DE60100335T2

DE60100335T2 - Kondensierte azolderivate und ihre verwendung zur senkung des blutzuckerspiegels

Info

Publication number: DE60100335T2
Application number: DE60100335T
Authority: DE
Inventors: Daniel Lesieur; Elodie Blanc-Delmas; Said Yous; Patrick Depreux; Gerald Guillaumet; Catherine Dacquet; Nigel Levens; Jean Albert Boutin; Caroline Bennejean; Pierre Renard
Original assignee: Laboratoires Servier SAS
Current assignee: Laboratoires Servier SAS
Priority date: 2000-02-02
Filing date: 2001-02-01
Publication date: 2004-05-06
Anticipated expiration: 2021-02-02
Also published as: HUP0204354A3; US6919362B2; PL356911A1; EA200200810A1; CN1211374C; ES2201029T3; DK1252150T3; WO2001057002A1; BR0108046A; AR030048A1; KR20020072301A; NO20023662L; PT1252150E; KR100495365B1; EP1252150A1; EA004676B1; AU3195301A; AU775281B2; ZA200205599B; CA2398674A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue heterocyclische Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
Die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Verbindungen sind neu und besitzen besonders interessante pharmakologische Wirkungen, indem sie ausgezeichnete hypoglykämische und hypolipämische Mittel darstellen.
Die Behandlung des nicht insulinabhängigen Diabetes des Typs II bleibt ungeachtet der Tatsache, daß eine Vielzahl von oral zu nehmenden hypoglykämischen Derivaten, die dazu bestimmt sind, die Sekretion von Insulin zu erleichtern und seine Wirkung im Bereich der peripheren Zielgewebe zu begünstigen, auf den Markt gebracht worden sind, nicht zufriedenstellend.
In den letzten zehn Jahren hat eine Klasse von Verbindungen mit einer Thiazolidindion-Struktur ( US 5,089,514 , US 5,306,726 ) bei- Tierversuchen an nicht insulinabhängigem Diabetes Typ II eine deutliche antidiabetische Wirkung gezeigt durch Begünstigung der Empfindlichkeit des Insulins in den peripheren Zielgeweben (Skelettmuskeln, Leber, Fettgewebe). Diese Verbindungen reduzieren bei diesen gleichen Tiermodellen auch die Insulin- und Fettspiegel und induzieren in vitro eine Differenzierung von Präadipocyten zu Adipocyten (A. Hiragun et al., J. Cell. Physiol., 134 (1988), 124–130; R. F. Kleitzen et al., Mol. Pharmacol., 41 (1992), 393–398).
Die Behandlung von Präadipocyten-Zellinien mit dem Thiazolidindion Rosiglitazon führt zu einer Induktion der Expression von spezifischen Genen für den Lipidstoffwechsel, wie aP2 und Adipsin, sowie zur Expression der Glucosetransporter GLUT1 und GLUT4, was nahelegt, daß die in vivo beobachtete Wirkung der Thiazolidindione über das Fettgewebe verursacht sein kann. Diesen spezifischen Effekt erzielt man durch die Stimulierung der Transkriptionskernfaktoren: «Peroxisome proliferator-activated receptor gamma» (PPAR γ2). Diese Derivate sind dazu in der Lage, die Empfindlichkeit für Insulin im Bereich der peripheren Gewebe, wie dem Fettgewebe oder den Skelettmuskeln, wiederherzustellen (J. E. Gerich, New Engl. Med., 19 321, 1231–1245)
Dennoch haben Derivate mit einer Thiazolidindion-Struktur (Troglitazon, Rosiglitazon) beim Menschen beunruhigende Nebenwirkungen gezeigt, insbesondere Leberprobleme (Script No. 2470 (1999), Sept. 8^th, 25).
Bestimmte Derivate mit einer [[(Heterocyclyl)-ethoxy]-benzyl]-2,4-thiazolidindion-Struktur, bei denen der heterocyclische Rest ein 1-Indolyl-, 1-Indolenyl- oder 1-Pyrrolo[2,3-b]pyridinyl-Rest sein kann, besitzen eine euglykämische und hypolipämische Wirkung (B. B.Lohray et al., J. Med. Chem., 41 (1998), 1619-1630).
Eine Vielzahl von hypoglykämischen Mitteln entfaltet erhebliche Nebenwirkungen (hepatische, kardiakale und hämatopoetische), welche ihre langzeitige Anwendung bei der Behandlung des nicht insulinabhängigen Diabetes des Typs II einschränken.
Die Entwicklung von neuen therapeutischen Mitteln mit geringerer Toxizität und mit langanhaltender Wirksamkeit ist daher bei solchen pathologischen Zuständen absolut notwendig.
Andererseits beobachtet man bei den Diabetikern häufig eine Hyperlipidämie (Diabete Care, 18 (1995), (Suppl. 1), 86/8/93). Die Kombination der Hyperglykämie mit der Hyperlipidämie begünstigt bei den Diabetikern das Risiko von kardiovaskulären Erkrankungen. Hyperglykämie, Hyperlipidämie und Fettsucht sind als Folge einer übermäßigen Nahrungsmittelaufnahme und einem chronischen Mangel von körperlicher Bewegung weltweit verbreitete pathologische Zustände geworden.
Die Erhöhung der Frequenz dieser pathologischen Zustände fordert die Entwicklung neuer therapeutischer Mittel, die bei diesen Erkrankungen wirksam sind, nämlich Verbindungen, die eine ausgezeichnete hypoglykämische und hypolipidämische Wirkung entfalten unter Vermeidung von Nebenwirkungen, die man bei den Thiazolidindionen beobachtet, so daß diese Verbindungen sehr nützlich sind bei der Behandlung und/oder der Prophylaxe dieser Erkrankungen, und insbesondere indiziert sind bei der Behandlung des nicht insulinabhängigen Diabetes des Typs II zur Verringerung der peripheren Insulinresistenz und zur Normalisierung der Glucose-Kontrolle.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung erfüllen neben ihrer Neuheit diese pharmakologischen Kriterien und stellen ausgezeichnete hypoglykämische und hypolipämische Mittel dar.
Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere die Verbindungen der Formel (I):
in der:

– X ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Gruppe CH₂ oder
(worin R² zusammen mit R² eine zusätzliche Bindung bildet) bedeutet,
– R¹ und R², die gleichartig oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylgruppe, Arylgruppe, geradkettige oder verzweigte Aryl-(C₁-C₆)-alkylgruppe, Aryloxygruppe, geradkettige oder verzweigte Aryl-(C₁-C₆)-alkyloxygruppe, geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkoxygruppe, Hydroxygruppe, Aminogruppe, geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylaminogruppe oder geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Dialkylaminogruppe bedeuten, oder R¹ und R² gemeinsam eine Oxo-, Thioxo- oder Iminogruppe bilden, worin R² auch mit R'² eine zusätzliche Bindung bilden kann,
– A eine (C₁-C₆)-Alkylenkette bedeutet, bei der eine Gruppe CH₂ durch ein Heteroatom ausgewählt aus Sauerstoff oder Schwefel oder durch eine Gruppe NR_a (worin R_a ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylgruppe darstellt) oder durch eine Phenylen- oder Naphthylengruppe ersetzt sein kann,
– B eine geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylgruppe oder geradkettige oder verzweigte (C₂-C₆)-Alkenylgruppe bedeutet, wobei diese Gruppen durch eine Gruppe R⁵, durch eine Gruppe der Formel (II):
oder durch eine Gruppe der Formel (III):
in denen:
– das Symbol ---- bedeutet, daß die Bindung einfach oder doppelt ist,
stellt, (oder R und R', die gleichartig oder verschieden sind, eine Gruppe R'' oder -C(Me)₂COOR'' bedeuten, worin R'' ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylgruppe, geradkettige oder verzweigte (C₂-C₆)-Alkenylgruppe, geradkettige oder verzweigte (C₂-C₆)-Alkinylgruppe, Arylgruppe, geradkettige oder verzweigte Aryl-((C₁-C₆)-alkylgruppe, geradkettige oder verzweigte Aryl-(C₂-C₆)-alkenylgruppe, geradkettige oder verzweigte Aryl-(C₂-C₆)-alkinylgruppe, Heteroarylgruppe, geradkettige oder verzweigte Heteroary1-(C₁-C₆)-alkylgruppe_> geradkettige oder verzweigte Heteroaryl-(C₂-C₆)-al-kenylgruppe, geradkettige oder verzweigte Heteroaryl-(C₂-C₆)-alkinylgruppe, (C₃-C₈)-Cycloalkylgruppe, geradkettige oder verzweigte (C₃-C₈)-Cycloalkyl(C₁-C₆)-alkylgruppe oder geradkettige oder verzweigte Polyhalogen-(C₁-C₆)alkylgruppe bedeutet) substituiert sind,
– R³ und R⁴, die gleichartig oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Gruppe R, OR oder NRR' (worin R und R' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen) bedeuten, oder R³ und R⁴ gemeinsam mit den sie tragenden Kohlenstoffatomen, wenn sie von- zwei benachbarten Kohlenstoffatomen getragen werden, einen Ring mit 5 oder 6 Kettengliedern bilden, der ein Heteroatom ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff enthalten kann,
– D: einen Benzolkern darstellt und in diesem Fall X nicht eine Gruppe
wie sie oben definiert worden ist, bedeutet, oder D einen Pyridin-, Pyrazin-, Pyrimidin- oder Pyridazin-Kern darstellt, wobei diese Kerne nicht substituiert sind oder durch 1 bis 3 gleichartige oder
und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und n 0, 1 oder 2 dar stellt), Cyano, Nitro oder Halogenatome substituiert sind, mit der Maßgabe, daß:
–
radkettige oder verzweigte (C₂-C₆)-Alkenylengruppe bedeutet,
– wenn A eine Gruppe
darstellt, B nicht eine Gruppe -CH₂-COOH bedeutet,
– unter Aryl eine Phenyl-, Naphthyl- oder Biphenylgruppe zu verstehen ist, wobei diese Gruppen teilweise hydriert sein können,
– unter Heteroaryl jede mono- oder bicyclische aromatische Gruppe zu verstehen ist, die 5 bis 10 Kettenglieder enthält und teilweise an den Ringen im Fall der bicyclischen Heteroarylgruppen hydriert sein kann und 1 bis 3 Heteroatome ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel enthält, wobei die in dieser Weise definierten Aryl- und Heteroarylgruppen durch 1 bis 3 Gruppen ausgewählt aus geradkettigem oder verzweigtem (C₁-C₆)-Alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (C₁-C₆)-Alkoxy, Carboxy, Formyl, NR_bR_c (worin R_b und R_c, die gleichartig oder verschieden sind, Wasserstoffatome, geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylgruppen, Arylgruppen oder Heteroarylgruppen darstellen), Estergruppen, Amidogruppen, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Gruppen O-C(Me)₂COOR'' (worin R'' die oben angegebenen Bedeutungen besitzt) oder Halogenatome substituiert sein können, deren Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.

Als pharmazeutisch annehmbare Säuren kann man in nicht einschränkender Weise nennen: Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Methansulfonsäure, Camphersäure, Oxalsäure, etc...
Als pharmazeutisch annehmbare Basen kann man in nicht einschrän kender Weise nennen: Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Triethylamin, tert.-Butylamin, etc...
Die bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I), in der R¹ und R² gemeinsam eine Oxogruppe bilden.
Die für R³ und R⁴ bevorzugte Gruppe ist das Wasserstoffatom.
Vorzugsweise stellt A eine Alkylenkette dar, bei der eine CH₂-Gruppe durch ein Heteroatom ersetzt sein kann.
Die Erfindung betrifft insbesondere die Verbindungen der Formel (I), in der A eine Ethylenoxygruppe bedeutet.
Die bevorzugten Gruppen D sind der Benzolkern und der Pyridinkern.
Die bevorzugten Gruppen D sind der Benzolkern und der Pyridinkern, wobei diese Gruppen unsubstituiert oder substituiert sind, vorzugsweise in der 6-Stellung, und insbesondere durch eine Gruppe C(Z)R (wie die Benzoyl-, Halogenbenzoyl-, Biphenylcarbonyl-, Naphthoyl-, Alkoyl-, Pyridinylcarbonyl-, Alkoxybenzoyl- und Alkylbenzoyl-gruppen), R (wie beispielsweise die Benzyl-, Halogenbenzyl-, Alkylbenzyl-, Alkoxybenzyl-, Biphenylmethyl- und Phenylvinyl-gruppen),
(wie beispielsweise (Hydroxy)(phenyl)-methyl),
(wie beispielsweise (Alkoxyimino) (phenyl)-methyl, (Hydroxyimino) (phenyl)-methyl, (Alkoxyimino)(halogenphenyl)-methyl), C(Z)NRR' (wie beispielsweise die Gruppe CONHPh) oder
(wie beispielsweise die Gruppe NHCOPh).
X stellt vorzugsweise ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom dar, wenn D einen Pyridinkern oder eine Gruppe CHR'² bedeutet.
Die bevorzugten Gruppen B sind:

– die Alkyl- oder Alkenylgruppen, die durch eine Gruppe der Formel (II) substituiert sind, und insbesondere die Alkylgruppen, die durch eine Gruppe der Formel (II) substituiert sind, wie beispielsweise:
– die Gruppe
in der m den Wert 1 oder 2 besitzt und R und R', die gleichartig oder verschie den sind, ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, wie beispielsweise Methyl oder Ethyl, bedeuten,
– die Gruppe
in der m den Wert 1 oder 2 besitzt, R vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, wie beispielsweise Methyl oder Ethyl, bedeutet und R' vorzugsweise eine Arylgruppe, wie beispielsweise eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, bedeutet,
– oder die Gruppe
in der m den Wert 1 oder 2 besitzt und R und R', die gleichartig oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, wie beispielsweise Methyl oder Ethyl, bedeuten,
– die Alkyl- oder Alkenylgruppen, die durch eine Gruppe R⁵ substituiert sind, und insbesondere die Alkylgruppen, die durch eine Gruppe R⁵, wie beispielsweise die Gruppe -(CH₂)_p COOR substituiert sind, in der p den Wert 1, 2 oder 3 besitzt und R ein Wasserstoffatom, oder eine Alkylgruppe, wie beispielsweise Methyl oder Ethyl, oder eine Arylgruppe, wie beispielsweise Phenyl, bedeutet.

Noch bevorzugter betrifft die Erfindung die Verbindungen der Formel (I), nämlich:

– 2-{4-[2-(2-Oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-yl)-ethyoxy]-benzyliden}-malonsäurediethylester,
– 2-{4-[2-(2-Oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-yl)-ethyoxy]-benzyln}-malonsäurediethylester,
– 3-Ethoxy-3-oxo-2-{4-[2-(2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-benzyl}-propansäure,
– 2-{4-[2-(2-Oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-benzyl}-malonsäure,
– 2-{4-[2-(2-Oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-benzyliden}-malonsäurediethylester,
– 2-{4-[2-(2-Oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-benzyliden}-malonsäuredimethylester,
– 2-{4-[2-(2-Oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-benzyl}-malonsäurediethylester,
– 2-{4-[2-(2-Oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-benzyl}-malonsäuredimethyl ester,
– 3-Methoxy-3-oxo-2-{4-[2-(2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-benzyl}-propansäure,
– 3-Ethoxy-3-oxo-2-{4-[2-(2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-benzyl}-propansäure,
– 2-{4-[2-(2-Oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-benzyl}-malonsäure,
– 2-{4-[3-(2-Oxo-1,3-benzothiaol-3(2H)-yl)-propyl]-benzyliden}-malonsäurediethylester,
– 2-{4-[2-(2-Oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-benzyliden}-propandisäuretert.-butyl- und -methylester,
– 2-{4-[2-(2-Oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-benzyl}-malonsäure-tert.-butyl- und -methylester,
– 2-{4-[2-(6-Benzoyl-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-benzyliden}-malonsäuredimethylester,
– 2-{4-[2-(6-Benzoyl-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-benzyl}-malonsäuredimethylester,
– 2-{4-[2-(6-Benzyl-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-benzyl}-malonsäuredimethylester,
– 2-{4-[2-(6-Benzoyl-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-benzyliden}-malonsäuredimethylester,
– 2-{4-[2-(6-Benzoyl-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-benzyl}-malonsäuredimethylester,
– 2-{4-[2-(6-Benzyl-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-benzyl}-malonsäuredimethylester,
– 3-{4-[2-(2-Oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-phenyl}-2-propensäure,
– 3-{4-[2-(2-Oxo-1,3-benzoxazol-3(2H))-yl)-etlioxy]-phenyl}-2-propansäure,
– 3-{4-[2-(2-Oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-phenyl}-2-propensäure,
– 3-{4-[2-(2-Oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-phenyl}-2-propansäure,
– 2-{4-[2-(2-Oxo[1,3]oxazol[4,5-b]pyridin-3(2H)-yl)-ethoxy]-benzyl}-malonsäuredimetylester,
– 2-{4-[2-(1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl)-ethoxy]-benzyl}-malonsäuredimethylester,
– 3-{4-[2-(6-Benzoyl-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-phenyl}-propansäuremethylester,
– 2-{4-[2-(6-[Hydroxy(phenyl)methyl]-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-benzyl}-malonsäuredimethylester,
– 3-{4-[2-(6-Benzoyl-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-phenyl}-propansäuremethylester,
– 2-{4-[2-(6-[Hydroxy(phenyl)-methyl]-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-benzyl}-malonsäuredimethylester,
– 2-{4-[2-(6-[(Methoxyimino)(phenyl)-methyl]-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-benzyl}-malonsäuredimethylester,
– 2-{4-[2-(6-(2-Chlorbenzoyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-benzyl}-malonsäuredimethylester,
– 2-{4-[2-(6-[(Hydroxyimino)(phenyl)-methyl]-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-benzyl}-malonsäuredimethylester,
– 2-{4-[2-(6-([1.1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-benzyl}-malonsäuredimethylester,
– 2-{4-[2-(6-([1,1'-Biphenyl]-4-ylmethyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-benzyl}-malonsäuredimethylester,
– 2-{4-[2-(6-(1-Naphthoyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethoxyj-benzyl}-malonsäuredimethylester,
– 2-{4-[2-(6-(3-Chlorbenzoyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-benzyl}-malonsäuredimethylester,
– 2-{4-[2-(6-(2-Chlorbenzyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-benzyl}-malonsäuredimethylester,
– 2-{4-[2-(6-(3-Chlorbenzyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-benzyl}-malonsäuredimethylester,
– 2-{4-[2-(6-(1-Naphthylmethyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-benzyl}-malonsäuredimethylester,
– 2-{4-[2-(2-Oxo-6-(3-pyridinylcarbonyl)-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-benzyl}-malonsäuredimethylester,
– 2-{4-[2-(6-(4-Chlorbenzoyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-benzyl}-malonsäuredimethylester,
– 2-{4-[2-(6-Benzoyl-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-benzyl}-malonsäure,
– 2-{4-[2-(6-(2-Naphthoyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-benzyl}-malonsäuredimethylester,
– 2-{4-[2-(6-(4-Methoxybenzoyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethoxy)-benzyl}-malonsäuredimethylester,
– 2-{4-[2-(6-(4-Chlorbenzyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-benzyl}-malonsäuredimethylester,
– 2-{4-[2-(6-Benzoyl-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-benzyl}-3-methoxy-3-oxopropansäure,
– 2-{4-[2-(6-[(3-Chlorphenyl)(methoxyimino)-methyl]-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-benzyl}-malonsäuredimethylester,
– 2-{4-[2-(6-[[1,1'-Biphenyl]-4-yl(methoxyimino)-methyl]-2-oxo-1,3-benzothiazol-3 (2H)-y1)-ethoxy]-benzyl}-malonsäuredimethylester,
– 3-Methoxy-3-oxo-2-{4-[2-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl)-ethoxy]-benzyl}-propansäure,
– 2-{4-[2-(6-(Benzoylamino)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-benzyl}-malonsäuredimethylester,
– 3-{4-[2-(6-Benzyl-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-phenyl}-propansäuremethylester,
– 3-{4-[2-(6-[(Methoxyimino)(phenyl)-methyl]-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-phenyl}-propansäuremethylester,
– 3-{4-[2-(6-Benzoyl-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-phenyl}-propansäure,
– 2-{4-[2-(1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl)-ethoxy]-benzyl}-malonsäure,
– 2-{4-[2-(6-Benzoyl-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-benzyl}-3-(methylamino)-3-oxopropansäuremethylester,
– 2-{4-[2-(6-(Anilinocarbonyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-benzyl}-malonsäuredimethylester,
– 2-(4-{[2-(6-Benzoyl-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethyl]-amino}-benzyl)-malonsäuredimethylester,
– 2-{4-[2-(2-Oxo-6-[2-phenylethenyl]-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-benzyl}-malonsäuredimethylester.

Die Enantiomeren, Diastereoisomeren sowie die Additionssalze der bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer pharmazeutisch annehm- baren Säure oder Base sind integraler Bestandteil der Erfindung.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man als Ausgangsprodukt eine Verbindung der Formel (In verwendet:
in der R¹, R², X und D die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
welche man in basischem Medium mit einer Verbindung der Formel (V) kondensiert:
in der Hal ein Halogenatom bedeutet und A, R³ und R⁴ die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, zur Bildung der Verbindung der Formel (VI):
in der A, D, X, R¹, R², R³ und R⁴ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,

– welche man in basischem Medium mit einer Verbindung der Formel (VII) kondensiert:
in der R'⁵ und R'⁶ die oben für R⁵ und R⁶ angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme der Gruppe COOH besitzen, zur Bildung der Verbindung der Formel (I/a), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
in der D, A, X, R¹, R², R³, R⁴, R'⁵ und R'⁶ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche in Gegenwart eines Katalysators, wie beispielsweise Palladium-auf-Kohlenstoff, hydriert wird, so daß man die Verbindung der Formel (I/b) erhält, ei nem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
in der D, A, X, R¹, R², R³, R⁴, R'⁵ und R'⁶ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, (wobei die Verbindungen der Formeln (I/a) und (I/b) auch durch direkte Konden- sation der Verbindung der Formel (IV) mit einer Verbindung der Formel (V') erhalten werden können:
in der Hal ein Halogenatom darstellt und A, R³, R⁴, R'⁵ und R'⁶ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen),
– oder man die Verbindung der Formel (VI) unter den Bedingungen einer Horner-Emmons-Reaktion mit der entsprechenden Phosphonverbindung eines Derivats der Formel (VIII) kondensiert: Hal-CH₂-B' (VIII) in der Hal ein Halogenatom bedeutet und B' eine geradkettige oder verzweigte (C₁-C₅)-Alkylgruppe oder geradkettige oder verzweigte (C₂-C₅)-Alkenylgruppe darstellt, wobei diese Gruppen durch eine Gruppe R'⁵ oder durch eine Gruppe der Formel (II')
worin R'⁵ und R'⁶ und das Symbol ---- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, substituiert sind, zur Bildung der Verbindung der Formel (I/c), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
in der D, X, A, B', R¹, R², R³ und R⁴ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche einer katalytischen Reaktion, beispielsweise in Gegenwart von Palladium, unterworfen werden kann zur Bildung der Verbindung der Formel (I/d), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
in der D, A, X, B', R¹, R², R³ und R⁴ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
– oder man die Verbindung der Formel (VI) in das entsprechende Säurechlorid umwandelt, welches man, beispielsweise in Gegenwart eines Palladium- oder Zinn-Derivats, mit der Verbindung der Formel (IX) kondensiert:
in der R'⁵ und R'⁶ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, zur Bildung der Verbindung der Formel (X):
in der D, X, A, R¹, R², R³, R⁴, R'⁵ und R'⁶ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man der Einwirkung eines Reduktionsmittels, wie beispielsweise Et₃SiH unterwirft zur Bildung der Verbindung der Formel (I/e), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
in der D, X, A, R¹, R², R³, R⁴, R'⁵ und R'⁶ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formeln (I/a), (I/b), (I/c), (I/d) und (I/e), worin R'⁵ und R'⁶ Estergruppen bedeuten, vollständig oder teilweise verseift werden können, so daß man die entsprechenden gem-dicarboxylierten oder hemi-carboxylierten Verbindungen der Formel (I/f) erhält, einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I)
in der D, X, A, R¹, R², R³ und R⁴ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und B'' eine Gruppe, wie sie oben für B definiert worden ist, darstellt, worin R⁵ und/oder R⁶ eine Gruppe COOH bedeuten, (wobei die Verbindungen der Formel (I/f), worin B'' eine Gruppe -CH=CH-COOH) darstellt, direkt erhalten werden können ausgehend von der Verbindung der Formel (VI) durch Kondensation mit Malonsäure unter decarboxylierenden Bedingungen, und welche reduziert werden können zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/f), worin B'' eine Gruppe -CH₂-CH₂-COOH darstellt), wobei die Verbindungen der Formeln (I/a) bis (I/f), die die Gesamtheit der erfindungsgemäßen Verbindungen darstellen, gemäß einer klassischen Trennmethode gereinigt werden können, welche gewünschtenfalls in ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base umgewandelt werden können und die gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennmethode in ihre Isomeren aufgetrennt werden können.

Die Verbindungen der Formeln (IV) und (V) sind im Handel erhältlich oder für den Fachmann leicht mit Hilfe klassischer oder in der Literatur beschriebener Reaktionen der Chemie erhältlich.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen sehr interessante pharmakologische Wirkungen.
Diese Verbindungen zeigen insbesondere eine ausgezeichnete Wirkung bei der Verminderung des Blutglucosespiegels. Diese Eigenschaften rechtfertigen ihre Anwendung in der Therapie bei der Behandlung und/oder der Prophylaxe vn Hyperglykämien, Dyslipidämien und insbesondere bei der Behandlung des nicht insulinabhängigen Diabetes des Typs II, von Glucoseunverträglichkeiten, von Störungen, die mit X-Syndrom verknüpft sind einschließlich Hypertension, Fettsucht, Insulinresistenz, Atherosklerose, Hyperlipidämie), Koronararterienerkrankungen und anderen kardiovaskulären Erkrankungen (einschließlich arterieller Hypertension, Herzinsuffizienz, Veneninsuffizienz), Nierenerkrankungen (einschließlich Glomerulonephritis, Glomerulosklerosen, nephrotische Syndrome, hpyertensive Nephrosklerose), Retinopathien, Störungen der Aktivierung von Endothelialzellen, Psoriasis, dem polyzystischen Ovarialsyndrom, der Demenz, diabetischen Komplikationen und der Osteoporose.
Sie können als Inhibitoren der Aldosereduktase verwendet werden zur Verbesserung von Erkenntnisfunktionen bei Dementien und Diabetes-Komplikationen, Darmentzündungserkrankungen, myotonischen Dystrophien, Pankreatitis, Arteriosklerose und Xanthom.
Die Aktivität der verbndungen wird auch empfohlen für die Behandlung und/oder die Prophylaxe von anderen Erkrankungen einschließlich des Diabetes des Typs I, von Hypertriglyceridämien, des Syndroms X, der Insulinresistenz, von Dyslipidämien bei dem Diabetiker, von Hyperlipidämien, Hypercholesterolämien, der- arteriellen Hypertension, von Herzinsuffizienzen, von kardiovaskulären Erkrankungen und insbesondere der Atherosklerose.
Weiterhin sind die Verbindungen indiziert für die Verwendung bei der Regulierung des Appetits, insbesondere bei der Regulierung des Nahrungsaufnahme bei Patienten, die an Störungen leiden, wie Fettsucht, Anorexie, Bulimie und nervoser Anorexie.
Weiterhin können diese Verbindungen verwendet werden bei der Vorbeugung oder der Behandlung der Hypercholesterolämie, der Fettsucht mit vorteilhaften Wirkungen auf die Hyperlipidämie, die Hyperglykämie, die Osteoporose, die Glucoseintoleranz, der Insulinresistenz oder Erkrankungen, bei denen die Insulinresistenz ein sekundärer physiopathologischer Mechanismus ist.
Die Verwendung dieser Verbindungen ermöglicht die Verringerung des Gesamtcholesterins, des Körpergewichts, der Leptinresistenz, der Plasmaglucose, der Triglyceride, der LDL, der VLDL sowie von freien Fettsäuren im Plasma. Sie können in Kombination mit Inhibitoren der HMG CoA-Reduktase, von Fibraten, der Nicotinsäure, von Cholestyramin, von Colestipol oder Probucol eingesetzt werden und können zusammen oder zu unterschiedlichen Zeitpunkten verabreicht werden, um synergistisch auf den behandelten Patienten zu wirken.
Sie besitzen andererseits eine Wirkung bei Krebserkrankungen und insbesondere hormonabhängigen Krebsen, wie Brustkrebs und Darmkrebs, und sie üben eine inhibierende Wirkung bei angiogenetischen Prozessen, die bei diesen Erkrankungen ablaufen, aus.
Als erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitungen kann man insbesondere jene nennen, die für die Verabreichung auf oralem, parenteralem, nasalem, perkutanem, transkutanem, rektalem, perlingualem, okularem oder respiratorischem Wege geeignet sind, und insbesondere einfache oder dragierte Tabletten, Sublingualtabletten, Sachets, Päckchen, Gelkapseln, Lutschtabletten, Tabletten, Suppositorien, Cremes, Salben, Hautgele und Ampullen mit trinkbarem oder injizierbarem Inhalt.
Die Dosierung variiert in Abhängigkeit von dem Geschlecht, dem Alter und dem Gewicht des Patienten, dem Verabreichungsweg, der Art der therapeutischen Indikation und eventuellen begleitenden Behandlungen und erstreckt sich zwischen 0,1 mg und 1 g im Verlaufe von 24 Stunden bei einer oder mehreren Gaben.
Die folgenden Beispiele verdeutlichen die Erfindung, ohne sie in irgendeiner Weise einzuschränken. Die nachfolgenden Herstellungsbeispiele führen zu Synthesezwischenprodukten, die für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen nützlich sind.
Herstellungsbeispiel 1: 4-[2-(2-Oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-yl)-ethoxp]-benzaldehyd
Stufe A: 4-(2-Chiorethoxy)-benzaldehyd
Man löst 4-Hydroxybenzaldehyd (0,082 Mol) in Dimethylformamid (100 ml) und gibt Kaliumcarbonat (0,164 Mol) und 1-Brom-2-chlorethan (0,246 Mol) zu. Man rührt mit Hilfe eines Magnetrührers während fünf Tagen bei Raumtemperatur. Anschließend hydrolysiert man das Reaktionsmedium in 500 ml Wasser und stellt mit 3 g plätzchenförmiges Natriumhydroxid alkalisch. Man extrahiert 2-mal mit 50 ml Ether, trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und verdampft den Ether unter vermindertem Druck. Man reinigt das erhaltene Öl durch Blitzchromatographie unter Verwendung einer Cyclohexan/Ether-Mischung (9/1) als Elutionsmittel. Anschließend verdampft man die Mischung der Lösungsmittel unter vermindertem Druck und läßt das erhaltene gelbe Öl kristallisieren, welches man in einem Exsikkator aufbewahrt.
Schmelzpunkt: 38–40°C
Stufe B: 4-12-(2-Oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-benzaldehyd
Man löst Benzoxazolinon (0,024 Mol) in Dimethylformamid und gibt Kaliumcarbonat (0,047 Mol) zu. Man erhitzt währen 20 Minuten zum Sieden am Rückfluß, gibt dann die in der Stufe A erhaltene Verbindung (0,021 Mol) zu, rührt mit Hilfe eines Magnetrührers und während 80 Minuten am Rückfluß, hydrolysiert das Reaktionsmedium in 150 ml Wasser, saugt den erhaltenen Niederschlag ab und kristallisiert ihn aus einer Cyclohexan/Toluol-Mischung (5/5) um.
Schmelzpunkt: 112–113°C
Herstellungsbeispiel 2: 4-[2-(2-Oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-benzaldehyd
Man verfährt wie in dem Herstellungsbeispiel 1 unter Ersatz des Benzoxazolinons durch Benzothiazolinon.
Schmelzpunkt: 118–120°C
Herstellungsbeispiel 3: 4-[3-(2-Oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-propoxy]benzaldehyd
Man verfährt wie in dem Herstellungsbeispiel 1 unter Ersatz des 1-Brom-2-chlorethans durch 1-Brom-3-chlorpropan in der Stufe A und des Benzoxazolinons durch Benzothiazolinon in der Stufe B.
Herstellungsbeispiel 4: 4-[2-(6-Benzoyl-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2H)yl)ethozy]-benzaldehyd
Stufe A: 6-Benzoyl-benzothiazolinon
Man verreibt Benzothiazolinon (10 g) und Benzoesäure (9,7 g) in einem Mörser. Man bringt das Material in einen Kolben ein, gibt Polyphosphorsäure (100 g) zu und erhitzt während 4 Stunden unter mechanischem Rühren auf 140°C. Man hydrolysiert das Reaktionsmedium in Eis, filtriert den erhaltenen Niederschlag ab, wäscht ihn mit Ether und kristallisiert ihn aus einer Cyclozhexan/Toluol-Mischung (4/6) um.
Schmelzpunkt: 190°C
Stufe B: 4-(2-(6-Benzoyl-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethoxy)-benzaldehyd
Man verfährt wie in der Stufe B des Herstellungsbeispiels 1 unter ersatz des Benzoxazolinons durch die in der Stufe A erhaltene Verbindung.
Schmelzpunkt: 135–139°C
Herstellungsbeispiel 5: 4-[2-(6-Benzoyl-2-ogo-1,3-benzoxazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-benzaldehyd
Man verfährt wie in dem Herstellungsbeispiel 4 ausgehend von Benzoxazolinon.
Schmelzpunkt: 105–108°C
Herstellungsbeispiel 6: 4-[2-(2-Oxo[1,3]oxazolo[4,5-b]pyridin-3(2H)yl)-ethoxy]-benzaldehyd
Man verfährt wie in dem Herstellungsbeispiel 1 unter Ersatz des Benzoxazolinons durch [1,3]Oxazolo[4,5-b)pyridin-2(3H)-on.
Herstellungsbeispiel 7: 4-[2-(1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl)-ethoxy]-benzaldehyd
Man verfährt wie in dem Herstellungsbeispiel 1 unter Ersatz des Benzoxazolinons durch 1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin.
Herstellungsbeispiel 8: 4-[2-(1H-Pyrrolo[2,3-c]pyridin-1-yl)-ethoxy]-benzaldehyd
Man verfährt wie in dem Herstellungsbeispiel 1 unter Ersatz des Benzoxazolinons durch 1H-Pyrrolo[3,2-c]pyridin.
BEISPIEL 1: 2-{4-(2-(2-Oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-benzyliden}-malonsäurediethylester
Man löst die im dem Herstellungsbeispiel 1 erhaltene Verbindung (1,20 g) in Toluol (80 ml) und gibt dann Piperidin (0,02 ml), Eisessig (0,05 ml) und Malonsäurediethylester (0,70 ml) zu. Man erhitzt unter azeotroper Abdestillierung von Wasser mit Hilfe einer Dean-Stark-Vorrichtung während 5 Tagen zum Sieden. Man läßt abkühlen und verdampft dann das Toluol unter vermindertem Druck. Man führt eine Blitzchromatographie durch unter Verwendung von Dichlormethan als Elutionsmittel zur Reinigung des erhaltenen Öls. Nach dem Verdampfen des Dichlormethans unter vermindertem Druck läßt man das Öl in Ether kristallisierren, filtriert den erhaltenen Niederschlag ab und kristallisiert ihn aus einer Cyclohexan/Toluol-Mischung (5/5) um.
Schmelzpunkt: 98–100°C
BEISPIEL 2: 2-{4-[2-(2-Oxo-1;3-benzozazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-benzyl}-malonsäurediethylester
Man löst die in Beispiel 1 erhaltene Verbindung (6,7 g) in einer Mischung aus Dioxan und absolutem Ethanol (100 ml/20 ml) und gibt dann Palladium-auf-Kohlenstoff (0,5 g) zu. Man rührt mit Hilfe eines Magnetrührers während 76 Stunden bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre. Man filtriert dann den Palladium-haltigen Kohlenstoff ab und verdampft die Lösungsmittelmischung unter vermindertem Druck. Man kristallisiert das erhaltene Ö1 durch Verreiben in Isopropylether aus und kristallisiert den erhaltenen Nieder schlag aus einer Cyclohexan/Toluol-Mischung (9/1) um.
Schmelzpunkt: 68–70°C
BEISPIEL 3: 3-Ethoxy-3-oxo-2-{4-[2-(2-ozo-1,3-benzorazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-benzyl}-propansäure
Man löst die in Beispiel 2 erhaltene Verbindung (0,5 g) in absolutem Ethanol (6,5 ml) und gibt Tetrahydrofuran (2 ml) zu. Anschließend kühlt man das Reaktionsmedium mit Hilfe eines Eisbades und gibt 2N Natriumhydroxidlösung (0,7 ml) zu und rührt während 18 Stunden mit Hilfe eines Magnetrührers bei Raumtemperatur. Man dampft die Mischung aus absolutem Ethanol und Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck ab, nimmt den erhaltenen Rückstand mit Wasser auf und extrahiert 2-mal mit 50 ml Ether. Man säuert die wäßrige Phase mit einer 6N Chlorwasserstoffsäurelösung auf einen pH-Wert von 1 an und extrahiert 2-mal mit 50 ml Ether. Man trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und verdampft den Ether unter vermindertem Druck unter Erhalt eines Öls.
BEISPIEL 4: 2-{4-[2-(2-Oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-benzyl}-malonsäure
Man löst die in Beispiel 2 erhaltene Verbindung (1, 5 g) in Tetrahydrofuran (20 ml). Man gibt 2N Natriumhydroxidlösung (8 ml) zu dem mit Hilfe eines Eisbades auf 0°C abgekühlten Reaktionsmedium zu. Man rührt mit Hilfe eines Magnetrührers während 72 Stunden bei Raumtemperatur. Dann verdampft man das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck, nimmt den erhaltenen Rückstand mit ener 6N Chlorwasserstoffsäurelösung bis zu einem pH-Wert von 1 auf und extrahiert 2-mal mit 50 ml Ether. Man trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat, verdampft den Ether unter vermindertem Druck, kristallisiert das erhaltene Öl aus Isopropylether aus und kristallisiert den erhaltenen Niederschlag aus Cyclohexan um.
Schmelzpunkt: 118–120°C
BEISPIEL 5: 2-{4-[2-(2-Oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethogy]-benzyliden}-malonsäurediethplester
Man verfährt wie in Beispiel 1 ausgehend von der in dem Herstellungsbeispiel 2 erhaltenen Verbindung.-
Schmelzpunkt: 113–114°C
BEISPIEL 6: 2-{4-[2-(2-Oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-benzyliden}-malonsäusedimethylester
Man verfährt wie in Beispiel 1 ausgehend von der in dem Herstellungsbeispiel 2 erhaltenen Verbindung und unter Ersatz des Malonsäurediethylesters durch Malonsäuredimethylester. Schmelzpunkt: 144–146°C
BEISPIEL 7: 2-{4-[2-(2-Oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-benzyl}-malonsäurediethylester
Man verfährt wie in Beispiel 2 ausgehend von der in Beispiel 5 erhaltenen Verbindung und erhält ein Öl.
BEISPIEL 8: 2-{4-[2-(2-Oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-benzyl}-malonsäuredimethylester
Man löst die in Beispiel 6 erhaltene Verbindung (3 g) in einer Methanol/Dioxan-Mischung (50 ml/50 ml) und gibt Palladium-auf-Kohlenstoff (0,75 g) zu. Man rührt mit Hilfe eines Magnetrührers während 5 Stunden bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre. Dann filtriert man das Palladiumauf-Kohlenstoff ab, dampft die Methanol/Dioxan-Mischung unter vermindertem Druck ab und kristallisiert das erhaltene Öl aus Isopropylether.
Schmelzpunkt: 67–70°C
BEISPYEL 9: 3-Methoxy-3-oxo-2-{4-[2-(2-ozo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethozy]-benzyl}-propansäure
Man löst die in Beispiel 8 erhaltene Verbindung (0,5 g) in Methanol (30 ml) und gibt zuvor in Methanol gelöstes Kaliumhydroxid (0,07 g) zu. Man rührt während einer Woche mit Hilfe eines Magnetrührers bei Raumtemperatur, verdampft dann das Methanol unter vermindertem Druck und säuert den erhaltenen Rückstand mit einer 6N Chlorwasserstoffsäurelösung bis auf einen pH-Wert von 1 an. Man extrahiert 2-mal mit 30 ml Ether, dampft die organische Phase nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat unter vermindertem Druck ein, fällt den erhaltenen Rückstand aus Ether aus und filtriert den sich bildenden Niederschlag ab.
Schmelzpunkt: 30–35°C
BEISPIEL 10: 3-Ethoxy-3-oxo-2-{4-[2-(2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-benzyl}-propansäure
Man löst die in Beispiel 7 erhaltene Verbindung (0,85 g) in absolutem Ethanol (20 ml) und kühlt das Reaktionsmedium in einem Eisbad. Man gibt Kaliumhydroxid (0,10 g) zu und rührt während 90 Stunden mit Hilfe eines Magnetrührers bei Raumtemperatur. Dann verdampft man das absolute Ethanol unter vermindertem Druck, nimmt den Rückstand mit 20 ml Wasser auf und extrahiert 2-mal mit 30 ml Ether. Man säuert die wäßrige Phase mit einer Chlorwasserstoffsäurelösung bis zu einem pH-Wert von 1 an, extrahiert 2-mal mit 30 ml Ether, trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und verdampft den Ether unter vermindertem Druck unter Erhalt eines Öls.
BEISPIEL 11: 2-{4-[2-(2-Oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethozy]-benzyl}-malonsäure
Man löst die in Beispiel 7 erhaltene Verbindung (1 g) in einer Mischung aus absolutem Ethanol und Tetrahydrofuran (13 ml/2 ml). Man gibt 2N Natriumhydroxidlösung (2,5 ml) zu dem mit Hilfe eines Eisbades auf 0°C abgekühlten Reaktionsmedium zu und rührt mit Hilfe eines Magnetrührers während 48 Stunden bei Raumtemperatur. Man verdampft die Mischung aus absolutem Ethanol und Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck, nimmt den erhaltenen Rückstand mit einer Chlorwasserstoffsäurelösung bis zu einem pH-Wert von 1 auf und extrahiert 2-mal mit 50 ml Ethylacetat. Man trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat, verdampft das Ethylacetat unter vermindertem Druck, saugt ab, wäscht den erhaltenen Niederschlag mit Ether und kristallisiert ihn aus Acetonitril um.
Schmelzpunkt: 179–181°C
BEISPIEL 12: 2-{4-[3-(2-Oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-propoxy]-benzyliden}-malonsäurediethylester
Man verfährt wie in Beispiel 1 ausgehend von der in dem Herstellungsbeispiel 3 erhaltenen Verbindung.
BEISPIEL 13: 2-{4-[3-(2-Oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-propoxy]-benzyl}-malonsäurediethylester
Man verfährt wie in Beispiel 2 ausgehend von der in Beispiel 12 erhaltenen Verbindung.
BEISPIEL 14: 2-{4-[3-(2-Oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-propogy]-benzyl}-malonsäure
Man verfährt wie in Beispiel 4 ausgehend von der in Beispiel 13 erhaltenen Verbindung.
BEISPIEL 15: 2-{4-[2-(2-Oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-benzyliden}-propandisäure-tert.-butyl- und -methylester
Man verfährt wie in Beispiel 1 ausgehend von der in dem Herstellungsbeispiel 2 erhaltenen Verbindung und unter Ersatz des Malonsäuredietliylesters durch Malonsäure-tert.-butyl- und -methylester.
BEISPIEL 16: 2-{4-[2-(2-Oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethogy]-benzyl}-malonsäure-tert.-butyl- und -methylester
Man verfährt wie in Beispiel 2 ausgehend von der in Beispiel 15 erhaltenen Verbindung und erhält ein Öl.
BEISPIEL 17: 2-{4-[2-(6-Benzopl-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-benzyliden}-malonsäuredimethylester
Man verfährt wie in Beispiel 1 ausgehend von der in dem Herstellungsbeispiel 4 erhaltenen Verbindung und unter Ersatz des Malonsäurediethylesters durch Malonsäuredimethylester.
Schmelzpunkt: 167–170°C
BEISPIEL 18: 2-{4-[2-(6-Benzoyl-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-benzyl}-malonsäuredimethylester
Man löst die in Beispiel 17 erhaltene Verbindung (3,7 g) in einer Methanol/Tetrahydrofuran/Dioxan-Mischung (10 ml/30 ml/30 ml) und gibt Palladium-auf-Kohlenstoff (0,9 g) zu. Man rührt mit Hilfe eines Magnetrührers unter einer Wasserstoffatmosphäre während 24 Stunden bei Raumtemperatur. Man filtriert den Palladium-auf-Kohlenstoff ab, dampft die Mischung der Lösungsmittel unter vermindertem Druck ein und kristallisiert das erhaltene Produkt aus Isopropylether um.
Schmelzpunkt: 65–67°C
BEISPIEL 19: 2-{4-[2-(6-Benzyl-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-benzyl}-malonsäuredimethylester
Man löst die in Beispiel 18 erhaltene Verbindung (0,7 g) in Trifluoressigsäure (1,6 ml) und gibt dann Triethylsilan (0,5 ml) zu. Man rührt die Mischung während 2 Tagen mit Hilfe eines Magnetrührers bei Raumtemperatur, hydrolysiert dann das Reaktionsmedium und extrahiert 2-mal mit 30 ml Ether. Man trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Man unterwirft den erhaltenen Rückstand einer Blitzchromatographie unter Verwendung einer Cyclohexan/Ethylacetat-Mischung (8/2) als Elutionsmittel.
Schmelzpunkt: 78–81°C
BEISPIEL 20: 2-{4-[2-(6-Benzoyl-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-benzyliden}-malonsäuredimethylester
Man verfährt wie in Beispiel 1 ausgehend von der in dem Herstellungsbeispiel 5 erhaltenen Verbindung und unter Ersatz des Malonsäurediethylesters durch Malonsäuredimethylester.
Schmelzpunkt: 173–176°C.
BEISPIEL 21: 2-{4-[2-(6-Benzoyl-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H9)-yl)-ethoxy]benzyl}-malonsäuredimethylester
Man verfährt wie in Beispiel 18 ausgehend von der in Beispiel 20 erhaltenen Verbindung.
BEISPIEL 22: 2-{4-[2-(6-Benzyl-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-benzyl}-malonsäuredimethylester
Man verfährt wie in Beispiel 19 ausgehend von der in Beispiel 21 erhaltenen Verbindung.
Schmelzpunkt: 73–75°C
BEISPIEL 23: 3-{4-[2-(2-Oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-phenyl}-2-propensäure
Man löst die in dem Herstellungsbeispiel 1 erhaltene Verbindung (1 g) in einer Toluol/Dioxan-Mischung (10 ml/20 ml), gibt Malonsäure (0,92 g) und α-Picolin (0,87 ml) zu und rührt die Mischung während 72 Stunden in einem Ölbad bei 70–80°C mit Hilfe eines Magnetrührers. Man dampft die Toluol/Dioxan-Mischung unter vermindertem Druck ein, nimmt das erhaltene Öl mit einer wäßrigen 0,1N Natriumcarbonatlösung auf und extrahiert 2-mal mit 50 ml Ethylacetat. Man säuert die wäßrige Phase mit einer 6N Chlorwasserstoffsäurelösung bis zu einem pH-Wert von 1 an, saugt den gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn mit Petrolether und kristallisiert ihn aus einer Cyclohexan/Toluol-Mischung (4/6) um.
Schmelzpunkt: 199–2O0°C
BEISPIEL 24: 3-{4-[2-(2-Oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-phenyl]-2-propansäure
Man löst die in Beispiel 23 erhaltene Verbindung (0,45 g) in einer Methanol/Dioxan-Mischung (10 ml/20 ml) und gibt Palladium-auf-Kohlenstoff (0,14 g) zu. Man rührt die Mischung während 16 Stunden unter einer Wasserstoffatmosphäre mit Hilfe eines Magnetrührers bei Raumtemperatur. Man filtriert den Pal-ladium-auf-Kohlenstoff ab, dampft die Methanol/Dioxan-Mischung unter vermindertem Druck ein, fällt das zurückbleibende Ö aus Ether aus, filtriert den erhaltenen Niederschlag ab und kristallisiert ihn aus einer Cyclohexan/Toluol-Mischung (5/5) um.
Schmelzpunkt: 147–148°C
BEISPIEL 25: 3-{4-[2-(2-Oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-y1)-ethoxy]-phenyl}-2-propensäure
Man verfährt wie in Beispiel 23 ausgehend von der in dem Herstellungsbeispiel 2 erhaltenen Verbindung, jedoch nach dem Ansäuern der wäßrigen Phase mit einer 6N Chlorwasserstoffsäurelösung bis zu einem pH-Wert von 1. Dann extrahiert man 2-mal mit 50 ml Ethylacetat, trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und verdampft das Ethylacetat unter verminderem Druck. Man saugt den erhaltenen Feststoff ab, wäscht ihn mit Ether und kristallisiert ihn aus einer Cyclohexan/Toluol-Mischung (8/2) um.
Schmelzpunkt: 199–201°C
BEISPIEL 26: 3-{4-[2-(2-Oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-phenyl}-2-propansäure
Man verfährt wie in Beispiel 24 ausgehend von der in Beispiel 25 erhaltenen Verbindung, jedoch nach dem Verdampfen der Lösungsmittel unter ver-
mindertem Druck, saugt dann den mit Ether erhaltenen Feststoff ab und kristallisiert ihn aus einer Cyclohexan/Toluol-Mischung (7/3) um.
Schmelzpunkt: 168–170°C
BEISPIEL 27: 2-{4-[2-(2-Oxo(1,3]oxazolo[4,5-b]pyridin-3(2H)-yl)-ethoxy]-benzyliden}-malonsäuredimethplester
Man verfährt wie in Beispiel 1 ausgehend von der in dem Herstellungsbeispiel 6 erhaltenen Verbindung und unter Ersatz des Malonsäurediethylesters durch Malonsäuredimethylester.
BEISPIEL 28: 2-{4-[2-(2-Oxo[1,3]oxazolo[4,5-b]pyridin-3(2H)-yl)-ethoxy]-benzyl}-malonsäuredimethylester
Man verfährt wie in Beispiel 18 ausgehend von der in Beispiel 27 erhaltenen Verbindung und erhält ein Öl.
BEISPIEL 29: 2-{4-[2-(1H-Pyrrolo[2,3-blppridin-1-yl)-ethoxy]-benzpliden}-malonsäuredimethylester
Man verfährt wie in Beispiel 1 ausgehend von der in dem Herstellungsbeispiel 7 erhaltenen Verbindung und unter Ersatz des Malonsäurediethylesters durch Malonsäuredimethylester.
BEISPIEL 30: 2-{4-[2-(1H-Pprrolo[2,3-b]ppridin-l-yl)-ethoxy]-benzyl}-malonsäuredimethplester
Man verfährt wie in Beispiel 18 ausgehend von der in Beispiel 29 erhaltenen Verbindung und erhält ein Öl.
BEISPIEL 31: 3-{4-[2-(6-Benzopl-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethoxy]phenyl}-2-propensäuremethylester
Man löst unter einer Stickstoffatmosphäre 1,8 Äquivalente Natriumhydroxid in THF, gibt dann 1,4 Äquivalente Methylphosphonacetat tropfenweise bei 0°C zu, rührt das Reaktionsmedium während 15 bis 20 Minuten und gibt dann 1 Äquivalent der in dem Herstellungsbeispiel 4 erhaltenen Verbindung zu. Nach 24 Stunden hydrolysiert man das Medium mit 100 ml Wasser, filtriert und kristallisiert den erhaltenen Niederschlag aus Methanol um unter Erhalt der Titelverbindung.
Schmelzpunkt: 144–146°C
BEISPIEL 32: 3-{4-[2-(6-Benzoyl-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-phenyl}-propansäuremethplester
Man löst die in Beispiel 31 erhaltene Verbindung in einer Methanol/Dioxan-Mischung und gibt dann eine katalytische Menge Palladium-auf-Kohlenstoff zu. Man rührt die Reaktionsmischung während 15 Stünden unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur, filtriert anschließend den Kohlenstoff ab und verdampft die Lösungsmittel im Vakuum. Man kristallisiert den erhaltenen Niederschlag aus Methanol um und erhält das Titelprodukt.
Schmelzpunkt: 74–77°C
BEISPIEL 33: 2-{4-[2-(6-Hydroxy(phenyl)methyl]-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-benzyl}-malonsäuredimethylester
Man löst die in Beispiel 21 erhaltene Verbindung in Methanol und. gibt 0,25 Äquivalente Natriumborhydrid zu. Man rührt das Reaktionsmedium während 24 Stunden bei Raumtemperatur, verdampft dann das Methanol im Vakuum und reinigt den erhaltenen Rückstand blitzchromatographisch mit einer Ethylacetat/Cyclohexan-Mischung als Elutionsmittel. Man kristallisiert die in dieser Weise erhaltene Titelverbindung aus Isopropylether um.
Schmelzpunkt: 84–87°C
BEISPIEL 34: 3-{4-[2-(6-Benzoyl-2-oxo-b,3-benzoxazol-3(2H))-yl)-ethoxy]-phenyl}-2-propensäuremethylester
Man verfährt wie in Beispiel 31 unter Ersatz der in dem Herstellungsbeispiel 4 erhaltenen Verbindung durch die in dem Herstellungsbeispiel 5 erhaltene Verbindung.
Schmelzpunkt: 170–173°C
BEISPIEL 35: 3-{4-[2-(6-Benzoyl-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-phenyl}-propansäuremethylester
Man verfährt wie in Beispiel 32 ausgehend von der in Beispiel 34 erhaltenen Verbindung.
Schmelzpunkt: 100–103°C
BEISPIEL 36: 2-{4-[2-(6-[Hydroxy(phenyl)methyl]-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H-yl)-ethoxy]-benzyl}-malonsäuredimethylester
Man verfährt wie in Beispiel 33 ausgehend von der in Beispiel 18 erhaltenen Verbindung.
Schmelzpunkt: 153–156°C
BEISPIEL 37: 2-{4-[2-(6-(2-Chlorbenzoyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-benzyliden}-malonsäuredimethylester
Stufe A: 6-(2-Chiorbenzoyl)-1,3-benzothiazoi-2(3H)-on
Man verfährt wie in der Stufe A des Herstellungsbeispiels 4 unter Ersatz der Benzoesäure durch -2-Chlorbenzoesäure.
Stufe B: 2-{4-(2-(6-(2-Chlorbenzoyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethoxy]benzyliden}-maionsäuredimethylester
Man löst die in der Stufe A erhaltene Verbindung und DMF und gibt 2 Äquivalente Kaliumcarbonat zu. Nach dem Rühren während 20 Minuten bei 80°C gibt man 1,2 Äquivalente 2-[4-(2-Chlorethoxy]-benzyliden]-malonsäuredimethylester zu und erhitzt die Reaktionsmischung während 12 Stunden. Anschließend hydrolysiert man das Reaktionsmedium in Wasser, filtriert und kristallisiert den erhaltenen Niederschlag aus Methanol um unter Erhalt des Titelprodukts.
Schmelzpunkt: 145–149°C
BEISPIEL 38: 2-{4-[2-(6-[(Methozyimino)(phenyl)methyl]-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-benzyl}-malonsäuredimethylester
Man löst die in Beispiel 18 erhaltene Verbindung in der minimalen Menge Methanol und gibt anschließend 4 Äquivalente O-Methylhydroxylamin, das man zuvor in einigen Milliliter Wasser gelöst hat, und dann 4,5 Äquivalente Pyridin zu. Man erhitzt das Reaktionsmedium während 24 Stunden zum Sieden am Rückfluß, hydrolysiert dann mit Wasser, filtriert und kristallisiert den erhaltenen Niederschlag aus Methanol um.
Schmelzpunkt: 68–72°C
BEISPIEL 39: 2-{4-[2-(2-Oxo-6-(3-pyridinylcarbonyl)-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-benzyliden}-malonsäuredimethylester
Man verfährt wie in Beispiel 37 unter Ersatz der 2-Chlorbenzoesäure in der Stufe A durch Nicotinsäure.
Man verwendet absolutes Ethanol als Umkristallisationslösungsmittel.
Schmelzpunkt: 130–134°C
BEISPIEL 40: 2-{4-[2-(6-(2-Chlorbenzoyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-benzyl}-malonsäuredimethylester
Man löst die in Beispiel 37 erhaltene Verbindung in einer Methanol/ THF/Dioxan-Lösungsmittelmischung, gibt dann eine katalytische Menge Palladium-auf-Kohlenstoff zu und rührt die Reaktionsmischung unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur. Anschließend filtriert man das Palladium-auf-Kohlenstoff ab, verdampft die Lösungsmittel unter vermindertem Druck, nimmt den erhaltenen Rückstand mit Isopropylether auf, rührt mit Hilfe eines Magnetrührers, filtriert den erhaltenen Niederschlag ab und kristallisiert ihn aus Methanol um.
Schmelzpunkt: 104–108°C
BEISPIEL 41: 2-{4-[2-(6-(3-Chlorbenzoyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethozy]-benzyliden}-malonsäuredimethylester
Man verfährt wie in Beispiel 37 unter Ersatz der 2-Chlorbenzoesäure durch 3-Chlorbenzoesäure in der Stufe A.
Schmelzpunkt: 234–238°C
BEISPIEL 42: 2-{4-[2-(6-([1,1'Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethosp]-benzyliden}-malonsäuredimethylester
Man verfährt wie in Beispiel 37 unter Ersatz der 2-Chlorberzoesäure durch [1,1'-Biphenyl]-4-carbonsäurein der Stufe A.
Schmelzpunkt: 168°C
BEISPIEL 43: 2-{4-[2-(6-(4-Chlorbenzopl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethoxy)-benzyliden}-malonsäuredimethylester
Man verfährt wie in Beispiel 37 unter Ersatz der -2-Chlorbenzoesäure durch 4-Chlorbenzoesäure in der Stufe A.
Schmelzpunkt: 234–238°C
BEISPIEL 44: 2-{4-[2-(6-[(Hpdroxyimino)(phenpl)methpl]-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-benzyl}-malonsäuredimethglester
Man verfährt wie in Beispiel 38 unter Ersatz des O-Methylhydroxylamins durch Hydroxylamin-Hydrochlorid.
Schmelzpunkt: 161–162°C
BEISPIEL 45: 2-{4-[2-(6-([1,1'-Biphenyl]-4-carbonyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-malonsäuredimethylester
Man verfährt wie in Beispiel 40 ausgehend von der in Beispiel 42 erhaltenen Verbindung.
Schmelzpunkt: 95–96°C
BEISPIEL 46: 2-{4-[2-(6-Butyrpl-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-malonsäusedimethylester
Man verfährt wie in Beispiel 37 unter Ersatz der 2-Chlorbenzoesäure durch Buttersäure in der Stufe A.
Man verwendet als Umkristallisationslösungsmittel eine Ethylacetat/Cyclohexan-Mischung.
Schmelzpunkt: 154–155°C
BEISPIEL 47: 2-{4-[2-(6-(1-Naphthopl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-benzyliden}-malonsäuredimethylester
Man verfährt wie in Beispiel 37 unter Ersatz der 3-Chlorbenzoesäre durch 1-Naphthoesäure in der Stufe A.
Schmelzpunkt: 143–144°C
BEISPIEL 48: 2-{4-[2-(6-([1,1'-Biphenyl]-4-plmethpl-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl}-ethoxy]-benzyl}-malonsäuredimethylester
Man löst die in Beispiel 45 erhaltene Verbindung in 15 bis 20 Äquivalenten Trifluoressigsäure und gibt 2,5 Äquivalente Triethylsilan zu. Man rührt das Reaktionsmedium während 24 bis 72 Stunden bei Raumtemperatur, hydrolysiert dann mit Wasser und extrahiert mit Ether. Man sammelt die organischen Phasen, trocknet über Magnesiumsulfat, dampft im Vakuum ein und kristallisiert den erhaltenen Rückstand aus Ethylacetat um unter Erhalt des Titelprodukts.
Schmelzpunkt: 122°C
BEISPIEL 49: 2-{4-[2-(6-(1-Naphthopl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-benzyl}-malonsäuredimethylester
Man verfährt wie in Beispiel 40 ausgehend von der in Beispiel 47 erhaltenen Verbindung.
Man verwendet Isopropylether als Umkristallisationslösungsmittel.
Schmelzpunkt: 62–63°C
BEISPIEL 50: 2-{4-[2-(6-(3-Chlorbenzopl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-benzyl}-malonsäuredimethylester
Man verfährt wie in Beispiel 40 ausgehend von der in Beispiel 41 erhaltenen Verbindung.
Man verwendet Isopropylether als Umkristallisationslösungsmittel.
Schmelzpunkt: 90–94°C
BEISPIEL 51: 2-{4-[2-(6-(2-Chlorbenzyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-benzyl}-malonsäuredimethylester
Man verfährt wie in Beispiel 48 ausgehend von der in Beispiel 40 erhaltenen Verbindung.
Man verwendet als Umkristallisationslösungsmittel Petrolether.
Schmelzpunkt: 92–96°C
BEISPIEL 52: 2-{4-[2-(6-(3-Chlorbenzyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-benzyl}-malonsäuredimethylester
Man verfährt wie in Beispiel 48 ausgehend von der in Beispiel 50 erhaltenen Verbindung.
Man verwendet als Umkristallisationslösungsmittel Petrolether.
Schmelzpunkt: 82–86°C
BEISPIEL 53: 2-{4-[2-(6-Butyryl-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-y1)-ethoxy]benzyl}-malonsäuredimethylester
Man verfährt wie in Beispiel 40 ausgehend von der in Beispiel 46 erhaltenen Verbindung.
Man bewirkt die Reinigung über Siliciumdioxid.
Schmelzpunkt: 74–75°C
BEISPIEL 54: 2-{4-[2-(6-(1-Naphthylmethyl)-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-benzyl}-malonsäuredimethylester
Man verfährt wie in Beispiel 48 ausgehend von der in Beispiel 49 erhaltenen Verbindung.
Man verwendet als Umkristallisationslösungsmittel Toluol
Schmelzpunkt: 120–122°C
BEISPIEL 55: 2-{4-[2-(6-Butyl-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-ben- zyl}-malonsäuredimethylester
Man verfährt wie in Beispiel 48 ausgehend von der in Beispiel 53 er haltenen Verbindung.
Man verwendet als Umkristallisationslösungsmittel Hexan.
Schmelzpunkt: 73–74°C
BEISPIEL 56: 2-{4-[2-(2-Oxo-6-(3-pyridinylcarbonyl)-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-benzyl}-malonsäuredimethylester
Man verfährt wie in Beispiel 40 ausgehend von der in Beispiel 39 erhaltenen Verbindung.
Man bewirkt die Reinigung über Siliciumdioxid.
Schmelzpunkt: 129–134°C
BEISPIEL 57: 2-{4-[2-(6-(4-Chlorbenzyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-benzyl}-malonsäuredimethylester
Man verfährt wie in Beispiel 40 ausgehend von der in Beispiel 43 erhaltenen Verbindung.
Man bewirkt die Reinigung über Siliciumdioxid.
Schmelzpunkt: 80–85°C
BEISPIEL 58: 2-{4-[2-(6-Benzoyl-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-benzyl}-malonsäure
Man verfährt wie in Beispiel 11 ausgehend von der in Beispiel 18 erhaltenen Verbindung.
BEISPIEL 59: 2-{4-[2-(6-(4-Methoxybenzoyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-benzyliden}-malonsäuredimethylester
Man verfährt wie in Beispiel 37 unter Ersatz der 2-Chlorbenzoesäure durch 4-Methoxybenzoesäure in der Stufe A.
Man verwendet als Umkristallisationslösungsmittel Ethylacetat.
Schmelzpunkt: 144–145°C
BEISPIEL 60: 2-{4-[2-(6-(2-Naphthoyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H))-yl)-ethoxy]-benzyl}-malonsäuredimethylester
Man verfährt wie in Beispiel 40 ausgehend von der in Beispiel 70 erhaltenen Verbindung. Man verwendet als Umkristallisationslösungsmittel Hexan.
Schmelzpunkt: 87°C
BEISPIEL 61: 2-{4-[2-(6-(4-Methoxybenzoyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)- ethoxy]-benzyl}-malonsäuredimethylester
Man verfährt wie in Beispiel 40 ausgehend von der in Beispiel 59 erhaltenen Verbindung.
Schmelzpunkt: 114–117°C
BEISPIEL 62: 2-{4-[2-(6-j4-Chlorbenzyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-benzyl}-malonsäuredimethylester
Man verfährt wie in Beispiel 48 ausgehend von der in Beispiel 57 erhaltenen Verbindung.
Man bewirkt die Reinigung über Siliciumdioxid.
Schmelzpunkt: 40–45°C
BEISPIEL 63: 2-{4-[2-(6-Benzoyl-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-benzyl}-3-methoxy-3-oxo-propansäure
Man verfährt wie in Beispiel 9 ausgehend von der in Beispiel 18 erhaltenen Verbindung.
BEISPIEL 64: 2-{4-[2-(6-[(2-Chlorphenyl)(methoxyimino)methyl]-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-benzyliden}-malonsäuredimethylester
Man verfährt wie in Beispiel 68 ausgehend von der in Beispiel 37 erhaltenen Verbindung.
Man verwendet als Umkristallisationslösungsmittel Methanol.
Schmelzpunkt: Zersetzung bei 142–146°C
BEISPIEL 65: 2-{4-[2-(6-[(3-Chlorphenyl)(methoxpimino)methyl]-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-benzyl}-malonsäuredimethylester
Man verfährt wie in Beispiel 38 ausgehend von der in Beispiel 50 erhaltenen Verbindung.
Schmelzpunkt: Zersetzung bei 121–125°C
BEISPIEL 66: 2-{4-[2-(6-(4-Methoxybenzyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H))-yl)-ethoxy]-benzyl}-malonsäuredimethylester
Man verfährt wie in Beispiel 48 ausgehend von der in Beispiel 61 erhaltenen Verbindung.
Man verwendet als Umkristallisationslösungsmittel Methanol.
Schmelzpunkt: 112–113°C
BEISPIEL 67: 2-{4-[2-(6-(2-Naphthylmethyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2)-yl)-ethoxy]-benzyl}-malonsäuredimethylester
Man verfährt wie in Beispiel 48 ausgehend von der in Beispiel 60 erhaltenen Verbindung. Man verwendet als Umkristallisationslösungsmittel Methanol.
Schmelzpunkt: 104–105°C
BEISPIEL 68: 2-{4-[2-(6-[(3-Chlorphenyl)(methoxyimino)-methyl]-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-benzyliden}-malonsäuredimethylester
Man löst die in Beispiel 41 erhaltene Verbindung in einer minimalen Menge Methanol und gibt dann nacheinander 4 Äquivalente O-Methylhydroxylamin, welches man zuvor in einigen Milliliter Wasser gelöst hat, und dann 4,5 Äquivalente Pyridin zu. Man erhitzt die Reaktionsmischung während 24 Stunden zum Sieden am Rückfluß, hydrolysiert dann in Wasser, filtriert und kristallisiert den erhaltenen Niederschlag aus Acetonitril um.
Schmelzpunkt: Zersetzung bei 78–82°C, dann > 200°C
BEISPIEL 69: 2-{4-[2-(6-[(4-Chlorphenyl)(methoxyimino)methyl]-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-benzyliden}-malonsäuredimethylester
Man verfährt wie in Beispiel 68 ausgehend von der in Beispiel 43 erhaltenen Verbindung.
Schmelzpunkt: Zersetzung bei 118–121°C, dann 158–162°C
BEISPIEL 70: 2-{4-(2-(6-(2-Naphthoyl)-2-oxo-1,3-benzothiazofl-3(2H)-yl)-ethoxy]-benzyliden}-malonsäuredimethylester
Man verfährt wie in Beispiel 37 unter Ersatz der 2-Chlorbenzoesäure durch 2-Naphthoesäure in der Stufe A.
Man verwendet als Umkristallisationslösungsmittel Ethylacetat.
Schmelzpunkt: 164°C
BEISPIEL 71: 2-{4-[2-(6-[[1,1'-Biphenyl]-4-yl(methoxyimino)methyl]-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-benzyl}-malonsäuredimethylester
Man verfährt wie in Beispiel 38 ausgehend von der in Beispiel 45 erhaltenen Verbindung.
Schmelznunkt: 63–64°C
BEISPIEL 72: 2-{4-[2-(6-[[1,1'-Biphenyl]-4-y1(methoxyimino)methyl]-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-benzyliden}-malonsäuredimethylester
Man verfährt wie in Beispiel 68 ausgehend von der in Beispiel 42 erhaltenen Verbindung.
Das Umkristallisationslösungsmittel ist Methanol.
Schmelzpunkt: Zersetzung bei 131–132°C
BEISPIEL 73: 2-{4-[2-(6-[(2-Chlorphenyl)(methoxyimino)methpl]-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-benzyl}-malonsäuredimethylester
Man verfährt wie in Beispiel 38 ausgehend von der in Beispiel 40 erhaltenen Verbindung.
Schmelzpunkt: Zersetzung bei 92–95°C
BEISPIEL 74: 3-Methoxy-3-oxo-2-{4-[2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-l-yl)-ethoxy]-benzyl}-propansäure
Man löst die in Beispiel 30 erhaltene Verbndung in 5 ml Methanol und 3 ml THF. Man kühlt das Medium auf 0°C ab und gibt tropfenweise 0,44 ml einer 2M Natriumhydroxidlösung zu. Nach dem Rühren während 1 Stunde und 30 Minuten bei Raumtemperatur verdampft man die Lösungsmittel unter vermindertem Druck, nimmt den erhaltenen Rückstand mit Wasser auf und extrahiert mit Ethylacetat. Man säuert die wäßrige Phase mit einer 2M Chlorwasserstoffsäurelösung an und extrahiert mit Ethylacetat. Man trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtriert und dampft unter vermindertem Druck ein. Man nimmt den erhaltenen Rückstand mit der minimalen Menge Ethylacetat auf, fällt ihn mit Pentan aus und erhält nach der Filtration das Titelprodukt.
Schmelzpunkt: 120–122°C
BEISPIEL 75: 2-{4-[2-(6-(Benzoylamino)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-benzyl}-malonsäuredimethylester
Man verfährt wie in Beispiel 40 ausgehend von der in Beispiel 76 erhaltenen Verbindung.
Schmelzpunkt: 90–94°C
BEISPIEL 76: 2-{4-[2-(6-(Benzoplamino)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-benzyliden}-malonsäuredimethylester
Man verfährt wie in Beispiel 37 beschrieben.
Schmelzpunkt: 186–190°C
BEISPIEL 77: 3-{4-[2-(6-Benzyl-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-phenyl}-propansäure
Man löst die in Beispiel 78 erhaltene Verbindung in einer Methanol/ THF-Mischung und gibt tropfenweise 1,2 Äquivalente Natriumhydroxid zu. Man rührt das Reaktionsmedium während 24 Stunden bei Raumtemperatur, dampft dann ein und nimmt den erhaltenen Rückstand mit Wasser auf, extrahiert 2-mal mit Ether und säuert die wäßrige Phase mit einer 6N Chlorwasserstoffsäurelösung an. Man filtriert den erhaltenen Niederschlag ab, 'kristallisiert ihn aus Methanol um und erhält das Titelprodukt.
Schmelzpunkt: 158–163°C
BEISPIEL 78: 3-{4-[2-(6-Benzyl-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-phenyl}-propansäuremethylester
Man verfährt wie in Beispiel 48 ausgehend von der in Beispiel 32 erhaltenen Verbindung.
Man verwendet Methanol als Umkristallisationslösungsmittel.
Schmelzpunkt: 71–75°C
BEISPIEL 79: 3-{4-[2-(6-[(Methoxyimino)(phenyl)methyl]-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H-yl)-ethoxy]-phenyl}-propansäuremethylester
Man verfährt wie in Beispiel 38 ausgehend von der in Beispiel 32 erhaltenen Verbindung.
BEISPIEL 80: 3-{4-[2-(6-Benzoyl-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethoxy)-phenyl}-propansäure
Man verfährt wie in Beispiel 77 ausgehend von der in Beispiel 32 erhaltenen Verbindung.
Man verwendet als Umkristallisationslösungsmittel eine Toluol/Cyclohexan-Mischung.
Schmelzpunkt: 169–173°C
BEISPIEL 81: 2-{4-[2-(1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-l-y1)-ethoxy]-benzyl}-malonsäure
Man löst die in Beispiel 30 erhaltene Verbindung (274 mg) in 5 ml Methanol, 2,5 ml THF und 5 ml Wasser. Man gibt eine 2M Natriumhydroxidlösung (1,8 ml) zu und rührt das Reaktionsmedium während 4 Tagen bei Raumtemperatur. Anschließend verdampft man die Lösungsmittel unter vermindertem Druck, nimmt den erhaltenen Rückstand mit Wasser auf und extrahiert mit Ethylacetat. Man kühlt die wäßrige Phase auf 0°C ab, säuert mit einer 2M Chlorwasserstoffsäurelösung an und filtriert den erhaltenen Feststoff ab.
Schmelzpunkt: 182–184°C
BEISPIEL 82: 2-{4-[2-(6-Benzoyl-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-benzyl}-3-(methylamino)-3-oxo-propansäuremethylester
Man löst die in Beispiel 63 erhaltene Verbindung in wasserfreiem Dichlormethan und gibt dann 1,5 Äquivalente Thionylchlorid zu, worauf man das Reaktionsmedium während 1 Stunde und 30 Minuten zum Sieden am Rückfluß erhitzt. Anschließend kühlt man das Reaktionsmedium mit einem Eisbad ab und gibt 1,2 Äquivalente Methylamin über den Kühler zu. Man rührt. das Reaktionsmedium während einer Stunde, extrahiert mit Dichlormethan, wäscht die organischen Phasen mit einer Natriumcarbonatlösung, dann mit Wasser, filtriert, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Man reinigt den erhaltenen Rückstand durch Blitzchroinatographie mit einer Ethylacetat/Cy clohexan-Mischung als Elutionsmittel. Man kristallisiert die erhaltene Titelverbindung aus einer Toluol/Cyclohexan-Mischung um.
Schmelzpunkt: 162–164°C
BEISPIEL 83: 2-{4-[2-(6-(Anilinocarbonpl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethogy]-benzyl}-malonsäuredimethylester
Man verfährt wie in Beispiel 40 ausgehend von der in Beispiel 84 erhaltenen Verbindung.
Schmelzpunkt: 104–109°C
BEISPIEL 84: 2-{4-[2-(6-(Anilinocarbonyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethozy]-benzyliden}-malonsäuredimethylester
Man verfährt wie in Beispiel 37 beschrieben.
Schmelzpunkt: 102–105°C
BEISPIEL 85: 2-{4-[2-(2-Oxo-6-[2-phenylethenyl]-1,3-benzothiazol-3(2H-yl)-ethogy]-benzyliden}-malonsäuredimethylester
Stufe A: 6-Nitro-l,3-benzothiazol-2(3H)-on
Man löst 0,1 Mol Benzothiazolinon in 100 ml Essigsäureanhydrid und kühlt auf –10°C ab. Anschließend gibt man tropfenweise 10 ml Salpetersäure zu und rührt die Reaktionsmischung während 2 Stunden. Man filtriert den gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und reinigt ihn chromtographisch (Elutionsmittel CH₂Cl₂ und dann AcOEt) unter erhalt des Titelprodukts, welches man aus Ethanol umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 248–253°C
Stufe B: 6-Amino-l,3-benzothiazol-2(3H)-on
Man löst die in der Stufe A erhaltene Verbindung (0,036 Mol) in 90 ml Methanol und gibt dann 2,5 g Palladium-auf-Kohlenstoff und 18 g Ammoniumformiat nacheinander zu und erhitzt das Reaktionsmedium während 18 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Dann gibt man 40 ml Dioxan zu und setzt das Erhitzen am Rückfluß während 24 Stunden fort. Anschließend filtriert man das Palladium-auf-Kohlenstoff ab, engt das Reaktionsmedium ein, filtriert den erhaltenen Niederschlag ab und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Man nimmt den erhaltenen Rückstand mit einer 1N Clilorwasserstoffsäurelösung auf und extrahiert 2 × mit 50 ml Ethylacetat. Man stellt die wäßrige Phase mit einer 10%-igen Kaliumcarbonatlösung alkalisch und extrahiert mit 2 × 50 ml Ethylacetat. Man trocknet die organische Phase, dampft sie dann unter vermindertem Druck ein und kristallisiert den erhaltenen Niederschlag aus Acetonitril um.
Schmelzpunkt: 220–224°C
Stufe C: 6-(2-Phenylethenyl)-1,3-benzothiazol-2(3H)-on
Man löst die in der Stufe B erhaltene Verbindung (1g) in HBF₄ (10 ml) und kühlt das Reaktionsmedium auf 0°C ab. Anschließend gibt man 0,44 g zuvor in Wasser gelöstes NaNO₂ zu und rührt die Reaktionsmischung während 1 Stunde bei 0°C. Man filtriert den erhaltenen Niederschlag ab, wäscht ihn mit Ether, verreibt ihn mit BF₃ (4,5 mMol) und Palladiumacetat (0,2 mMol) und bringt das Material dann unter eine Stickstoffatmosphäre, bevor man 15,1 ml wasserfreies Dioxan zusetzt. Anschließend rührt man das Reaktionsmedium während 5 Stunden bei Raumtemperatur, hydrolysiert mit 50 ml Wasser, extrahiert mit 2 x 30 ml Ether, trocknet die organische Phase über MgSO₄ und dampft unter vermindertem Druck ein. Man wäscht den erhaltenen Niederschlag mit Isopropylether und kristallisiert ihn aus Methanol um. Schmelzpunkt: 179°C
Stufe D: 2-{4-{2-(2-Oxo-6-{2-phenylethenyl]-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-benzyliden}-malonsäuredimethylester
Man verfährt wie in der Stufe B des Beispiels 37 ausgehend von der in der Stufe C erhaltenen Verbindung.
Schmelzpunkt: 90°C
BEISPIEL 86: 2-(4-{(-2-(2-Oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethyl]-amino}-benzyliden)-malonsäuredimethylester
Man verfährt wie in der Stufe B des Beispiels 37 ausgehend von Thiazolinon und unter Ersatz des 2-{4-[2-Chlorethoxy]-benzyliden}-malonsäuredimethylesters durch 2-{4-[(2-Chlorethyl)-amino]-benzyliden}-malonsäuredimethylester.
BEISPIEL 87: 2-(4-{[2-(6-Benzoyl-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethyl]-amino}-benzyliden)-malonsäuredimethylester
Man verfährt wie in der Stufe B des Beispiels 37 ausgehend von der in der Stufe A des Herstellungsbeispiels 4 erhaltenen Verbindung und unter Ersatz des 2-{4-[2-Chlorethoxy]-benzyliden}-malonsäuredimethylesters durch 2-{4-[(2-Chlorethyl)-amino]-benzyliden}-malonsäuredimethylester.
BEISPIEL 88: 2-(4-{[2-(6-Benzoyl-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethyl]-amino}-benzyl)-malonsäuredimethylester
Man verfährt wie in Beispiel 40 ausgehend von der in Beispiel 7 erhaltenen Verbindung.
BEISPIEL 89: 2-{4-[2-(2-Oxo-6-[2-phenylethenyl]-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-benzyl}-malonsäuredimethylester
Man verfährt wie in der Stufe B des Beispiels 37 ausgehend von der in Beispiel 85 erhaltenen Verbindung und unter Ersatz des 2-[4-(2-Chlorethoxy)benzylidenj-malonsäuredimethylesters durch 2-(4-(2-Chlorethoxy)-benzyl]-malonsäuredimethylester.
Schmelzpunkt: 103–107°C
BEISPIEL 90: 2-{4-[2-(6-(3-Methylbenzoyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethoxy)-benzyliden}-malonsäuredimethylester
Man verfährt wie in Beispiel 37 unter Ersatz der 2-Chlorbenzoesäure durch 3-Methylbenzoesäure in der Stufe A.
Schmelzpunkt: 153–154°C
BEISPIEL 91: 2-Benzoyl-3-{4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-1,3-6enzothiazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-phenyl}-2-propensäureethylester
Man erhitzt eine Mischung aus 5 g der in dem Herstellungsbeispiel 4 erhaltenen Verbindung, 2,14 ml Benzoylessigsäureethylester, 0,05 Äquivalente Pyridin, 0,15 ml Eisessig in 200 ml wasserfreiem Toluol während 40 Stunden zum Sieden am Rückfluß, wobei man das gebildete Wasser durch azeotrope Destillation mit Hilfe einer Dean-Stark-Vorrichtung entfernt. Anschließend filtriert man das Reaktionsmedium und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Man reinigt die Titelverbindung chromtographisch (Elutionsmittel: AcOEt/ Cyclohexan: 3/7), nimmt mit Düsopropylether auf und kristallisiert aus Toluol um.
Schmelzpunkt: 189–190°C
BEISPIEL 92: 2-{4-[2-(6-Benzoyl-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethoxy)-benzyl}-3-oxo-3-phenylpropansäureethylester
Man löst die in Beispiel 91 erhaltene Verbindung in 45 ml einer EtOH95/Dioxan/THF-Mischung (1/4/4), evakuiert dann und bringt unter eine Wasserstoffatmosphäre. Man rührt das Reaktionsmedium während 4 Stunden und 30 Minuten, filtriert und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Man reinigt die Titelverbindung durch Chromtographie (Elutionsmittel: AcOEt/ Cyclohexan: 3/7), nimmt mit Düsopropylether auf und kristallisiert aus einer To-luol/Cyclohexan-Mischung um.
Schmelzpunkt: 93–95°C
BEISPIEL 93: 2-{4-[2-(1H-Pyrrolo[3,2-c]pyridin-1-yl)-ethoxy]-benzyliden}-malonsäuredimethylester
Man verfährt wie in Beispiel 1 ausgehend von der in dem Herstellungsbeispiel 8 erhaltenen Verbindung und unter Ersatz des Malonsäurediethylesters durch Malonsäuredimethylester.,
BEISPIEL 94: 2-{4-[2-(1H-Pyrrolo[3,2-c]pyridin-1-yl)-ethoxy]-benzpl}-malonsäuredimethylester
Man verfährt wie in Beispiel 18 ausgehend von der in Beispiel 93 erhaltenen Verbindung.
BEISPIEL 95: 3-Methoxy-3-oxo-2-{4-(2-(1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-1-yl)-ethoxy]-benzpl}-propansäure
Man verfährt wie in Beispiel 74 ausgehend von der in Beispiel 94 erhaltenen Verbindung.
BEISPIEL 96: 2-{4-[2-(1H-Pyrrolo(3,2-c]pyridin-1-yl)-ethoxy]-benzyl}-malonsäure
Man verfährt wie in Beispiel 81 ausgehend von der in Beispiel 94 erhaltenen Verbindung.
BEISPIEL 97: 2-{4-[2-(6-Benzyl-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-benzyl}-3-[2-(methylamino)-phenyl]-3-oxopropansäuremethylester
Man verfährt wie in Beispiel 37 unter Ersatz der 2-Chlorbenzoesäure durch Benzoesäure in der Stufe A und unter Ersatz des 2-[4-(2-Chlorethoxy)-benzyliden]-malonsäuredimethylesters durch 2-[4-(2-Chlorethoxy)-benzyl]-3-[2-(methylamino)-phenyl]-3-oxopropansäuremethylester in der Stufe B.
BEISPIEL 98: 3-{4-[2-(1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl)-ethoxp]-phenyl}-2-propensäuremethylester
Man verfährt wie in Beispiel 31 unter Ersatz des in dem Herstellungs-Beispiel 4 erhaltenen Produkts durch das in dem Herstellungsbeispiel 7 erhaltene Produkt.
BEISPIEL 99: 3-{4-[2-(1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl)-ethoxy]-phenyl}-propansäuremethylester.
Man verfährt wie in Beispiel 32 ausgehend von der in Beispiel 98 erhaltenen Verbindung.
PHARMAKOLOGISCHE UNTERSUCHUNG
Beispiel A: Untersuchung der akuten Toxizität
Man bewertet die akute Toxizität nach der oralen Verabreichung an Gruppen von 8 Mäusen (26 ± 2 g). Man beobachtet die Tiere in regelmäßigen Intervallen im Verlaufe des ersten Tages und täglich während der auf die Behandlung folgenden beiden Wochen. Man ermittelt die DL₅₀, die bei 50% der Tiere zum Tode führt, wobei sich die geringe Toxizität der erfindungsgemäßen Verbin- dungen zeigt.
Beispiel B: Wirksamkeit bei genetischen Modellen
Mutationen bei den Laboratoriumstieren sowie unterschiedliche Empfindlichkeiten gegenüber der Futterversorgung ermöglichen, die Entwicklung von tiermodellen, welche einen nicht-insulinabhängigen Diabetes aufweisen und von Hyperlipidämien, die mit der Fettsucht verknüpft sind sowie eine Insulinresistenz, Es wurden genetische Modelle von Mäusen (ob/ob) (Diabetes, 31(1) (1982), 1–6) und Zucker-Ratten (fa/fa) in verschiedenen Laboratorien entwickelt, um die Physiopathologie dieser Erkrankungen zu verstehen und die Wirksamkeit von neuen antidiabetischen Verbindungen zu prüfen (Diabetes, 32 (1983), 830–838).
Antidiabetische und hypolipämische Wirkung bei der Maus ob/ob
Man verwendet für die in vivo-Tests weibliche Mäuse ob/ob (Harlan) mit einem Alter von 10 Wochen. Man hält die Tiere unter einem Licht/Dunkelheit-Zyklus von 12 Stunden bei 25°C. Diese Maus besitzt eine basale Hyperglykämie von 2 g/l. Man verteilt die Tiere statistisch, bezogen auf ihre Glykämie, zur Bildung von Gruppen a sechs Tieren. Man löst die auf intraperitonealem Wege untersuchten Verbindungen in einer Mischung aus Dimethylsulfoxid (10%) und Solutol (15%) und verabreicht sie in einer Menge von 10 mg/kg in einem Volumen von 2,5 ml/kg zweimal täglich während vier Tagen. Bei der Verabreichung per os untersucht man die Verbindungen in einer Dosis von 30 mg/kg, die man in einem Volumen von 2,5 ml/kg 1% HEC zweimal täglich während vier Tagen verabreicht. Die Kontrollgruppen erhalten die Lösungsmittel unter den gleichen Bedingungen wie die behandelten Gruppen. Man bewertet die Aktivität der Produkte durch Bestimmen der Glykämie 24 Stunden nach der letzten Verabreichung und durch tägliches Messen des Körpergewichts.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine sehr gute Fähigkeit, die Glykämie zu verringern die vergleichbar ist mit derjenigen, die man mit der Vergleichssubstanz Rosiglitazon erzielt, jedoch mit einer nicht signifikanten Änderung des Körpergewichts, während unter den gleichen Bedingungen Rosiglitazon im Verlaufe von vier Tagen zu einer signifikanten Erhöhung des Gewichts von + 4% führt. Andererseits wurde bei dem in vivo-Test keinerlei Nebenwirkung festgestellt.
Beispielsweise führt die per os-Verabreichung der Verbindung des Beispiels 18 in einer Dosis von 30 mg/kg zu einer signifikanten Verringerung der Glykämie um 43% und um 45%, wenn die Verbindung intraperitoneal in einer dosis von 10 mg/kg verabreicht wird.
Beispiel C: Pharmazeutische Zubereitung
Bestandteile für 1000 Tabletten mit einer Dosis von 5 mg 2-{4-[2-(6-Benzoyl-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-benzyl}

malonsäuredimethylester (Beispiel 18) 5 g

Weizenstärke 20g

Maisstärke 20g

Lactose 30g

Magnesiumstearat 2 g

Siliciumdioxid 1g

Hydroxypropylcellulose 2 g

Claims

Verbindungen der Formel (I):
in der: – X ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Gruppe CH₂ oder
(worin R'² zusammen mit R² eine zusätzliche Bindung bildet) bedeutet, – R¹ und R², die gleichartig oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylgruppe, Arylgruppe, geradkettige oder verzweigte Aryl-(C₁-C₆)-alkylgruppe, Aryloxygruppe, geradkettige oder verzweigte Aryl-(C₁-C₆)-alkyloxygruppe, geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkoxygruppe, Hydr-oxygruppe, Aminogruppe, geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylaminogruppe oder geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Dialkylaminogruppe bedeuten, oder R¹ und R² gemeinsam eine Oxo-, Thioxo- oder Iminogruppe bilden, worin R² auch mit R'² eine zusätzliche Bindung bilden kann, – A eine (C₁-C₆)-Alkylenkette bedeutet, bei der eine Gruppe CH₂ durch ein Heteroatom ausgewählt aus Sauerstoff oder Schwefel oder durch eine Gruppe NRa (worin Ra ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylgruppe darstellt) oder durch eine Phenylen- oder Naphthylengruppe ersetzt sein kann, – B eine geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylgruppe oder geradkettige oder verzweigte (C₂-C₆)-Alkenylgruppe bedeutet, wobei diese Gruppen durch eine Gruppe R⁵, durch eine Gruppe der Formel (II):
oder durch eine Gruppe der Formel (III):
in denen: – das Symbol ---- bedeutet, daß die Bindung einfach oder doppelt ist, – R⁵ eine Gruppe
darstellt, in der Z ein Schwefelatom oder ein Sauer-stoffatom und Z' eine Gruppe OR oder NRR' darstellen, – und R⁶ eine Gruppe
bedeutet, in der Z'' eine Gruppe Z' oder R darstellt, (oder R und R', die gleichartig oder verschieden sind, eine Gruppe R'' oder -C(Me)₂COOR'' bedeuten, worin R'' ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylgruppe, geradkettige oder verzweigte (C₂-C₆)-Alkenylgruppe, geradkettige oder verzweigte (C₂-C₆)-Alkinylgruppe, Arylgruppe, geradkettige oder verzweigte Aryl-((C₁-C₆)-alkylgruppe, geradkettige oder verzweigte Aryl-(C₂-C₆)-alkenylgruppe, geradkettige oder verzweigte Aryl-(C₂-C₆)-alkinylgruppe, Heteroarylgruppe, geradkettige oder verzweigte Heteroaryl(C₁-C₆)-alkylgruppe, geradkettige oder verzweigte Heteroaryl-(C₂-C₆)-alkenylgruppe, geradkettige oder verzweigte Heteroaryl-(C₂-C₆)-alkinylgruppe, (C₃-C₈)-Cycloalkylgruppe, geradkettige oder verzweigte (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₆)-alkylgruppe oder geradkettige oder verzweigte Polyhalogen-(C₁-C₆)-alkylgruppe bedeutet) substituiert sind, – R³ und R⁴, die gleichartig oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Gruppe R, OR oder NRR' (worin R und R' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen) bedeuten, oder R³ und R⁴ gemeinsam mit den sie tragenden Kohlenstoffatomen, wenn sie von zwei benachbarten Kohlenstoffatomen getragen werden, einen Ring mit 5 oder 6 Kettengliedern bilden, der ein Heteroatom ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff enthalten kann, – D: einen Benzolkern darstellt und in diesem Fall X nicht eine Gruppe
wie sie oben definiert worden ist, bedeutet, oder D einen Pyridin-, Pyrazin-, Pyrimidin- oder Pyridazin-Kern darstellt, wobei diese Kerne nicht substituiert sind oder durch 1 bis 3 gleichaitige oder stellt
und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und n 0, 1 oder 2 darstellt), Cyano, Nitro oder Halogenatome substituiert sind, mit der Maßgabe, daß: – wenn A eine Gruppe CH₂ darstellt, B nicht eine durch eine
substituierte, geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylgruppe bedeutet, – wenn die Gruppen A und B in ortho-Stellung zueinander an dem sie tragenden
bedeutet, – unter Aryl eine Phenyl-, Naphthyl- oder Biphenylgruppe zu verstehen ist, wobei diese Gruppen teilweise hydriert sein können, – unter Heteroaryl jede mono- oder bicyclische aromatische Gruppe zu verstehen ist, die 5 bis 10 Kettenglieder enthält und teilweise an den Ringen im Fall der bicyclischen Heteroarylgruppen hydriert sein kann und 1 bis 3 Heteroatome ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel enthält, wobei die in dieser Weise definierten Aryl- und Heteroarylgruppen durch 1 bis 3 Gruppen ausgewählt aus geradkettigem oder verzweigtem (C₁-C₆)-Alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (C₁-C₆)-Alkoxy, Carboxy, Formyl, NR_bR_c (worin R_b und R_c, die gleichartig, oder verschieden sind, Wasserstoffatome, geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylgruppen, Arylgruppen oder Heteroarylgruppen darstellen), Estergruppen, Amidogruppen, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Gruppen O-C(Me)₂COOR'' (worin R'' die oben angegebenen Bedeutungen besitzt) oder Halogenatome substituiert sein können, deren Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R¹ und R² eine Oxogruppe bilden, deren Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base. g
Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R³ und R⁴ gleichzeitig Wasserstoffatome bedeuten, deren Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin A ene Alkylengruppe bedeutet, bei der eine CH₂-Gruppe durch ein Heteroatom ersetzt sein kann, deren Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin A eine Ethylenoxcygruppe bedeutet, deren Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin A eine Alkylengruppe bedeutet, bei der eine CH₂-Gruppe durch eine Phenylen- oder Naphthylengruppe ersetzt sein kann, deren Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, deren Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin X eine Gruppe CHR'² und D einen Pyridinkern bedeuten, deren Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin B eine Alkyl- oder Al-kenylgruppe bedeutet, wobei diese Gruppen durch eine Gruppe der Formel (II) substituiert sind, deren Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin B eine Alkyl- oder Al-kenylgruppe bedeutet, wobei diese Gruppen durch eine Gruppe R⁵ substituiert sind, deren Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin D einen nichtsubstitu- ierten Benzolkern bedeutet, deren Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base. 12, Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin D einen Benzolkern bedeutet, der durch eine Arylcarbonylgruppe substituiert ist, deren Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
Verbndungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin D einen Pyridinkern bedeutet, deren Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin D einen Pyrazin-, Pyrimidin- oder Pyridazinkern bedeutet, deren Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich 2-{4-[-2-(2-Oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-benzyliden}-malonsäurediethylester, 2-{4-(2-(2-Oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-benzyliden}-malonsäurediethylester und 2-{4-[3-(2-Oxo-1, 3-benzothiazol-3(2H)-yl)-propoxy]-benzyliden}-malonsäurediethylester sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich 2-{4-[2-(2-Oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-benzyl}-malonsäurediethylester, 3-Ethoxy-3-oxo-2-{4-[2-(2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-benzyl}-propansäure, 2-{4-[2-(2-Oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-benzyl}-malonsäure, 2-{4-[2-(2-Oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-benzyl}-malonsäurediethylester, 2-{4-[2-(2-Oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-benzyl}-malonsäuredimethylester, 3-Methoxy-3-oxo-2-{4-[2-(2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-benzyl}-propansäure, 3-Ethoxy-3-oxo-2-{4-[2-(2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-benzyl}-propansäure und 2-{4-[2-(2-Oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-efhoxy]-benzyl}-malonsäure sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich 2-{4-[2-(6-Benzoyl-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-benzyl}-malonsäuredimethylester, 2-{4-[2 -(6-B enzoyl-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-benzyl}-malonsäuredimethyl ester, 2-{4-[2-(6-(2-Chlorbenzoyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-benzyl}-malonsäuredimethylester, 2-{4-[2-(6-([1,1'-Biphenyl]-4-yl-carbonyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-benzyl}-malonsäuredimethylester, 2-{4-[2-(6-(1-Naphthoyl)-2-oxo-1, 3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-benzyl}-malonsäuredimethylester, 2-{4-[2-(6-(3-Chlorbenzoyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-benzyl}-malonsäuredimethylester, 2-{4-[2-(2-Oxo-6-(3-pyridinylcarbonyl)-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-benzyl}-malonsäuredimethylester, 2-{4-[2-(6-(4-Chlorbenzoyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-benzyl}-malonsäuredimethylester, 2-{4-[2-(6-Benzoyl-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-benzyl}-malonsäure, 2-{4-(2-(6-(2-Naphthoyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-benzyl}-malonsäuredimethylester, 2-{4-[2-(6-(4-Methoxybenzoyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-benzyl}-malonsäuredimethylester, 2-{4-[2-(6-Benzoyl-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-benzyl}-3-methoxy-3-oxopropansäure und 2-{4-[2-(6-Benzoyl-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-benzyl}-3-(methylamino)-3-oxopropansäuremethylester sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich 2-{4-[2-(6-Benzyl-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-benzyl}-malonsäuredimethylester, 2-{4-[2-(6-Benzyl-2-oxo-1, 3-benzoxazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-benzyl}-malonsäuredimethylester, 2-{4-[2-(6-(2-Chlorbenzyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-benzyl}malonsäuredimethylester, 2-{4-[2-(6-(3-Chlorbenzyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-benzyl}-mälonsäuredimethylester, 2-{4-[2-(6-(1-Naphthylmethyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-benzyl}-malonsäuredimethylester und 2-{4-[2-(6-(4-Chlorbenzyl)-2-oxo-1, 3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-benzyl}-malonsäuredimethylester sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich 2-{4-[2-(2-Oxo(1,3]-oxazolo(4,5-b]pyridin-3(2H)-yl)-ethoxy]-benzyl}-malonsäuredimethylester, 2-{4-[2-(1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl)-ethoxy]-benzyl}-malonsäuredimethylester und 2-{4-[2-(1H--Pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl)-ethoxy]-benzyl}-malonsäüre sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich 2-{4-[2-(6-[Hydroxy(phenyl)-methyl]-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-benzyl}-malonsäuredimethylester und 2-{4-[2-(6-[Hydroxy-(phenyl)-methyl]-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)yl)-ethoxy]-benzyl}-malonsäuredimethylester sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch I, nämlich 2-{4-[2-(6-[(Methoxyimino)(phenyl)-methyl]-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethoxyl-benzyl}-malonsäuredimethylester, 2-{4-[2-(6-[(Hydroxyimino)(phenyl)-methyl]-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethoxy)-benzyl}-malonsäuredimethylester, 2-{4-[2-(6-[(3-Chlorphenyl)(methoxyimino)-methyl]-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-benzyl}-malonsäuredimethylester und 2-{4-[2-(6-[[1,1'-Biphenyl]-4-yl-(methoxyimino)-methyl]-2 -oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethoxy)-benzyl}-malonsäuredimethylester sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich 3-{4-(3-(2-Oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-yl)-propyl)-phenyl}-2-propensäure, 3-{4-[3-(2-Oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-yl)-propyl]-phenyl}-2-propansäure, 3-{4-[3-(2-Oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-propyl]-phenyl}-2-propensäure, 3-{4-[3-(2-Oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-propyl]-phenyl}-2-propansäure, 3-{4-[2-(6-Benzoyl-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-phenyl}-propansäuremethylester, 3-{4-[2-(6-Benzoyl-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-phenyl}-propansäuremethylester, 3-{4-[2-(6-Benzyl-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-phenyl}-propansäuremethylester, 3-{4-[2-(6-[(Methoxyimino)(phenyl)-methyl]-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-phenyl}-propansäuremethylester und 3-{4-[2-(6-Benzoyl-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)-ethoxy]-phenyl}-propansäure sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der- Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsprodukt eine Verbindung der Formel (IV) verwendet:
in der R¹, R², X und D die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man in basischem Medium mit einer Verbindung der Formel (V) kondensiert:
in der Hal ein Halogenatom bedeutet und A, R³ und R⁴ die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, zur Bildung der Verbindung der Formel (VI):
in der A, D, X, R¹, R², R³ und R⁴ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, – welche man in basischem Medium mit einer Verbindung der Formel (VII) kondensiert:
in der R'⁵ und R'⁶ die oben für R⁵ und R⁶ angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme der Gruppe COOH besitzen, zur Bildung der Verbindung der Formel (I/a), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I)
in der D, A, X, R¹, R², R³, R⁴, R'⁵ und R'⁶ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche in Gegenwart eines Katalysators, wie beispielsweise Palladium-auf-Kohlenstoff, hydriert wird, so daß man die Verbindung der Formel (I/b) erhält, ei nem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
in der D, A, X, R¹, R², R³, R⁴, R'⁵ und R'⁶ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, (wobei die Verbindungen der Formeln (I/a) und (I/b) auch durch direkte Kondensation der Verbindung der Formel (IV) mit einer Verbindung der Formel (V') erhalten werden können:
in der Hal ein Halogenatom darstellt und A, R³, R⁴, R'⁵ und R'⁶ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen), – oder man die Verbindung der Formel (VI) unter den Bedingungen einer Horner-Emmons-Reaktion mit der entsprechenden Phosphonverbindung eines Derivats der Formel (VIII) kondensiert: Hal-CH₂-B' (VIII)in der Hal ein Halogenatom bedeutet und B' eine geradkettige oder verzweigte (C₁–C₅)-Alkylgruppe oder geradkettige oder verzweigte (C₂–C₅)-Alkenylgruppe darstellt, wobei diese Gruppen durch eine Gruppe R'⁵ oder
angegebenen Bedeutungen besitzen, substituiert sind, zur Bildung der Verbindung der Formel (I/c), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
in der D, X, A, B', R¹, R², R³ und R⁴ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche einer katalytischen Reaktion, beispielsweise in Gegenwart von Palladium, unterworfen werden kann zur Bildung der Verbindung der Formel (I/d), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
in der D, A, X, B', R¹, R², R³ und R⁴ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, – oder man die Verbindung der Formel (VI) in das entsprechende Säurechlorid umwandelt, welches man, beispielsweise in Gegenwart eines Palladium- oder Zinn-Derivats, mit der Verbindung der Formel (IX) kondensiert:
in der R'⁵ und R'⁶ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, zur Bildung der Verbindung der Formel (X):
in der D, X, A, R¹, R², R³, R⁴, R'⁵ und R'⁶ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man der Einwirkung eines Reduktionsmittels, wie beispielsweise Et₃SiH, unterwirft zur Bildung der Verbindung der Formel (I/e), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
in der D, X, A, R¹, R², R³, R⁴, R'⁵ und R'⁶ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formeln (I/a), (I/b), (I/c), (I/d) und (I/e), worin R'⁵ und R'⁶ Estergruppen bedeuten, vollständig oder teilweise verseift werden können, so daß man die entsprechenden gem-dicarboxylierten oder hemi-carboxylierten Verbindungen der Formel (I/f) erhält, einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
in der D, X; A, R¹, R², R³ und R⁴ die. oben angegebenen Bedeutungen besitzen und B'' eine Gruppe, wie sie oben für B definiert worden ist, darstellt, worin R⁵ und/oder R⁶ eine Gruppe COOH bedeuten, (wobei die Verbindungen der Formel (I/f), worin B'' eine Gruppe -CH=CH-COOH darstellt, direkt erhalten werden können ausgehend von der Verbindung der Formel (VI) durch Kondensation mit Malonsäure unter decarboxcylierenden Bedingungen, und welche reduziert werden können zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/f), worin B'' eine Gruppe -CH₂-CH₂-COOH darstellt), wobei die Verbindungen der Formeln (I/a) bis (I/f), die die Gesamtheit der erfindungsgemäßen Verbindungen darstellen, gemäß einer klassischen Trennmethode gereinigt werden können, welche gewünschtenfalls in ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base umgewandelt werden können und die gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennmethode in ihre Isomeren aufgetrennt werden können.
Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 22 oder eines ihrer Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base allein oder in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien.
Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 24 nützlich für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder der Prophylaxe von Hyperglykämien, Dyslipidämien und insbesondere bei der Behandlung des nicht insulinabhängigen Diabetes des Typs II, der Insulinresistenz, der Glucoseunverträglichkeit, von Störungen, die mit dem X-Syndrom verknüpft sind, von Koronararterienkrankheiten und anderen kardiovaskulären Erkrankungen, Nierenkrankheiten, Retinopathien, Störungen, die mit der Aktivierung von Endothelialzellen verknüpft sind, von Psoriasis, dem polyzystischen Ovarialsyndrom, der Demenz, der Osteoporose, von Darmentzündungen, myotonischen Dystrophien, Pankreatitis, Arteriosklerose, Xanthomen, jedoch auch zur Behandlung oder Prophylaxe des Diabetes des Typs I, der Fettsucht, für die Steuerung der Appetits, der Appetitlosigkeit, der Bulimie, der nervösen Appetitlosigkeit sowie zur Behandlung von krebsartigen pathologischen Zuständen und insbesondere Hormon-abhängigen Krebsen, wie Brustkrebs und Darmkrebs sowie als Inhibitoren der Angiogenese.