der Regioisomeren eine CH2Cl2/Cyclohexan-Mischung: 75/25. Man isoliert das erwartete Produkt in Form eines Öls.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 11:
  • 5-Cyano-4,5-dihydrocyclobuta[e]benzothiophen
  • Das in der Stufe 5 des Herstellungsbeispiels 7 erhaltene Nebenprodukt entspricht dem erwarteten Produkt.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 12:
  • 4-Cyano-4,5-dihydrocyclobuta[e]benzothiophen
  • Das Produkt wird in der Stufe 5 des Herstellungsbeispiels 7 erhalten.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 13:
  • 5-Cyano-4,5-dihydrocyclobuta[e]benzothiophen
  • Das in der Stufe 2 des Herstellungsbeispiels 9 erhaltene Nebenprodukt entspricht dem erwarteten Produkt.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 14:
  • 4-Cyano-4,5-dihydrocyclobuta[e]benzofuran
  • Das bei der Chromatographie des Produkts des Herstellungsbeispiels 10 isolierte Nebenprodukt entspricht dem erwarteten Produkt.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 15:
  • 5,6-Dihydrocyclobuta[f][1,3]benzodioxol-5-carbonitril
  • Man gibt 46 g 3-(6-Brom-1,3-benzodioxol-5-yl)-propannitril portionsweise zu 1,4 l flüssigem Ammoniak, in dem man zuvor Natriumamid gelöst hat, welches man durch Zugabe von 16,7 g Natrium zu flüssigem Ammoniak hergestellt hat. Nach einer Kontaktzeit von 30 Minuten behandelt man das Reaktionsmedium mit 38,7 g Ammoniumchlorid und destilliert dann den Ammoniak bei Raumtemperatur ab. Man nimmt den Rückstand mit Ether auf, filtriert, wäscht den Niederschlag mit Ether, dampft die vereinigten Etherphasen ein, kristallisiert den erhaltenen Rückstand aus Isopropylether um und erhält das erwartete Produkt.
    Schmelzpunkt: 91°C (M.K.)
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 16:
  • 6,7-Dihydrocyclobuta[g][1]benzofuran-7-carbonitril
  • Stufe 1: 1-Cyano-6-(2,2-diethoxyethoxy)-benzocyclobutan
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren der Stufe 1 des Herstel lungsbeispiels 9 unter Verwendung von 1-Cyano-6-hydroxybenzocyclobutan als Substrat.
  • Stufe 2: 6,7-Dihydrocyclobuta[g][II]benzofuran-7-carbonitril
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren der Stufe 3 des Herstellungsbeispiels 1 unter Verwendung des in der obigen Stufe 1 erhaltenen Produkts als Substrat.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 17:
  • 1,2-Dihydrocyclobuta[b]naphthalin-1-carbonitril
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Herstellungsbeispiels 15 unter Verwendung von 3-(3-Iod-2-naphthyl)-propionitril als Substrat.
    Schmelzpunkt: 98–102°C (M.K.)
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 18:
  • 1,2-Dihydrocyclobuta[a]naphthalin-1-carbonitril
  • Stufe 1: 1,1-Diethoxy-1,2-dihydrocyclobuta[a]naphthalin
  • Man gibt 9,4 g Natriumamid zu 350 ml Tetrahydrofuran. Dann tropft man in diese Mischung nacheinander 25,9 g 1-Bromnaphthalin und 28 g frisch hergestelltes 1,1-Diethoxyethylen ein. Man erhitzt das Reaktionsmedium während 16 Stunden zum Sieden am Rückfluß und nimmt dann mit Wasser und Ether auf. Nach dem Waschen der organischen Phase bis zu einem neutralen pH-Wert und dem Trocknen isoliert man das erwartete Produkt durch Chromatographie über Kieselgel (Dichlormethan/Cyclohexan: 1/1).
  • Stufe 2: Cyclobuta[a]naphthalin-1(2H)-on
  • Man behandelt 10 g des in der Stufe 1 erhaltenen Produkts bei Raumtemperatur mit 42 ml 1 N Chlorwasserstoffsäure in Lösung in 170 ml Tetrahydrofuran. Nach einer Kontaktzeit von 1 Stunde 30 Minuten engt man das Lösungsmittel ein und gießt den Rückstand auf 170 ml Wasser. In dieser Weise isoliert man 6,9 g eines Feststoffs, der dem erwarteten Produkt entspricht.
    Schmelzpunkt: 92–94°C (M.K)
  • Stufe 3: 1,2-Dihydrocyclobuta[a]naphthalin-1-ol
  • Man gibt 1,4 g Natriumborhydrid bei 0–5°C zu einer Suspension von 5,2 g des in der Stufe 2 erhaltenen Produkts in 150 ml Methanol. Nach 15 Minuten bei dieser Temperatur und dann 1 Stunde bei Raumtemperatur gießt man das Reaktionsmedium auf 300 g Eis und extrahiert mit Dichlormethan. Nach der üblichen Behandlung isoliert man 5,2 g des erwarteten Produkts.
    Schmelzpunkt: 96–100°C (M.K.)
  • Stufe 4: 1,2-Dihydrocyclobuta[a]-naphthalin-1-carbonitril
  • Man erhitzt 5,1 g des in der Stufe 3 erhaltenen Produkts, 14,2 g Triphenylphosphin und 12 g Kohlenstofftetrabromid in 150 ml Ether während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen filtriert man das Reaktionsmedium, engt ein, nimmt mit 50 ml Ether auf, filtriert und dampft ein. Man behandelt die 7,85 g des erhaltenen Rückstands mit 10,5 g Tetrabutylammoniumcyanid in 150 ml Tetrahydrofuran. Nach einer Kontaktzeit von 64 Stunden bei Raumtemperatur engt man das Reaktionsmedium ein und nimmt mit Eis und Ether auf. Nach dem Dekantieren isoliert man ein Öl, welches man chromatographisch über Kieselgel (Dichlormethan) reinigt und das erwartete Produkt isoliert.
    Schmelzpunkt: 78–84°C
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 19:
  • 1-(Methylsulfonyl)-5,6-dihydro-1H-cyclobuta[f]indol-5-carbonitril
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren der Stufen 1 bis 3 des Herstellungsbeispiels 1 unter Verwendung von 4-Amino-1-cyanobenzocyclobutan in der Stufe 1.
    Schmelzpunkt: 164–168°C (M.K.)
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 20:
  • 5,6-Dihydro-1H-cyclobuta[f]indol-5-carbonitril
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Herstellungsbeispiels 2, jedoch unter Verwendung des Produkts des Herstellungsbeispiels 19 als Substrat.
    Schmelzpunkt: 109–113°C (M.K.)
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 21:
  • 2,3,5,6-Tetrahydro-1H-cyclobuta[f]indol-5-carbonitril
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Herstellungsbeispiels 3, wobei man jedoch das Produkt des Herstellungsbeispiels 20 als Substrat verwendet.
    Schmelzpunkt: 100–105°C (M.K.)
  • BEISPIEL 1:
  • 1-[6-(Aminomethyl)-2,3,5,6-tetrahydro-1H-cyclobuta[f]indol-6-yl]-cyclohexanol
  • Stufe A: 6-(1-Hydroxycyclohexyl)-2,3,5,6-tetrahydro-1H-cyclobuta[f]indol-6-carbonitril
  • Man löst 4,1 g des in dem Herstellungsbeispiel 3 erhaltenen Produkts in 215 ml Tetrahydrofuran. Man kühlt das Reaktionsmedium auf –80°C ab und gibt 19,25 ml einer 2,5 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan zu. Nach Beendigung der Zugabe setzt man das Rühren während 20 Minuten fort und gießt dann im Verlaufe von 3 Minuten 6,2 ml Cyclohexanon zu. Nach einer Kontaktzeit von 2 Stunden bei 80°C läßt man auf Raumtemperatur abkühlen und gibt 23 ml einer wäßrigen gesättigten Ammoniumchloridlösung und dann 135 ml Wasser zu. Nach dem Dekantieren wäscht man die organische Phase mit einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet und engt ein. Man verfestigt den erhaltenen Rückstand in Isopropylether, filtriert und erhält das gewünschte Produkt, wonach man das Filtrat chromatographisch über Kieselgel (CH2Cl2/AcOEt: 90/10) reinigt, um eine zusätzliche Menge des erwarteten Produkts zu gewinnen.
    Schmelzpunkt: 168–170°C
  • Stufe B: 1-[6-Aminomethyl)-2,3,5,6-tetrahydro-1H-cyclobuta[f]indol-6-yl]-cyclohexanol
  • Man löst 4 g des in der obigen Stufe A erhaltenen Produkts in 200 ml einer 3,6 N Lösung von Ammoniak in Methanol, die 2 ml Raney-Nickel enthält. Man hydriert die Reaktionsmischung bei einem Druck von 30 bar während 24 Stunden bei 60°C. Nach dem Filtrieren und dem Verdampfen des Lösungsmittels nimmt man den Rückstand mit Dichlormethan auf, wäscht mit Wasser bis zur Neutralität, trocknet, engt ein und isoliert das erwartete Produkt in Form eines Öls.
  • BEISPIEL 2:
  • 1-{6-[(Dimethylamino)-methyl]-1-methyl-2,3,5,6-tetrahydro-1H-cyclobuta[f]in-dol-6-yl}-cyclohexanol
  • Man löst 659 mg des Produkts des Beispiels 1 in 20 ml Acetonitril. Man gibt zu der auf 0°C abgekühlten Lösung 608 mg Natriumcyanborhydrid und 1,5 ml einer 37%-igen Lösung von Formaldehyd in Wasser in der Weise, daß die Temperatur bei 0°C bleibt. Nach 20 Stunden bei Raumtemperatur hydrolysiert man mit 33 ml 1 N Chlorwasserstoffsäure und rührt während 2 Stunden. Man wäscht die Reaktionsmischung mit 30 ml Ether, stellt dann mit 20%-iger Natriumhydroxidlösung alkalisch und extrahiert die wäßrige Phase mit Dichlormethan. Nach dem Trocknen und dem Eindampfen reinigt man den Rückstand chromatographisch über Kieselgel (CH2Cl2/EtOH: 95/5) und erhält das erwartete Produkt.
    Schmelzpunkt: 121–124°C (MK)
  • BEISPIEL 3:
  • 1-{6-[(Dimethylamino)-methyl]-2,3,5,6-tetrahydro-1H-cyclobuta[f]indol-6-yl}-cyclohexanol
  • Stufe A: 6-(1-Hydroxycyclohexyl)-1-(methylsulfonyl)-2,3,5,6-tetrahydro-1H-cyclobuta[f]indol-6-carbonitril
  • Man verfährt wie in der Stufe 2 des Herstellungsbeispiels 1, wobei man jedoch das Produkt der Stufe A des Beispiels 1 verwendet. Man verfestigt das erwartete Produkt in Ether in Form eines violetten Feststoffs.
    Schmelzpunkt: 174–176°C
  • Stufe B: 1-{6-(Aminomethyi)-1-(methylsulfonyl)-2,3,5,6-tetrahydro-1H-cyclobuta[f]indol-6-yl]-cyclohexanol
  • Man verfährt wie in der Stufe B des Beispiels 1, wobei man jedoch das Produkt der obigen Stufe A verwendet. Man erhält das erwartete Produkt in Form eines gelben Schaums.
  • Stufe C: 1-[6-[(Dimethylamino)-methyl)-1-(methylsulfonyl)-2,3,5,6-tetrahydro-1H-ccyclobuta[f]indol-6-yl)-cyclohexanol
  • Man verfährt wie in Beispiel 2 unter Verwendung des in der obigen Stufe B erhaltenen Produkts. Man erhält das erwartete Produkt in Form eines gelben Feststoffs.
    Schmelzpunkt: 156–158°C (MK)
  • Stufe D: 1-{6-[(Dimethylamino)-methyl)-2,3,5,6-tetrahydro-1H-cyclobuta[f]indol-6-yl}-cyclohexanol
  • Man beschickt einen Dreihalskolben mit 40 ml flüssigem Ammoniak und gibt dann 380 mg des in der Stufe C erhaltenen Produkts in Lösung in 10 ml Tetrahydrofuran zu. Man kühlt auf –50°C ab und gibt 100 mg Natrium in mehreren Portionen zu dem Reaktionsmedium. Nach einer Kontaktzeit von 15 Minuten gibt man portionsweise 430 mg pulverförmiges Ammoniumchlorid zu und läßt die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen. Nach dem Verdampfen des gesamten Ammoniaks nimmt man mit Wasser auf, extrahiert mit Ether, trocknet, engt ein und erhält das erwartete Produkt.
    Schmelzpunkt: 159–161°C (MK)
  • BEISPIEL 4:
  • 1-[5-(Aminomethyl)-5,6-dihydrocyclobuta[f][1]benzofuran-5-yl]-cyclohexanol
  • Stufe A: 5-(1-Hydroxycyclohexyl)-5,6-dihydrocyclobuta[f][1]benzofuran-5-carbonitril
  • Man verfährt wie in der Stufe A des Beispiels 1, wobei man jedoch das Produkt des Herstellungsbeispiels 9 verwendet und die Hydrolyse des Reaktionsmediums bei –75°C bewirkt. Man isoliert das erwartete Produkt in Form eines Feststoffs.
    Schmelzpunkt: 154–168°C (MK)
  • Stufe B: 1-[5-(Aminomethyl)-5,6-dihydrocyclobuta[f][1]benzofuran-5-yl]-cyclohexanol
  • Man gibt eine Lösung von 520 mg des in der obigen Stufe A erhaltenen Produkts in 10 ml Tetrahydrofuran tropfenweise bei 0°C und unter einem Stickstoffstrom zu einer Suspension von 177 mg Lithiumaluminiumhydrid in 10 ml Ether. Man rührt das Reaktionsmedium während 1 Stunde bei Raumtemperatur und hydrolysiert dann mit 0,26 ml Wasser, 0,79 ml 20%-iger Natriumhydroxidlö sung und 1,05 ml Wasser. Nach dem Rühren während 15 Minuten bei Raumtemperatur filtriert man, dampft zur Trockne ein und erhält das erwartete Produkt in Form eines klebenden Schaums.
  • BEISPIEL 5:
  • 1-{5-[(Dimethylamino)-methyl]-5,6-dihydrocyclobuta[f][1]benzofuran-5-yl}-cyclohexanol
  • Man löst 400 mg des Produkts des Beispiels 4 in 12 ml Acetonitril, kühlt auf 0°C ab und gibt nacheinander 0,55 ml einer 37%-igen Lösung von Formaldehyd in Wasser und 185 mg Natriumcyanborhydrid zu. Nach 1 Stunde bei 0°C und 2 Stunden bei Raumtemperatur gibt man 0,55 ml einer 37%-igen Lösung von Formaldehyd in Wasser und 185 mg Natriumcyanborhydrid erneut zu und rührt während weiterer 12 Stunden bei 20°C. Man hydrolysiert bei Raumtemperatur mit 22,3 ml Chlorwasserstoffsäure (1 N), rührt während 1 Stunde, stellt durch Zugabe von 20%-iger Natriumhydroxidlösung bei 0°C alkalisch, extrahiert mit Dichlormethan, wäscht mit Wasser, trocknet und engt ein. Durch Chromatographie über Kieselgel (CH2Cl2/EtOH: 90/10) isoliert man das erwartete Produkt in Form von weißen Kristallen.
    Schmelzpunkt: 127–136°C (M.K)
  • BEISPIEL 6:
  • 1-[5-(Aminomethyl)-5,6-dihydrocyclobuta[f][1]benzothien-5-yl]-cyclohexanol
  • Man verfährt wie in den Stufen A und B des Beispiels 4, wobei man in der Stufe A des Produkt des Herstellungsbeispiels 7 verwendet.
  • BEISPIEL 7:
  • 1-{5-[(Dimethylamino)-methyl]-5,6-dihydrocyclobuta[f][1)benzothien-5-yl}-cyclohexanol
  • Man verfährt wie in Beispiel 5 unter Verwendung des Produkts des Beispiels 6 als Substrat.
    Schmelzpunkt: 151–155°C (MK)
  • BEISPIEL 8:
  • 1-{6-[(Dimethylamino)-methyl)-1-methyl-5,6-dihydro-1H-cyclobuta[f]indol-6-yl}-cyclohexanol
  • Man gibt 0,44 g des Produkts des Beispiels 1 und 1,23 g Mangandioxid zu 15 ml Toluol. Man rührt das Reaktionsmedium während 24 Stunden bei Raumtemperatur und gibt dann erneut 0,6 g Mangandioxid zu und rührt während weiterer 24 Stunden. Nach der Filtration über Celit und dem Verdampfen des Lösungsmittels reinigt man den Rückstand chromatographisch über Kieselgel (CH2Cl2/MeOH/NHrOH: 98/20/0,2%) und erhält das erwartete Produkt.
    Schmelzpunkt: 148–150°C (MK)
  • BEISPIEL 9:
  • 1-{7-[(Dimethylamino)-methyl]-2,3,6,7-tetrahydro-1H-cyclobuta[e]indol-7-yl}-cyclohexanol
  • Stufe A: 7-(1-Hydroxycyclohexyl)-2,3,6,7-tetrahydro-1H-cyclobuta[e]indol-7-carbonitril
  • Man erhält das Produkt wie in der Stufe A des Beispiels 1, jedoch unter Verwendung des Produkts des Herstellungsbeispiels 6 anstelle des Produkts des Herstellungsbeispiels 3.
  • Stufe B: 1-{7-{(Dimethylamino)-methyl]-2,3,6,7-tetrahydro-1H-cyclobuta[e]indol-7-yl)-cyclohexanol
  • Man verfährt wie in Beispiel 3, Stufen A bis D, wobei man jedoch in der Stufe A dieses Beispiels das Produkt der obigen Stufe A verwendet.
  • BEISPIEL 10:
  • 1-[6-(Aminomethyl)-5,6-dihydrocyclobuta[f][1]benzothien-6-yl]-cyclohexanol
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 2, Stufen A bis B, unter Verwendung der Verbindung des Herstellungsbeispiels 8 in der Stufe A als Substrat.
  • BEISPIEL 11:
  • 1-[6-(Aminomethyl)-5,6-dihydrocyclobuta[f][1]benzofuran-6-yl]-cyclohexanol
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 4, Stufen A bis B, unter Verwendung der Verbindung des Herstellungsbeispiels 10 in der Stufe A als Substrat.
  • BEISPIEL 12:
  • 1-{6-((Dimethylamino)-methyl]-5,6-dihydrocyclobuta[f][1]benzofuran-6-yl}-cyclohexanol
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 5 unter Verwendung der Verbindung des Beispiels 11 als Substrat.
  • BEISPIEL 13:
  • 1-[6-(Aminomethyl)-6,7-dihydrocyclobuta[e][1]benzothien-6-yl]-cyclohexanol
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 4, Stufen A bis B, unter Verwendung der Verbindung des Herstellungsbeispiels 11 als Substrat in der Stufe A.
  • BEISPIEL 14:
  • 1-[7-(Aminomethyl)-6,7-dihydrocyclobuta[e][1]benzothien-7-yl]-cyclohexanol
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 4, Stufen A bis B, unter Verwendung der Verbindung des Herstellungsbeispiels 12 als Substrat in der Stufe A.
  • BEISPIEL 15:
  • 1-[6-(Aminomethyl)-6,7-dihydrocyclobuta[e][1]benzofuran-6-yl]-cyclohexanol
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 4, Stufen A bis B, unter Verwendung der Verbindung des Herstellungsbeispiels 13 als Substrat in der Stufe A.
  • BEISPIEL 16:
  • 1-[7-(Aminomethyl)-6,7-dihydrocyclobuta[e][1]benzofuran-7-yl]-cyclohexanol
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 4, Stufen A bis B, unter Verwendung der Verbindung des Herstellungsbeispiels 14 als Substrat in der Stufe A.
  • BEISPIEL 17:
  • 1-{6-[(Dimethylamino)-methyl]-5,6-dihydrocyclobuta[f][1]benzothien-6-yl}-cyclohexanol
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 2 unter Verwendung der Verbindung des Beispiels 10 als Substrat.
    Schmelzpunkt: 161–166°C (M.K.)
  • BEISPIEL 18:
  • 1-{5-[(Dimethylamino)-methyl]-5,6-dihydrocyclobuta[f][1,3]benzodioxol-5-yl}-cyclohexanol
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 1, Stufen A bis B, und dann nach dem Verfahren des Beispiels 2 unter Verwendung des Produkts des Herstellungsbeispiels 15 anstelle jenes des Herstellungsbeispiels 3 als Substrat in der Stufe A des Beispiels 1.
    Schmelzpunkt: 94–96°C (M.K.)
  • BEISPIEL 19:
  • 1-{5-[(Dimethylamino)-methyl]-5,6-dihydrocyclobuta[f][1]benzofuran-5-yl}-cyclopentanol und dessen Hydrochlorid
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 4, Stufen A bis B, und dann nach dem Verfahren des Beispiels 5 unter Verwendung von Cyclopentanon anstelle von Cyclohexanon als Substrat in der Stufe A. Man wandelt die freie Base durch Einwirkung von Chlorwasserstoff in Ether in ihr Hydrochlorid um.
    Schmelzpunkt: 258–262°C (M.K.)
  • BEISPIEL 20:
  • 1-{5-[(Dimethylamino)-methyl]-5,6-dihydrocyclobuta[f][1,3]benzodioxol-5-yl}-cyclopentanol
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 4, Stufen A bis B, und dann nach dem Verfahren des Beispiels 5 unter Verwendung von Cy clopentanon anstelle von Cyclohexanon als Substrat in der Stufe A und des Produkts des Herstellungsbeispiels 15 anstelle jenes des Herstellungsbeispiels 9.
    Schmelzpunkt: 71–74°C (M.K.)
  • BEISPIEL 21:
  • 1-[5-(Aminomethyl)-5,6-dihydrocyclobuta[f][1]benzothien-5-yl]-cyclopentanol
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 4, Stufen A bis B, wobei man in der Stufe A Cyclopentanon anstelle von Cyclohexanon als Substrat verwendet und das Produkt des Herstellungsbeispiels 7 anstelle jenes des Herstellungsbeispiels 9.
    Schmelzpunkt: 149–153°C (M.K.)
  • BEISPIEL 22:
  • 1-{5-[(Methylamino)-methyl]-5,6-dihydrocyclobuta[f][1]benzothien-5-yl}-cyclopentanol
  • Man gibt zu einer Mischung von 1 g des Produkts des Beispiels 21, 1,2 ml Triethylamin und 60 ml Dichlormethan bei 0°C eine Lösung von 0,29 ml Chlorameisensäureethylester in 40 ml Dichlormethan. Nach dem Erwärmen auf Raumtemperatur wäscht man das Reaktionsmedium mit 0,1 N Chlorwasserstoffsäure und dann mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung, trocknet und dampft ein. Man löst den erhaltenen Rückstand in 20 ml Tetrahydrofuran, gibt die Lösung zu einer Mischung aus 1,3 g LiAlH4 und 60 ml Tetrahydrofuran, erhitzt das Reaktionsmedium während 3 Stunden zum Sieden am Rückfluß und hydrolysiert dann mit 0,65 ml Wasser, 0,45 ml 20%-iger Natriumhydroxidlösung und 2,1 ml Wasser. Nach dem Filtrieren und Einengen reinigt man den Rückstand chromatographisch über Kieselgel (Dichlormethan/Ethanol/NH4OH: 95/5/ 0,5), kristallisiert aus Isopropylether um und erhält das erwartete Produkt.
    Schmelzpunkt: 166–169°C (M.K.)
  • BEISPIEL 23:
  • 1-{5-[(Dimethylamino)-methyl]-5,6-dihydrocyclobuta[f][1]benzothien-5-yl}-cyclopentanol
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 5 unter Verwendung des Produkts des Beispiels 21 anstelle des Produkts des Beispiels 4.
    Schmelzpunkt: 93–98°C (M.K.)
  • BEISPIEL 24:
  • (+)-1-{5-[(Dimethylamino)-methyl]-5,6-dihydrocyclobuta[f][1]benzothien-5-yl}-cyclopentanol
  • Man gibt das Produkt des Beispiels 23 auf eine chirale Säule mit einer mobilen Phase, die aus Methanol/Diethylamin: 1000/1 gebildet ist. Das erste eluierte Produkt entspricht dem (+)-Isomeren.
    Schmelzpunkt: 122–126°C (M.K.)
  • BEISPIEL 25:
  • (–)-1-{5-[(Dimethylamino)-methyl]-5,6-dihydrocyclobuta[f][1]benzothien-5-yl}-cyclopentanol
  • Man gibt das Produkt des Beispiels 23 auf eine chirale Säule mit einer mobilen Phase, die aus Methanol/Diethylamin: 1000/1, gebildet ist. Das zweite eluierte Produkt entspricht dem (–)-Isomeren.
    Schmelzpunkt: 123–127°C (M.K.)
  • BEISPIEL 26:
  • 1-[6-(Aminomethyl)-5,6-dihydrocyclobuta[f][1]benzothien-6-yl]-cyclopentanol
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 4, Stufen A bis B, unter Verwendung von Cyclopentanon anstelle von Cyclohexanon als Substrat in der Stufe A und des Produkts des Herstellungsbeispiels 8 anstelle jenes des Herstellungsbeispiels 9.
    Schmelzpunkt: 141–143°C (M.K.)
  • BEISPIEL 27:
  • 1-{6-[(Methylamino)-methyl]-5,6-dihydrocyclobuta[f][1]benzothien-6-yl}-cyclopentanol
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 22 unter Verwendung des Produkt des Beispiels 26 anstelle jenes des Beispiels 21.
    Schmelzpunkt: 117–120°C (M.K.)
  • BEISPIEL 28:
  • 1-{6-[(Dimethylamino)-methyl]-5,6-dihydrocyclobuta[f][1]benzothien-6-yl}-cyclopentanol
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 5 unter Verwendung des Produkts des Beispiels 26 anstelle jenes des Beispiels 4.
    Schmelzpunkt: 94–96°C (M.K.)
  • BEISPIEL 29:
  • 1-{6-[(Dimethylamino)-methyl]-1-methyl-5,6-dihydro-1H-cyclobuta[f]indol-6-yl}-cyclopentanol
  • Man erhält das Produkt nach den hintereinander durchgeführten Verfahren der Beispiele 1, 2 und 8 unter Verwendung von Cyclopentanol anstelle von Cyclohexanon in der Stufe A des Beispiels 1.
    Schmelzpunkt: 108–111°C (M.K.)
  • BEISPIEL 30:
  • 1-{5-[(Dimethylamino)-methyl]-1-methyl-5,6-dihydro-1H-cyclobuta[f]indol-5-yl}-cyclopentanol
  • Man erhält das Produkt nach den hintereinander durchgeführten Ver fahren der Beispiele 1, 2 und 8 unter Verwendung von Cyclopentanon anstelle von Cyclohexanon in der Stufe A des Beispiels 1 und des Produkts des Herstellungsbeispiels 21 anstelle jenes des Herstellungsbeispiels 3.
    Schmelzpunkt: 100–104°C (M.K.)
  • BEISPIEL 31:
  • 1-{7-[(Dimethylamino)-methyl]-6,7-dihydrocyclobuta[g][1]benzofuran-7-yl}-cyclopentanol
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 4, Stufen A bis B, und dann dem Verfahren des Beispiels 5 unter Verwendung von Cyclopentanon anstelle von Cyclohexanon als Substrat in der Stufe A und des Produkts des Herstellungsbeispiels 16 anstelle jenes des Herstellungsbeispiels 9.
    Schmelzpunkt: 135–137°C (M.K.)
  • BEISPIEL 32:
  • 1-{6-((Dimethylamino)-methyl]-5,6-dihydrocyclobuta[f][1]benzofuran-6-yl}-cyclopentanol und dessen Hydrochlorid
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 4, Stufen A bis B, und dann dem Verfahren des Beispiels 5 unter Verwendung von Cyclopentanon anstelle von Cyclohexanon als Substrat in der Stufe A und des Produkts des Herstellungsbeispiels 10 anstelle jenes des Herstellungsbeispiels 9. Man bereitet das Hydrochlorid durch Einwirkung von Chlorwasserstoff-haltigem Ether.
    Schmelzpunkt (Hydrochlorid): 225–235°C (M.K.)
  • BEISPIEL 33:
  • 1-{6-[(Dimethylamino)-methyl]-2,3,5,6-tetrahydro-1H-cyclobuta[f]indol-6-yl}-cyclopentanol
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 3, Stufen A bis B, unter Verwendung des in der Stufe A des Beispiels 1 ausgehend von Cyclopentanon und nicht von Cyclohexanon erhaltenen Produkts in der Stufe A.
    Schmelzpunkt: 105–108°C (M.K.)
  • BEISPIEL 34:
  • 1-{6-[(Dimethylamino)-methyl]-5,6-dihydro-1H-cyclobuta[f]indol-6-yl}-cyclopentanol
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 8 unter Verwendung des Produkts des Beispiels 33 als Substrat.
    Schmelzpunkt: 180–184°C (M.K.)
  • BEISPIEL 35:
  • 1-{1-[(Dimethylamino)-methyl]-1,2-dihydrocyclobuta[b]naphthalin-1-yl}-cyclopentanol
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 4, Stufen A bis B, und dann dem Verfahren des Beispiels 5 unter Verwendung von Cyclopentanon anstelle von Cyclohexanon als Substrat in der Stufe A und des Produkts des Herstellungsbeispiels 17 anstelle jenes des Herstellungsbeispiels 9.
    Schmelzpunkt: 133–135°C (M.K.)
  • BEISPIEL 36:
  • 1-{7-[(Dimethylamino)-methyl]-6,7-dihydro-3H-cyclobuta[e]indol-7-yl}-cyclopentanol
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 3, Stufen A bis D, und dann dem des Beispiels 8 unter Verwendung des in der Stufe A des Beispiels 1 erhaltenen Produkts in der Stufe A des Beispiels 3, wobei man jedoch einerseits das Produkt des Herstellungsbeispiels 9 und andererseits Cyclopentanon verwendet.
    Schmelzpunkt: 200–204°C (M.K.)
  • BEISPIEL 37:
  • 1-{1-[{Dimethylamino)-methyl]-1,2-dihydrocyclobuta[a]naphthalin-1-yl}-cyclopentanol und dessen Hydrochlorid
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 4, Stufen A bis B, und dann dem des Beispiels 5 unter Verwendung von Cyclopentanon anstelle von Cyclohexanon als Substrat in der Stufe A und des Produkts des Herstellungsbeispiels 18 anstelle jenes des Herstellungsbeispiels 9. Man bereitet das Hydrochlorid ausgehend von Chlorwasserstoff in Ether.
    Schmelzpunkt (Hydrochlorid): 258–262°C (M.K.)
  • BEISPIEL 38:
  • 1-(7-{[((2S)-2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl-methyl)-amino]-methyl}-6,7-dihydrocyclobuta[g][1]benzofuran-7-yl)-cyclopentanol und dessen Hydrochlorid
  • Stufe A: 1-[7-(Aminomethyl)-6,7-dihydrocyclobuta[g][1]benzofuran-7-yl]-cylopentanol
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 4, Stufen A bis B, unter Verwendung von Cyclopentanon anstelle von Cyclohexanon als Substrat in der Stufe A und des Produkts des Herstellungsbeispiels 16 anstelle jenes des Herstellungsbeispiels 9.
  • Stufe B: (2R)-N-{(7-(1-Hydroxycyclopentyl)-6,7-dihydrocyclobuta[g][1]benzofuran-7-yl]-methyl)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-carboxamid
  • Man gibt zu 900 mg der in der Stufe A erhaltenen Verbindung in 30 ml Dichlormethan und 1,2 ml Diisopropylethylamin bei 0°C eine Lösung von 762 mg (2R)-2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-2-yl-carbonsäurechlorid. Nach 48 Stunden bei Raumtemperatur verdünnt man das Reaktionsmedium mit Wasser, extrahiert mit Dichlormethan und gewinnt durch klassische Behandlung der organischen Phasen nach dem Eindampfen unter vermindertem Druck das erwartete Produkt in Form eines Schaums.
  • Stufe C: 1-(7-{[((2S)-2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl-methyl)-amino)-methyl}-6,7-dihydrocyclobuta[g][I]benzofuran-7-yl)-cyclopentanol und dessen Hydrochlorid
  • Man erhitzt 500 mg Lithiumaluminiumhydrid in 20 ml Tetrahydrofuran zum Sieden am Rückfluß und gibt dann 1,1 g des in der Stufe B erhaltenen Produkts in Lösung in 20 ml Tetrahydrofuran zu. Nach dem Erhitzen während 3 Stunden und 30 Minuten zum Sieden am Rückfluß hydrolysiert man das Reaktionsmedium durch Zugabe von 0,45 ml Wasser, 0,31 ml 20%-iger Natriumhydroxidlösung und 1,67 ml Wasser. Nach dem Filtrieren und dem Eindampfen ergibt eine Chromatographie des Rückstands über Kieselgel (Dichlormethan/Ethanol: 98/2) das gewünschte Produkt, welches durch Einwirkung von Chlorwasserstoffhaltigem Ether in sein Hydrochlorid umgewandelt wird.
    Schmelzpunkt (Hydrochlorid): 213–235°C
  • BEISPIEL 39:
  • 1-(5-{[((2R)-2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl-methyl)-amino]-methyl}-5,6-dihydrocyclobuta[f][1,3]benzodioxol-5-yl)-cyclopentanol und dessen Hydrochlorid
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 38, Stufen A bis C, wobei man in der Stufe A das Produkt des Herstellungsbeispiels 15 und in der Stufe B (2S)-2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-2-yl-carbonsäurechlorid verwendet.
    Schmelzpunkt (Hydrochlorid): 109–119°C (M.K.)
  • BEISPIEL 40:
  • 1-(1-{[[2-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-ethyl](methyl)-amino]-methyl}-1,2-dihydrocyclobuta[b]naphthalin-1-yl)-cyclopentanol
  • Stufe A: 1-{I{Methyl)-amino)-methyl)-1,2-dihydrocyclobuta[b]naphthalin-1-yl)-cyclopentanol
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 22 unter Verwendung von 1-[1-(Aminomethyl)-1,2-dihydrocyclobuta[b]naphthalin-1-yl]-cyclopentanol, welches man nach dem Herstellungsbeispiel 17 hergestellt hat, als Substrat.
  • Stufe B: 2-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-N-[[1-(1-hydroxycyclopentyl)-1,2-dihydrocyclobuta[b]naphthalin-1-yl]-methyl]-N-methylacetamid
  • Man behandelt 0,652 g (5-Fluor-indol-3-yl)-essigsäure in Lösung in 30 ml Dichlormethan mit 0,61 g Carbonyldiimidazol bei Raumtemperatur während 30 Minuten. Man gibt dann eine Lösung von 0,95 g des in der Stufe A erhaltenen Produkts in Lösung in 5 ml Dichlormethan zu. Nach Beendigung der Reaktion nimmt man das Reaktionsmedium mit Wasser auf, dekantiert, trocknet, dampft ein und erhält das erwartete Produkt.
  • Stufe C: 1-{1-([[2-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-ethyl)(methyl)-amino]-methyl}-1,2-dihydrocyclobuta[b]naphthalin-1-yl)-cyclopentanol
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 39 unter Verwendung des in der obigen Stufe B erhaltenen Produkts als Substrat.
  • PHARMAKOLOGISCHE UNTERSUCHUNG DER ERFINDUNGSGEMÄSSEN VERBINDUNGEN
  • A. Untersuchungen in vitro
  • BEISPIEL 41:
  • Bestimmung der Affinität für die Stellen der Wiederaufnahme von Serotonin
  • Die Affinität wurde durch kompetitive Untersuchungen mit [3H]-Paroxetin (NEN, Les Ulis, Frankreich) bestimmt. Man bereitet Membranen ausgehend von dem frontalen Kortex von Ratten und inkubiert sie dreifach mit 1,0 nM [3H]-Paroxetin und dem kalten Liganden in einem Endvolumen von 0,4 ml während 2 Stunden bei 25°C. Der Inkubationspuffer enthält 50 nM TRIS-HCl (pH 7,4), 120 mM NaCl und 5 mM KCl. Man bestimmt die nicht-spezifische Bindung mit 10 μM Citalopram. Am Ende der Inkubation filtriert man das Inkubationsmedium und wäscht dreimal mit 5 ml gekühltem Puffer. Man bestimmt die auf den Filtern zurückgehaltene Radioaktivität durch Flüssigszintillationszählung. Man analysiert die Bindungsisothermen durch nicht-lineare Regression zur Bestimmung der IC50-Werte. Sie werden über die Cheng-Prusoff-Gleichung in die Dissoziationskonstante (Ki) umgewandelt: Ki = IC50/(1 + L/Kd)in der L für die [3H]-Paroxetin-Konzentration und Kd für die Dissoziationskonstante von [3H]-Paroxetin für die Stelle der Wiederaufnahme des Serotonins steht (0,13 nM). Die Ergebnisse sind in pK1 (–log Ki) angegeben.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen eine sehr gute Affinität für die Stellen der Wiederaufnahme des Serotonins. Ihr pKi beträgt ≥ 7.
  • BEISPIEL 42:
  • Bestimmung der Affinität für die Stellen der Wiederaufnahme von Noradrenalin
  • Die Affinität wurde durch kompetitive Untersuchungen mit [3H]-Nisoxetin (Amersham, Les Ulis, Frankreich) bestimmt. Die Membranen werden ausgehend von dem frontalen Kortex von Ratten präpariert und dreifach mit 2 nM [3H]-Nisoxetin und dem kalten Liganden in einem Endvolumen von 0,5 ml während 4 Stunden bei 4°C inkubiert. Der Inkubationspuffer enthält 50 mM TRIS-HCl (pH 7,4), 300 mM NaCl und 5 mM KCl. Man bestimmt die nicht-spezifische Bindung mit 10 μM Desipramin. Am Ende der Inkubation filtriert man das Inkubationsmedium und wäscht dreimal mit 5 ml gekühltem Filtrationspuffer (50 mM TRIS-HCl, pH 7,4, 300 mM NaCl und 5 mM KCl). Man bestimmt die auf den Filtern zurückgehaltene Radioaktivität durch Flüssigszintillationszählung. Man analysiert die Bindungsisothermen durch nicht-lineare Regression zur Bestimmung der IC50-Werte. Sie werden mit der Cheng-Prusoff-Gleichung in die Dissoziationskonstante (Ki) umgewandelt: Ki = IC50/(1 + L/Kd)in der L für die Konzentration von [3H]-Nisoxetin und Kd für die Dissoziationskonstante von [3H]-Nisoxetin für die Wiederaufnahmestelle von Noradrenalin stehen (1,23 nM). Die Ergebnisse sind in pKi (–log Ki) angegeben.
  • Die pKi-Werte der erfindungsgemäßen Verbindungen betragen ≥ 6.
  • B. Untersuchungen in vivo
  • BEISPIEL 43:
  • Untersuchung der Mikrodialyse bei der Ratte
  • Man betäubt die Ratten mit Pentobarbital (60 mg/kg i. p.). Sie werden in eine Stereotaxie-Vorrichtung nach Kopf eingebracht und man implantiert die Führung der Kanüle in das Cingulum des frontalen Kortex entsprechend den Koordinaten, die wie folgt in dem Atlas von Paxinos und Watson (1982) angegeben sind: AP = 2,2; L = ±0,6; DV = –0,2. Man bringt die Ratten getrennt in Käfige ein und verwendet sie erst 5 Tage später für die Dialyse. Am Tag der Dialyse wird die Sonde langsam eingeführt und in der Position gehalten. Man perfundiert die Sonde mit einem Durchsatz von 1 μl/min mit einer Lösung von 147,2 mM NaCl, 4 mM KCl und 2,3 mM CaCl2, die mit einem Phosphatpuffer (0,1 M) auf einen pH-Wert von 7,3 gebracht worden ist. Zwei Stunden nach der Implantation gewinnt man die Proben alle 20 Minuten während insgesamt 4 Stunden. Man sammelt drei Grundproben vor der Verabreichung der zu untersuchenden Produkte. Man beläßt die Tiere während der gesamten Untersuchung in ihren Einzelkäfigen. Am Ende der Untersuchung werden die Ratten enthauptet, das Gehirn entnommen und in Isopentan eingefroren. Man bereitet Schnitte mit einer Dicke von 100 μm und färbt sie mit Kresylviolett ein, was eine Verifizierung der Anordnung der Sonden ermöglicht. Die gleichzeitige quantitative Bestimmung von Dopamin, Norepinephrin und Serotonin wird wie folgt durchgeführt: Man verdünnt 20 μl-Proben der Dialyse mit 20 μl der mobilen Phase (NaH2PO4: 75 mM, EDTA: 20 μM, Natrium-1-decansulfonat: 1 mM, Methanol: 17,5%, Triethylamin: 0,01%, pH: 5,70) und man analysiert 33 μl-Proben mit HPLC mit einer Säule mit inverser Phase, die auf 45°C thermostatisiert ist und bestimmt quantitativ über einem kolorimetrischen Detektor. Das Potential der ersten Elektrode des Detektors wird auf –90 mV (Reduktion) und das der zweiten auf +280 mV (Oxidation) eingestellt. Man injiziert die mobile Phase mit einer Pumpe mit einem Durchsatz von 2 ml/ min. Die Empfindlichkeitsgrenzen für Dopamin, Norepinephrin und Serotonin betragen 0,55 fMol pro Probe. Sämtliche erfindungsgemäßen Produkte werden auf subkutanem Wege in einem Volumen von 1,0 ml/kg verabreicht. Die Produkte sind in destilliertem Wasser gelöst, dem erforderlichenfalls einige Tropfen Milchsäure zugesetzt worden sind.
  • Ergebnisse:
  • Als Beispiel und zur Verdeutlichung der Aktivität der erfindungsgemäßen Produkte erhöht die in einer Dosis von 10 mg/kg auf subkutanem Wege verabreichte Verbindung des Beispiels 5 den Serotoninspiegel auf 250 ± 15%, den von Noradrenalin auf 500 ± 13% und den von Dopamin auf 400 ± 50% (maximaler Prozentsatz der Wirkung in bezug auf das Basalniveau, das mit 0% definiert ist).
  • BEISPIEL 44:
  • Test des Vergrabens von Kugeln bei der Maus
  • Dieser Test ermöglicht die Bewertung der Fähigkeit von pharmakologischen Mitteln, die das spontane Verhalten des Eingrabens von Kugeln bei der Maus zu inhibieren, wobei diese Inhibierung für eine antidepressive und/oder antiimpulsive Wirkung aussagekräftig ist. Man bringt männliche Mäuse des Stammes NMRI (Iffa-Credo, Arbresle, Frankreich) mit einem Gewicht von 20–25 g am Tag der Untersuchung einzeln in Käfige aus Macrolon® (30 × 18 × 19 cm) ein, die 5 cm Sägemehl enthalten und mit einer perforierten Plexiglasabdeckung abgedeckt sind. Vierundzwanzig "Katzenaugen"-Glaskugeln sind gleichmäßig am Umfang des Käfigs auf dem Sägemehl verteilt. Nach 30-minütigem freiem Belassen entnimmt man die Tiere aus dem Käfig und bestimmt die Anzahl der eingegrabenen Kugeln.
  • Ergebnisse:
  • Als Beispiel zeigt die nachfolgende Tabelle die Wirkung eines erfindungsgemäßen Produkts im Vergleich zu der von Fluoxetin, einem Vergleichs-An tidepressivum.
  • Figure 00360001
  • Die Dosierungen sind in mg/kg s. c. angegeben. BEISPIEL 45: Pharmazeutische Zubereitung: Tabletten Bestandteile für die Herstellung von 1000 Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 5 mg
    Verbindung von Beispiel 5 5 g
    Hydroxypropylmethylcellulose 5 g
    Getreidestärke 10 g
    Lactose 100 g
    Magnesiumstearat 2 g

Claims (12)

  1. Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00370001
    in der:
    Figure 00370002
    eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung darstellt, n 1 bedeutet, R1 und R2, die gleichartig oder verschieden sind, unabhängig voneinander eine Gruppe ausgewählt aus dem Wasserstoffatom, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkylgruppen und der 2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl-methyl-gruppe bedeuten, X eine Gruppe bedeutet ausgewählt aus -CH=CH-, dem Sauerstoffatom, der Gruppe S(O)m, worin m eine ganze Zahl mit einem Wert zwischen 0 und 2 einschließlich bedeutet, und NR3, worin R3 eine Gruppe ausgewählt aus dem Wasserstoffatom, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkylgruppen, Arylgruppen, geradkettigen oder verzweigten Aryl-(C1-C6)-alkylgruppen, Cycloalkylgruppen, geradkettigen oder verzweigten Cycloalkyl-(C1-C6)-alkylgruppen, geradkettigen oder verzweigten (C2-C6)-Alkenylgruppen und geradkettigen oder verzweigten (C2-C6)-Alkinylgruppen darstellt, Y eine Gruppe CH oder CH2 in Abhängigkeit davon, ob
    Figure 00370003
    eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung darstellt, bedeutet, oder die zusätzliche Definition eines Sauerstoffatoms annehmen kann, wenn X ein Sauerstoffatom bedeutet, T eine Cyclopentyl- oder Cyclohexyl-gruppe darstellt, deren optische Isomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base, mit der Maßgabe, daß: – man unter einer Arylgruppe eine Gruppe ausgewählt aus Phenyl, Biphenyl, Naphthyl, Dihydronaphthyl, Tetrahydronaphthyl, Indanyl, Indenyl und Benzocyclobutyl versteht, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls durch eine oder mehrere, gleichartige oder verschiedenartige Gruppen ausgewählt aus Halogenatomen, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkylgruppen, Hydroxygruppen, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkoxygruppen, Nitrogruppen, Cyanogruppen, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Trihalogenalkylgruppen, Aminogruppen, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Monoalkylaminogruppen und (C1-C6)-Dialkylaminogruppen substituiert sein können, – man unter einer Cycloalkylgruppe ein mono- oder polycyclisches System mit 3 bis 12 Kettengliedern versteht, welches gegebenenfalls eine oder mehrere Unsättigungen aufweist, welche jedoch dem cyclischen System keinen aromatischen Charakter verleihen.
  2. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Verbindungen der Formel (I/A) darstellen:
    Figure 00380001
    in der n, R1, R2 und T die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, X10 ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom und Y10 eine CH-Gruppe bedeuten, deren Isomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  3. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Verbindungen der Formel (I/B) darstellen:
    Figure 00380002
    in der X, Y, n, R1, R2, R3 und T die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, deren Isomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  4. Verbindungen der Formel (I/B) nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß X eine Gruppe NR3 darstellt, in der R3 ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe bedeutet, deren Isomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  5. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Verbindungen der Formel (I/C) darstellen:
    Figure 00390001
    in der n, R1, R2, X und T die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und Y20 eine CH- oder CH2-Gruppe bedeutet, deren Isomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  6. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Verbindungen der Formel (I/D) darstellen:
    Figure 00390002
    in der n, R1, R2, X und T die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und Y20 eine CH- oder CH2-Gruppe bedeutet, deren Isomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  7. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Verbindungen der Formel (I/E) darstellen:
    Figure 00390003
    in der n, R1, R2, X und T die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und Y20 eine CH- oder CH2-Gruppe bedeutet, deren Isomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  8. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Verbindungen der Formel (I/F) darstellen:
    Figure 00400001
    in der n, R1, R2, X und Y die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und Y20 eine CH- oder CH2-Gruppe bedeutet, deren Isomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  9. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich: – 1-{6-[(Dimethylamino)-methyl]-1-methyl-2,3,5,6-tetrahydro-1H-cyclobuta[f]indol-6-yl}-cyclohexanol, – 1-{6-[(Dimethylamino)-methyl]-2,3,5,6-tetrahydro-1H-cyclobuta[f]indol-6-yl}-cyclohexanol, – 1-{5-[(Dimethylamino)-methyl]-5,6-dihydrocyclobuta[f][1]benzofuran-5-yl}-cyclohexanol, – 1-{5-[(Dimethylamino)-methyl]-5,6-dihydrocyclobuta[f][1]benzothien-5-yl}-cyclohexanol, – 1-{6-[(Dimethylamino)-methyl]-1-methyl-5,6-dihydro-1H-cyclobuta[f]indol-6-yl}-cyclohexanol, – 1-{7-[(Dimethylamino)-methyl]-2,3,6,7-tetrahydro-1H-cyclobuta[e]indol-7-yl}-cyclohexanol, – 1-{5-[(Methylamino)-methyl]-5,6-dihydrocyclobuta[f][1]benzothien-5-yl}-cyclopentanol, – 1-{5-((Dimethylamino)-methyl]-5,6-dihydrocyclobuta[f][1]benzothien-5-yl}-cyclopentanol, – (+)-1-{5-[(Dimethylamino)-methyl]-5, 6-dihydrocyclobuta[f][1]benzothien-5-yl}-cyclopentanol, – (–)-1-{5-[(Dimethylamino)-methyl]-5,6-dihydrocyclobuta[f][1]benzothien-5-yl}-cyclopentanol, – 1-{6-[(Dimethylamino)-methyl}-5,6-dihydrocyclobuta[f][1]benzothien-6-yl}-cyclopentanol, – 1-{5-[(Dimethylamino)-methyl]-1-methyl-5,6-dihydro-1H-cyclobuta[f]indol-5-yl}-cyclopentanol, – 1-{7-[(Dimethylamino)-methyl]-6,7-dihydrocyclobuta[g][1]benzofuran-7-yl}-cyclopentanol, – 1-{1-[(Dimethylamino)-methyl]-1,2-dihydrocyclobuta[b]naphthalin-1-yl}-cyclopentanol, – 1-{7-[(Dimethylamino)-methyl]-6,7-dihydro-3H-cyclobuta[e]indol-7-yl}-cyclopentanol, – 1-{1-[(Dimethylamino)-methyl]-1,2-dihydrocyclobuta[a]naphthalin-1-yl}-cyclopentanol, deren Isomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsprodukt: a) entweder eine Verbindung der Formel (II) verwendet:
    Figure 00410001
    in der Xa ein Schwefelatom, ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe NH darstellt, welche Verbindung der Formel (II) man mit einer Verbindung der Formel (III) umsetzt: Z-CH(OA)2 (III)in der A eine geradkettige oder verzweigte (C1-C4)-Alkylgruppe und Z eine Formylgruppe (wenn Xa eine Gruppe NH bedeutet) oder eine Gruppe -CH2Hal, worin Hal ein Chlor-, Brom- oder Iodatom darstellt, bedeuten, zur Bildung der Verbindungen der Formel (IV):
    Figure 00410002
    in der Xa und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formel (IV) man: – entweder dann Xa die Bedeutung von X1 aufweist, welche ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom darstellt, den Bedingungen der Cyclisierung durch Einwirkung einer Säure, wie Polyphosphorsäure oder einer Lewis-Säure unterwirft zur Bildung der Verbindungen der Formel (V/a):
    Figure 00410003
    in der X1 ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, welche Verbindungen der Formel (V/a) man: in Gegenwart einer starken Base mit einem cyclischen Keton der Formel (VI) umsetzt:
    Figure 00420001
    in der T die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, zur Bildung der Verbindungen der Formel (VII/a):
    Figure 00420002
    in der X1 und T die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formel (VII/a) man der Einwirkung eines Reduktionsmittels unter klassischen Bedingungen der organischen Synthese unterwirft zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/a), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00420003
    in der X1 und T die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formel (I/a) man: – entweder man an der primären Aminfunktion mit Hilfe klassischer Methoden der organischen Synthese, wie durch reduzierende Aminierung oder durch nucleophile Substitution mit dem Derivat der Formel (VIIIa): R'1-Z1 (VIIIa)in der R'1 die gleichen Bedeutungen besitzt wie sie für R1 bezüglich der Formel (I) angegeben sind mit Ausnahme der Bedeutung des Wasserstoffatoms, und Z1 eine übliche austretende Gruppe der organischen Chemie darstellt, wie ein Halogenatom, eine Mesylat- oder Tosylatgruppe, substituiert, zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/b1), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00430001
    in der X1, T und R'1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, – oder gemäß einer vorteilhaften Ausführungsform des Verfahrens mit einem Derivat der Formel (VIIIb) behandelt: R''1 – COZ2 (VIIIb)in der R''1 eine geradkettige oder verzweigte Heterocycloalkyl-(C1-C5)-alkylgruppe und Z2 ein Chloratom oder eine Imidazolylgruppe bedeuten, zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/b2)
    Figure 00430002
    in der X1, T und R''1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formel (I/b2) man mit einem üblicherweise in der organischen Chemie verwendeten Reduktionsmittel reduziert zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/b3):
    Figure 00430003
    in der X1, R''1 und T die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei die Gesamtheit der Verbindungen der Formeln (I/b1) und (I/b3) die Verbindungen der Formel (I/b) bildet, welche Verbindungen der Formel (I/b) unter Anwendung der oben beschriebenen gleichen Bedingungen mit einer Verbindung der Formel (VIIIc) behandelt werden: R'2-Z1 (VIIIc)in der Z1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und R'2 die gleichen Defi nitionen aufweist wie sie für R2 bezüglich der Formel (I) angegeben sind mit Ausnahme der Bedeutung des Wasserstoffatoms, zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/c), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00440001
    in der X1, R, R'1 und R'2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei die Gesamtheit der Verbindungen der Formeln (I/a), (I/b) und (I/c) in dem Fall, da X1 ein Schwefelatom bedeutet, die Verbindungen der Formel (I/e) bildet:
    Figure 00440002
    in der n, R1, R2 und T die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formel (I/e) man der Einwirkung eines Oxidationsmittels unter Anwendung klassischer Bedingungen der organischen Synthese unterwirft zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/f), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00440003
    in der p1 eine ganze Zahl ausgewählt aus 1 und 2 darstellt und n, R1, R2 und T die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei die Gesamtheit der Verbindungen der Formeln (I/a), (I/b), (I/c) (bei denen X1 ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt) und (I/f) die Verbindungen der Formel (I/g) bildet:
    Figure 00450001
    in der X1a ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe der Formel S(O)p bedeutet, worin p die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt und n, R1, R2 und T die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formel (I/g) der Einwirkung eines Reduktionsmittels unter Anwendung klassischer Bedingungen der organischen Synthese unterworfen werden zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/h), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00450002
    in der X1a, n, R1, R2 und T die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, – oder dann, wenn Xa die Bedeutung X'2 annimmt, welche eine Gruppe NH darstellt, der Einwirkung eines Sulfonsäurechlorids der Formel (XVI) unterworfen werden: E-SO2Cl (XVI)in der E eine geradkettige oder verzweigte (C1-C4)-Alkylgruppe, Phenylgruppe oder p-Toluylgruppe bedeutet, zur Bildung der Verbindungen der Formel (XVII):
    Figure 00450003
    in der X2 ein Stickstoffatom bedeutet und E und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formel (XVII) durch Einwirkung einer Säure cyclisiert werden zur Bildung der Verbindungen der Formel (V/b):
    Figure 00460001
    in der X2 und E die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, von welchen Verbindungen der Formel (V/b) man die Schutzgruppe des cyclischen Amins durch Einwirkung eines basischen Mittels abspaltet und dann der Einwirkung eines Reduktionsmittels unter Anwendung klassischer Bedingungen der organischen Synthese unterwirft zur Bildung der Verbindungen der Formel (V/c):
    Figure 00460002
    in der X2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, welche Verbindungen der Formel (V/c) man der Einwirkung einer Verbindung der Formel (VI) unterwirft, wie sie oben beschrieben worden ist, zur Bildung der Verbindungen der Formel (VII/b):
    Figure 00460003
    in der X2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und T die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen aufweist, welche Verbindungen der Formel (VII/b) man: – entweder man unter den gleichen Bedingungen behandelt, wie sie für die Verbindungen der Formel (VII/a) beschrieben worden sind, zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/i), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00470001
    in der X2 und T die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formel (I/i) nacheinander mit einer Verbindung der Formel (VIIIa) oder (VIIIb) und dann (VIIIc), wie sie oben definiert worden sind, behandelt werden können zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/j) bzw. (I/k), Sonderfällen der Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00470002
    in denen X2, T, R'1 und R'2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R'3 die gleichen Bedeutungen und Werte aufweist wie R'1, wobei die Gesamtheit der Verbindungen der Formeln (I/i), (I/j) und (I/k) die Verbindungen der Formel (I/l) bildet:
    Figure 00470003
    in der X2, R1, R2, R3 und T die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formel (I/1) man der Einwirkung eines Oxidationsmittels, wie Mangandioxid, unterwirft zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/m), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00480001
    in der X2, R1, R2, R3 und T die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, – oder mit einer Verbindung der Formel (XVI), wie sie oben definiert worden ist, behandelt zur Bildung der Verbindungen der Formel (XVIII):
    Figure 00480002
    in der T, X2 und E die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formel (XVIII) unter Anwendung klassischer Bedingungen der organischen Synthese reduziert werden zur Bildung der Verbindungen der Formel (XIX)
    Figure 00480003
    in der T, X2 und E die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, bei welchen Verbindungen der Formel (XIX) die primäre Aminfunktion durch Einwirkung einer Verbindung der Formel (VIIIa), wie sie oben definiert worden ist, substituiert werden kann zur Bildung der Verbindungen der Formel (XX):
    Figure 00480004
    in der T, X2, E und R'1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formel (XX) durch Einwirkung einer Verbindung der Formel (VIIIb), wie sie oben definiert worden ist, in das tertiäre Amin umgewandelt werden können zur Bildung der Verbindungen der Formel (XXI):
    Figure 00490001
    in der T, X2, E, R'1 und R'2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, von welchen Verbindungen der Formeln (XX) und (XXI) anschließend die Schutzgruppen durch Behandeln mit Natrium in flüssigem Ammoniak abgespalten werden können, so daß man die Verbindungen der Formeln (I/n) bzw. (I/o) erhält, Sonderfällen der Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00490002
    in denen T, X2, R'1 und R'2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, b) oder eine Verbindung der Formel (II/1) verwendet:
    Figure 00490003
    in der Hal ein Halogenatom und Xb ein Sauerstoffatom bedeutet, wenn Yb ein Sauerstoffatom darstellt und
    Figure 00490004
    eine Einfachbindung bedeutet, oder Xb eine Gruppe -CH=CH- darstellt, wenn Yb eine Gruppe CH bedeutet und das Symbol
    Figure 00490005
    eine Doppelbindung darstellt, welche Verbindungen der Formel (II/1) mit (EtO)2POCH2CN umgesetzt wird zur Bildung der Verbindungen der Formel (II/2):
    Figure 00500001
    in der Hal, Xb und Yb die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formel (II/2) zunächst der Einwirkung eines klassischen Reduktionsmittels der organischen Chemie unterworfen werden und dann mit NaNH2 umgesetzt werden zur Bildung der Verbindungen der Formel (II/3):
    Figure 00500002
    in der Xb und Yb die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formel (II/3) unter den gleichen Bedingungen wie die Verbindungen der Formel (V/a) mit einer Verbindung der Formel (VI) und dann (VIIIa) oder (VIIIb) und dann (VIIIc) behandelt werden können zur aufeinanderfolgenden Bildung der Verbindungen der Formel (I/3a, (I/3b) und (I/3c):
    Figure 00500003
    worin Xb, Yb, T, R'1 und R'2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei die Verbindungen (I/a) bis (I/o) und (I/3a bis (I/3c) die Gesamtheit der Verbindungen der Erfindung bilden, welche man gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Reinigungsmethode reinigt, welche gewünschtenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennmethode in ihre verschiedenen Isomeren aufgetrennt werden können und welche man gegebenenfalls in ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base umwandelt.
  11. Pharmazeutische Zubereitungen enthaltend als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 9 allein oder in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien oder Bindemitteln.
  12. Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 11 enthaltend mindestens einen Wirkstoff nach einem der Ansprüche 1 bis 9 nützlich als Arzneimittel für die Behandlung von Depressionen, Panikanfällen, krampfartigen Besessenheitsstörungen, Phobien, impulsiven Störungen, Drogenmißbrauch, Angst, Fettsucht und Bulimie.
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1572647B1 (de) * 2002-12-20 2016-09-21 Basf Se Herstellung von aminen und deren zwischenverbindungen
US7803894B2 (en) * 2003-12-05 2010-09-28 3M Innovatie Properties Company Coating compositions with perfluoropolyetherisocyanate derived silane and alkoxysilanes
CN105541662B (zh) * 2015-12-28 2018-04-17 云南大学 二氢萘类化合物的固相合成方法
CN107445835B (zh) * 2017-07-05 2020-09-22 江苏师范大学 一种1,2-二氢环丁烯并[a]萘衍生物及其前体的合成方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2273764T3 (es) * 1993-06-28 2007-05-16 Wyeth Nuevos tratamientos que utilizan derivados de fenetilamina.
US5530013A (en) * 1994-02-14 1996-06-25 American Home Products Corporation Venlafaxine in the inducement of cognition enhancement
JPH09512025A (ja) * 1994-04-23 1997-12-02 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー ５ｈｔ▲下２ｃ▼および５ｈｔ▲下２ｂ▼アンタゴニストとしての三環式誘導体
US5506270A (en) * 1995-01-30 1996-04-09 American Home Products Corporation Venlafaxine in the treatment of hypothalamic amenorrhea in non-depressed women
FR2775687B1 (fr) * 1998-03-04 2000-04-14 Adir Nouveaux composes du benzocyclobutane, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

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