ES2273764T3

ES2273764T3 - Nuevos tratamientos que utilizan derivados de fenetilamina.

Info

Publication number: ES2273764T3
Application number: ES01115854T
Authority: ES
Inventors: Richard Leslie Rudolph; Albert Thomas Derivan; Eric Anthony Muth; Gertrude Virginia Upton
Original assignee: Wyeth LLC
Current assignee: Wyeth LLC
Priority date: 1993-06-28
Filing date: 1994-06-13
Publication date: 2007-05-16
Anticipated expiration: 2014-06-13
Also published as: EP1738753A3; ATE342715T1; EP1153603B1; ATE213407T1; DE69429895D1; US5916923A; DK0639374T3; KR100342762B1; US6730706B2; EP1153603A2; HK1038880A1; AU6592994A; DE69429895T2; US20080176950A1; US20010012855A1; SG47711A1; EP0639374B1; EP0639374A3; US6465524B2; JPH0789851A

Abstract

Utilización de un compuesto que presenta la fórmula en la que A es una fracción de fórmula en la que la línea de puntos representa una insaturación opcional; R1 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R4 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, formilo, o alcanoílo de 2 a 7 átomos de carbono; R5 y R6 son independientemente hidrógeno, hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 7 átomos de carbono, ciano, nitro, alquilmercapto de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino en el que cada grupo alquilo presenta de 1 a 6 átomos de carbono, alcanamido de 2 a 7 átomos de carbono, halo, trifluorometilo o, cuando se consideran conjuntamente, metileno-dioxi; R7 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y n es 0, 1, 2, 3 ó 4; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para preparar un medicamento destinado al tratamientodel trastorno de angustia.

Description

Nuevos tratamientos que utilizan derivados de fenetilamina.

Los principios activos de la presente invención comprenden (1-[2-(dimetilamino)-1-(4-metoxifenil)etil]ciclohexanol), o sales terapéuticamente aceptables, que se conocen generalmente como venlafaxina y sus análogos. La venlafaxina se describe en la patente US nº 4.535.186 (Husbands et al.), y se ha comunicado previamente que es útil como antidepresivo. La patente US nº 4.535.186 y la patente US nº 5.043.460 describen la producción de venlafaxina y de sus análogos. Para los efectos de la presente exposición, y de las reivindicaciones adjuntas, se entiende que la utilización de venlafaxina comprende la base libre y las formas de sales de venlafaxina farmacéuticamente aceptables, el racemato y sus enantiómeros individuales, y los análogos de venlafaxina, tanto en forma de racematos como de sus enantiómeros individuales.

Se ha demostrado que la venlafaxina es un potente inhibidor de la captación de monoaminas neurotransmisoras, un mecanismo asociado a la actividad antidepresiva clínica. Debido a su estructura novedosa, la venlafaxina presenta un mecanismo de acción diferente al de otros antidepresivos disponibles, tales como los antidepresivos tricíclicos desipramina, nortriptilina, protriptilina, imipramina, amitriptilina, trimipramina y doxepina.

Se cree que el mecanismo de acción de la venlafaxina está relacionado con una potente inhibición de la captación de las monoaminas neurotransmisoras serotonina y noradrenalina. En menor medida, la venlafaxina inhibe asimismo la recaptación de dopamina, pero no ejerce actividad inhibidora sobre la monoamino-oxidasa. La O-desmetilvenlafaxina, el principal metabolito de la venlafaxina en los seres humanos, presenta un perfil farmacológico similar. Se ha predicho que la capacidad de la venlafaxina para inhibir la captación de noradrenalina y serotonina (5-HT) le permitirá exhibir una eficacia comparable o superior a la de los antidepresivos tricíclicos (Stuart A. Montgomery, M.D., J. Clin. Psychiatry, 54:3, marzo 1993).

A diferencia de los fármacos antidepresivos tricíclicos clásicos, la venlafaxina no presenta prácticamente afinidad por los receptores muscarínicos, histaminérgicos o adrenérgicos in vitro. La actividad farmacológica en estos receptores está asociada con los diversos efectos anticolinégicos, sedantes y cardiovasculares observados con los fármacos antidepresivos tricíclicos.

Descripción de la invención

Según la presente invención, se proporciona la utilización de un compuesto de la invención (tal como se define en adelante en la presente memoria) para preparar un medicamento para el tratamiento, la prevención o el control del trastorno de angustia. Los medicamentos están indicados para su utilización en mamíferos, preferentemente en los seres humanos. La base fisiológica para el tratamiento del trastorno reside en la capacidad de la venlafaxina para inhibir las monoaminas neurotransmisoras.

Cada vez hay más pruebas procedentes de los estudios con animales que indican que la serotonina desempeña un papel inhibidor en el control del consumo de alimentos, y la farmacoterapia moderna indica que la serotonina está implicada en la regulación del apetito y del estado de ánimo. Tanto los niños como los adultos tienen mayor apetito y engordan cuando se tratan con ciproheptadina, un bloqueante del receptor de serotonina. Al inhibir la recaptación de serotonina, la venlafaxina y sus análogos pueden aumentar la serotonina sináptica (5-hidroxitriptamina, 5-HT) y provocar anorexia.

Los ataques agudos de ansiedad (trastornos de angustia) son un síntoma definitorio de la neurosis por ansiedad, y son extremadamente desagradables para el paciente, que experimenta un miedo subjetivo que sobreviene sin motivo aparente. Este miedo puede ser un miedo de alguna catástrofe inminente que impide el juicio racional.

Dichos trastornos de angustia han sido tratados con una combinación de medidas psicológicas y farmacológicas. Los tratamientos psicológicos pueden incluir la psicoterapia profunda, la psicoterapia de apoyo y las técnicas de relajación, tales como la meditación o la hipnosis. Los tratamientos farmacológicos incluyen los medicamentos que disminuyen el nivel de estrés del paciente. Los sedantes se utilizan para controlar los síntomas de la ansiedad crónica o de anticipación. Los ataques de angustia pueden prevenirse, o puede reducirse su intensidad, utilizando dosis terapéuticas de antidepresivos, incluidos la venlafaxina y otros inhibidores de la recaptación de serotonina, los fármacos antidepresivos tricíclicos o los inhibidores de la monoamino oxidasa.

La utilización según la presente invención implica la preparación de un medicamento a partir de un compuesto de la invención. Los compuestos de la invención son fenetilaminas sustituidas. Los compuestos de la presente invención son los que presentan la siguiente fórmula estructural:

1

en la que A es una fracción de fórmula

2

en la que

: la línea de puntos representa una insaturación opcional;

: R_{1} es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;

: R_{2} es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;

: R_{4} es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, formilo, o alcanoílo de 2 a 7 átomos de carbono;

: R_{5} y R_{6} son independientemente hidrógeno, hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 7 átomos de carbono, ciano, nitro, alquilmercapto de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino en el que cada grupo alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono, alcanamido de 2 a 7 átomos de carbono, halo, trifluorometilo o, cuando están unidos, metileno-dioxi;

: R_{7} es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y n es 0, 1, 2, 3 ó 4;

o una sal de los mismos, aceptable desde el punto de vista farmacéutico.

Los compuestos preferidos son los de fórmula:

3

en la que

: A es como se ha definido anteriormente;

: R_{1} es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono;

: R_{2} es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono;

: R_{5} es hidrógeno, hidroxilo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, cloro, bromo, trifluorometilo o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono;

: R_{6} es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, cloro, bromo, trifluorometilo o alcanoiloxi de 2 a 3 átomos de carbono;

: R_{7} es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Los compuestos más preferidos son aquellos en los que R_{5} y R_{6} están en las posiciones meta o para, y n es 2.

Son de particular interés los compuestos 1-[(2-dimetilamino)-1-(4-metoxifenil)etil]ciclohexanol y 1-[(2-dimetilamino)-1-(4-hidroxifenil)etil]ciclohexanol y los enantiómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Se ha comprobado que los compuestos en los que R_{4} es formilo o alcanoílo de 2 a 7 átomos de carbono no son tan potentes como los derivados correspondientes que portan un grupo hidroxi libre. Sin embargo, para el tratamiento a largo plazo, los derivados aciloxi actuarán como profármacos, debido a que el grupo acilo se elimina in vivo bien mediante hidrólisis ácida en el estómago o bien por vía enzimática.

Las sales por adición de ácido, aceptables desde el punto de vista farmacéutico, de los compuestos básicos de la presente invención se forman habitualmente por reacción de la base libre con una cantidad equivalente de cualquier ácido que forme una sal no tóxica. Ejemplos de ácidos son ácidos inorgánicos u orgánicos, incluidos clorhídrico, bromhídrico, fumárico, maleico, succínico, sulfúrico, fosfórico, tartárico, acético, cítrico, oxálico, y ácidos similares. Para la administración parenteral se prefiere la utilización de sales hidrosolubles, aunque tanto la base libre como las sales farmacéuticamente aceptables son adecuadas para la administración oral o parenteral de los agentes antidepresivos de la presente invención. El sustituyente halo representado por R_{5} o R_{6} tiene por objeto incluir los sustituyentes de cloro, bromo, yodo o fluoro.

Pueden prepararse composiciones farmacéuticas con los compuestos de la presente invención. El principio activo puede mezclarse para formar cualquiera de las formas farmacéuticas habituales para la administración oral, incluidos comprimidos, cápsulas y preparaciones líquidas tales como elixires y suspensiones que contienen varias sustancias colorantes, saborizantes, estabilizantes y enmascaradoras del sabor. Para la preparación de las formas farmacéuticas orales, el principio activo puede mezclarse con varios materiales habituales en el prensado de comprimidos, tales como almidón, carbonato de calcio, lactosa, sacarosa y fosfato dicálcico, para facilitar el procedimiento de prensado o de encapsulación. El estearato de magnesio, como aditivo, proporciona una función lubricante útil cuando así se desea.

Los principios activos pueden disolverse o suspenderse en un excipiente líquido estéril farmacéuticamente aceptable, tal como agua estéril, un disolvente orgánico estéril, o una mezcla de ambos. Preferentemente, el excipiente líquido es adecuado para la inyección parenteral. Cuando el principio activo es suficientemente soluble, puede disolverse en solución salina normal como excipiente; si es demasiado insoluble para ello, a menudo puede disolverse en un disolvente orgánico adecuado, por ejemplo, soluciones acuosas de propilenglicol o polietilenglicol. El propilenglicol acuoso que contiene de 10 a 75% de glicol en peso es generalmente adecuado. En otros casos, pueden prepararse otras composiciones dispersando el principio activo finamente dividido en solución acuosa de almidón o carboximetilcelulosa de sodio, o en un aceite adecuado, por ejemplo, aceite de cacahuete. Las composiciones farmacéuticas líquidas que son soluciones o dispersiones estériles pueden utilizarse para inyección intramuscular, intraperitoneal o subcutánea.

Preferentemente, la composición farmacéutica está en forma de dosis unitaria, por ejemplo, comprimidos o cápsulas. En dicha forma, la composición se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del principio activo; las formas de dosis unitarias pueden ser composiciones envasadas, por ejemplo, polvos envasados, o viales o ampollas. La forma de dosis unitaria puede ser, por ejemplo, una cápsula, oblea o comprimido, por sí mismos, o puede ser el número apropiado de cualquiera de dichas dosis en forma envasada. La cantidad del principio activo en una dosis unitaria de la composición puede variarse o ajustarse desde 2 mg o menos hasta 50 mg o más, en función de las necesidades particulares y de la actividad del principio activo. La dosis oral habitual de venlafaxina recomendada para los seres humanos puede situarse entre aproximadamente 75 y aproximadamente 200 mg/día, y esta dosis puede administrarse en dos o tres dosis separadas, preferentemente con alimentos si se administra por vía oral. Una dosis diaria máxima recomendada para los seres humanos sería aproximadamente 375 mg, si bien el experto en la materia apreciará que la dosis según la presente invención será determinada por las circunstancias particulares de cada caso.

El experto en la materia apreciará asimismo que las rutas para la administración de los compuestos de la presente invención pueden variar significativamente. Aparte de otras administraciones por vía oral, pueden ser preferidas las composiciones de liberación sostenida. Otras vías aceptables pueden incluir, sin limitarse a las mismas, inyecciones intravenosas, intramusculares e intraperitoneales, implantes subdérmicos, así como las administraciones por vía bucal, sublingual, transdérmica, tópica, rectal, vaginal e intranasal. También pueden utilizarse sistemas de administración bioerosionables, no bioerosionables, biodegradables y no biodegradables.

Deberá entenderse asimismo que la presente invención tiene por objeto incluir todos los métodos y razones para el tratamiento del trastorno de angustia, preferentemente en los seres humanos. Para los efectos de la presente invención, deberá entenderse que el tratamiento de estas afecciones y trastornos comprende todas las medidas profilácticas, terapéuticas, inhibidoras de la progresión, paliativas, de mantenimiento, curativas u otros tratamientos, pautas o administraciones de o con venlafaxina que proporcionan los efectos deseados en el mamífero que recibe la venlafaxina.

Claims

1. Utilización de un compuesto que presenta la fórmula

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5

en la que A es una fracción de fórmula

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6

en la que

: la línea de puntos representa una insaturación opcional;

: R_{1} es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;

: R_{2} es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;

: R_{5} y R_{6} son independientemente hidrógeno, hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 7 átomos de carbono, ciano, nitro, alquilmercapto de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino en el que cada grupo alquilo presenta de 1 a 6 átomos de carbono, alcanamido de 2 a 7 átomos de carbono, halo, trifluorometilo o, cuando se consideran conjuntamente, metileno-dioxi;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para preparar un medicamento destinado al tratamiento del trastorno de angustia.

2. Utilización según la reivindicación 1, en la que

: R_{1} es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono;

: R_{2} es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono;

: R_{6} es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, cloro, bromo, trifluorometilo, o alcanoiloxi de 2 a 3 átomos de carbono y

: R_{7} es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono.

3. Utilización según la reivindicación 2, en la que R_{5} y R_{6} están en las posiciones meta o para, y n es 2.

4. Utilización según la reivindicación 2, en la que el compuesto es 1-[(2-dimetilamino)-1-(4-metoxifenil)etil]ciclohexanol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. Utilización según la reivindicación 2, en la que el compuesto es 1-[2-(dimetilamino)-1-(4-hidroxifenil)etil]ciclohexanol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que la dosis diaria de dicho compuesto o sal se encuentra en el intervalo comprendido entre 50 mg/día y 375 mg/día.

7. Utilización según la reivindicación 4, en la que la dosis diaria de dicho compuesto o sal es de 75 mg/día a 200 mg/día.