CZ20022646A3 - Kondenzované azolové sloučeniny a jejich pouľití jako antidiabetik - Google Patents
Kondenzované azolové sloučeniny a jejich pouľití jako antidiabetik Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20022646A3 CZ20022646A3 CZ20022646A CZ20022646A CZ20022646A3 CZ 20022646 A3 CZ20022646 A3 CZ 20022646A3 CZ 20022646 A CZ20022646 A CZ 20022646A CZ 20022646 A CZ20022646 A CZ 20022646A CZ 20022646 A3 CZ20022646 A3 CZ 20022646A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- oxo
- ethoxy
- formula
- group
- benzyl
- Prior art date
Links
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 title description 7
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 169
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 19
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 89
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 83
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 70
- -1 hydroxy, amino Chemical group 0.000 claims description 69
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 64
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 34
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 29
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 28
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 15
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 12
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 10
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 claims description 9
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 8
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 6
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 claims description 6
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 6
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 5
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 5
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- NSMJEHGOMXSLCW-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-[[4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-1,3-benzothiazol-3-yl)ethoxy]phenyl]methyl]propanedioate Chemical compound C1=CC(CC(C(=O)OC)C(=O)OC)=CC=C1OCCN1C(=O)SC2=CC(C(=O)C=3C=CC=CC=3)=CC=C21 NSMJEHGOMXSLCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 5
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 claims description 4
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 4
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 4
- NCGMEYVRNOTGME-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[2-(2-oxo-1,3-benzothiazol-3-yl)ethoxy]phenyl]methyl]propanedioic acid Chemical compound C1=CC(CC(C(=O)O)C(O)=O)=CC=C1OCCN1C(=O)SC2=CC=CC=C21 NCGMEYVRNOTGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003541 2-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 claims description 3
- VEMYIMWMTBPTMV-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-3-oxo-2-[[4-[2-(2-oxo-1,3-benzothiazol-3-yl)ethoxy]phenyl]methyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(C(=O)OCC)C(O)=O)=CC=C1OCCN1C(=O)SC2=CC=CC=C21 VEMYIMWMTBPTMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 claims description 3
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 3
- XZPPSQZLRAAUJC-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-[[4-[2-(2-oxo-1,3-benzoxazol-3-yl)ethoxy]phenyl]methylidene]propanedioate Chemical compound C1=CC(C=C(C(=O)OCC)C(=O)OCC)=CC=C1OCCN1C(=O)OC2=CC=CC=C21 XZPPSQZLRAAUJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 3
- SURLPDLGPRVTCX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[[4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-1,3-benzothiazol-3-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-3-(methylamino)-3-oxopropanoate Chemical compound C1=CC(CC(C(=O)NC)C(=O)OC)=CC=C1OCCN1C(=O)SC2=CC(C(=O)C=3C=CC=CC=3)=CC=C21 SURLPDLGPRVTCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004957 naphthylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims description 3
- 150000004892 pyridazines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006685 (C1-C6) polyhaloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006729 (C2-C5) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006282 2-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000003852 3-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(Cl)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 claims description 2
- 200000000007 Arterial disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 claims description 2
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 claims description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical group C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010068871 Myotonic dystrophy Diseases 0.000 claims description 2
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 claims description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 2
- 206010048214 Xanthoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010048215 Xanthomatosis Diseases 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 claims description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 2
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- DGTTVPRXEKLDPR-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-[[4-(2-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-ylethoxy)phenyl]methyl]propanedioate Chemical compound C1=CC(CC(C(=O)OC)C(=O)OC)=CC=C1OCCN1C2=NC=CC=C2C=C1 DGTTVPRXEKLDPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PJOLRBCVSIGDNA-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-[[4-[2-(6-benzyl-2-oxo-1,3-benzothiazol-3-yl)ethoxy]phenyl]methyl]propanedioate Chemical compound C1=CC(CC(C(=O)OC)C(=O)OC)=CC=C1OCCN1C(=O)SC2=CC(CC=3C=CC=CC=3)=CC=C21 PJOLRBCVSIGDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 claims description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 claims description 2
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- 125000000464 thioxo group Chemical group S=* 0.000 claims description 2
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 claims 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 3
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 claims 2
- 125000006590 (C2-C6) alkenylene group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- BDFRZZJKMDFESX-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-1,3-benzothiazol-3-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-3-methoxy-3-oxopropanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(C(=O)OC)C(O)=O)=CC=C1OCCN1C(=O)SC2=CC(C(=O)C=3C=CC=CC=3)=CC=C21 BDFRZZJKMDFESX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NODMFEUGZSXEJY-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[3-(2-oxo-1,3-benzothiazol-3-yl)propyl]phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound C1=CC(C=CC(=O)O)=CC=C1CCCN1C(=O)SC2=CC=CC=C21 NODMFEUGZSXEJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims 1
- ARMODHYRVSVWPI-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-3-oxo-2-[[4-[2-(2-oxo-1,3-benzothiazol-3-yl)ethoxy]phenyl]methyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(C(=O)OC)C(O)=O)=CC=C1OCCN1C(=O)SC2=CC=CC=C21 ARMODHYRVSVWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 claims 1
- FNIQWNQNMXTVJJ-UHFFFAOYSA-N 6-benzoyl-3h-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C=1C=C2NC(=O)OC2=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 FNIQWNQNMXTVJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 claims 1
- 206010036049 Polycystic ovaries Diseases 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims 1
- ACUXLXXHQFVCQC-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-[[4-[2-(2-oxo-1,3-benzoxazol-3-yl)ethoxy]phenyl]methyl]propanedioate Chemical compound C1=CC(CC(C(=O)OCC)C(=O)OCC)=CC=C1OCCN1C(=O)OC2=CC=CC=C21 ACUXLXXHQFVCQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LWUHDBCYJQNIDR-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-[[4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-1,3-benzoxazol-3-yl)ethoxy]phenyl]methyl]propanedioate Chemical compound C1=CC(CC(C(=O)OC)C(=O)OC)=CC=C1OCCN1C(=O)OC2=CC(C(=O)C=3C=CC=CC=3)=CC=C21 LWUHDBCYJQNIDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AUQLSXPEPUHXQI-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-[[4-[2-[6-(naphthalene-2-carbonyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3-yl]ethoxy]phenyl]methyl]propanedioate Chemical compound C1=CC(CC(C(=O)OC)C(=O)OC)=CC=C1OCCN1C(=O)SC2=CC(C(=O)C=3C=C4C=CC=CC4=CC=3)=CC=C21 AUQLSXPEPUHXQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 150000003606 tin compounds Chemical class 0.000 claims 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 3
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical group C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 73
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 73
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 51
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 37
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 21
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 18
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 17
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 13
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=CC=C1Cl IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- ASSKVPFEZFQQNQ-UHFFFAOYSA-N 2-benzoxazolinone Chemical compound C1=CC=C2OC(O)=NC2=C1 ASSKVPFEZFQQNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 7
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N dimethyl malonate Chemical compound COC(=O)CC(=O)OC BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- DMFAVCDAGDIDPH-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-[[4-(2-chloroethoxy)phenyl]methylidene]propanedioate Chemical compound COC(=O)C(C(=O)OC)=CC1=CC=C(OCCCl)C=C1 DMFAVCDAGDIDPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- BXQNSPXDWSNUKE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazole 1-oxide Chemical compound C1=CC=C2S(=O)C=NC2=C1 BXQNSPXDWSNUKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical group O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IBYHHJPAARCAIE-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-chloroethane Chemical compound ClCCBr IBYHHJPAARCAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 4
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- JIABGVRRDCSMKD-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(2-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-ylethoxy)phenyl]methyl]propanedioic acid Chemical compound C1=CC(CC(C(=O)O)C(O)=O)=CC=C1OCCN1C2=NC=CC=C2C=C1 JIABGVRRDCSMKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006012 2-chloroethoxy group Chemical group 0.000 description 2
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDERQGXUTNIMQJ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-1,3-benzothiazol-3-yl)ethoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(CCC(=O)O)=CC=C1OCCN1C(=O)SC2=CC(C(=O)C=3C=CC=CC=3)=CC=C21 HDERQGXUTNIMQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CRSXUOXOJNWBOS-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-3-oxo-2-[[4-(2-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-ylethoxy)phenyl]methyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(C(=O)OC)C(O)=O)=CC=C1OCCN1C2=NC=CC=C2C=C1 CRSXUOXOJNWBOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GGOCVRQEHUNGQG-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-1,3-benzothiazol-3-yl)ethoxy]benzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1OCCN1C(=O)SC2=CC(C(=O)C=3C=CC=CC=3)=CC=C21 GGOCVRQEHUNGQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1 RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzoic acid Chemical group COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical group Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N Methoxyamine Chemical compound CON GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- DTHPTBUOOWUKBY-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-[[4-(2-chloroethylamino)phenyl]methylidene]propanedioate Chemical compound COC(=O)C(C(=O)OC)=CC1=CC=C(NCCCl)C=C1 DTHPTBUOOWUKBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKTBBMUEIHEGHI-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-[[4-[2-[6-(2-chlorobenzoyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3-yl]ethoxy]phenyl]methyl]propanedioate Chemical compound C1=CC(CC(C(=O)OC)C(=O)OC)=CC=C1OCCN1C(=O)SC2=CC(C(=O)C=3C(=CC=CC=3)Cl)=CC=C21 UKTBBMUEIHEGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DXMDVEQLGCZRIL-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-[[4-[2-[6-(2-chlorobenzoyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3-yl]ethoxy]phenyl]methylidene]propanedioate Chemical compound C1=CC(C=C(C(=O)OC)C(=O)OC)=CC=C1OCCN1C(=O)SC2=CC(C(=O)C=3C(=CC=CC=3)Cl)=CC=C21 DXMDVEQLGCZRIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 230000010030 glucose lowering effect Effects 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- GPSDUZXPYCFOSQ-UHFFFAOYSA-N m-toluic acid Chemical group CC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 GPSDUZXPYCFOSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YAYBBABUMSLZIP-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-[2-(6-benzyl-2-oxo-1,3-benzothiazol-3-yl)ethoxy]phenyl]propanoate Chemical compound C1=CC(CCC(=O)OC)=CC=C1OCCN1C(=O)SC2=CC(CC=3C=CC=CC=3)=CC=C21 YAYBBABUMSLZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 210000000229 preadipocyte Anatomy 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NJEMJCTZLIBYSI-UHFFFAOYSA-N (1-oxo-1,3-benzothiazol-6-yl)-phenylmethanone Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)C1=CC2=C(N=CS2=O)C=C1 NJEMJCTZLIBYSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLJFNWVJKMVHIL-UHFFFAOYSA-N (2-methoxy-2-oxoethyl)phosphonic acid Chemical compound COC(=O)CP(O)(O)=O LLJFNWVJKMVHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 1-naphthoic acid Chemical group C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001088 1-naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- YKGGWPMONQFUPR-UHFFFAOYSA-N 1h-[1,3]oxazolo[5,4-c]pyridin-2-one Chemical compound C1=NC=C2OC(=O)NC2=C1 YKGGWPMONQFUPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBYVQIAOKDDMMS-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[2,3-c]pyridine Chemical compound C1=NC=C2NC=CC2=C1.C1=NC=C2NC=CC2=C1 SBYVQIAOKDDMMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVDCOSKRMWBXNR-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(2-pyrrolo[3,2-c]pyridin-1-ylethoxy)phenyl]methyl]propanedioic acid Chemical compound C1=CC(CC(C(=O)O)C(O)=O)=CC=C1OCCN1C2=CC=NC=C2C=C1 TVDCOSKRMWBXNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEIJNATZYZJREB-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[2-(2-oxo-1,3-benzoxazol-3-yl)ethoxy]phenyl]methyl]propanedioic acid Chemical compound C1=CC(CC(C(=O)O)C(O)=O)=CC=C1OCCN1C(=O)OC2=CC=CC=C21 CEIJNATZYZJREB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRYDZRHSOBWDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-1,3-benzothiazol-3-yl)ethoxy]phenyl]methyl]propanedioic acid Chemical compound C1=CC(CC(C(=O)O)C(O)=O)=CC=C1OCCN1C(=O)SC2=CC(C(=O)C=3C=CC=CC=3)=CC=C21 JRYDZRHSOBWDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UOBYKYZJUGYBDK-UHFFFAOYSA-N 2-naphthoic acid Chemical group C1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CC=C21 UOBYKYZJUGYBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001216 2-naphthoyl group Chemical group C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N 2-{[3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy}-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(CO)(OC2OC(CO)C(O)C(O)C2O)C(O)C1O CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCUSSPASIBGFMF-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(2-oxo-1,3-benzoxazol-3-yl)ethoxy]phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound C1=CC(C=CC(=O)O)=CC=C1OCCN1C(=O)OC2=CC=CC=C21 RCUSSPASIBGFMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOMUEKJGHKBIRW-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-3-oxo-2-[[4-[2-(2-oxo-1,3-benzoxazol-3-yl)ethoxy]phenyl]methyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(C(=O)OCC)C(O)=O)=CC=C1OCCN1C(=O)OC2=CC=CC=C21 XOMUEKJGHKBIRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPSYZCWYRWHVCC-UHFFFAOYSA-N 3-o-tert-butyl 1-o-methyl propanedioate Chemical compound COC(=O)CC(=O)OC(C)(C)C XPSYZCWYRWHVCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBHHMVNKQWECIS-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethoxy)benzaldehyde Chemical compound ClCCOC1=CC=C(C=O)C=C1 HBHHMVNKQWECIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZBBKMPACWSVGJ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-pyrrolo[3,2-c]pyridin-1-ylethoxy)benzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1OCCN1C2=CC=NC=C2C=C1 JZBBKMPACWSVGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001999 4-Methoxybenzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- ZGBUOTIEWXAFPF-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2-oxo-1,3-benzothiazol-3-yl)ethoxy]benzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1OCCN1C(=O)SC2=CC=CC=C21 ZGBUOTIEWXAFPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJEZFSSXQNYARA-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2-oxo-1,3-benzoxazol-3-yl)ethoxy]benzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1OCCN1C(=O)OC2=CC=CC=C21 KJEZFSSXQNYARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIDQBYGXZAXYRU-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-1,3-benzoxazol-3-yl)ethoxy]benzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1OCCN1C(=O)OC2=CC(C(=O)C=3C=CC=CC=3)=CC=C21 SIDQBYGXZAXYRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCLJTXSAZYIMKE-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(2-oxo-1,3-benzothiazol-3-yl)propoxy]benzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1OCCCN1C(=O)SC2=CC=CC=C21 YCLJTXSAZYIMKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRHGYUZYPHTUJZ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 XRHGYUZYPHTUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNJMFJSKMRYHSR-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbenzoic acid Chemical group C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 NNJMFJSKMRYHSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVYHRYBZGHHJEU-UHFFFAOYSA-N 6-benzoyl-3h-1,3-benzothiazol-2-one Chemical compound C=1C=C2NC(=O)SC2=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 LVYHRYBZGHHJEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 1
- 229920002911 Colestipol Polymers 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000003706 Complement factor D Human genes 0.000 description 1
- 108090000059 Complement factor D Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 1
- 206010070901 Diabetic dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- GKKZMYDNDDMXSE-UHFFFAOYSA-N Ethyl 3-oxo-3-phenylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C1=CC=CC=C1 GKKZMYDNDDMXSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N I-BCP Chemical group ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 description 1
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000003728 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000029 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100038825 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma Human genes 0.000 description 1
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical class C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 108091006296 SLC2A1 Proteins 0.000 description 1
- 108091006300 SLC2A4 Proteins 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100023536 Solute carrier family 2, facilitated glucose transporter member 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100033939 Solute carrier family 2, facilitated glucose transporter member 4 Human genes 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000003288 aldose reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940090865 aldose reductase inhibitors used in diabetes Drugs 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006307 alkoxy benzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000676 alkoxyimino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006177 alkyl benzyl group Chemical group 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 125000003705 anilinocarbonyl group Chemical group O=C([*])N([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N colestipol Chemical compound ClCC1CO1.NCCNCCNCCNCCN GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002604 colestipol Drugs 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- UADBLUNNRXOUKC-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-[[4-[2-(2-oxo-1,3-benzothiazol-3-yl)ethoxy]phenyl]methyl]propanedioate Chemical compound C1=CC(CC(C(=O)OC)C(=O)OC)=CC=C1OCCN1C(=O)SC2=CC=CC=C21 UADBLUNNRXOUKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBNPXLKHRBCCMU-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-[[4-[2-(2-oxo-1,3-benzothiazol-3-yl)ethylamino]phenyl]methylidene]propanedioate Chemical compound C1=CC(C=C(C(=O)OC)C(=O)OC)=CC=C1NCCN1C(=O)SC2=CC=CC=C21 ZBNPXLKHRBCCMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROUSAHJFGMMWNK-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-[[4-[2-(6-butyl-2-oxo-1,3-benzothiazol-3-yl)ethoxy]phenyl]methyl]propanedioate Chemical compound O=C1SC2=CC(CCCC)=CC=C2N1CCOC1=CC=C(CC(C(=O)OC)C(=O)OC)C=C1 ROUSAHJFGMMWNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSGTLFUBNKUTA-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-[[4-[2-[2-oxo-6-(2-phenylethenyl)-1,3-benzothiazol-3-yl]ethoxy]phenyl]methyl]propanedioate Chemical compound C1=CC(CC(C(=O)OC)C(=O)OC)=CC=C1OCCN1C(=O)SC2=CC(C=CC=3C=CC=CC=3)=CC=C21 BFSGTLFUBNKUTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPCADPNANBTLSB-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-[[4-[2-[2-oxo-6-(2-phenylethenyl)-1,3-benzothiazol-3-yl]ethoxy]phenyl]methylidene]propanedioate Chemical compound C1=CC(C=C(C(=O)OC)C(=O)OC)=CC=C1OCCN1C(=O)SC2=CC(C=CC=3C=CC=CC=3)=CC=C21 ZPCADPNANBTLSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAZTWDWOVBGDEY-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-[[4-[2-[6-(3-chlorobenzoyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3-yl]ethoxy]phenyl]methyl]propanedioate Chemical compound C1=CC(CC(C(=O)OC)C(=O)OC)=CC=C1OCCN1C(=O)SC2=CC(C(=O)C=3C=C(Cl)C=CC=3)=CC=C21 SAZTWDWOVBGDEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWPWJPOPYJDKJM-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-[[4-[2-[6-(3-chlorobenzoyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3-yl]ethoxy]phenyl]methylidene]propanedioate Chemical compound C1=CC(C=C(C(=O)OC)C(=O)OC)=CC=C1OCCN1C(=O)SC2=CC(C(=O)C=3C=C(Cl)C=CC=3)=CC=C21 SWPWJPOPYJDKJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGIWWDNJANAOIU-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-[[4-[2-[6-(4-methoxybenzoyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3-yl]ethoxy]phenyl]methyl]propanedioate Chemical compound C1=CC(CC(C(=O)OC)C(=O)OC)=CC=C1OCCN1C(=O)SC2=CC(C(=O)C=3C=CC(OC)=CC=3)=CC=C21 ZGIWWDNJANAOIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTXMFVSWVJHHNK-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-[[4-[2-[6-(n-methoxy-c-phenylcarbonimidoyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3-yl]ethoxy]phenyl]methyl]propanedioate Chemical compound C=1C=C2N(CCOC=3C=CC(CC(C(=O)OC)C(=O)OC)=CC=3)C(=O)SC2=CC=1C(=NOC)C1=CC=CC=C1 UTXMFVSWVJHHNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FELPFTZBWZTNFK-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-[[4-[2-[6-(naphthalen-1-ylmethyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3-yl]ethoxy]phenyl]methyl]propanedioate Chemical compound C1=CC(CC(C(=O)OC)C(=O)OC)=CC=C1OCCN1C(=O)SC2=CC(CC=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)=CC=C21 FELPFTZBWZTNFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZHFYJTUUUFAKE-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-[[4-[2-[6-(naphthalen-2-ylmethyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3-yl]ethoxy]phenyl]methyl]propanedioate Chemical compound C1=CC(CC(C(=O)OC)C(=O)OC)=CC=C1OCCN1C(=O)SC2=CC(CC=3C=C4C=CC=CC4=CC=3)=CC=C21 DZHFYJTUUUFAKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASZASBBFPCQNFC-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-[[4-[2-[6-(naphthalene-1-carbonyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3-yl]ethoxy]phenyl]methyl]propanedioate Chemical compound C1=CC(CC(C(=O)OC)C(=O)OC)=CC=C1OCCN1C(=O)SC2=CC(C(=O)C=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)=CC=C21 ASZASBBFPCQNFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDEDEAQBNIFOLB-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-[[4-[2-[6-(naphthalene-1-carbonyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3-yl]ethoxy]phenyl]methylidene]propanedioate Chemical compound C1=CC(C=C(C(=O)OC)C(=O)OC)=CC=C1OCCN1C(=O)SC2=CC(C(=O)C=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)=CC=C21 RDEDEAQBNIFOLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCSMWGUTWOEHKD-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-[[4-[2-[6-[(4-methoxyphenyl)methyl]-2-oxo-1,3-benzothiazol-3-yl]ethoxy]phenyl]methyl]propanedioate Chemical compound C1=CC(CC(C(=O)OC)C(=O)OC)=CC=C1OCCN1C(=O)SC2=CC(CC=3C=CC(OC)=CC=3)=CC=C21 SCSMWGUTWOEHKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJCLOVFSZXTPFO-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-[[4-[2-[6-[c-(3-chlorophenyl)-n-methoxycarbonimidoyl]-2-oxo-1,3-benzothiazol-3-yl]ethoxy]phenyl]methylidene]propanedioate Chemical compound C=1C=C2N(CCOC=3C=CC(C=C(C(=O)OC)C(=O)OC)=CC=3)C(=O)SC2=CC=1C(=NOC)C1=CC=CC(Cl)=C1 MJCLOVFSZXTPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMQODXZQFCSRPI-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-[[4-[2-[6-[hydroxy(phenyl)methyl]-2-oxo-1,3-benzoxazol-3-yl]ethoxy]phenyl]methyl]propanedioate Chemical compound C1=CC(CC(C(=O)OC)C(=O)OC)=CC=C1OCCN1C(=O)OC2=CC(C(O)C=3C=CC=CC=3)=CC=C21 HMQODXZQFCSRPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- ADAAZSRZPZAXGP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-benzoyl-3-[4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-1,3-benzothiazol-3-yl)ethoxy]phenyl]prop-2-enoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(=O)OCC)=CC(C=C1)=CC=C1OCCN(C(SC1=C2)=O)C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 ADAAZSRZPZAXGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 206010061989 glomerulosclerosis Diseases 0.000 description 1
- LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N glyoxal Chemical compound O=CC=O LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 125000006331 halo benzoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006277 halobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 description 1
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- JUUOGQRQSPHRGQ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-(2-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-ylethoxy)phenyl]prop-2-enoate Chemical compound C1=CC(C=CC(=O)OC)=CC=C1OCCN1C2=NC=CC=C2C=C1 JUUOGQRQSPHRGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWTVOSPBXDVVIE-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-1,3-benzothiazol-3-yl)ethoxy]phenyl]propanoate Chemical compound C1=CC(CCC(=O)OC)=CC=C1OCCN1C(=O)SC2=CC(C(=O)C=3C=CC=CC=3)=CC=C21 LWTVOSPBXDVVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 201000009925 nephrosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 125000000627 niacin group Chemical group 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940127017 oral antidiabetic Drugs 0.000 description 1
- 150000002941 palladium compounds Chemical class 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N probucol Chemical compound C=1C(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=CC=1SC(C)(C)SC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003912 probucol Drugs 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 125000005400 pyridylcarbonyl group Chemical group N1=C(C=CC=C1)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- ZRRGOUHITGRLBA-UHFFFAOYSA-N stattic Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2C=CS(=O)(=O)C2=C1 ZRRGOUHITGRLBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 description 1
- 201000002282 venous insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
- C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
KONDENZOVANÉ AZOLOVÉ SLOUČENINY A JEJICH POUŽITÍ JAKO
ANTIDIABETIK
Oblast techniky
Předložený vynález se týká nových heterocyklických sloučenin, způsobů jejich přípravy a farmaceutických prostředků je obsahujících. Sloučeniny popsané v předloženém vynálezu jsou nové a mají speciální farmakologické vlastnosti, tzn. jsou výbornými antidiabetiky a hypolipidemiky. Ošetření diabetů ILtypu nezávislého na inzulínu je stále nedostatečné, přestože bylo na trh uvedeno velké množství perorálních antidiabetik určených k podpoře sekrece inzulínu a jeho účinku v periferních cílových tkáních.
Dosavadní stav techniky
Během posledních deseti let byla objevena skupina sloučenin s thiazolidindionovou strukturou (US 5 089 514, US 5 306 726), která vykazovala značenou antidiabetickou aktivitu ve formě podpory citlivosti vůči inzulínu v cílových periferních tkáních (kosterní svalstvo, játra, tukové tkáně) zvířecích modelů majících diabetes ILtypu nezávislý na inzulínu. U stejných zvířecích modelů tyto sloučeniny také snižují hladiny inzulínu a lipidů a indukují in vitro diferenciaci preadipocytových buněčných linií na adipocytové buněčné linie (A. Hiragun et al., J. Cell. Physiol., 1988, 134, 124-130; R. F. Kleitzen et al., Mol. Pharmacol., 1992,41, 393-398).
Ošetření preadipocytových buněčných linií thiazolidindionovým rosiglitazonem způsobuje indukci exprese specifických genů metabolismu lipidů, např. aP2 a adipsin, a také způsobuje indukci exprese transportérů glukózy GLUT1 a GLUT4, přičemž se předpokládá, že účinek thiazolidindionů pozorovaný in vivo může být zprostředkován tukovou tkání. Takový specifický účinek se dosáhne stimulací jaderných transkripčních faktorů: <peroxisome proliferator-activated receptor gamma> (PPAR γ2). Tyto sloučeniny jsou schopné obnovit citlivost vůči inzulínu v periferních tkáních, např. tukové tkáni nebo kosterním svalstvu (J. E. Gerich, New Engl. Med., 19, 321,1231-1245).
Nicméně sloučeniny s thiazolidindionovou strukturou (troglitazon, rosiglitazon), mají nepříznivé vedlejší účinky u lidí, včetně jatemích problémů (Script N° 2470, 1999, Sept. 8th, 25).
• · · · · ·
Velký počet antidiabetik má významné vedlejší účinky (hepatické, kardiální, hematopoetické), které omezují jejich dlouhodobé použití při ošetření diabetů II.typu.
Vývoj nových terapeutik, které jsou méně toxické a jsou dlouhodobě aktivní, je nesmírně důležitý v patologiích příslušných onemocnění.
Mimo to je u diabetiků často pozorována hyperlipidemie (Diabetes Care, 1995, 18 (supplement 1), 86/8/93). Spojení hyperglykemie a hyperlipidemie zvyšuje riziko kardiovaskulárního onemocnění u diabetiků. Hyperglykemie, hyperlipidemi a obezita se staly moderními nemocemi světa projevujícími se spotřebou velkého množství jídla a chronického nedostatku pohybu.
Zvyšující se počet onemocnění umocňuje význam výzkumu nových terapeutik určených pro léčeních těchto onemocnění. Tudíž sloučeniny mající výbornou hypoglykemickou a hypolipidemickou aktivitu, kdy nevykazují vedlejší účinky pozorované u thiazolidindionů, jsou velmi prospěšné při ošetření a/nebo profylaxi těchto patologických stavů a jsou indikovány zejména při ošetření diabetů ILtypu nezávislého na inzulínu kvůli redukci periferní inzulínové rezistence a normalizace regulace glukózy.
Vedle faktu, že sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou nové, splňují také výše uvedená farmakologická kritéria a jsou výbornými antidiabetiky a hypolipidemiky.
Předložený vynález se především týká sloučenin obecného vzorce (I):
(I) ve kterém
X znamená atom kyslíku nebo síry nebo skupinu CH2 nebo CH ^jg substituent R'2 společně se substituentem R vytváří další vazbu), j
substituenty R a R , které mohou být stejné nebo rozdílné, každý znamenají atom vodíku, lineární nebo rozvětvenou (Ci-Cejalkylovou skupinu, arylovou skupinu, aryl-(CiCójalkylovou skupinu, ve které alkylová část může být lineární nebo rozvětvená, aryloxyskupinu, aryl-(Ci-C6)alkoxyskupinu, ve které alkoxy část může být lineární nebo rozvětvená, lineární nebo rozvětvenou (Ci-Cé)alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, lineární nebo rozvětvenou (Ci-C6)alkylaminoskupinu nebo dialkylaminoskupinu, ve které alkylové části jsou lineární nebo rozvětvené Cj-Có, nebo substituenty R1 a R2 společně vytvářejí oxoskupinu, thioxoskupinu nebo iminoskupinu,
O o dále je ještě možné, aby substituent R vytvářel se substituentem R' další vazbu,
A znamená (Ci-C6)alkylenový řetězec, ve kterém skupina CH2 mohou být nahrazena heteroatomem vybraným ze skupiny zahrnující atom vodíku a síry, skupinou NRa (kde substituent Ra znamená atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvenou (Ci-C6)alkylovou skupinu) nebo fenylenovou nebo naftylenovou skupinou,
B znamená lineární nebo rozvětvenou (Ci-C6)alkylovou skupinu nebo lineární nebo rozvětvenou (C2-C6)alkenylovou skupinu, přičemž tyto skupiny jsou substituovány skupinou R5, skupinou obecného vzorce (II):
(H) , nebo skupinou obecného
0Π) vzorce (III): K , přičemž v těchto skupinách:
- označuje 2222 vazbu, která je bud’jednoduchá nebo dvojná, C-Z'
- substituent R5 znamená skupinu Z , ve které Z znamená atom síry nebo atom kyslíku a Z' znamená skupinu OR nebo NRR',
C—Z
II
- a substituent R6 znamená skupinu Z , ve které Z” znamená skupinu Z' nebo R, (kde substituenty R a R', které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají každý substituent R” nebo -C(Me)2C00R, kde substituent R znamená atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvenou (Ci-Cgjalkylovou skupinu, lineární nebo rozvětvenou (C2-C6)alkenylovou skupinu, lineární nebo rozvětvenou (C2-C6)alkynylovou skupinu, arylovou skupinu, aryl(Ci-Cé)alkylovou skupinu, ve které může být alkylová část lineární nebo rozvětvená, aryl(C2-Cé)alkenylovou skupinu, ve které může být alkenylová část lineární nebo rozvětvená, • · · · • ·
β · · · · · · • · · * ·
aryl-(C2-C6)alkynylovou skupinu, ve které může být alkynylová část lineární nebo rozvětvená, heteroarylovou skupinu, heteroaryl-(Ci-C6)alkylovou skupinu, ve které alkylová část může být lineární nebo rozvětvená, heteroaryl-(C2-C6)alkenylovou skupinu, ve které může být alkenylová část lineární nebo rozvětvená, heteroaryl-(C2-C6)alkynylovou skupinu, ve které může být alkynylová část lineární nebo rozvětvená, (C3Q)cykloalkylovou skupinu, (C3-Cg)cykloalkyl-(Ci-C6)alkylovou skupinu, ve které alkylová část může být lineární nebo rozvětvená, nebo lineární nebo rozvětvenou (CiC6)polyhalogenalkylovou skupinu), substituenty R3 a R4, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají každý atom vodíku, atom halogenu nebo skupinu R, OR nebo NRR' (kde substituenty R a R' mají shora definovaný význam), nebo substituenty R3 a R4 společně s atomy uhlíku, ke kterým jsou připojeny, pokud jsou substituenty připojeny ke dvěma sousedním atomům uhlíku, vytvářejí kruh mající 5 nebo 6 atomů v kruhu, který může obsahovat heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující atom kyslíku, síry a dusíku,
D znamená:
R’2 benzenové jádro, přičemž v tomto případě X nemůže znamenat skupinu CH mající shora definovaný význam, nebo D znamená pyridinové, pyrazinové, pyrimidinové nebo pyridazinové jádro, přičemž tato jádra jsou nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 3 stejnými nebo rozdílnými
OR skupinami vybranými ze skupiny sestávající se zR, OR, S(O)nR, C(Z)R, -Íh-R',
C(Z)OR, NRR', C(Z)NRR', C-N 0R’, ~N-C(Z)R', -N-C(Z)OR' (kde skupiny R, R' a Z mají shora definovaný význam a n je 0, 1 nebo 2), kyanoskupiny, nitroskupiny a atomů halogenu, kde pokud A znamená skupinu CH2, nemůže B znamenat lineární nebo rozvětvenou
-fí-NRR' (Ci-C6)alkylovou skupinu substituovanou skupinou Z ,
pokud jsou skupiny A a B, ve vztahu jedna k druhé, v ortho poloze na benzenovém jádře, ke kterému jsou připojeny, nemůže B znamenat lineární nebo rozvětvenou (C2-C6)-C-Z'
II alkenylenovou skupinu substituovanou skupinou θ ,
-CHíA //pokud A znamená skupinu '—' , nemůže B znamenat skupinu -CH2-COOH, arylovou skupinou je míněna fenylová, naftylová nebo bifenylová skupina, přičemž skupiny mohou být částečně hydrogenovány, heteroarylovou skupinou je míněna jakákoliv mono- nebo bi-cyklická aromatická skupina obsahující 5 až 10 členů v kruhu, která může být částečně hydrogenována na jednom z kruhů v případě bicyklických heteroarylů, a která obsahuje 1 až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z atomu kyslíku, dusíku a síry, kde takto definované arylové a heteroarylové skupiny mohou být substituovány 1 až 3 skupinami vybranými z lineární nebo rozvětvené (Ci-C6)alkylové skupiny, lineární nebo rozvětvené (Ci-Cé)alkoxyskupiny, karboxyskupiny, formylu, NRbRc (kde substituenty Rb a Rc, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají každý atom vodíku, lineární nebo rozvětvenou (Ci-Cójalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu), ester, amidoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, O-C(Me)2COOR (kde substituent R má shora definovaný význam) a atomy halogenu, jejich enantiomerů a diastereoizomerů a jejich adiční ch solí s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.
Jako farmaceuticky přijatelné kyseliny mohou být uvedeny, ale není to nikterak limitováno, kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, fosforečná, octová, trifluoroctová, mléčná, pyrohroznová, malonová, sukcinová, glutarová, fumarová, tartarová, maleinová, citrónová, askorbová, methansulfonová, kafrová, oxalová, atd.
Jako farmaceuticky přijatelné báze mohou být uvedeny, ale není to nikterak limitováno, hydroxid sodný, hydroxid draselný, triethylamin, terc-butylamin, atd.
Výhodné sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém substituenty R1 a R2 společně vytvářejí oxoskupinu.
Výhodná skupina pro substituenty R3 a R4 je atom vodíku.
Výhodně A znamená alkylenový řetězec, ve kterém skupina CH2 může být nahrazena heteroatomem.
Předložený vynález se především týká sloučenin obecného vzorce (I), ve kterém A znamená ethylenoxyskupinu.
Výhodné skupiny D jsou benzenové jádro a pyridinové jádro.
Výhodné skupiny D zahrnují benzenové jádro a pyridinové jádro, přičemž tyto skupiny jsou nesubstituované nebo substituované, výhodně v poloze 6, a zejména skupinou C(Z)R (např. benzoyl, halogenbenzoyl, bifenylkarbonyl, naftoyl, alkoyl, pyridylkarbonyl, alkoxybenzoyl, alkylbenzoyl), R (např. benzyl, halogenbenzyl, alkylbenzyl, alkoxybenzyl,
-Oí-R' R.
bifenylmethyl, fenylvinyl), θ®· (např. (hydroxy)(fenyl)methyl), C=N—OR’ (např. (alkoxyimino)(fenyl)methyl, (hydroxyimino)(fenyl)methyl, (alkoxyR
I imino)(halogenfenyl)methyl), C(Z)NRR' (např. skupina CONHPh) nebo N C(Z)R' (např. skupina NHCOPh).
X výhodně znamená atom kyslíku nebo atom síry nebo, pokud D znamená pyridinové jádro, skupinu CHR'2.
Výhodné skupiny B jsou následující:
- alkylové nebo alkenylové skupiny substituované skupinou obecného vzorce (III) a zejména alkylové skupiny substituované skupinou obecného vzorce (II), např.
^COOR
-(CH2)-QH
- skupina COOR' , kde index m je 1 nebo 2, a substituenty R a R', které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají každý atom vodíku nebo alkylovou skupinu, např. methyl nebo ethyl, ^COOR -(CH2)—QH
- skupina COR’ , kde index m je 1 nebo 2, substituent R výhodně znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, např. methyl nebo ethyl, a substituent R' výhodně znamená arylovou skupinu, např. případně substituovaný fenyl, ^COOR
-(Ciy-QH
- nebo skupina CONHR1, kde index m je 1 nebo 2, a substituenty R a R', které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají každý atom vodíku nebo alkylovou skupinu, např. methyl nebo ethyl,
- alkylové nebo alkenylové skupiny substituované substituentem R5 a zejména alkylové skupiny substituované skupinou R5, např. skupina -(Cfbjp-COOR, kde index p je 1, 2 nebo 3 a R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, např. methyl nebo ethyl, arylovou skupinu, např. fenyl.
Ještě podrobněji se předložený vynález týká následujících sloučenin obecného vzorce (I):
diethyl-2-{4-[2-(2-oxo-l,3-benzoxazol-3(2//)-yl)ethoxy]benzyliden} malonát, di ethy 1-2 - {4 - [2-(2-oxo-1,3 -benzoxazol -3 (2B)-yl)ethoxy]benzyl} malonát, 3-ethoxy-3-oxo-2-{4-[2-(2-oxo-l,3-benzoxazol-3(2//)-yl)ethoxy]benzyl}propanová kyselina,
2-{4-[2-(2-oxo-l,3-benzoxazol-3(2/7)-yl)ethoxy]benzyl}malonová kyselina, diethyl-2- {4- [2-(2-oxo-1,3 -benzothiazol-3 (2/7)-y l)ethoxy]benzyliden} malonát, dimethyl-2-{4-[2-(2-oxo-l,3-benzothiazol-3(277)-yl)ethoxy]benzyliden}malonát, diethyl-2-{4-[2-(2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2//)-yl)ethoxy]benzyl}malonát, dimethyl-2-{4-[2-(2-oxo-l,3-benzothiazol-3(277)-yl)ethoxy]benzyl}malonát,
-methoxy-3 -oxo-2- {4-[2-(2-oxo-1,3 -benzothiazol-3 (2//)- yl)ethoxy]benzyl} propanová kyselina, ····
3-ethoxy-3-oxo-2-{4-[2-(2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2/7)-yl)ethoxy]benzyl} propanová kyselina,
2- {4- [2-(2 -oxo-1,3 -benzothiazol -3 (2//)-y l)ethoxy]benzy 1} malono vá kyselina, diethyl-2-{4-[3-(2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2/7)-yl)propoxy]benzyliden}malonát, terc-butyl-methyl-2-{4-[2-(2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2//)_.yl)ethoxy]benzyliden}propandioát, férc-buty l-methyl-2- {4- [2-(2-oxo-1,3 -benzothiazol-3 (2//)~yl)ethoxy]benzyl} malonát, dimethyl-2-{4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2//)-yl)ethoxy]benzyliden}malonát, dimethyl-2-{4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2//)-yl)ethoxy] benzyl }malonát dimethyl-2-{4-[2-(6-benzyl-2-oxo-1,3-benzothiazol-3 (2//)-yl)ethoxy]benzyl} malonát, dimethyl-2-{4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2//)-yl)ethoxy]benzyliden} malonát, dimethyl-2-{4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-l,3-benzoxazol-3(2//)' yl)ethoxy] benzyl} malonát dimethyl-2- {4- [2-(6-benzyl-2-oxo-1,3 -benzoxazol-3 (2//)-yl)ethoxy]benzyl} malonát,
3- {4-[2-(2-oxo-l,3-benzoxazol-3(2//)-yl)ethoxy]fenyl}-2-propenová kyselina, 3-{4-[2-(2-oxo-l,3-benzoxazol-3(2//)-yl)ethoxy]fenyl}-2-propanová kyselina, 3-{4-[2-(2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2//)-yl)ethoxy]fenyl}-2-propenová kyselina, 3-{4-[2-(2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2//)-yl)ethoxy]fenyl}-2-propanová kyselina, dimetbyl-2-{4-[2-(2-oxo[l,3]oxazolo[4,5-ó]pyrid-3(2//)-yl)ethoxy]benzyl}malonát, dimethyl-2- {4-[2-(l/7-pyrrolo[2,3-ó]pyrid-1 -yl)ethoxy]benzyl}malonát, methyl-3 - {4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-1,3 -benzothiazol-3 (2//)~yl)ethoxy] fenyl} propanoát, dimethyl-2-{4-[2-(6-[hydroxy(fenyl)methyl]-2-oxo-l,3-benzoxazol-3(2//)-yl)ethoxy]benzyl} malonát,
methyl-3-{4-(2-(6-benzoyl-2-oxo-l,3-benzoxazol-3(277)- y l)ethoxy ] fenyl} propanoát, dimethyl-2-{4-[2-(6-[hydroxy(fenyl)methyl]-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(277)-yl)ethoxy]benzyl} malonát, dimethyl-2-{4-[2-(6-[(methoxyimino)(fenyl)methyl]-2-oxo-l,3-benzothiazol3 (277)-y l)ethoxy] benzyl} malonát, dimethyl-2-{4-[2-(6-(2-chlorbenzoyl)-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2//)-yl)ethoxy]benzyl} malonát, dimethyl-2-{4-(2-(6-[(hydroxyimino)(fenyl)methyl]-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(277)-yl)ethoxy] benzyl} malonát, dimethyl-2-{4-[2-(6-[(l ,1 '-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-2-oxo-l ,3-benzothiazol-3 (277)<yl)ethoxy] benzyl} malonát, dimethyl-2-{4-(2-(6-[(l,r-bifenyl]-4-ylmethyl)-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(277)~yl)ethoxy] benzyl} malonát, dimethyl-2-{4-[2-(6-(l-naftoyl)-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(277)•,yl)ethoxy]benzyl} malonát, dimethyl-2- {4-(2-(6-(3 -chlorbenzoyl)-2-oxo-1,3 -benzothiazol-3 (277)-yl)ethoxy]benzyl} malonát, dimethyl-2- {4-[2-(6-(2-chlorbenzyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(277)-yl)ethoxy]benzyl} malonát, dimethyl-2- {4-[2-(6-(3-chlorbenzyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(277)-yl)ethoxy]benzyl} malonát, dimethyl-2- {4-(2-(6-( 1 -naftylmethyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(277)-yl)ethoxy]benzyl}malonát, dimethyl-2-{4-[2-(2-oxo-6-(3-pyridylkarbonyl)-l,3-benzothiazol-3(277)-y l)ethoxy] benzyl} malonát, dimethyl-2-{4-[2-(6-(4-chlorbenzoyl)-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(277)<yl)ethoxy] benzyl} malonát,
2-{4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(277)-yl)ethoxy]benzyl}malonová kyselina, »» ···· dimethyl-2-{4-[2-(6-(2-naftoyl)-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2//)~yl)ethoxy]benzyl} malonát, dimethyl-2-{4-[2-(6-(4-methoxybenzoyl)-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2/7)-yl)ethoxy] benzy 1} malonát, dimethyl-2-{4-[2-(6-(4-chlorbenzyl)-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2/7)-y l)ethoxy] benzyl} malonát,
2- {4- [2-(6-benzoyl-2-oxo-1,3 -benzothiazol-3 (2/7)-yl)ethoxy] benzyl} -3-methoxy-3 oxopropanová kyselina, dimethyl-2-{4-[2-(6-[(3-chlorfenyl)(methoxyimino)methyl]-2-oxo-l,3benzothiazol-3(2//)-yl)ethoxy]benzyl}malonát, dimethyl-2- {4-[2-(6-[[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl(methoxyirnino)methyl]-2-oxo-1,3benzothiazol-3(2//)-yl)ethoxy]benzyl}malonát,
3- methoxy-3-oxo-2-{4-[2-(l//-pyrrolo[2,3-ó]pyrid-l-yl)ethoxy]benzyl}propanová kyselina, dimethyl-2- {4-[2-(6-(benzoylamino)-2-oxo-1,3 -benzothiazol-3 (2H)~
- yl)ethoxy]benzyl} malonát, methyl-3-{4-[2-(6-benzyl-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2//)-yl)ethoxy]fenyl}propanoát, methyl-3-{4-[2-(6-[(methoxyimino)(fenyl)methyl]-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2//)'yl)ethoxy]fenyl} propanoát,
3-{4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2//)-yl)ethoxy]fenyl}propanová kyselina,
2- {4-[2-(l //-pyrrolo[2,3-Z?]pyrid-1 -yl)ethoxy]benzyl}malonová kyselina, methyl-2-{4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2//)-yl)ethoxy]benzyl}-3(methylamino)-3 -oxopropanoát, dimethyl-2-{4-[2-(6-(anilinokarbonyl)-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2//)-yl)ethoxy] benzyl} malonát, dimethyl-2-(4-{[2-(6-benzoyl-2-oxo-1,3 -benzothiazol-3 (2H)~
-y 1 )ethy 1] amino} benzyl)malonát, dimethyl-2-{4-[2-(2-oxo-6-[2-f'enylethenyl]-l,3-benzothiazol-3(2/7)'y l)ethoxy] benzyl} malonát, ·«··
Enantiomery, diastereoizomery a také farmaceuticky přijatelné soli s kyselinou nebo bází výhodných sloučenin podle předloženého vynálezu spadají do rozsahu vynálezu.
Předložený vynález se také týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce (I), vyznačujícího se tím, že zahrnuje použití sloučeniny obecného vzorce (IV) jako výchozí látky:
(IV) *
kde R1, R2, X a D mají význam definovaný pro vzorec (I), která se kondenzuje v bazickém prostředí se sloučeninou obecného vzorce (V):
(V) kde Hal znamená atom halogenu a A, R3 a R4 mají význam definovaný pro vzorec (I), za vzniku sloučeniny obecného vzorce (VI):
CHO (VI) kde A, D, X, R1, R2, R3 a R4 mají význam definovaný pro vzorec (I), která se kondenzuje v bazickém prostředí se sloučeninou obecného vzorce (VII): .R'5 (VH) /
CH, \2
R1 .6 ·»·· ·* *»** ·· ♦· • · · · » · · • * · · · • · · · · * • »· , ·» ·»»· kde substituenty R'5 a R'6 mohou mít jakýkoliv význam uvedený výše pro substituenty R5 a R6 s výjimkou skupiny COOH, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I/a), specifického případu sloučenin obecného vzorce (I):
(I/a) kde D, A, X, R1, R2, R3, R4 R'5 a R6 mají význam definovaný výše, která se hydrogenuje v přítomnosti katalyzátoru, např. palladia na aktivním uhlí, čímž se získá sloučenina obecného vzorce (I/b), specifický případ sloučenin obecného vzorce (I):
(W>) kde D, A, X, R1, R2, R3, R4 R'5 a R 6 mají význam definovaný výše, (je možné sloučeniny obecných vzorců (I/a) a (I/b) připravit přímou kondenzací sloučeniny obecného vzorce (IV) se sloučeninou obecného vzorce (V'):
(V) kde Hal znamená atom halogenu a A, R3, R4, R'5 a R'6 mají shora definovaný význam),
99*9 • 9 9
9·
9 9
9 9 ·#» 9 • 9 *9 »9 * 9 9 9
9 9
9 9 9
9 9 »9 ·*·· nebo se sloučenina obecného vzorce (VI) kondenzuje za podmínek Homer-Emmonsovy reakce s odpovídající fosfonovou sloučeninou obecného vzorce (VIII):
Hal-CH2-B’ (Vm) kde Hal znamená atom halogenu a B'znamená lineární nebo rozvětvenou (Ci-Cs)alkylovou skupinu nebo lineární nebo rozvětvenou (C2-C5)alkenylovou skupinu, přičemž tyto skupiny jsou substituovány skupinou R'5, skupinou obecného
R’5 R'5 vzorce (II') nebo skupinou obecného vzorce (III') substituenty R'5 aR'6 a — mají shora definovaný význam,
R1 .6 , kde za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I/c), specifického případu sloučenin obecného vzorce (I):
(I/c) kde D, X, A, B', R1, R2, R3 a R4 mají shora definovaný význam, která může být podrobena katalytické hydrogenací v přítomnosti např. palladia, čímž se získá sloučenina obecného vzorce (I/d), specifický případ sloučenin obecného vzorce
kde D, A, X, B', R1, R2, R3 a R4 mají shora definovaný význam, nebo se sloučenina obecného vzorce (VI) konvertuje na odpovídající chlorid kyseliny, který se kondenzuje v přítomnosti např. sloučeniny palladia nebo cínu se sloučeninou obecného vzorce (IX):
R'3
Br—(IX) ^_R'6 kde substituenty R'5 a R'6 mají shora definovaný význam,
kde D, X, A, B', R1, R2, R3, R4, R'5 a R'6 mají shora definovaný význam, která se podrobí působení redukčního činidla, např. EtaSiH, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I/e), specifického případu sloučenin obecného vzorce (I):
(I/e) kde D, X, A, R1, R2, R3, R4, R'5 a R'6 mají shora definovaný význam, kde sloučeniny obecného vzorce (I/a), (I/b), (I/c), (I/d) nebo (I/e), ve kterých substituenty R'5 a R'6 znamenají esterové skupiny, mohou být zcela nebo částečně hydrolyzovány za vzniku odpovídajících gem-dikarboxylováných nebo hemikarboxylováných sloučenin obecného vzorce (I/f), specifického případu sloučenin obecného vzorce (I):
D
(I/í)
kde D, X, A, R1, R2, R3 a R4 mají shora definovaný význam a B znamená skupinu mající shora definovaný význam uvedený u B, kde substituent R5 a/nebo R6 znamená(ají) skupinu COOH, (sloučeniny obecného (I/f), ve kterých B znamená skupinu -CH=CH-COOH, je možné získat přímo ze sloučeniny obecného vzorce (VI) kondenzací kyseliny malonové za dekarboxylačních podmínek a jejich redukcí za vzniku sloučenin obecného vzorce (I/f), kde B znamená skupinu -CH2-CH2-COOH), sloučeniny obecných vzorců (I/a) až (I/f) jsou celkovým souhrnem sloučenin podle předloženého vynálezu, přičemž sloučeniny mohou být čištěny standardními separačními technikami, konvertovány, pokud je třeba, na adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází a případně separovány na své izomery standardními separačními technikami.
Sloučeniny obecných vzorců (IV) a (V) jsou komerčně dostupné nebo mohou být snadno připraveny odbornou veřejností pomocí standardními chemickými reakcemi nebo chemickými reakcemi popsanými v literatuře.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mají výrazné farmakologické vlastnosti.
Sloučeniny vykazují zejména vynikající aktivitu při snižování hladin glukózy v krvi. Důsledkem těchto vlastností může být jejich terapeutické použití při ošetření a/nebo profylaxi hyperglykemie, dyslipidemie a zejména při ošetření diabetů ILtypu nezávislého na inzulínu, glukózové intolerance, poruch spojených se syndromem X (včetně hypertenze, obezity, inzulínové rezistence, ateroskleróze, hyperlipidemie), koronárního arteriálního onemocnění a další kardiovaskulárních onemocnění (včetně arteriální hypertenze, srdeční insuficience, venózní insuficience), renálních poruch (včetně glomerulonefritidy, glomerulosklerózy, nefrotického syndromu, hypertenzivní nefrosklerózy), retinopatie, poruch spojených s aktivací endoteliálních buněk, psoriázy, syndromu polycystických ovárií, demence, diabetických komplikací a osteoporózy.
« ♦
• · · · · · ·· · ······
Mohou být také používány jako inhibitory aldos-reduktázy ke zlepšení kognitivních funkcí při demenci a komplikací způsobených diabetem, intestinálních zánětlivých poruch, myotonické dystrofie, pankreatitidy, arteriosklerózy, xantomu.
Aktivita těchto sloučenin je také doporučována pro ošetření a/nebo profylaxi jiných onemocnění, včetně diabetů I.typu, hypertriglyceridemie, syndromu X, inzulínové rezistence, dyslipidemie u diabetiků, hyperlipidemie, hypercholesterolemie, arteriální hypertenze, srdeční insuficience a kardiovaskulárních onemocnění, zejména aterosklerózy.
Sloučeniny jsou dále indikovány pro použití při regulaci apetitu, zejména při regulaci příjmu potravy u subjektů, které trpí onemocněním jako např. obezita, anorexie, bulimie a mentální anorexie.
Obdobně mohou být sloučeniny používány v prevenci nebo ošetření hypercholesterolemie, obezity s prospěšnými účinky na hyperlipidemii, hyperglykemii, osteoporózu, glukózovou intoleranci, inzulínovou rezistenci nebo poruchy, při kterých je inzulínová rezistence sekundárním fyziopatologickým mechanismem.
Použití těchto sloučenin umožňuje redukci celkového cholesterolu, tělesné váhy, leptinové rezistence, plazmové glukózy, triglyceridů, LDL, VLDL a také neplazmových mastných kyselin. Sloučeniny mohou být používány společně s inhibitory HMG CoA reduktázy, fibráty, nikotinovou kyselinou, cholestyraminu, colestipolu nebo probucolu a mohou být podávány společně nebo rozdílně za účelem vytvoření synergického účinku u ošetřovaných pacientů.
Dále sloučeniny vykazují aktivitu při rakovině a zejména hormon-dependentních rakovinách, např. rakovině prsu nebo tlustého střeva, a také vykazují inhibiční účinek vůči procesu angiogeneze implikované při takových patologiích.
Mezi farmaceutické přípravky podle předloženého vynálezu mohou být zejména zmíněny ty, které jsou vhodné pro perorální, parenterální, nazální, per- nebo trans-kutánní, rektální, perlinguální, oční nebo respirační podání a zvláště pak tablety nebo dražé, sublingvální tablety, taštičky, pakety, želatinové kapsle, glossetty, pastilky, čípky, krémy, masti, kožní gely a pitné nebo injikovatelné ampule.
Velikost dávky může být různá v závislosti na pohlaví, věku a hmotnosti pacienta, způsobu podání, charakteru terapeutické indikace nebo jakýchkoliv přidružených ošetření a pohybuje se v rozmezí od 0,1 mg do 1 g po dobu 24 hodin, přičemž může být aplikována v jediné nebo více podáních.
Následující příklady ilustrují předložený vynález a nemají ho nikterak limitovat. Následující přípravy meziproduktů slouží k syntéze meziproduktů používaných při syntéze sloučenin podle předloženého vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Meziprodukt 1
4-[2-(2-oxo-l,3-benzoxazol-3(27/)-yl)ethoxy]benzaldehyd
Krok A: 4-(2-chlorethoxy)benzaldehyd
4-Hydroxybenzaldehyd (0,082 mol) se rozpustí v dimethylformamidu (100 ml) a přidá se uhličitan draselný (0,164 mol) a l-brom-2-chlorethan (0,246 mol). Směs se magneticky míchá po dobu 5 dnů při pokojové teplotě, pak se produkty v reakční směsi hydrolyzují v 500 ml vody, alkalizují 3 g pelet hydroxidu sodného a extrahují etherem (2 x 50 ml). Organická fáze se suší síranem hořečnatým a ether se odstraní odpařování za sníženého tlaku. Výsledný olej se čistí zrychlenou chromatografií („flash chromatography“) ve směsi cyklohexanu a etheru (9:1) jako mobilní fázi. Následně se ze směsi odstraní rozpouštědla odpařováním za sníženého tlaku a z výsledného žlutého oleje se krystalizuje produkt, který se uchovává v desikátoru.
Teplota tání: 38-40°C.
Krok B: 4-[2-(2-oxo-l,3-benzoxazol-3(2/7)-yl)ethoxy]benzaldehyd
Benzoxazolinon(0,024 mol) se rozpustí v dimethylformamidu a přidá se uhličitan draselný (0,047 mol). Směs se zahřívá pod refluxem po dobu 20 minut a pak se přidá sloučenina z kroku A (0,021 mol). Směs se magneticky míchá pod refluxem po dobu 80
minut. Reakční směs s produktem se hydrolyzuje v 150 ml vody, vakuově filtruje, čímž se získá výsledný precipitát, který se rekrystalizuje ze směsi cyklohexanu a toluenu (1:1). Teplota tání: 112-113°C.
Meziprodukt 2
4-[2-(2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2//)-yl)ethoxy]benzaldehyd
Použije způsob přípravy meziproduktu 1, přičemž benzoxazolinon se nahradí benzothiazolinonem.
Teplota tání: 118-120°C.
Meziprodukt 3
4-[3-(2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2//)-yl)propoxy]benzaldehyd
Použije způsob přípravy meziproduktu 1, přičemž v kroku A se l-brom-2chlorethan nahradí l-brom-3-chlorpropanem a benzoxazolinon se nahradí benzothiazolinonem.
Meziprodukt 4
4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2//)-yl)ethoxy]benzaldehyd
Krok A: 6-benzoylbenzothiazolinon
Benzothiazolinon (10 g) a benzoová kyselia (9,7 g) se rozetřou v hmoždíři, pak se zavedou do baňky a přidá se kyselina polyfosforečná (100 g). Za mechanického míchání se směs zahřívá při teplotě 140°C po dobu 4 hodin, reakční směs s produktem se hydrolyzuje v ledu a výsledný precipitát se odstraní filtrací, promyje etherem a rekrystalizuje ze směsi cyklohexanu a toluenu (4:6).
Teplota tání: 190°C.
Krok B: 4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2//)-yl)ethoxy]benzaldehyd
Použije způsob přípravy meziproduktu 4, přičemž benzoxazolinon se nahradí sloučeninou podle kroku A.
• · ·»* ·
Teplota tání: 135-139°C.
Meziprodukt 5
4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2Z/)-yl)ethoxy]benzaldehyd
Použije se způsob přípravy meziproduktu 4, přičemž se vychází z benzoxazolinonu.
Teplota tání: 105-108°C.
Meziprodukt 6
4-[2-(2-oxo[l,3]oxazolo[4,5-ó]pyrid-3(277)-yl)ethoxy]benzaldehyd
Použije se způsob přípravy meziproduktu 1, přičemž benzoxazolinon se nahradí [l,3]oxazolo[4,5-ň]pyrid-2(3//)-onem.
Meziprodukt 7
4-[2-(177-pyrrolo[2,3-ň]pyrid-1 -yl)ethoxy]benzaldehyd
Použije se způsob přípravy meziproduktu 1, přičemž benzoxazolinon se nahradí
177-pyrrolo[2,3 -Z>]pyridinem.
Meziprodukt 8
4-[2-( 1 //-pyrrolo[3,2-c]pyrid-1 -yl)ethoxy]benzaldehyd
Použije se způsob přípravy meziproduktu 1, přičemž benzoxazolinon se nahradí l//-pyrrolo[2,3-c]pyridinem.
Příklad 1 diethyl-2-{4-[2-(2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2/Y)-yl)ethoxy]benzyliden}malonát
Meziprodukt 1 (1,20 g) se rozpustí v toluenu (80 ml), pak se přidá piperidin (0,02 ml), ledová kyselina octová (0,05 ml) a diethylmalonát (0,70 ml). Směs se zahřívá k varu po dobu 5 dnů, přičemž voda se odstraňuje azeotropickou destilací pomocí Dean-Starkovy aparatury. Směs se nechá vychladnout, toluen se odstraní odpařováním za sníženého tlaku. Výsledný olej se čistí zrychlenou chromatografií („flash chromatography“) ve směsi
999 *
I 9 9
99
9 9 «
99 9 9 dichlormethanu jako mobilní fázi. Dichlormethan se odstraní odpařením za sníženého tlaku a olej se krystalizuje z etheru, pevný podíl se izoluje filtrací a rekrystalizuje se ze směsi cyklohexanu a toluenu (5:5).
Teplota tání: 98-100°C.
Příklad 2 diethyl-2-{4-[2-(2-oxo-l,3-benzoxazol-3(277)-yl)ethoxy]benzyl}malonát
Sloučenina podle příkladu 1 (6,7 g) se rozpustí ve směsi dioxanu a absolutního ethanolu (100 ml/20 ml) a přidá se palladium na aktivním uhlí (0,5 g). Směs se magneticky míchá při pokojové teplotě pod atmosférou vodíku po dobu 76 hodin. Palladium na aktivním uhlí se odstraní filtrací a směs rozpouštědel se odstraní odpařením za sníženého tlaku. Výsledný olej se krystalizuje triturací v izopropyletheru a výsledný precipitát se rekrystalizuje ze směsi cyklohexanu a toluenu (9:1).
Teplota tání: 68-70°C
Příklad 3
3-ethoxy-3-oxo-2-{4-[2-(2-oxo-l,3-benzoxazol-3(27/)-yl)ethoxy]benzyl}propanová kyselina
Sloučenina podle příkladu 2 (0,5 g) se rozpustí v absolutním ethanolu (6,5 ml) a přidá se tetrahydrofuran (2 ml). Následně se reakční směs zchladí v ledové lázni a přidá se 2N hydroxid draselný (0,7 ml). Směs se magneticky míchá po dobu 18 hodin při pokojové teplotě. Směs absolutního ethanolu a tetrahydrofuranu se odstraní odpařením za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se promyje vodou a extrahuje etherem (2 x 50 ml). Vodná fáze se okyselí 6N roztokem kyseliny chlorovodíkové, dokud pH není 1, pak se směs extrahuje etherem (2 x 50 ml). Organická fáze se suší síranem hořečnatým a ether se odstraní odpařováním za sníženého tlaku, čímž se získá olej.
Příklad 4
2-{4-[2-(2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2//)-yl)ethoxy]benzyl}malonová kyselina
Sloučenina podle příkladu 2 (1,5 g) se rozpustí v tetrahydrofuranu (20 ml). Do reakční směsi se přidá 2N hydroxid sodný (8 ml) a směs se ochladí na teplotu 0°C v ledové ft«flfl • ♦ ·
* · • r » · • · • · ·» · • · · * ♦ * * » * «
C · · • fl ·*<· lázni. Směs se magneticky míchá při pokojové teplotě po dobu 72 hodin. Tetrahydrofuran se odstraní odpařováním za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se promyje 6N roztokem kyseliny chlorovodíkové, aby pH bylo 1, a dále extrahuje etherem (2 x 50 ml). Organická fáze se suší síranem hořečnatým a ether se odstraní odpařováním za sníženého tlaku. Výsledný olej se krystalizuje z izopropyletheru a výsledný precipitát se rekrystalizuje z cyklohexanu.
Teplota tání: 118-120°C.
Příklad 5 diethyl-2-{4-[2-(2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2//)-yl)ethoxy]benzyliden}malonát Použije se způsob podle příkladu 1, přičemž se vychází z meziproduktu 2.
Teplota tání: 113-114°C.
Příklad 6 dimethyl-2-{4-[2-(2-oxo-1,3 -benzothiazol-3 (27/)-yl)ethoxy]benzyliden}malonát
Použije se způsob podle příkladu 1, přičemž se vychází z meziproduktu 2 a diethylmalonát se nahradí dimethylmalonátem
Teplota tání: 144-146°C.
Příklad 7 diethyl-2-{4-[2-(2-oxo-1,3-benzothiazol-3(27/)-yl)ethoxy]benzyl}malonát
Použije se způsob podle příkladu 2, přičemž se vychází ze sloučeniny podle příkladu 5, čímž se získá olej.
Příklad 8 dimethyl-2-{4-[2-(2-oxo-l,3-benzothiazol-3(27/)-yl)ethoxy]benzyl}malonát
Sloučenina podle příkladu 6 (3 g) se rozpustí ve směsi methanolu a dioxanu (50 ml/50 ml) a přidá se palladium na aktivním uhlí (0,75 g). Směs se magneticky míchá pod atmosférou vodíku po dobu 5 hodin. Palladium na aktivním uhlí se odstraní filtrací a směs • · methanolu a dioxanu se odpaří za sníženého tlaku. Výsledný olej se krystalizuje z izopropyletheru.
Teplota tání: 67-70°C.
Příklad 9
-methoxy-3 -oxo-2- {4-[2-(2-oxo-1,3 -benzothiazol-3 (277)-yl)ethoxy]benzyl} propanová kyselina
Sloučenina podle příkladu 8 (0,5 g) se rozpustí v methanolu (30 ml) a přidá se hydroxid draselný (0,07 g), který se předem rozpustí v methanolu. Směs se magneticky míchá po dobu 1 týdne při pokojové teplotě. Methanol se odstraní odpařováním za sníženého tlaku a výsledný zbytek se okyselí 6N roztokem kyseliny chlorovodíkové, aby pH bylo 1. Směs se extrahuje etherem (2 x 30 ml), po sušení síranem hořečnatým se organická fáze odpařuje za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se precipituje v etheru a vzniklý precipitát se odfiltruje.
Teplota tání: 30-35°C.
Příklad 10
3-ethoxy-3-oxo-2-{4-[2-(2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2//)-yl)ethoxy]benzyl}propanová kyselina
Sloučenina podle příkladu 7 (0,85 g) se rozpustí v absolutním ethanolu (20 ml) a reakční směs se chladí v ledové lázni. Přidá se hydroxid draselný (0,10 g) a směs se magneticky míchá po dobu 90 hodin při pokojové teplotě. Absolutní ethanol se odstraní odpařováním za sníženého tlaku. Zbytek se promyje ve 20 ml vody a extrahuje etherem (2 x 30 ml). Vodná fáze se okyselí roztokem kyseliny chlorovodíkové, aby pH bylo 1. Směs se extrahuje etherem (2 x 30 ml). Organická fáze se suší síranem hořečnatým a ether se odstraní odpařováním za sníženého tlaku, čímž se získá olej.
Příklad 11
2-{4-[2-(2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2//)-yl)ethoxy]benzyl}malonová kyselina
Sloučenina podle příkladu 7 (1 g) se rozpustí ve směsi absolutního ethanolu a tetrahydrofuranu (13 ml/2 ml). Do reakční směsi zchlazené na teplotu 0°C v ledové lázni se přidá 2N hydroxid sodný (2,5 ml). Směs se magneticky míchá po dobu 48 hodin. Směs absolutního ethanolu a tetrahydrofuranu se odstraní odpařování za sníženého tlaku a výsledný zbytek se smíchá s roztokem kyseliny chlorovodíkové tak, aby pH bylo 1, a extrahuje ethylacetátem (2 x 50 ml). Organická fáze se suší síranem hořečnatým a ethylacetát se odstraní odpařováním za sníženého tlaku. Zbytek se vakuově filtruje a výsledný precipitát se promyje etherem a následně rekrystalizuje z acetonitrilu.
Teplota tání: 179-181°C.
Příklad 12 diethyl-2-{4-[3-(2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2/7)-yl)propoxy]benzyliden}malonát Použije se způsob podle příkladu 1, přičemž se vychází z meziproduktu 3.
Příklad 13 diethyl-2-{4-[3-(2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2//)-yl)propoxy]benzyl}malonát
Použije se způsob podle příkladu 2, přičemž se vychází ze sloučeniny podle příkladu 12.
Příklad 14
2-{4-[3-(2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2/7)-yl)propoxy]benzyl}malonová kyselina
Použije se způsob podle příkladu 4, přičemž se vychází ze sloučeniny podle příkladu 13.
Příklad 15
Zerc-butyl-methy 1-2 - {4- [2-(2-oxo-1,3 -benzothiazol -3 (2//)-yl)ethoxy]benzyliden}propandioát
Použije se způsob podle příkladu 1, přičemž se vychází z meziproduktu 2 a diethylmalonát se nahradí Zerc-butyl-methylmalonátem.
Příklad 16 /erc-butyl-methyl-2- {4-[2-(2-oxo-1,3 -benzothiazol-3 (2/Y)-yl)ethoxy] benzyl} malonát
Použije se způsob podle příkladu 2, přičemž se vychází ze sloučeniny podle příkladu 15, čímž se získá olej.
Příklad 17 dimethyl-2-{4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2//)-yl)ethoxy]benzyliden}malonát Použije se způsob podle příkladu 1, přičemž se vychází z meziproduktu 4 a diethylmalonát se nahradí dimethylmalonátem.
Teplota tání: 167-170°C.
Příklad 18 dimethyl-2- {4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-1,3 -benzothiazol-3 (2í/)-y l)ethoxy]benzy 1} malonát
Sloučenina podle příkladu 17 (3,7 g) se rozpustí ve směsi methanolu, tetrahydrofuranu a dioxanu (10 ml/30 ml/30 ml) přidá se palladium na aktivním uhlí (0,9 g). Směs se magneticky míchá pod atmosférou vodíku při pokojové teplotě po dobu 24 hodin. Palladium na aktivním uhlí se odstraní filtrací a směs rozpouštědel se odstraní za sníženého tlaku. Získaný produkt se rekrystalizuje z izopropyletheru.
Teplota tání: 65-67°C.
Příklad 19 dimethyl-2- {4-[2-(6-benzyl-2-oxo-1,3 -benzothiazol-3 (2//)-yl)ethoxy]benzyl} malonát
Sloučenina podle příkladu 18 (0,7 g) se rozpustí v trifluoroctové kyselině (1,6 ml).
Pak se přidá triethylsilan (0,5 ml) a směs se magneticky míchá při pokojové teplotě po dobu 2 dnů při pokojové teplotě, hydrolyzuje a extrahuje etherem (2 x 30 ml). Organická fáze se suší síranem hořečnatým a odpařuje za sníženého tlaku, pak se čistí zrychlenou chromatografií ve směsi cyklohexanu a ethylacetátu (8:2) jako mobilní fázi.
Teplota tání: 78-81°C.
·· ····
Příklad 20 dimethyl-2- {4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-1,3 -benzoxazol-3 (277)-yl)ethoxy]benzyliden} malonát Použije se způsob podle příkladu 1, přičemž se vychází z meziproduktu 5 a diethylmalonát se nahradí dimethylmalonátem.
Teplota tání: 173-176°C.
Příklad 21 dimethyl-2-{4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-l,3-benzoxazol-3(277)-yl)ethoxy]benzyl}malonát
Použije se způsob podle příkladu 18, přičemž se vychází ze sloučeniny podle příkladu 20.
Příklad 22 dimethyl-2-{4-[2-(6-benzyl-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2//)-yl)ethoxy]benzyl}malonát
Použije se způsob podle příkladu 19, přičemž se vychází ze sloučeniny podle příkladu 21.
Teplota tání: 73-75°C.
Příklad 23
- {4- [2-(2-oxo-1,3 -benzoxazol-3 (27/)-yl)ethoxy] fenyl} -2-propeno vá kyselina
Meziprodukt 1 (1 g) se rozpustí ve směsi toluenu a dioxanu (10 ml/20 ml). Přidá se kyselina malonová (0,92 g) a a-pikolin (0,87 ml). Směs se magneticky míchá v olejové lázni při teplotě 70-80°C po dobu 72 hodin. Směs toluenu a dioxanu se odstraní odpařováním za sníženého tlaku. Výsledný olej se promyje 0,lN roztokem uhličitanu sodného a extrahuje ethylacetátem (2 x 50 ml). Vodná fáze se okyselí 6N roztokem kyseliny chlorovodíkové tak, aby pH bylo 1, a takto vzniklý precipitát se odfiltruje pod vakuem, promyje petroletherem a rekrystalizuje ze směsi cyklohexanu a toluenu (4:6). Teplota tání: 199-200°C.
·· · ·
Příklad 24
- {4-[2-(2-oxo-1,3 -benzoxazol-3 (2//)-yl)ethoxy]fenyl} -2-propanová kyselina
Sloučenina podle příkladu 23 (0,45 g) se rozpustí ve směsi methanolu a dioxanu (10 ml/20 ml) a přidá se palladium na aktivním uhlí (0,14 g). Směs se magneticky míchá při pokojové teplotě pod atmosférou vodíku po dobu 16 hodin. Palladium na aktivním uhlí se odstraní filtrací a směs methanolu a dioxanu odpařováním za sníženého tlaku. Zbylý olej se precipituje v etheru, výsledný precipitát se izoluje filtrací a rekrystalizuje ze směsi cyklohexanu a toluenu (5:5).
Teplota tání: 147-148°C.
Příklad 25
- {4-[2-(2-oxo-1,3 -benzothiazol-3 (277)-yl)ethoxy] fenyl} -2-propenová kyselina
Použije se způsob podle příkladu 23, přičemž se vychází z meziproduktu 2, ale po okyselení vodné fáze 6N roztokem kyseliny chlorovodíkové tak, aby pH bylo 1, se směs extrahuje ethylacetátem (2 x 50 ml). Organická fáze se suší síranem hořečnatým a ethylacetát se odstraní za sníženého tlaku. Výsledný pevný precipitát se vakuově filtruje, promyje etherem a rekrystalizuje ze směsi cyklohexanu a toluenu (8:2).
Teplota tání: 199-201°C.
Příklad 26
3-{4-[2-(2-oxo-1,3-benzothiazol-3(27/)-yl)ethoxy]fenyl}-2-propanová kyselina
Použije se způsob podle příkladu 24, přičemž se vychází ze sloučeniny podle příkladu 25, ale po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se výsledný pevný precipitát vakuově filtruje s etherem a rekrystalizuje ze směsi cyklohexanu a toluenu (7:3).
Teplota tání: 168-170°C.
Příklad 27 dimethyl-2-{4-[2-(2-oxo[l ,3]oxazolo[4,5-ů]pyrid-3(2//)-yl)ethoxy]benzyliden}malonát
Použije se způsob podle příkladu 1, přičemž se vychází z meziproduktu 6 a diethylmalonát se nahradí dimethylmalonátem.
• · · · · · ·· ····
Příklad 28 dimethyl-2-{4-[2-(2-oxo[l,3]oxazolo[4,5-ó]pyrid-3(2H)-yl)ethoxy]benzyl}malonát
Použije se způsob podle příkladu 18, přičemž se vychází ze sloučeniny podle příkladu 27, čímž se získá olej.
Příklad 29 dimethyl-2-{4-[2-(l/7-pyrrolo[2,3-ů]pyrid-l-yl)ethoxy]benzyliden}malonát
Použije se způsob podle příkladu 1, přičemž se vychází z meziproduktu 7 a diethylmalonát se nahradí dimethylmalonátem.
Příklad 30 dimethyl-2- {4-[2-( 177-pyrrolo[2,3-Z>]pyrid-1 -yl)ethoxy]benzyl}malonát
Použije se způsob podle příkladu 18, přičemž se vychází ze sloučeniny podle příkladu 29, čímž se získá olej.
Příklad 31 methyl-3-{4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2H)-yl)ethoxy]fenyl}propenoát
Pod atmosférou dusíku se rozpustí 1,8 ekvivalentů hydridu sodného v THF. Po kapkách při teplotě 0°C se přidá 1,4 ekvivalentů methylfosfonoacetátu. Reakční směs se míchá 15 až 20 minut, pak se přidá 1 ekvivalent meziproduktu 4. Po 24 hodinách se směs hydrolyzuje 100 ml vody a filtruje. Výsledný precipitát se rekrystalizuje z methanolu, čímž se získá požadovaný produkt.
Teplota tání: 144-146°C.
Příklad 32 methyl-3 - { 4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-1,3 -benzothiazol-3 (2Z/)-yl)ethoxyj fenyl }propanoát
Sloučenina podle příkladu 31 se rozpustí ve směsi methanolu a dioxanu a přidá se katalytické množství palladia na aktivním uhlí. Reakce se míchá při pokojové teplotě pod atmosférou vodíku 6 až 15 hodin. Pak se odfiltruje palladium na aktivním uhlí a rozpouštědla se odstraní odpařování za vakua. Výsledný zbytek se rekrystalizuje z methanolu, čímž se získá požadovaný produkt.
Teplota tání: 74-77°C.
Příklad 33 dimethyl-2-{4-[2-(6-[hydroxy(fenyl)methyl]-2-oxo-l,3-benzoxazol-3(2/7)-yl)ethoxy]benzyl} malonát
Sloučenina podle příkladu 21 se rozpustí v methanolu a přidá se 0,25 ekvivalentů borohydridu sodného. Reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 24 hodin, pak se methanol odpaří za vakua a výsledný zbytek se čistí zrychlenou chromatografií ve směsi ethylacetátu a cyklohexanu jako mobilní fázi. Tímto způsobem připravená požadovaná sloučenina se rekrystalizuje z izopropyletheru.
Teplota tání: 84-87°C.
Příklad 34 methyl-3 - {4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-1,3 -benzoxazol-3 (2/7)-yl)ethoxy]benzyl} -2-propenoát Použije se způsob podle příkladu 31 a meziprodukt 4 se nahradí meziproduktem 5.
Teplota tání: 170-173°C.
Příklad 35 methyl-3-{4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-l,3-benzoxazol-3(27/)-yl)ethoxy]benzyl}propanoát
Použije se způsob podle příkladu 32, přičemž se vychází ze sloučeniny podle příkladu 34.
Teplota tání: 100-103°C.
Příklad 36 dimethyl-2-{4-[2-(6-[hydroxy(fenyl)methyl]-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2//)-yl)ethoxy]benzyl} malonát
Použije se způsob podle příkladu 33, přičemž se vychází ze sloučeniny podle příkladu 18.
• · · ·
• · • · ·· ··· ··<·
Teplota tání: 153-156°C.
Příklad 37 dimethyl-2-{4-[2-(6-(2-chlorbenzoyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3 (2//)-yl)ethoxy]benzyliden}malonát
Krok A: 6-(2-chlorbenzoyl)-l,3-benzothiazol-2(37/)-on
Použije se způsob přípravy meziproduktu 4, krok A, a benzoová kyselina se nahradí 2-chlorbenzoovou kyselinou.
Krok B: dimethyl-2-{4-[2-(6-(2-chlorbenzoyl)-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2//)-yl)ethoxy]benzyliden} malonát
Sloučenina připravená podle kroku A se rozpustí v DMF a přidají se 2 ekvivalenty uhličitanu draselného. Po 20 minutovém míchání při teplotě 80°C se přidá 1,2 ekvivalentů dimethyl-2-[4-(2-chlorethoxy)benzyliden]malonátu a reakce se zahřívá po dobu 12 hodin. Reakční směs se pak hydrolyzuje ve vodě, filtruje a výsledný precipitát se rekrystalizuje z methanolu, čímž se získá požadovaný produkt.
Teplota tání: 145-149°C.
Příklad 38 dimethyl-2- {4- [2-(6 - [(methoxy imino)(fenyl)methyl] -2-oxo-1,3 -benzothiazol-3 (2//)-yl)ethoxy] benzyl} malonát
Sloučenina podle příkladu 18 se rozpustí v minimálním množství methanolu a postupně se přidají 4 ekvivalenty O-methylhydroxylaminu předem rozpuštěného v několika mililitrech vody a 4,5 ekvivalentů pyridinu. Reakční směs se zahřívá pod refluxem po dobu 24 hodin, pak hydrolyzuje ve vodě a filtruje. Výsledný precipitát se rekrystalizuje z methanolu.
Teplota tání: 68-72°C.
···· • · ·
Příklad 39 dimethyl-2-{4-[2-(2-oxo-6-(3-pyridylkarbonyl)-l,3-benzothiazol-3(2//)-yl)ethoxy]benzyliden} malonát
Použije se způsob podle příkladu 37 a v kroku A se 2-chlorbenzoová kyselina nahradí kyselinou nikotinovou. K rekrystalizací se používá methanol.
Teplota tání: 130-134°C.
Příklad 40 dimethyl-2-{4-[2-(6-(2-chlorbenzoyl)-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2//)-yl)ethoxy]benzyl} malonát
Sloučenina podle příkladu 37 se rozpustí ve směsi methanolu, THF a dioxanu a přidá se katalytické množství palladia na aktivním uhlí. Reakce se míchá při pokojové teplotě pod atmosférou vodíku. Palladium na aktivním uhlí se odfiltruje a rozpouštědla se odpařují za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se promývá v izopropyletheru a magneticky míchá. Výsledný precipitát se odfitruje a rekrystalizuje z methanolu.
Teplota tání: 104-108°C
Příklad 41 dimethyl-2- {4-[2-(6-(3-chlorbenzoyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(27/)-yl)ethoxy]benzyliden} malonát
Použije se způsob podle příkladu 37 a v kroku A se 2-chlorbenzoová kyselina nahradí 3-chlorbenzoovou kyselinou.
Teplota tání: 234-238°C.
Příklad 42 dimethyl-2-{4-[2-(6-([l,l'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2//)-yl)ethoxy]benzyliden} malonát
Použije se způsob podle příkladu 37 a v kroku A se 2-chlorbenzoová kyselina nahradí [l,l'-bifenyl]-4-karboxylovou kyselinou.
Teplota tání: 168°C.
• ·
9 ·· · ·
Příklad 43 dimethyl-2-{4-[2-(6-(4-chlorbenzoyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(277)z-yl)ethoxy]benzyliden} malonát
Použije se způsob podle příkladu 37 a v kroku se A 2-chlorbenzoová kyselina nahradí 4-chlorbenzoovou kyselinou.
Teplota tání: 234-238°C.
Příklad 44 dimethyl-2-{4-[2-(6-[(hydroxyimino)(fenyl)methyl]-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2//)•yl)ethoxy]benzyl} malonát
Použije se způsob podle příkladu 38 a (9-methylhydroxylamin se nahradí hydroxylamin-hydrochloridem.
Teplota tání: 161-162°C.
Příklad 45 dimethyl-2- {4-[2-(6-([ 1,1 '-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(277)-yl)ethoxy]benzyl} malonát
Použije se způsob podle příkladu 40, přičemž se vychází ze sloučeniny podle příkladu 42.
Teplota tání: 95-96°C.
Příklad 46 dimethyl-2-{4-[2-(6-butyryl-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2/7)-yl)ethoxy]benzyliden}malonát Použije se způsob podle příkladu 37 a v kroku A se 2-chlorbenzoová kyselina nahradí kyselinou máselnou. Jako rozpouštědlo k rekrystalizaci se použije směs ethylacetátu a cyklohexanu.
Teplota tání: 154-155°C.
* 9 • · · W
Příklad 47 dimethyl-2-{4-[2-(6-(l-naftoyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2/7)-yl)ethoxy]benzyliden}malonát
Použije se způsob podle příkladu 37 a v kroku A se 2-chlorbenzoová kyselina nahradí kyselinou naftoovou.
Teplota tání: 143-144°C.
Příklad 48 dimethyl-2-{4-[2-(6-([ 1, r-bifenyl]-4-ylmethyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2/7)-yl)ethoxy]benzyl }malonát
Sloučenina podle příkladu 45 se rozpustí v 15 až 20 ekvivalentech trifluoroctové kyseliny a přidají se 2,5 ekvivalenty triethylsilanu. Reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 24 až 72 hodin, pak se hydrolyzuje vodou a extrahuje etherem. Organické fáze se spojí, suší síranem sodným, odpařují za vakua a výsledný zbytek se rekrystalizuje z ethylacetátu, čímž se získá požadovaný produkt.
Teplota tání: 122°C.
Příklad 49 dimethyl-2- {4- [2-(6-( 1 -naftoyl)-2-oxo-1,3 -benzothiazol-3 (2//)-yl)ethoxy]benzyl} malonát
Použije se způsob podle příkladu 40, přičemž se vychází ze sloučeniny podle příkladu 47. Jako rozpouštědlo k rekrystalizací se použije izopropylether.
Teplota tání: 62-63°C.
Příklad 50 dimethyl-2-{4-[2-(6-(3-chlorbenzoyl)-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(277)-y l)ethoxy] benzyl} malonát
Použije se způsob podle příkladu 40, přičemž se vychází ze sloučeniny podle příkladu 41. Jako rozpouštědlo k rekrystalizací se použije izopropylether.
Teplota tání: 90-94°C.
• 9
Příklad 51 dimethyl-2-{4-[2-(6-(2-chlorbenzoyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2//j-yljethoxy ] benzyl} malonát
Použije se způsob podle příkladu 48, přičemž se vychází ze sloučeniny podle příkladu 40. Jako rozpouštědlo k rekrystalizaci se použije petrolether.
Teplota tání: 92-96°C.
Příklad 52 dimethyl-2-{4-[2-(6-(3-chlorbenzoyl)-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2//)-yl)ethoxy]benzyl} malonát
Použije se způsob podle příkladu 48, přičemž se vychází ze sloučeniny podle příkladu 50. Jako rozpouštědlo k rekrystalizaci se použije petrolether.
Teplota tání: 82-86°C.
Příklad 53 dimethyl-2-{4-[2-(6-butyryl-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(277)-yl)ethoxy]benzyl}malonát
Použije se způsob podle příkladu 40, přičemž se vychází ze sloučeniny podle příkladu 46. Čištění se provádí na silikagelu.
Teplota tání: 74-75°C.
Příklad 54 dimethyl-2- {4-[2-(6-( 1 -naftylmethyl)-2-oxo-1,3 -benzothiazol-3 (2//)-yl)ethoxy]benzyl} malonát
Použije se způsob podle příkladu 48, přičemž se vychází ze sloučeniny podle příkladu 49. Jako rozpouštědlo k rekrystalizaci se použije toluen.
Teplota tání: 120-122°C.
Příklad 55 dimethyl-2-{4-[2-(6-butyl-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2//)-yl)ethoxy]benzyl}malonát ·♦#·
Použije se způsob podle příkladu 48, přičemž se vychází ze sloučeniny podle příkladu 53. Jako rozpouštědlo k rekrystalizací se použije hexan.
Teplota tání: 73-74°C.
Příklad 56 dimethyl-2-{4-[2-(2-oxo-6-(3-pyridylkarbonyl)-l,3-benzothiazol-3(2/7)-yl)ethoxy]benzyl} malonát
Použije se způsob podle příkladu 40, přičemž se vychází ze sloučeniny podle příkladu 39. Čištění se provádí na silikagelu.
Teplota tání: 129-134°C.
Příklad 57 dimethyl-2-{4-[2-(6-(4-chlorbenzoyl)-2-oxo-1,3 -benzothiazol-3 (2H)-yl)ethoxy]benzyl}malonát
Použije se způsob podle příkladu 40, přičemž se vychází ze sloučeniny podle příkladu 43. Čištění se provádí na silikagelu.
Teplota tání: 80-85°C.
Příklad 58
2-{4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2//)-yl)ethoxy]benzyl}malonová kyselina
Použije se způsob podle příkladu 11, přičemž se vychází ze sloučeniny podle příkladu 18.
Příklad 59 dimethyl-2-{4-[2-(6-(4-methoxybenzoyl)-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(27/)- yl)ethoxy]benzyliden} malonát
Použije se způsob podle příkladu 37 a v kroku A se 2-chlorbenzoová kyselina nahradí 4-methoxybenzoovou kyselinou. Jako rozpouštědlo k rekrystalizací se použije ethylacetát.
Teplota tání: 144-145°C.
• ♦ ·· fl···
Příklad 60 dimethyl-2-{4-[2-(6-(2-naftoyl)-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(277)-yl)ethoxy]benzyl}malonát Použije se způsob podle příkladu 40, přičemž se vychází ze sloučeniny podle příkladu 70. Jako rozpouštědlo k rekrystalizací se použije hexan.
Teplota tání: 87°C.
Příklad 61 dimethyl-2-{4-[2-(6-(4-methoxybenzoyl)-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(277)-yl)ethoxy]benzyl} malonát
Použije se způsob podle příkladu 40, přičemž se vychází ze sloučeniny podle příkladu 59.
Teplota tání: 114-117°C.
Příklad 62 dimethyl-2-{4-[2-(6-(4-chlorbenzoyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(277)-yl)ethoxy]benzyl}malonát
Použije se způsob podle příkladu 48, přičemž se vychází ze sloučeniny podle příkladu 57. Čištění se provádí na silikagelu.
Teplota tání: 40-45°C.
Příklad 63
2-{4-[2-(6-benzoyl)-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2//)-yl)ethoxy]benzyl}-3-methoxy-3oxopropanová kyselina
Použije se způsob podle příkladu 9, přičemž se vychází ze sloučeniny podle příkladu 18.
Příklad 64 dimethyl-2-{4-[2-(6-[(2-chlorfenyl)(methoxyimino)methyl]-2-oxo-l,3-benzothiazol3(277)-yl)ethoxy]benzyl}malonát ····
44 • · · · • to · • · to · • · · ·« ····
Použije se způsob podle příkladu 68, přičemž se vychází ze sloučeniny podle příkladu 37. Jako rozpouštědlo k rekrystalizaci se použije methanol.
Teplota tání: 142-146°C.
Příklad 65 dimethyl-2-{4-[2-(6-[(3-chlorfenyl)(methoxyimino)methyl]-2-oxo-l,3-benzothiazol3 (2/7)-yl)ethoxy] benzy 1} malonát
Použije se způsob podle příkladu 38, přičemž se vychází ze sloučeniny podle příkladu 50.
Teplota tání: rozložení látky nastává při teplotě 121-125°C.
Příklad 66 dimethyl-2- {4-[2-(6-(4-methoxybenzyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(27/)-yl)ethoxy]benzyl}malonát
Použije se způsob podle příkladu 48, přičemž se vychází ze sloučeniny podle příkladu 61. Jako rozpouštědlo k rekrystalizaci se použije methanol.
Teplota tání: 112-113°C.
Příklad 67 dimethyl-2-{4-[2-(6-(2-naftylmethyl)-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2í/)- yl)ethoxy] benzyl} malonát
Použije se způsob podle příkladu 48, přičemž se vychází ze sloučeniny podle příkladu 60. Jako rozpouštědlo k rekrystalizaci se použije methanol.
Teplota tání: 104-105°C.
Příklad 68 dimethyl-2-{4-[2-(6-[(3-chlorfenyl)(methoxyimino)methyl]-2-oxo-l,3-benzothiazol3(2//)-yl)ethoxy]benzyliden}malonát
Sloučenina podle příkladu 41 se rozpustí v minimálním množství methanolu, pak se postupně přidají 4 ekvivalenty O-methylhydroxylaminu předem rozpuštěného v pár mililitrech vody a 4,5 ekvivalenty pyridinu. Reakční směs se zahřívá pod refluxem po dobu 24 hodin a hydrolyzuje vodou a filtruje. Výsledný precipitát se rekrystalizuje z acetonitrilu. Teplota tání: rozložení látky nastává při teplotě 78-82°C > 200°C.
Příklad 69 dimethyl-2-{4-[2-(6-[(4-chlorfenyl)(methoxyimino)methyl]-2-oxo-l,3-benzothiazol3(27/)-yl)ethoxy]benzyliden}malonát
Použije se způsob podle příkladu 68, přičemž se vychází ze sloučeniny podle příkladu 43.
Teplota tání: rozložení látky nastává při teplotě 118-121 °C pak při 158-162°C.
Příklad 70 dimethyl-2-{4-[2-(6-(2-naftoyl)-2-oxo-l ,3-benzothiazol-3 (2//)-yl)ethoxy]benzyliden} malonát
Použije se způsob podle příkladu 37 a v kroku A se 2-chlorbenzoová kyselina nahradí 2-nafitoovou kyselinou. Jako rozpouštědlo k rekrystalizací se použije ethylacetát. Teplota tání: 164°C.
Příklad 71 dimethyl-2- {4-[2-(6-[[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl(methoxyimino)methyl]-2-oxo-1,3-benzothiazol3(2//)-yl)ethoxy]benzyl}malonát
Použije se způsob podle příkladu 38, přičemž se vychází ze sloučeniny podle příkladu 45.
Teplota tání: 63-64°C.
Příklad 72 dimethyl-2-{4-[2-(6-[[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl(methoxyimino)methyl]-2-oxo-l,3-benzothiazol3 (2/7)-yl)ethoxy]benzy liden} malonát ftft » · ft ftft »···
I ft · ·· ··· ·
Použije se způsob podle příkladu 68, přičemž se vychází ze sloučeniny podle příkladu 42. Jako rozpouštědlo k rekrystalizaci se použije methanol.
Teplota tání: rozložení látky nastává při teplotě 131-132°C.
Příklad 73 dimethyl-2-{4-[2-(6-[(2-chlorfenyl)(methoxyimino)methyl]-2-oxo-l,3-benzothiazol3(2//)-yl)ethoxy]benzyl}malonát
Použije se způsob podle příkladu 38, přičemž se vychází ze sloučeniny podle příkladu 40.
Teplota tání: rozložení látky nastává při teplotě 92-95°C.
Příklad 74
3-methoxy-3-oxo-2-{4-[2-(17/-pyrrolo[2,3-6]pyrid-l-yl)ethoxy]benzyl}propanová kyselina
Sloučenina podle příkladu 30 se rozpustí v 5 ml methanolu a 3 ml THF. Směs se ochladí na teplotu 0°C a po kapkách se přidá 0,44 ml 2M roztoku hydroxidu sodného. Po
1,5 hodinovém míchání při pokojové teplotě se rozpouštědla odstraní odpařováním za sníženého tlaku a výsledný zbytek se promývá vodou a extrahuje ethylacetátem. Vodná fáze se okyselí 2M roztokem kyseliny chlorovodíkové a extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se suší síranem sodným, filtruje a odpařuje za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se promývá v minimálním množství ethylacetátu a precipituje pentanem, čímž se po filtraci získá požadovaný produkt.
Teplota tání: 120-122°C.
Příklad 75 dimethyl-2-{4-[2-(6-(benzoylamino)-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2//)- yl)ethoxy] benzyl {malonát
Použije se způsob podle příkladu 40, přičemž se vychází ze sloučeniny podle příkladu 76.
Teplota tání: 90-94°C.
·♦ ·« ) · · « ··> ·»φφ ·♦ ····
Příklad 76 dimethyl-2-{4-[2-(6-(benzoylamino)-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(27/)-yl)ethoxy]benzyliden}malonát
Použije se způsob podle příkladu 37.
Teplota tání: 186-190°C.
Příklad 77
3-{4-[2-(6-(benzyl-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2/Y)-yl)ethoxy]fenyl}propanová kyselina
Sloučenina podle příkladu 78 se rozpustí ve směsi methanolu a THF a po kapkách se přidají 1,2 ekvivalenty hydroxidu sodného. Reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 24 hodin a odpařuje. Výsledný zbytek se promývá vodou a extrahuje etherem (2x). Vodná fáze se okyselí 6N roztokem kyseliny chlorovodíkové. Výsledný precipitát se odfiltruje a rekrystalizuje z methanolu, čímž se získá požadovaný produkt.
Teplota tání: 158-163°C.
Příklad 78 methyl-3 - {4- [2-(6-benzyl-2-oxo-1,3 -benzothiazol-3 (2//)-yl)ethoxy] fenyl} propanoát
Použije se způsob podle příkladu 48, přičemž se vychází ze sloučeniny podle příkladu 32. Jako rozpouštědlo k rekrystalizaci se použije methanol.
Teplota tání: 71-75°C.
Příklad 79 methyl-3-{4-[2-(6-[(methoxyimino)(fenyl)methyl]-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2/y)•yl)ethoxy ] fenyl} propanoát
Použije se způsob podle příkladu 38, přičemž se vychází ze sloučeniny podle příkladu 32.
Příklad 80
3-{4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2H)-yl)ethoxy]fenyl}propanová kyselina ·»·· «0 «0*·
Použije se způsob podle příkladu 77, přičemž se vychází ze sloučeniny podle příkladu 32. Jako rozpouštědlo k rekrystalizací se použije směs cyklohexanu a toluenu. Teplota tání: 169-173°C.
Příklad 81
2-{4-[2-(17/-pyrrolo[2,3-Z>]pyrid-l-yl)ethoxy]benzyl}malonová kyselina
Sloučenina podle příkladu 30 (274 mg) se rozpustí v 5 ml methanolu, 2,5 ml THF a 5 ml vody. Přidá se 2M roztok hydroxidu sodného (1,8 ml) a reakční směs se míchá po dobu 4 dnů při pokojové teplotě. Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku a výsledný zbytek se promývá vodou a extrahuje ethylacetátem. Vodná fáze se ochladí na teplotu 0°C a okyselí 2M roztokem kyseliny chlorovodíkové a výsledná pevná látka se odfiltruje. Teplota tání: 182-184°C.
Příklad 82 methyl-2-{4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(27/)-yl)ethoxy]benzyl}-3(methylamino)-3-oxopropanoát
Sloučenina podle příkladu 63 se rozpustí v bezvodém dichlormethanu, pak se přidá
1,5 ekvivalentu thionylchloridu a směs se zahřívá pod refluxem po dobu 1,5 hodiny. Reakční směs se pak ochladí v ledové lázni a vrchem chladiče se přidá 1,2 ekvivalentů methylaminu. Reakční směs se míchá po dobu 1 hodiny a extrahuje dichlormethanem. Organické fáze se promyjí roztokem uhličitanu sodného, vodou a filtrují, suší síranem hořečnatým a odpařují za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se čistí zrychlenou chromatografií ve směsi ethylacetátu a cyklohexanu jako mobilní fázi. Výsledný požadovaný produkt se rekrystalizuje ze směsi toluenu a cyklohexanu.
Teplota tání: 162-164°C.
Příklad 83 dimethyl-2- {4-[2-(6-(anilinokarbonyl)-2-oxo-1,3 -benzothiazol-3 (27/)-yl)ethoxy] benzyl} malonát
| 4 | ··» | 9<t | • t | ||||
| • | Φ » | • | • | • | • · | ||
| • | * | • · | • | Φ | • | ||
| • « φ | • | Φ Φ | • | • | • | • | |
| • 4 | »·· | Φ· | • | »· |
Použije se způsob podle příkladu 40, přičemž se vychází ze sloučeniny podle příkladu 84.
Teplota tání: 104-109°C.
Příklad 84 dimethyl-2-{4-[2-(6-(anilinokarbonyl)-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(277)-yl)ethoxy]benzyliden}malonát
Použije se způsob podle příkladu 37.
Teplota tání: 102-105°C.
Příklad 85 dimethyl-2-{4-[2-(2-oxo-6[2-fenylethenyl]-l,3-benzothiazol-3(277)-yl)ethoxy]benzyliden}malonát Krok A: 6-nitro-l,3-benzothiazol-2(3/7)-on
Benzothiazolinon (0,1 mol) se rozpustí v 100 ml anhydridu kyseliny octové a roztok se ochladí na teplotu -10°C. Po kapkách se přidá kyselina dusičná (10 ml) a reakce se míchá po dobu 2 hodin. Výsledný precipitát se odfitruje a promyje vodou a čistí chromatografii ve směsi dichlormethanu a ethylacetátu jako mobilní fázi, čímž se získá požadovaný produkt, který se rekrystalizuje z ethanolu.
Teplota tání: 248-253°C.
Krok B: 6-amino-l,3-benzothiazol-2(377)-on
Sloučenina podle kroku A (0,036 mol) se rozpustí v 90 ml methanolu a postupně se přidá 2,5 g palladia na aktivním uhlí a 18 g mravenčanu amonného. Směs se zahřívá pod refluxem po dobu 18 hodin. Přidá se dioxan (40 ml) a vrefluxu se pokračuje dalších 24 hodin. Palladium na aktivní uhlí se odfiltruje a reakční směs se koncentruje, výsledný precipitát se odfiltruje a filtrát se odpařuje za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se promývá IN roztokem kyseliny chlorovodíkové a extrahuje ethylacetátem (2 x 50 ml). Vodná fáze se alkalizuje 10% roztokem uhličitanu draselného a extrahuje ethylacetátem (2 x 50 ml). Organická fáze se suší a poté odpařuje za sníženého tlaku. Výsledný precipitát se rekrystalizuje z acetonitrilu.
····
• · ···· ·· · · • · · · · · • · · · * • · · · · · • · · · · •· · ·· ·«··
Teplota tání: 220-224°C.
Krok C: 6-(2-fenylethenyl)-l,3-benzothiazol-2(3/7)-on
Sloučenina podle kroku Β (1 g) se rozpustí VHBF4 (10 ml) a směs se ochladí na teplotu 0°C. Pak se přidá předem rozpuštěný NaNO2 (0,44 g) ve vodě a reakce se míchá při teplotě 0°C po dobu 1 hodiny. Výsledný precipitát se odfiltruje a promyje etherem, smíchá s BF3 (4,5 mmol) a octanem palladnatým (0,2 mmol) a před přidáním 15,1 ml bezvodého dioxanu se zavede pod atmosféru dusíku. Reakční směs se míchá po dobu 5 hodin při pokojové teplotě, hydrolyzuje 50 ml vody a extrahuje etherem (2 x 30 ml). Organická fáze se suší síranem hořečnatým a odpařuje za sníženého tlaku. Výsledný precipitát se promyje izopropyletherem a rekrystalizuje z methanolu.
Teplota tání: 179°C.
Krok D: dimethyl-2-{4-[2-(2-oxo-6-[2-fenylethenyl]-l,3-benzothiazol-3(2J7)-yl)ethoxy]benzyliden} malonát
Použije se způsob podle příkladu 37 v kroku B, přičemž se vychází ze sloučeniny podle kroku C.
Teplota tání: 90°C.
Příklad 86 dimethyl-2-(4-{[2-(2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2//)-yl)ethyl]amino}-benzyliden)malonát
Použije se způsob podle příkladu 37 v kroku B, přičemž se vychází z thiazolinonu a dimethyl-2-{4-[2-chlorethoxy]benzyliden}malonát se nahradí dimethyl-2-{4-[(2chlorethyl)amino]benzyliden}malonátem.
Příklad 87 dimethyl-2-(4- {[2-(6-benzoy 1-2-oxo-1,3 -benzothiazol-3 (2//)-yl)ethyl]amino} benzyliden)malonát
Použije se způsob podle příkladu 37 v kroku B, přičemž se vychází z meziproduktu 4 v kroku A a dimethyl-2-{4-[2-chlorethoxy]-benzyliden}malonát se nahradí dimethyl-2{4-[(2-chlorethyl)amino]benzyliden}malonátem.
• · · · · · ♦ · · « • · · ♦ * · · * • · · · · · ··· · • · · · · · · · · ·· · · · · · · · · ····
Příklad 88 dimethyl-2-(4-{[2-(6-benzoy 1-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(277)-yl)ethyl]amino}benzyl)malonát
Použije se způsob podle příkladu 40, přičemž se vychází ze sloučeniny podle příkladu 87.
Příklad 89 dimethyl-2-{4-[2-(2-oxo-6-[2-fenylethenyl]-l,3-benzothiazol-3(2//)yl)ethoxy] benzyl} malonát
Použije se způsob podle příkladu 37 v kroku B, přičemž se vychází ze sloučeniny podle příkladu 85 a dimethyl-2-{4-[2-chlorethoxy]benzyliden}malonát se nahradí dimethyl-2- [4-(2-chlorethoxy)benzyl] malonátem.
Teplota tání: 103-107°C.
Příklad 90 dimethyl-2-{4-[2-(6-(3-methylbenzoyl)-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2//)yl)ethoxy]benzyliden}malonát
Použije se způsob podle příkladu 37 a 2-chlorbenzoová kyselina se nahradí 3-methylbenzoovou kyselinou v kroku A.
Teplota tání: 153-154°C.
Příklad 91 ethyl-2-benzoyl-3-{4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2//)-yl)ethoxy]fenyl}-2propenoát
Směs obsahující 5 g meziproduktu 4, 2,14 ml ethylbenzoylacetátu, 0,05 ekvivalentů pyridinu a 0,15 ml ledové kyseliny octové v 200 ml bezvodého toluenu se zahřívá pod refluxem po dobu 40 hodin. Tvořící se voda se odstraní azeotropickou destilací v DeanStarkově aparatuře. Poté se reakční směs filtruje a filtrát se odpařuje za sníženého tlaku. Požadovaný produkt se čistí chromatografií ve směs ethylacetátu a cyklohexanu (3:7) jako mobilní fázi, promývá diizopropyletherem a rekrystalizuje z toluenu.
···· · ·· ···· • · · · « · • · β · · ·· ·· • · · · • 9 · • · · • · ·· · ·
Teplota tání: 189-190°C.
Příklad 92 ethyl-{4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2//)-yl)ethoxy]benzyl}-3-oxo-3fenylpropenoát
Sloučenina podle příkladu 91 se rozpustí v 45 ml směsi ethanolu (95%), dioxanu a THF (1:4:4), zavede se vakuum a směs se umístní pod atmosféru vodíku. Reakční směs se míchá po dobu 4,5 hodiny, filtruje a fitrát se odpařuje za sníženého tlaku. Požadovaný produkt se čistí chromatografií ve směsi ethylacetátu a cyklohexanu (3:7) jako mobilní fázi, promývá diizopropyletherem a rekrystalizuje ze směsi toluenu a cyklohexanu.
Teplota tání: 93-95°C.
Příklad 93 dimethyl-2- {4-[2-( 1 JT-pyrrolo[3,2-c]pyrid-1 -yl)ethoxy]benzyliden} -malonát
Použije se způsob podle příkladu 1, přičemž se vychází z meziproduktu 8 a diethylmalonát se nahradí dimethylmalonátem.
Příklad 94 dimethyl-2- {4-[2-(17/-pyrrolo[3,2-c]pyrid-1 -yl)ethoxy]benzyl} -malonát
Použije se způsob podle příkladu 18, přičemž se vychází ze sloučeniny podle příkladu 93.
Příklad 95
3-methoxy-3-oxo-2-{4-[2-(l77-pyrrolo[3,2-c]pyrid-1 -yl)ethoxy]benzylpropanová kyselina
Použije se způsob podle příkladu 74, přičemž se vychází ze sloučeniny podle příkladu 94.
Příklad 96
2- {4-[2-( 1H-pyrrolo[3,2-c]pyrid-1 -yl)ethoxy]benzyl}malonová kyselina • · ···· ·ϋ · · • · · · · * · · · * • · · · · · · » ··· ··· ··· ·· ··· ·« · ·· ····
Použije se způsob podle příkladu 81, přičemž se vychází ze sloučeniny podle příkladu 94.
Příklad 97 methyl-2-{4-[2-(6-benzyl-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(277)-yl)ethoxy]benzyl}-3-[2(methylamino)fenyl] -3 -oxopropanoát
Použije se způsob podle příkladu 37, přičemž v kroku A se 2-chlorbenzoová kyselina nahradí benzoovou kyselinou a v kroku B se dimethyl-2-[4-(2chlorethoxy)benzyliden} malonát nahradí methyl-2-[4-(2-chlorethoxy)benzyl]-3-[2(methylamino)-fenylem] -3 -oxopropanoátem.
Příklad 98 methyl-3-{4-[2-(l/Y-pyrrolo[2,3-Z>]pyrid-l-yl)ethoxy]fenyl}-2-propenoát
Použije se způsob podle příkladu 31a produkt podle přípravy meziproduktu 4 se nahradí produktem podle přípravy meziproduktu 7.
Příklad 99 methyl-3- {4-[2-(177-pyrrolo[2,3-ů]pyrid-1 -yl)ethoxy]fenyl} -propanoát
Použije se způsob podle příkladu 32, přičemž se vychází ze sloučeniny podle příkladu 98.
Farmakologická studie
Příklad A
Studie akutní toxicity
Akutní toxicita byla stanovena na základě perorálních aplikací skupinám, kde každá skupina zahrnovala 8 myší (26 ± 2 gramy). Zvířata byla sledována v pravidelných intervalech v průběhu prvního dne a denně po dobu 2 týdnů po ošetření. Byla stanovena ·· ··· · ·· ·· • · · · · * · * · ♦ • « · · · · · » • · · · · · · · · · ··· ··· ··· • · ··· ·· · · · «··· hodnota LD50 (dávka, která způsobí 50% úhyn zvířat) a tato hodnota demonstrovala nízkou toxicitu sloučenin podle předloženého vynálezu.
Příklad B
Účinnost na genetických modelech
Mutace u laboratorních zvířat a také rozdílné citlivosti k potravinovým režimům umožňovaly vyvinutí zvířecích modelů majících diabetes nezávislý na inzulínu a hyperlipidemii spojenou s obezitou a inzulínovou rezistencí.
Různými laboratořemi byly vyvinuty genetické myší modely (ob/ob) {Diabetes, 1982, 31 (1), 1-6) a Zucker (fa/fa) potkani za účelem fyziopalogického zkoumání takových onemocnění a testování účinnosti nových antidiabetik {Diabetes, 1983, 32, 830-838).
Antidiabetický a hypolipidemický účinek u myší ob/ob
Pro in vivo testy byly používány samičí myši ob/ob staré 10 týdnů (Harlan). Zvířata byla uchovávána ve 12 hodinovém cyklu světla a tmy při teplotě 25°C. Myši měly bazální hyperglykemii 2 g/l. Zvířata byla náhodně rozdělena do skupin po šesti za základě jejich glykemie. Sloučeniny testované intraperitoneálním způsobem byly rozpuštěny ve směsi dimethylsulfoxidu (10%) a solutolu (15%), aby mohly být aplikovány v 10 mg/kg v objemu 2,5 ml/kg dvakrát denně po dobu 4 dnů. Způsobem per os byly sloučeniny testovány v dávce 30 mg/kg v objemu 2,5 mg/kg 1% HEC dvakrát denně po dobu 4 dnů. Kontrolním skupinám bylo za stejných podmínek jako u ošetřovaných skupin podáno rozpouštědlo. Aktivita produktů byla stanovena měřením glykemie 24 hodin po konečné aplikaci a měřením denní tělesné hmotnosti.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu projevovaly dobrou schopnost snižovat glykemii, která je srovnatelná s účinky získanými rosiglitazonem, jenž byl používán jako referenční látka. Nicméně byly pozorovány nevýznamné rozdíly v tělesné hmotnosti, kde za stejných podmínek vykazoval rosiglitazon přírůstek +4% v průběhu 4 dnů. Dále nebyly během in vivo testů pozorovány vedlejší účinky.
·· ···· · · ·· • ♦ · · · · · • · · · · · • · · · · · ι«· β · · · · ·
Jako příklad lze uvést sloučeninu podle příkladu 18, která podstatně snižovala glykemii z 43%, pokud byla aplikována v dávce 30 mg/kg per os, a z 45%, pokud byla aplikována i.p. v dávce 10 mg/kg.
Příklad C
Farmaceutický přípravek
1000 tablet, kde každá obsahuje dávku 5 mg dimethyl-2-{4-[2-(6-benzoyl2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2//)-yl)ethoxy]benzyl}malonátu (příklad 18) 5 g pšeničný škrob 20 g kukuřičný škrob 20 g laktosa 30 g stearát hořečnatý 2 g oxid křemičitý 1 g hydroxypropylcelulosa 2 g
Claims (25)
1. Sloučeniny obecného vzorce (I):
ve kterém
R'2
I
X znamená atom kyslíku nebo síry nebo skupinu CH2 nebo CH (j^g substituent R'2 společně se substituentem R2 vytváří další vazbu), substituenty R1 a R2, které mohou být stejné nebo rozdílné, každý znamenají atom vodíku, lineární nebo rozvětvenou (Ci-Cď) alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aryl-(C]Có)alkylovou skupinu, ve které alkylová část může být lineární nebo rozvětvená, aryloxyskupinu, aryl-(Ci-C6)alkoxyskupinu, ve které alkoxy část může být lineární nebo rozvětvená, lineární nebo rozvětvenou (Ci-C6)alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, lineární nebo rozvětvenou (Ci-Cójalkylaminoskupinu nebo dialkylaminoskupinu, ve které alkylové části jsou lineární nebo rozvětvené Cj-Cď, nebo substituenty R1 a R2 společně vytvářejí oxoskupinu, thioxoskupinu nebo iminoskupinu,
9 9 dále je ještě možné, aby substituent R vytvářel se substituentem R' další vazbu,
A znamená (Ci-Cójalkylenový řetězec, ve kterém skupina CH2 mohou být nahrazena heteroatomem vybraným ze skupiny zahrnující atom vodíku a síry, skupinou NRa (kde substituent Ra znamená atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvenou (Ci-C6)alkylovou skupinu) nebo fenylenovou nebo naftylenovou skupinu, ···· · ·· ···· ·· ·· *·· ·· · 4»»» ·· ··· ·· 9 99 «···
B znamená lineární nebo rozvětvenou (Ci-Ce)alkylovou skupinu nebo lineární nebo rozvětvenou (C2-C6)alkenylovou skupinu, přičemž tyto skupiny jsou substituovány skupinou R5, skupinou obecného vzorce (II):
R
R6 (Π) , nebo skupinou obecného (Hl) vzorce (III): K , přičemž v těchto skupinách:
- označuje vazbu, která je buď jednoduchá nebo dvojná,
C-Z' 11
- substituent R5 znamená skupinu Z , ve které Z znamená atom síry nebo atom kyslíku a Z' znamená skupinu OR nebo NRR',
C—Z
II
- a substituent R6 znamená skupinu Z , ve které Z znamená skupinu Z' nebo R, (kde substituenty R a R', které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají každý substituent R nebo -C(Me)2C00R, kde substituent R znamená atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvenou (Ci-Ce)alkylovou skupinu, lineární nebo rozvětvenou (C2-C6)alkenylovou skupinu, lineární nebo rozvětvenou (C2-Cg)alkynylovou skupinu, arylovou skupinu, aryl(Ci-Cg)alkylovou skupinu, ve které může být alkylová část lineární nebo rozvětvená, aryl(C2-C6)alkenylovou skupinu, ve které může být alkenylová část lineární nebo rozvětvená, aryl-(C2-C6)alkynylovou skupinu, ve které může být alkynylová část lineární nebo rozvětvená, heteroarylovou skupinu, heteroaryl-(Ci-C6)aIkylovou skupinu, ve které alkylová část může být lineární nebo rozvětvená, heteroaryl-(C2-C6)alkenylovou skupinu, ve které může být alkenylová část lineární nebo rozvětvená, heteroaryl-(C2-C6)alkynylovou skupinu, ve které může být alkynylová část lineární nebo rozvětvená, (C3Cg)cykloalkylovou skupinu, (C3-C8)cykloalkyl-(Ci-Cg)alkylovou skupinu, ve které alkylová část může být lineární nebo rozvětvená, nebo lineární nebo rozvětvenou (CiCójpolyhalogenalkylovou skupinu), substituenty R3 a R4, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají každý atom vodíku, atom halogenu nebo skupinu R, OR nebo NRR' (kde substituenty R a R' mají shora definovaný význam), nebo substituenty R3 a R4 společně s atomy uhlíku, ke kterým jsou připojeny, pokud jsou substituenty připojeny ke dvěma sousedním atomům uhlíku, vytvářejí kruh mající 5 nebo 6 ·· · · · · • · · * « · • · · * ♦ · • * · ·· ♦ ·» ·· • · · · ♦ · « ♦ · ·
99 99 4 9 atomů v kruhu, který může obsahovat heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující atom kyslíku, síry a dusíku,
D znamená:
r,2
I benzenové jádro, přičemž v tomto případě X nemůže znamenat skupinu CH mající shora definovaný význam, nebo D znamená pyridinové, pyrazinové, pyrimidinové nebo pyridazinové jádro, přičemž tato jádra jsou nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 3 stejnými nebo rozdílnými
OR skupinami vybranými ze skupiny sestávající se zR, OR, S(O)nR, C(Z)R, —Óh—R\
V _ , *
C(Z)OR, NRR', C(Z)NRR', C_N 0R', -N-C(Z)R’, -N-C(Z)OR' (kde skupiny R, R' a Z mají shora definovaný význam a n je 0, 1 nebo 2), kyanoskupiny, nitroskupiny a atomů halogenu, kde pokud A znamená skupinu CH2, nemůže B znamenat lineární nebo rozvětvenou -C-NRR’ (Ci-Cójalkylovou skupinu substituovanou skupinou Z } pokud jsou skupiny A a B, ve vztahu jedna k druhé, v ortho poloze na benzenovém jádře, ke kterému jsou připojeny, nemůže B znamenat lineární nebo rozvětvenou (C2-C6)alkenylenovou skupinu substituovanou skupinou θ , _CH2“4 #“ pokud A znamená skupinu '—' , nemůže B znamenat skupinu -CH2-COOH, arylovou skupinou je míněna fenylová, naftylová nebo bifenylová skupina, přičemž skupiny mohou být částečně hydrogenovány, heteroarylovou skupinou je míněna jakákoliv mono- nebo bi-cyklická aromatická skupina obsahující 5 až 10 členů v kruhu, která může být částečně hydrogenována na jednom
000· · ···*·» ··
0 0 0 0 ♦ · 0 0 0 » • · 0 0 0 0 0 0 «0 000 0 » 0 ·· «000 z kruhů, v případě bicyklických heteroarylů, a která obsahuje 1 až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z atomu kyslíku, dusíku a síry, kde takto definované arylové a heteroarylové skupiny mohou být substituovány 1 až 3 skupinami vybranými z lineární nebo rozvětvené (C i-Ce)alkylové skupiny, lineární nebo rozvětvené (Ci-Ce)alkoxyskupiny, karboxyskupiny, formylu, NRbRc (kde substituenty Rb a Rc, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají každý atom vodíku, lineární nebo rozvětvenou (Ci-Ce)alkylovou skupinu, ařylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu), ester, amidoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, O-C(Me)2COOR (kde substituent R má shora definovaný význam) a atomy halogenu, jejich enantiomery a diastereoizomery a jejich adiční ch solí s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.
2. Sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1, ve kterých substituenty R1 a R2 vytvářejí oxoskupinu, jejich enantiomery a diastereoizomery a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.
3. Sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1, ve kterých substituenty R3 a R4 současně znamenají atom vodíku, jejich enantiomery a diastereoizomery a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.
4. Sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1, ve kterých A znamená alkylenovou skupinu, ve které skupina CH2 může být nahrazena heteroatomem, jejich enantiomery a diastereoizomery a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.
5. Sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1, ve kterých A znamená ethylenoxyskupinu, jejich enantiomery a diastereoizomery a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.
6. Sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1, ve kterých A znamená alkylenovou skupinu, kde skupina CH2 může být nahrazena fenylenovou nebo naftylenovou skupinou,
0000 • · ♦»♦· 00 ·0
0 0 0 0 0 0 0 • 0 · 0 · ·
0 ····· 000 0 000 000 000
00 000 00 · ·· ··♦· jejich enantiomery a diastereoizomery a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.
7. Sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1, ve kterých X znamená atom kyslíku nebo síry, jejich enantiomery a diastereoizomery a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.
8. Sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1, ve kterých X znamená skupinu CHR'2 a D znamená pyridinové jádro, jejich enantiomery a diastereoizomery a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.
9. Sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1, ve kterých B znamená alkylovou nebo alkenylovou skupinu, přičemž tyto skupinu jsou substituovány skupinou obecného vzorce (II), jejich enantiomery a diastereoizomery a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.
10. Sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1, ve kterých B znamená alkylovou nebo alkenylovou skupinu, přičemž tyto skupiny jsou substituovány skupinou R5, jejich enantiomery a diastereoizomery a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.
11. Sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1, ve kterých D znamená nesubstituované benzenové jádro, jejich enantiomery a diastereoizomery a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.
12. Sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1, ve kterých D znamená benzenové jádro substituované arylkarbonylovou skupinou, jejich enantiomery a diastereoizomery a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.
13. Sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1, ve kterých D znamená pyridinové jádro, jejich enantiomery a diastereoizomery a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.
·«*· 9 ·· ♦··* ·» ·· • 9 9 99 9 9999
9 9 9 9 9 9 9 ·
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 99 9· · ♦ · 9 9 9 9
14. Sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1, ve kterých D znamená pyrazinové, pyrimidinové nebo pyridazinové jádro, jejich enantiomery a diastereoizomery a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.
15. Sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1, jenž jsou diethyl-2-{4-[2-(2-oxo-l,3-benzoxazol-3(2//)-yl)ethoxy]benzyliden}malonát, diethyl-2- {4-[2-(2-oxo-l ,3-benzothiazol-3(2Z/)-yl)ethoxy]benzyliden}malonát a diethyl-2-{4-[3-(2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2//)-yl)propoxy]benzyliden}malonát a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.
16. Sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1, jenž jsou diethyl-2- {4-[2-(2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2/7)-yl)ethoxy]benzyl}malonát,
3-ethoxy-3-oxo-2- {4-[2-(2-oxo-1,3-benzoxazol-3(277)-yl)ethoxy]benzyl}propanová kyselina,
2- {4-[2-(2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2/7)-yl)ethoxy]benzyl}malonová kyselina, diethyl-2- {4-[2-(2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)ethoxy]benzyl} malonát, dimethyl-2- {4- [2-(2-oxo-1,3 -benzothiazol-3 (2//)-yl)ethoxy]benzyl} malonát, »
3 -methoxy-3 -oxo-2- {4- [2-(2-oxo-1,3 -benzothiazol-3 (2//)-y l)ethoxy]benzyl} propanová kyselina,
3- ethoxy-3-oxo-2- {4-[2-(2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2Z/)-yl)ethoxy]benzyl}propanová kyselina a 2-{4-[2-(2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2/7)-yl)ethoxy]benzyl}malonová kyselina a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.
17. Sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1, jenž jsou dimethyl-2-{4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2//)-yl)ethoxy]benzyl}malonát, dimethyl-2- {4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-l,3-benzoxazol-3(2//)-yl)ethoxy]benzyl}malonát, dimethyl-2- {4-[2-(6-(2-chlorbenzoyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(277)-yl)ethoxy]benzyl} - ί malonát, dimethyl-2- {4-[2-(6-([ 1,1 '-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2Z/)yl)ethoxy]benzyl} malonát, • * • * ♦ · · * ftft ftft • · ft · · · · ft · ··· ftft · • · · · · · ··· · ft·· ··· ··· • ft · · · ftft · ftft ftftftft dimethyl-2-{4-[2-(6-(l-naftoyl)-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(27/)-yl)ethoxy]benzyl}malonát, dimethyl-2- {4-[2-(6-(3-chlorbenzoyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(277)-yl)ethoxy]benzyl} malonát, dimethyl-2- {4-[2-(2-oxo-6-(3-pyridylkarbonyl)-1,3-benzothiazol-3(2//)-yl)ethoxy]benzyl}malonát, dimethyl-2-{4-[2-(6-(4-chlorbenzoyl)-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2//)-yl)ethoxy]benzyl}malonát,
2-{4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(277)-yl)ethoxy]benzyl}malonová kyselina, dimethyl-2-{4-[2-(6-(2-naftoyl)-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2//)-yl)ethoxy]benzyl}malonát, dimethyl-2-{4-[2-(6-(4-methoxybenzoyl)-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2//)-yl)ethoxy]benzyl} malonát,
2-{4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(27/)-yl)ethoxy]benzyl}-3-methoxy-3-oxopropanová kyselina a methyl-2-{4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(27/)-yl)ethoxy]benzyl}-3-(methylamino)-3-oxopropanoát a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.
18. Sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1, jenž jsou dimethyl-2-{4-[2-(6-benzyl-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2//)-yl)ethoxy]benzyl}malonát, dimethyl-2-{4-[2-(6-benzyl-2-oxo-l,3-benzoxazol-3(2//)-yl)ethoxy]benzyl}malonát, dimethyl-2- {4-[2-(6-(2-chlorbenzyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(277)-yl)ethoxy]benzyl} malonát, dimethyl-2- {4-[2-(6-(3-chlorbenzyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(277)-yl)ethoxy]benzyl} malonát, dimethyl-2- {4-[2-(6-( 1 -naftylmethyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(277)-yl)ethoxy]benzyl} malonát a dimethyl-2- {4-[2-(6-(4-chlorbenzyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2í/)-yl)ethoxy]benzyl} malonát a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.
19. Sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1, jenž jsou • ♦ · • · · fc • fcfcfc dimethyl-2-{4-[2-(2-oxo-[l,3]oxazolo[4,5-Ď]pyrid-3(2.čf)-yl)ethoxy]benzyl}malonát, dimethyl-2-{4-[2-(l//-pyrrolo[2,3-Z?]pyrid-l-yl)ethoxy]benzyl}malonát a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.
20. Sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1, jenž jsou dimethyl-2- {4-[2-(6-[hydroxy(fenyl)methyl]-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-yl)ethoxy]benzyl}malonát a dimethyl-2-{4-[2-(6-[hydroxy(fenyl)methyl]-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2//)-yl)ethoxy]benzyl}malonát a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.
21. Sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1, jenž jsou dimethyl-2-{4-[2-(6-[(methoxyimino)(fenyl)methyl]-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2//)-yl)ethoxy]benzyl}malonát, dimethyl-2-{4-[2-(6-[(hydroxyimino)(fenyl)methyl]-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2//)-yl)ethoxy]benzyl} malonát, dimethyl-2- {4-[2-(6-[(3 -chlorfenyl)-(methoxyimino)methyl] -2-oxo-1,3 -benzothiazol-3(2/7)-yl)ethoxy]benzyl}malonát a dimethyl-2- {4-[2-(6-[[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl-(methoxyimino)methyl]-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2//)-yl)ethoxy]benzyl}malonát a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.
22. Sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1, jenž jsou 3-{4-[3-(2-oxo-l,3-benzoxazol-3(277)-yl)propyl]fenyl}-2-propenová kyselina, 3-{4-[3-(2-oxo-l,3-benzoxazol-3(2//)-yl)propyl]fenyl}-2-propanová kyselina,
3-{4-[3-(2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2//)-yl)propyl]fenyl}-2-propenová kyselina,
3-{4-[3-(2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2//)-yl)propyl]fenyl}-2-propanová kyselina, methyl-3- {4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(277)-yl)ethoxy]fenyl}propanoát, methyl-3- {4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2//)-yl)ethoxy]fenyl}propanoát, methyl-3-{4-[2-(6-benzyl-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2//)-yl)ethoxy]fenyl}propanoát, methyl-3-{4-[2-(6-[(methoxyimino)(fenyl)methyl]-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2.ř/)-yl)ethoxy]fenyl}propanoát a ·♦·· · ·· ttt· tt tt to·· · · · · · · to • · · · · · · · • · to to·· to · to ·· ··· ·♦ * ·· toto··
3-{4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2//)-yl)ethoxy]fenyl}-2-propanová kyselina a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.
23. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce (I) podle nároku 1, vyznačující se tím, že se použije sloučenina obecného vzorce (IV) jako výchozí látka:
1 9 kde R , R , X a D mají význam definovaný pro vzorec (I), která se kondenzuje v bazickém prostředí se sloučeninou obecného vzorce (V):
kde Hal znamená atom halogenu a A, R3 a R4 mají význam definovaný pro vzorec (I), za vzniku sloučeniny obecného vzorce (VI):
(VI) kde A, D, X, R1, R2, R3 a R4 mají shora definovaný význam,
- která se kondenzuje v bazickém prostředí se sloučeninou obecného vzorce (VII):
(VH) kde substituenty R'5 a R'6 mohou mít jakýkoliv význam uvedený výše pro substituenty R5 a R6 s výjimkou skupiny COOH, ·<·· · *· ···· ·· »· • · · · · β · « · 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
99 999 99 9 99 9999 za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I/a), specifického případu sloučenin obecného vzorce (I):
kde D, A, X, R1, R2, R3, R4 R'5 a R 6 mají význam definovaný výše, která se hydrogenuje v přítomnosti katalyzátoru, např. palladia na aktivním uhlí, čímž se získá sloučenina obecného vzorce (I/b), specifický případ sloučenin obecného vzorce (I):
(I/b) kde D, A, X, R1, R2, R3, R4 R'5 a R6 mají význam definovaný výše, (sloučeniny obecných vzorců (I/a) a (I/b) je možné připravit přímou kondenzací sloučeniny obecného vzorce (IV) se sloučeninou obecného vzorce (V'):
(V) kde Hal znamená atom halogenu význam), a A, R3, R4, R'5 a R'6 mají shora definovaný nebo se sloučenina obecného vzorce (VI) kondenzuje za podmínek HomerEmmonsovy reakce s patřičnou fosfonovou sloučeninou obecného vzorce (VIII):
(vm)
Hal-CHz-B’ kde Hal znamená atom halogenu a B'znamená lineární nebo rozvětvenou (Ci-Csjalkylovou skupinu nebo lineární nebo rozvětvenou (C2Csjalkenylovou skupinu, přičemž tyto skupiny jsou substituovány skupinou
R'5
R'5, skupinou obecného vzorce (II') R' nebo skupinou obecného
R' .5 vzorce (III') ^^R'6 , kde substituenty R'5 a R'6 a —mají shora definovaný význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I/c), specifického případu sloučenin obecného vzorce (I):
(I/c) kde D, X, A, B', R1, R2, R3 a R4 mají shora definovaný význam, která může být podrobena katalytické hydrogenací v přítomnosti např. palladia, čímž se získá sloučenina obecného vzorce (I/d), specifický případ sloučenin obecného vzorce (I):
(I/d) kde D, A, X, B', R1, R2, R3 a R4 mají shora definovaný význam, nebo se sloučenina obecného vzorce (VI) konvertuje na odpovídající chlorid kyseliny, který se kondenzuje v přítomnosti např. sloučeniny palladia nebo cínu se sloučeninou obecného vzorce (IX):
R'5
Br—(IX)
R'6 kde substituenty R'5 a R'6 mají shora definovaný význam, kde D, X, A, B', R1, R2, R3, R4, R'5 a R'6 mají shora definovaný význam, která se podrobí působení redukčního činidla, např. EtaSiH, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I/e), specifického případu sloučenin obecného vzorce (I):
(I/e) kde D, X, A, R1, R2, R3, R4, R'5 a R'6 mají shora definovaný význam, kde sloučeniny obecného vzorce (I/a), (I/b), (I/c), (I/d) nebo (I/e), ve kterých substituenty R'5 a R'6 znamenají esterové skupiny, mohou být zcela nebo částečně hydrolyzovány za vzniku odpovídajících gem-dikarboxylo váných nebo hemikarboxylovaných sloučenin obecného vzorce (I/f), specifického případu sloučenin obecného vzorce (I):
···<
«· ·»··· «· 99
9 99 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 99 9 9 9 9 9 9 99 9 9 60 kde D, X, A, R1, R2, R3 a R4 mají shora definovaný význam a B znamená skupinu mající shora definovaný význam uvedený u B, kde substituent R5 a/nebo R6 znamená(ají) skupinu COOH, (sloučeniny obecného (I/f), ve kterých B znamená skupinu -CH=CH-COOH, je možné získat přímo ze sloučeniny obecného vzorce (VI) kondenzací kyseliny malonové za dekarboxylačních podmínek a jejich redukcí za vzniku sloučenin obecného vzorce (I/f), kde B'' znamená skupinu -CH2-CH2-COOH), sloučeniny obecných vzorců (I/a) až (I/f) jsou celkovým souhrnem sloučenin podle předloženého vynálezu, přičemž sloučeniny mohou být čištěny standardními separačními technikami, konvertovány, pokud je třeba, na adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází a případně separovány na své izomery standardními separačními technikami.
24. Farmaceutické přípravky, vyznačující se tím, že obsahují jako aktivní složku alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce (I) podle kteréhokoliv z nároků 1 až 22 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl s kyselinou nebo bází, a to samotnou nebo v kombinaci s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými excipienty.
25. Farmaceutické přípravky podle nároku 24, vyznačující se tím, že jsou určeny pro použití při přípravě léčivého prostředku pro ošetření a/nebo profylaxi hyperglykemie, dyslipidemie a zejména při ošetření diabetů II. typu nezávislého na inzulínu, inzulínové rezistence, glukózové intolerance, poruch spojených se syndromem X, koronárního arteriálního onemocnění a dalších kardiovaskulárních onemocnění, renálních poruch, retinopatie, poruch spojených s aktivací endoteliálních buněk, psoriázy, syndromu polycystických ovárií, demence, osteoporózy, intestinálních zánětlivých poruch, myotonické dystrofie, pankreatitidy, arteriosklerózy, xantomu, ale také při ošetření nebo prevenci proti diabetů I.typu, obezitě regulaci příjmu potravy, anorexie, bulimie, mentální anorexie, jakož i rakovinových patologií a zejména hormon-dependentních rakovin, např. rakoviny prsu nebo tlustého střeva, a inhibitorů angiogeneze.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0001289A FR2804431A1 (fr) | 2000-02-02 | 2000-02-02 | Nouveaux derives heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20022646A3 true CZ20022646A3 (cs) | 2002-11-13 |
Family
ID=8846564
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20022646A CZ20022646A3 (cs) | 2000-02-02 | 2001-02-01 | Kondenzované azolové sloučeniny a jejich pouľití jako antidiabetik |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6919362B2 (cs) |
| EP (1) | EP1252150B1 (cs) |
| JP (1) | JP2003521541A (cs) |
| KR (1) | KR100495365B1 (cs) |
| CN (1) | CN1211374C (cs) |
| AR (1) | AR030048A1 (cs) |
| AT (1) | ATE242223T1 (cs) |
| AU (1) | AU775281B2 (cs) |
| BR (1) | BR0108046A (cs) |
| CA (1) | CA2398674A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20022646A3 (cs) |
| DE (1) | DE60100335T2 (cs) |
| DK (1) | DK1252150T3 (cs) |
| EA (1) | EA004676B1 (cs) |
| ES (1) | ES2201029T3 (cs) |
| FR (1) | FR2804431A1 (cs) |
| HU (1) | HUP0204354A3 (cs) |
| MX (1) | MXPA02007402A (cs) |
| NO (1) | NO20023662L (cs) |
| NZ (1) | NZ520260A (cs) |
| PL (1) | PL356911A1 (cs) |
| PT (1) | PT1252150E (cs) |
| SK (1) | SK11162002A3 (cs) |
| WO (1) | WO2001057002A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200205599B (cs) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2845601B1 (fr) * | 2002-10-11 | 2005-07-08 | Servier Lab | Nouvelle association entre un compose heterocyclique et un agent antioxydant et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2845998A1 (fr) * | 2002-10-18 | 2004-04-23 | Servier Lab | Nouveaux composes benzoxazoles ou oxazolopyridines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US7129264B2 (en) * | 2003-04-16 | 2006-10-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Biarylmethyl indolines and indoles as antithromboembolic agents |
| WO2004108133A2 (en) * | 2003-06-05 | 2004-12-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of vr1 receptor |
| FR2858321B1 (fr) * | 2003-07-28 | 2006-01-20 | Servier Lab | Nouveaux derives d'oximes heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2868313B1 (fr) * | 2004-03-31 | 2008-08-15 | Servier Lab | Nouvelle association entre un compose heterocyclique et un agent antioxydant et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2881137B1 (fr) * | 2005-01-27 | 2007-03-02 | Servier Lab | Nouveaux derives d'oximes heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| DE102005026762A1 (de) * | 2005-06-09 | 2006-12-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Azolopyridin-2-on-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen |
| DE102005026808A1 (de) | 2005-06-09 | 2006-12-14 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Benzooxazol-2-on-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen |
| FR2894965B1 (fr) * | 2005-12-20 | 2008-01-25 | Servier Lab | Nouveaux derives d'oximes heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2898125B1 (fr) * | 2006-03-06 | 2008-06-13 | Servier Lab | Nouveaux derives heterocycliques cycloalkyles, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2903404B1 (fr) * | 2006-07-10 | 2008-08-22 | Servier Lab | Nouveaux derives tetracycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| ZA200902382B (en) | 2006-10-19 | 2010-08-25 | Signal Pharm Llc | Heteroaryl compounds, compositions thereof, and their use as protein kinase inhibitors |
| US20100158829A1 (en) * | 2008-12-24 | 2010-06-24 | Conopco, Inc., D/B/A Unilever | Method and Composition for Color Modulation |
| DE102009012314A1 (de) | 2009-03-09 | 2010-09-16 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Oxo-heterocyclisch substituierte Alkylcarbonsäuren und ihre Verwendung |
| CN105073728A (zh) | 2013-03-15 | 2015-11-18 | 全球血液疗法股份有限公司 | 化合物及其用于调节血红蛋白的用途 |
| EA202092627A1 (ru) | 2013-11-18 | 2021-09-30 | Глобал Блад Терапьютикс, Инк. | Соединения и их применения для модуляции гемоглобина |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4116090A1 (de) * | 1991-05-17 | 1992-11-19 | Basf Ag | (alpha)-phenylacrylsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekaempfung von schaedlingen und schadpilzen |
| DE19546918A1 (de) * | 1995-12-15 | 1997-06-19 | Bayer Ag | Bicyclische Heterocyclen |
-
2000
- 2000-02-02 FR FR0001289A patent/FR2804431A1/fr active Pending
-
2001
- 2001-02-01 PL PL01356911A patent/PL356911A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-02-01 EP EP01904021A patent/EP1252150B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-01 NZ NZ520260A patent/NZ520260A/en unknown
- 2001-02-01 PT PT01904021T patent/PT1252150E/pt unknown
- 2001-02-01 DE DE60100335T patent/DE60100335T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-01 ES ES01904021T patent/ES2201029T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-01 WO PCT/FR2001/000304 patent/WO2001057002A1/fr active IP Right Grant
- 2001-02-01 HU HU0204354A patent/HUP0204354A3/hu unknown
- 2001-02-01 SK SK1116-2002A patent/SK11162002A3/sk unknown
- 2001-02-01 BR BR0108046-6A patent/BR0108046A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-02-01 MX MXPA02007402A patent/MXPA02007402A/es active IP Right Grant
- 2001-02-01 US US10/203,113 patent/US6919362B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-01 CA CA002398674A patent/CA2398674A1/fr not_active Abandoned
- 2001-02-01 EA EA200200810A patent/EA004676B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-02-01 AU AU31953/01A patent/AU775281B2/en not_active Ceased
- 2001-02-01 KR KR10-2002-7009942A patent/KR100495365B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-01 CN CNB018043399A patent/CN1211374C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-01 DK DK01904021T patent/DK1252150T3/da active
- 2001-02-01 JP JP2001556852A patent/JP2003521541A/ja active Pending
- 2001-02-01 AT AT01904021T patent/ATE242223T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-02-01 CZ CZ20022646A patent/CZ20022646A3/cs unknown
- 2001-02-02 AR ARP010100496A patent/AR030048A1/es unknown
-
2002
- 2002-07-12 ZA ZA200205599A patent/ZA200205599B/en unknown
- 2002-08-01 NO NO20023662A patent/NO20023662L/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20022646A3 (cs) | Kondenzované azolové sloučeniny a jejich pouľití jako antidiabetik | |
| CZ20013051A3 (cs) | Nové tricyklické sloučeniny a jejich pouľití v medicíně, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice s jejich obsahem | |
| JPWO2008096829A1 (ja) | ３環系化合物 | |
| EP2077846A2 (en) | Benzoxazepine compounds, their preparation and use | |
| WO2008006969A2 (fr) | Nouveaux derives tetracycuques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| CZ20013832A3 (cs) | Substituované bicyklické heterocyklické sloučeniny, způsob jejich přípravy a jejich pouľití jako antiobezitních a hypocholesterolemických činidel | |
| US20080113974A1 (en) | Heterocyclic Oxime Compounds, A Process For Their Preparation And Pharmaceutical Compositions Containing Them. | |
| FR2858321A1 (fr) | Nouveaux derives d'oximes heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP1036075B1 (en) | Substituted thiazolidinedione and oxazolidinedione having antidiabetic, hypolipidemia and antihypertensive properties | |
| WO2003027108A1 (fr) | Derives heterocycliques et leur utilisation en tant qu'agents hypoglycemiants et hypolipemiants | |
| AU2006208812A1 (en) | Novel heterocyclic oxime derivatives, method for preparing same and pharmaceutical compositions containing same | |
| US20090274674A1 (en) | Heterocyclic Oxime Compounds, Process for Their Preparation and Pharmaceutical Compositions Containing Them | |
| US20090239917A1 (en) | Heterocyclic Cycloalkyl Compounds, a Process for their Preparation and Pharmaceutical Compositions Containing Them | |
| HK1115127A (en) | Novel heterocyclic oxime derivatives, method for preparing same and use thereof as hypoglycaemic or hypolipidemic agents |