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DE60038498T2 - Triazole als Farnesyltransferaseinhibitoren - Google Patents

Triazole als Farnesyltransferaseinhibitoren Download PDF

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DE60038498T2
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aryl
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Ashis Kumar Harleysville SAHA
David William Ambler END
Bart Lieven Southampton DE CORTE
Henry Joseph Lansdale BRESLIN
Li Doylestown LIU
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Janssen Pharmaceutica NV
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Triazolderivate, deren Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese neuen Verbindungen enthalten, und die Verwendung dieser Verbindungen als Medizin, sowie Behandlungsmethoden, bei denen diese Verbindungen verabreicht werden.
  • Onkogene codieren häufig Proteinkombinationen von Signalleitungsbahnen, die zur Stimulation des Zellwachstums und der Mitogenese führen. Die Expression von Onkogenen in Zellkulturen führt zu einer Zelltransformation, die dadurch gekennzeichnet ist, daß die Zellen zum Wachstum in Weichagar befähigt sind und daß die Zellen in dichter Foci wachsen, in denen die Kontaktinhibition, die nicht transformierte Zellen aufweisen, fehlt. Die Mutation bzw. Überexpression bestimmter Onkogene ist häufig mit Humankarzinomen assoziiert. Eine bestimmte Gruppe von Onkogenen, die unter der Bezeichnung ras bekannt ist, wurde in Säugetieren, Vögeln, Insekten, Mollusken, Pflanzen, Pilzen und Hefen identifiziert. Die Familie der Säugetier-ras-Onkogene besteht aus drei Hauptmitgliedern („Isoformen"): nämlich den H-ras-, K-ras- und N-ras-Onkogenen. Diese ras-Onkogene codieren eng miteinander verwandte Proteine, die generisch unter der Bezeichnung p21ras bekannt sind. Sobald sich die mutierten oder onkogenen Formen von p21ras an die Plasmamembranen angeheftet haben, geben sie ein Signal zur Transformation und zum unkontrollierten Wachstum maligner Tumorzellen. Zum Erwerb dieses Transformationspotentials muß die Vorstufe des p21ras-Onkoproteins an dem in einem am Hydroxycarbonylterminus gelegenen Tetrapeptid befindlichen Cysteinrest enzymkatalysiert farnesyliert werden. Inhibitoren des Enzyms, das diese Modifikation katalysiert, nämlich Farnesyltransferase, verhindern das Anheften von p21ras an die Membrane und blockieren das aberrante Wachstum von mit ras transformierten Tumoren. Es ist daher fachlich allgemein akzeptiert, daß Farnesyltransferaseinhibitoren als Antikrebsmittel bei Tumoren, bei denen ras an der Transformation beteiligt ist, sehr nützlich sein können.
  • Ein Anheften der p21ras-Onkoproteine an die Plasmamembranen kann auch die Folge der Aktivität von Geranylgeranyltransferase I (GGTase I) sein. GGTase I heftet das Lipidgeranylgeranyl an die ras-Onkoproteine und liefert somit ein Signal für die Transformation und das unkontrollierte Wachstum maligner Tumorzellen. Es ist daher fachlich allgemein akzeptiert, daß Geranylgeranyltransferaseinhibitoren bei Tumoren, bei denen ras an der Transformation beteiligt ist, sehr nützlich sein können.
  • Bei US 5 710 171 , US 5 780 488 , WO 97/27853 , WO 98/28980 und WO 97/36881 handelt es sich jeweils um Patente bzw. Patentanmeldungen, in denen Verbindungen beschrieben werden, die Farnesyl-Protein inhibieren und/oder Geranylgeranyltransferaseinhibitoren können von großem Nutzen gegen diese Arten von Krebs sein.
  • Neuere Untersuchungen haben gezeigt, daß Farnesylproteintransferaseinhibitoren eine Antitumorwirkung aufweisen, die über Tumore mit ras-Mutationen hinausgeht (Sepp-Lorenzino et al., Cancer Res. Band 55, 5302–5309, 1995). Diese zusätzliche Aktivität könnte sich von Wirkungen auf die rhoB-Farnesylierung (Du et al., Molec. Cell. Biol. Band 19, 1831–1840, 1999) oder von der Inhibierung der Funktion anderer farnesylierter Proteine herleiten. Ungeachtet des Mechanismus scheinen diese Mittel von therapeutischem Nutzen bei Krebs und anderen proliferativen Erkrankungen zu sein.
  • Es ist daher Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine neue Klasse peptidomimetischer FPTase-Inhibitoren bereitzustellen, die dazu in der Lage sind, die Prenylierung von Proteinen wie ras sowohl auf dem enzymatischen als auch auf dem zellulären Niveau zu inhibieren.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I)
    Figure 00030001
    deren N-Oxide, Additionssalze, quaternäre Amine und stereochemische isomere Formen, wobei
    L1 und L2 für R1-Y- stehen, wobei jeder (R1-Y)-Substituent unabhängig von dem anderen definiert ist;
    Y für C1-4-Alkandiyl, C2-4-Alkendiyl, C2-4-Alkindiyl, C(=O) oder eine direkte Bindung steht;
    R1 für Wasserstoff, Cyano, Aryl oder einen substituierten oder unsubstituierten C1-14-Heterocyclus steht;
    =Z1-Z2=Z3- für einen Rest der Formel =N-N=CH- (a-1) =N-CH=N- (a-2) =CH-N=N- (a-3)steht;
    X für SO2, (CH2)n, wobei n für 1 bis 4 steht, C(=O), C(=S) oder eine direkte Bindung steht;
    R2 für Aryl, C3-7-Cycloalkyl, durch einen oder mehrere Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Hydroxy, Aryl, Aryloxy, einem substituierten oder unsubstituierten C1-14-Heterocyclus, C3-7-Cycloalkyl, Hydroxycarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl,
    R2 für Aryl, C3-7-Cycloalkyl, durch einen oder mehrere Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Hydroxy, Aryl, Aryloxy, einem substituierten oder unsubstituierten C1-14-Heterocyclus, C3-7-Cycloalkyl, Hydroxycarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyloxy, Hydroxy-C1-6-alkylthio und Aryl-C1-6-alkylthio substituiertes C3-7-Cycloalkyl, C1-12-Alkyl oder durch einen oder mehrere Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Hydroxy, Aryl, Aryloxy, einem substituierten oder unsubstituierten C1-14-Heterocyclus, C3-7-Cycloalkyl, Hydroxycarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyloxy, Hydroxy-C1-6-alkylthio und Aryl-C1-6-alkylthio substituiertes C1-12-Alkyl steht;
    R3 für Aryl, -NR5R6, einen substituierten oder unsubstituierten C1-14-Heterocyclus oder durch einen substituierten oder unsubstituierten C1-14-Heterocyclus oder Aryl substituiertes C2-4-Alkendiyl steht.
    R4 für Wasserstoff, Aryl, C3-7-Cycloalkyl, C1-6-Alkyl oder durch C3-7-Cycloalkyl, Hydroxycarbonyl, C1-4-Alkyloxycarbonyl oder Aryl substituiertes C1-6-Alkyl steht;
    R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, einem substituierten oder unsubstituierten C1-14-Heterocyclus, Aryl, C1-12-Alkyl und durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Aryl, Aryloxy oder einem substituierten oder unsubstituierten C1-14-Heterocyclus substituiertem C1-12-Alkyl;
    R7 für substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl, -NR8R9 oder einen substituierten oder unsubstituierten C1-14-Heterocyclus steht;
    R8 und R9 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, substituiertem oder unsubstituiertem Phenyl, C3-6-Cycloalkyl, einem substituierten oder unsubstituierten C1-14-Heterocyclus, C1-6-Alkyl und durch einen oder mehrere Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus C1-4-Alkyloxycarbonyl, Hydroxycarbonyl, substituiertem oder unsubstituiertem Phenyl und einem substituierten oder unsubstituierten C1-14-Heterocyclus substituiertem C1-6-Alkyl;
    Aryl, als eine Gruppe oder als Teil einer Gruppe für Naphthyl oder Phenyl steht, die jeweils gegebenenfalls substituiert sein können durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Trifluormethyl, Trifluormethyloxy, Halogen, Cyano, Nitro, C1-12-Alkyl, C1-12-Alkyloxy, Phenyl-C1-6-alkyl, Phenyl-C1-6-alkyloxy, Phenyloxy, Phenylcarbonyl, Hydroxycarbonyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Amino, Mono- oder Di(C1-4-alkyl)amino, Mono- oder Di(C1-4-alkyl)amino, wobei das C1-4-Alkyl durch ein oder mehrere substituierte oder unsubstituierte Phenyl substituiert ist, S(O)2-R7, C1-6-Alkylcarbonylamino, substituiertem oder unsubstituiertem Phenyl und einem substituierten oder unsubstituierten C1-14-Heterocyclus.
  • In den obengenannten Definitionen und im folgenden Text steht Halogen allgemein für Fluor, Chlor, Brom und Iod; C1-4-Alkyl als eine Gruppe oder als Teil einer Gruppe definiert geradkettige und verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, 1-Methylethyl, 2-Methylpropyl und dergleichen; C1-6-Alkyl als Gruppe oder als Teil einer Gruppe schließt C1-4-Alkyl und die höheren Homologe davon mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Pentyl, 2- Methylbutyl, Hexyl, 2-Methylpentyl und dergleichen ein; C1-12-Alkyl als eine Gruppe oder als Teil einer Gruppe schließt C1-4-Alkyl, C1-6-Alkyl und die höheren Homologen davon mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen wie zum Beispiel Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl und dergleichen ein; C1-4-Alkandiyl als eine Gruppe oder als Teil einer Gruppe definiert zweiwertige, geradkettige und verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Methylen, 1,2-Ethandiyl, 1,3-Propandiyl, 1,4-Butandiyl und deren verzweigte Isomere; C2-4-Alkenyl als eine Gruppe oder als Teil einer Gruppe definiert geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit einer Doppelbindung und mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Ethenyl, 2-Propenyl, 3-Butenyl und dergleichen; C2-4-Alkendiyl als eine Gruppe oder als Teil einer Gruppe definiert zweiwertige geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit einer Doppelbindung und mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen wie zum Beispiel Ethendiyl, 2-Propendiyl, 3-Butendiyl und dergleichen; C2-4-Alkinyl als eine Gruppe oder als Teil einer Gruppe definiert geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit einer Dreifachbindung und mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen wie zum Beispiel Ethinyl, 2-Propinyl, 3-Butinyl und dergleichen; C2-4-Alkindiyl als eine Gruppe oder als Teil einer Gruppe definiert zweiwertige geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit einer Dreifachbindung und mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen wie zum Beispiel Ethindiyl, 2-Propindiyl, 3-Butindiyl und dergleichen; C3-7-Cycloalkyl ist definiert als Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl. Der Ausdruck „C(=O)" bezieht sich auf ein Carbonyl und „SO2" auf ein Sulfon;
    ein substituierter C1-14-Heterocyclus steht für einen C1-14-Heterocyclus, der durch einen oder mehrere Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus substituiertem oder unsubstituiertem Phenyl, Trifluormethyl, Trifluormethyloxy, Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, C1-12-Alkyl, C1-12-Alkyloxy, Hydroxycarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Amino, Aminocarbonyl, Furanyl, Mono- oder Di(C1-4-alkyl)amino, Thienyl, Pyridinyl, Mono- oder Di(C1-4-alkyl)aminocarbonyl, C1-6-Alkylcarbonylamino, substituiertem oder unsubstituiertem Phenylsulfonyl, substituiertem oder unsubstituiertem Phenylcarbonyl und C1-12-Alkyl, substituiert durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus substituiertem oder unsubstituiertem Phenyl, Pyrazinyl, Furanyl und Thienyl, substituiert ist;
    substituiertes Phenyl steht für Phenyl, das durch einen oder mehreren Substituenten ausgewählt aus Trifluormethyl, Trifluormethyloxy, Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, C1-12-Alkyl, C1-12-Alkyloxy, Phenyl-C1-6-alkyl, Phenyl-C1-6-alkyloxy, Phenyloxy, Phenylcarbonyl, Hydroxycarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Amino, Mono- oder Di(C1-4-alkyl)amino, Mono- oder Di(phenyl)amino, C1-6-Alkylcarbonylamino oder Phenyl substituiert ist.
  • Der Ausdruck C1-14-Heterocyclus definiert einen oder mehrere Ringe (einschließlich 3-, 4-, 5- oder 6-gliedriger heterocyclischer Ringe), die unabhängig voneinander gesättigt, teilweise gesättigt oder ungesättigt einschließlich aromatisch sein können, und 1 bis 14 Kohlenstoffatome und ein oder mehrere (zum Beispiel 1, 2, 3 oder 4) Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthalten. Beispiele für solche Gruppen schließen 1H-Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinyl, Benzimidazolyl, Benzodioxolanyl, Benzodioxolyl, Benzofuranyl, Benzopyranyl, Benzopyridinyl, Benzothiazolyl, Benzothienyl, Benzoxazolyl, Cinnolinyl, Dihydrobenzofuranyl, Dihydropyrimidinyl, Dioxanyl, Dioxolanyl, Dithianyl, Furanyl, Imidazo[2,1-b]thiazolyl, Imidazolinyl, Imidazolyl, Indanyl, Indolinyl, Indolyl, Isobenzofuranyl, Isobenzothienyl, Isoindolyl, Isochinolinyl, Isochinolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Morpholinyl, Oxadiazolyl, Oxazolidinyl, Oxazolinyl, Oxazolopyridinyl, Oxazolyl, Phthalazinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Purinyl, Pyranyl, Pyrazinyl, Pyrazolinyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Pyrrolyl, Chinazolinyl, Chinolinyl, Chinoxalinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydropyridinyl, Tetrazolyl, Thiadiazolyl, Thiazolinyl, Thiazolopyridinyl, Triazolyl, Thienyl, Thiolanyl, Thiomorpholinyl, Triazinyl, Triazolyl, Triazospirodecanyl oder Trithianyl ein.
  • C1-14-Heterocylus schließt geeigneterweise Triazolyl, Thienyl, Chinolinyl, Benzothiazolyl, Chinoxalinyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Furanyl, Benzofuranyl, Furanyl, Dihydrobenzofuranyl, Benzopyranyl, Benzothienyl, Pyrrolidinyl, Indanyl, Benzodioxolanyl, Morpholinyl, Pyrazinyl und Triazinyl ein.
  • Dieser C1-14-Heterocyclus kann durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus substituiertem oder unsubstituiertem Phenyl, Trifluormethyl, Trifluormethyloxy, Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, C1-12-Alkyl, C1-12-Alkyloxy, Hydroxycarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Amino, Aminocarbonyl, Furanyl, Mono- oder Di(C1-4-alkyl)amino, Thienyl, Pyridinyl, Mono- oder Di(C1-4-alkyl)aminocarbonyl, C1-6-Alkylcarbonylamino, substituiertes oder unsubstituiertes Phenylsulfonyl, substituiertes oder unsubstituiertes Phenylcarbonyl und C1-12-Alkyl, substituiert durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus substituiertem oder unsubstituiertem Phenyl, Pyrazinyl, Furanyl und Thienyl, substituiert sein.
  • Der Ausdruck substituiertes Phenyl schließt insbesondere Phenyl substituiert durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Trifluormethyl, Trifluormethyloxy, Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, C1-12-Alkyl, C1-12-Alkyloxy, Phenyl-C1-6-alkyl, Phenyl-C1-6-alkyloxy, Phenyloxy, Phenylcarbonyl, Hydroxycarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Amino, Mono- oder Di(C1-4-alkyl)amino, Mono- oder Di(phenyl)amino, C1-6-Alkylcarbonylamino oder Phenyl ein.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung befindet sich die Gruppe
    Figure 00090001
    am zweiten Kohlenstoffatom des Triazolrings der Formel (I).
  • So, wie er oben verwendet wird, umfaßt der Ausdruck „ein oder mehrere" die Möglichkeit, daß alle verfügbaren Kohlenstoffatome gegebenenfalls substituiert sind, vorzugsweise 1, 2 oder 3.
  • Kommt eine Variable in einem Bestandteil mehr als einmal vor, so sind die Definitionen jeweils unabhängig voneinander.
  • Es versteht sich, daß einige Verbindungen der Formel (I) und ihre N-Oxide, Additionssalze, quaternäre Amine und stereochemisch isomere Formen ein oder mehrere Chiralitätszentren enthalten und als stereochemisch isomere Formen vorliegen können.
  • Mit dem obenverwendeten Ausdruck „stereochemisch isomere Formen" werden alle möglichen stereoisomeren Formen definiert, die die Verbindungen der Formel (I) und ihre N-Oxide, Additionssalze, quaternären Amine aufweisen können. Fall nicht anders erwähnt oder angegeben, umfaßt die chemische Bezeichnung einer Verbindung das Gemisch aller möglichen stereochemisch isomeren Formen, wobei diese Mischungen alle Diastereomere und Enantiomere der zugrundeliegenden Molekülstruktur, sowie alle einzelnen isomeren Formen der Formel (I) und ihre N-Oxide, Salze, Solvate oder quaternären Amine im wesentlichen frei, d. h. mit weniger als 10%, vorzugsweise weniger als 5%, insbesondere weniger als 2% und am meisten bevorzugt weniger als 1%, der anderen Isomere, umfassen. Stereochemisch isomere Formen der Verbindungen der Formel (I) sollen natürlich mit in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallen.
  • Verweise auf Alkenylgruppen schließen Gruppen ein, die in der E- oder Z-Form vorliegen können, oder eine Mischung davon.
  • Bei der therapeutischen Anwendung sind Salze der Verbindungen der Formel (I) diejenigen, bei denen das Gegenion pharmazeutisch annehmbar ist. Es können jedoch auch Salze von Säuren und Basen, die nicht pharmazeutisch annehmbar sind, Anwendung finden, zum Beispiel bei der Herstellung oder Aufreinigung einer pharmazeutisch annehmbaren Verbindung. Alle Salze, gleich ob pharmazeutisch annehmbar oder nicht, fallen mit in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung.
  • Die obenerwähnten pharmazeutisch annehmbaren Säure- und Basenadditionssalze sollen die therapeutisch wirksamen, nichttoxischen Säure- und Basenadditionssalzformen, die die Verbindungen der Formel (I) bilden können, umfassen. Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze lassen sich zweckmäßigerweise erhalten, indem man die Basenformen mit einer entsprechenden Säure behandelt. Entsprechende Säuren sind zum Beispiel anorganische Säuren wie Halogenwasserstoffsäuren, zum Beispiel Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und ähnliche Säuren; oder organische Säuren wie zum Beispiel Essigsäure, Propionsäure, Hydroxyessigsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure (d. h. Ethandisäure), Malonsäure, Bernsteinsäure (d. h. Butandisäure), Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsuifonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Cyclaminsäure, Salicylsäure, p-Aminosalicylsäure, Pamoasäure und ähnliche Säuren.
  • Umgekehrt lassen sich die Salzformen durch Behandlung mit einer entsprechenden Base in die freie Basenform umwandeln.
  • Die Verbindungen der Formel (I) mit einem aciden Proton können außerdem durch Behandlung mit entsprechenden organischen und anorganischen Basen in ihre nichttoxischen Metall- oder Aminadditionssalzformen umgewandelt werden. Entsprechende Basensalzformen schließen zum Beispiel die Ammoniumsalze, die Alkali- und Erdalkalimetallsalze, z. B. die Lithiumsalze, Natriumsalze, Kaliumsalze, Magnesiumsalze, Calciumsalze und dergleichen, Salze mit organischen Basen, zum Beispiel die Benzathinsalze, N-Methyl-D-glucosaminsalze und Hydrabaminsalze und Salze mit Aminosäuren wie zum Beispiel Arginin, Lysin und dergleichen ein.
  • So, wie er hier verwendet wird, schließt der Ausdruck Additionssalz auch die Solvate ein, die von den Verbindungen der Formel (I) sowie den Salzen davon gebildet werden können. Solche Solvate sind zum Beispiel Hydrate, Alkoholate und dergleichen.
  • Einige der Verbindungen der Formel (I) können auch in ihren tautomeren Formen vorliegen. Solche Formen sollen, auch wenn sie nicht explizit in der obigen Formel angegeben sind, mit in den Umfang der vorliegenden Erfindung fallen.
  • Wenn im folgenden der Ausdruck „Verbindungen der Formel (I)" verwendet wird, so soll dies jeweils auch die N-Oxide, Additionssalze, quaternären Amine und alle stereoisomeren Formen einschließen.
  • Die vorliegende Erfindung schließt weiterhin die Verbindungen der Formel (I) ein, bei denen gemäß einer oder mehrerer der folgenden Beschränkungen:
    • a) Y für C1-4-Alkandiyl oder eine direkte Bindung steht; oder
    • b) R1 für Wasserstoff, Cyano, Aryl oder einen substituierten oder unsubstituierten C1-14-Heterocyclus steht; oder
    • c) =Z1-Z2=Z3- für einen Rest der Formel (a-1) oder (a-2), insbesondere (a-1), steht; oder
    • d) R2 für Aryl, C3-7-Cycloalkyl, C1-12-Alkyl oder gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Aryl, Aryloxy, einem substituierten oder unsubstituierten C1-14-Heterocyclus, Hydroxycarbonyl, Hydroxy-C1-6-alkyloxy oder Aryl-C1-6-alkylthio substituiert C1-12-Alkyl steht; oder
    • e) R3 für Aryl; -NR5R6; einen substituierten oder unsubstituierten C1-14-Heterocyclus oder C2-4-Alkendiyl, substituiert durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Aryl und einem substituierten oder unsubstituierten C1-14-Heterocyclus steht (bei einer bevorzugten Ausführungsform ist der substituierte oder unsubstituierte Heterocyclus ausgewählt aus Triazolyl, Thienyl, Chinolinyl, Benzothiazolyl, Chinoxalinyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Furanyl, Benzofuranyl, Furanyl, Dihydrobenzofuranyl, Benzopyranyl, Benzothienyl, Pyrrolidinyl, Indanyl, Benzodioxolanyl, Morpholinyl und Triazinyl); oder
    • f) R4 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht; oder
    • g) R5, R6, R7, R8, R9 oder X wie oben definiert sind.
  • Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verbindungen der Formel (I), bei denen gemäß einer oder mehrerer der folgenden Einschränkungen:
    • a) L1 für R1-Y- steht, wobei R1 für Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl (bei einer bevorzugten Ausführungsform ist das substituierte Phenyl durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Halogen, Nitro, Cyano, C1-12-Alkyl, C1-12-Alkyloxy, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Trifluormethyl, Trifluormethyloxy und Phenyloxy substituiert) Benzodioxolyl, Pyridinyl oder Pyridinyl substituiert durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus C1-6-Alkyl, Hydroxy, Halogen, Cyano und C1-6-Alkyloxycarbonyl steht und wobei Y für C1-4-Alkandiyl oder eine direkte Bindung steht; oder
    • b) L2 für R1-Y- steht, wobei R1 für Wasserstoff, Cyano, substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl (bei einer bevorzugten Ausführungsform ist das substituierte Phenyl durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Halogen, Nitro, Cyano, C1-12-Alkyl, C1-12-Alkyloxy, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Trifluormethyl, Trifluormethyloxy und Phenyloxy substituiert) steht und wobei Y für C1-4-Alkandiyl oder eine direkte Bindung steht; oder
    • c) =Z1-Z2=Z3- für einen Rest der Formel (a-1) steht;
    • d) X für SO2, C(=O) oder eine direkte Bindung steht; oder
    • e) R2 für Aryl, C1-12-Alkyl steht C1-12-Alkyl, wobei das gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Aryl und einem substituierten oder unsubstituierten C1-14-Heterocyclus substituiert sein kann; oder
    • f) R3 für Aryl, einen substituierten oder unsubstituierten C1-14-Heterocyclus oder ein durch ein oder mehrere Aryl substituiertes C2-4-Alkendiyl steht; oder
    • g) R4 für Wasserstoff steht; oder
    • h) R5, R6, R7, R8 oder R9 wie oben definiert sind.
  • Eine andere Gruppe von Verbindungen der Formel (I) sind Verbindungen der Formel (I-a),
    Figure 00140001
    und deren N-Oxide, Additionssalze, quaternäre Amine und stereochemische isomere Formen, wobei
    X für SO2, (CH2)n, C(=O), oder eine direkte Bindung steht;
    Y für C1-4-Alkandiyl, C2-4-Alkendiyl, C2-4-Alkindiyl oder C(=O) steht;
    =Z1-Z2=Z3- für einen Rest der Formel =N-N=CH- (a-1) =N-CH=N- (a-2) oder =CH-N=N- (a-3)steht;
    n für 1 bis 4 steht;
    R1 für Aryl oder einen substituierten oder unsubstituierten C1-14-Heterocyclus steht;
    R2 für Aryl, C3-7-Cycloalkyl, oder C1-12-Alkyl steht, wobei C3-7-Cycloalkyl und C1-12-Alkyl gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Aryl, Aryloxy, einem substituierten oder unsubstituierten C1-14-Heterocyclus, C3-7-Cycloalkyl, Hydroxycarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Hydroxy-C1-6-Alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyloxy, Hydroxy-C1-6-alkylthio oder Aryl-C1-6-alkylthio substituiert sein können;
    R3 für Aryl oder einen substituierten oder unsubstituierten C1-14-Heterocyclus steht;
    R4 für Wasserstoff, Aryl, C3-7-Cycloalkyl oder gegebenenfalls durch C3-7-Cycloalkyl, Hydroxycarbonyl, C1-4-Alkyloxycarbonyl oder Aryl substituiertes C1-6-Alkyl steht;
    Aryl für Naphthyl oder Phenyl steht, die jeweils gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Trifluormethyl, Trifluormethyloxy, Halogen, Cyano, Nitro, C1-12-Alkyl, C1-12-Alkyloxy, Phenyl-C1-6-alkyl, Phenyl-C1-6-alkyloxy, Phenyloxy, Phenylcarbonyl, Hydroxycarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Amino, Mono- oder Di(C1-4-alkyl)amino, C1-6-Alkylcarbonylamino, substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl oder einen C1-14-Heterocyclus substituiert sein können.
  • Eine Gruppe interessanter Verbindungen besteht aus den Verbindungen der Formel (I-a), bei denen gemäß einer oder mehrerer der folgenden Einschränkungen:
    Y für C1-4-Alkandiyl, C1-4-Alkindiyl oder C(=O) steht; =Z1-Z2=Z3- für einen Rest der Formel (a-1) oder (a-2), insbesondere (a-1), steht;
    R1 für Phenyl, Benzodioxolyl oder Pyridinyl steht, wobei das Phenyl gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Halogen, Nitro, Cyano, C1-12-Alkyl, C1-12-Alkyloxy, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Trifluormethyl substituiert sein kann; und wobei das Pyridinyl gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus C1-6-Alkyl, Hydroxy, Halogen, Cyano, C1-6-Alkyloxycarbonyl substituiert sein kann;
    R2 für Aryl, C3-7-Cycloalkyl oder C1-12-Alkyl steht, wobei C1-12-Alkyl gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Aryl, Aryloxy, einem substituierten oder unsubstituierten C1-14-Heterocyclus, Hydroxycarbonyl, Hydroxy-C1-6-alkyloxy oder Aryl-C1-6-alkylthio substituiert sein kann;
    R3 für Aryl oder einen substituierten oder unsubstituierten C1-14-Heterocyclus ausgewählt aus Triazol, Thiophen, Chinolin, Benzothiazol, Chinoxalin, Imidazol, Benzimidazol, Pyridin, Pyrimidin und Triazin steht;
    R4 für Wasserstoff steht.
  • Eine besondere Gruppe von Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I), in denen L1 für R1-Y- steht, wobei R1 für Wasserstoff, Phenyl, Pyridinyl, durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Halogen, Nitro, Cyano, C1-12-Alkyl und C1-12-Alkyloxy substituiertes Phenyl oder durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus C1-6-Alkyl und Cyano substituiertes Pyridinyl steht und wobei Y für C1-4-Alkandiyl steht; L2 für R1-Y- steht, wobei R1 für Wasserstoff oder Cyano steht und wobei Y für C1-4-Alkandiyl oder eine direkte Bindung steht; =Z1-Z2=Z3- für einen Rest der Formel (a-1) steht; R2 für Aryl, C1-12-Alkyl oder durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Aryl und einem substituierten oder unsubstituierten C1-14-Heterocyclus substituiertes C1-12-Alkyl steht; R3 für Aryl, einen substituierten oder unsubstituierten C1-14-Heterocyclus ausgewählt aus Chinolin, Chinoxalin, Benzofuran, Furan, Dihydrobenzofuran, Benzopyran, Pyridin, Benzothiophen, Pyrrolidin, Inden, Benzodioxolan und Thiophen, oder ein durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Naphthyl, Phenyl und durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Halogen, Cyano, Nitro, substituiertem oder unsubstituiertem Phenyl, Phenyloxy, Trifluormethyl, Methoxy, Thienyl, Trifluormethyloxy, Morpholinyl und C1-12-Alkyl substituiertem Phenyl substituiertes C2-4-Alkendiyl steht; R4 für Wasserstoff steht.
  • Besondere Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I), in denen L1 für substituiertes oder unsubstituiertes Benzyl, insbesondere p-Cyanobenzyl, steht und L2 für Wasserstoff steht.
  • Andere besondere Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I), in denen wenigstens einer der Substituenten R2 und -X-R3 für p-Phenoxyphenyl oder p-(Phenylcarbonyl)phenyl steht.
  • Besondere Verbindungen sind auch die Verbindungen der Formel (I), in denen -X-R3 für Arylsulfonyl steht.
  • Weitere besondere Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I), in denen R3 für C2-4-Alkendiyl steht, das durch einen substituierten oder unsubstituierten C1-14-Heterocyclus substituiert ist, oder in denen R3 für Piperidinyl steht, das durch Arylsulfonyl substituiert ist.
  • Besondere Verbindungen sind auch die Verbindungen der Formel (I), in denen -NR5R6 für Arylamino steht.
  • Noch eine andere besondere Gruppe von Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I), in denen R2 für C1-12-Alkyl steht, das durch Aryl substituiert ist.
  • Eine Gruppe besonders interessanter Verbindungen der Formel (I) sind
    Figure 00180001
    deren N-Oxide, Additionssalze, quaternäre Amine und stereochemisch isomere Formen.
  • Die am meisten bevorzugten Verbindungen der Formel (I) sind
    Figure 00190001
    Figure 00200001
    Figure 00210001
    Figure 00220001
    deren N-Oxide, Additionssalze, quaternäre Amine und stereochemisch isomere Formen.
  • Die Verbindungen der Formel (I) lassen sich zweckmäßigerweise unter Anwendung von Festphasensyntheseverfahren herstellen. Im allgemeinen setzt man bei der Festphasensynthese ein Zwischenprodukt in einer Synthese mit einem Polymerträger um. Dieses polymergeträgerte Zwischenprodukt kann dann durch eine Reihe von Syntheseschritten geführt werden. Nach jedem Schritt werden Verunreinigungen durch Filtrieren des Harzes und mehrmaliges Waschen mit verschiedenen Lösungsmitteln entfernt. Bei jedem Schritt kann man das Harz aufteilen und dann im nächsten Schritt mit verschiedenen Zwischenprodukten umsetzen, was die Synthese einer großen Anzahl von Verbindungen ermöglicht. Nach dem letzten Schritt in der Vorschrift wird das Harz zum Abspalten des Harzes von der Probe mit einem Reagens oder Verfahren behandelt. Eine ausführlichere Erläuterung der in der Festphasenchemie angewendeten Verfahren findet sich zum Beispiel in „The Combinatorial Index" (B. Bunin, Academic Press) und Novabiochem's 1999 Catalogue & Peptide Synthesis Handbook (Novabiochem AG, Schweiz), die beide durch Verweis Bestandteil der vorliegenden Erfindung sind.
  • Zusammen mit der Identifizierung des entsprechenden Lösungsmittels, der Konzentration und der Temperatur, kann der Verlauf der Reaktion durch die Auswahl an festem Träger beeinflußt werden. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden alle unter Verwendung von 2-Chlortritylchlorid-Harz (Novabiochem AG, Schweiz) hergestellt. Im folgenden wird das Harz als
    Figure 00220002
    dargestellt.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, in denen R4 für Wasserstoff steht und Z1-Z2-Z3- für den Rest der Formel (a-1) steht, wobei diese Verbindungen durch die Formel (1-a-1-a) wiedergegeben werden, lassen sich nach dem folgenden allgemeinen Reaktionsschema A herstellen. Schema A
    Figure 00230001
  • Schritt 1: Das 2-Chlortritylchlorid-Harz wird in einem geeigneten Lösungsmittel wie zum Beispiel N,N-Dimethylformamid, 1,2-Dichlorethan, N-Ethyl-N-(1-methylethyl)-2-propanamin, Dimethylacetamid, Triethylamin, Dichlormethan oder einer Mischung davon mit 1(H)-1,2,4-Triazol-3-carboxaldehyd umgesetzt. Die Umsetzung kann durch Erhitzen, Rühren und die Verwendung einer inerten Atmosphäre wie einer Stickstoffatmosphäre verbessert werden. Nach der Umsetzung kann das auf diese Weise erhaltene Harz A-1 unter Anwendung herkömmlicher Methoden gewaschen, gespült und getrocknet werden. So kann man das Harz A-1 zum Beispiel mit N,N-Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Methanol, Tetrahydrofuran oder einer Mischung davon waschen, mit CH2Cl2 spulen und im Vakuum trocknen.
  • Schritt 2: Das Harz A-1 wird in einem geeigneten Lösungsmittel wie zum Beispiel 1,2-Dichlorethan oder Dichlormethan in Gegenwart einer Säure wie zum Beispiel Essigsäure oder Ameisensäure und in Gegenwart eines Reduktionsmittels wie zum Beispiel Natriumtriacetoxyborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid mit einem Amin der Formel (III) umgesetzt. Die Umsetzung kann durch Erhitzen, Rühren und/oder Ultraschallbehandlung und durch die Verwendung einer inerten Atmosphäre wie einer Stickstoffatmosphäre verbessert werden. Nach der Umsetzung kann das auf diese Weise erhaltene Harz A-2 unter Anwendung herkömmlicher Methoden gewaschen, gespült und getrocknet werden.
  • Schritt 3: Das Harz A-2 wird mit einem Zwischenprodukt der Formel (IV) umgesetzt, in welchem W1 für eine Abgangsgruppe stehen kann und X für eine Carbonylgruppe, eine Sulfonylgruppe, eine direkte Bindung stehen, oder, wenn R3 über eine Methylengruppe an das Stickstoffatom gebunden ist (d. h. X im Harz A-3 für ein Methyl steht), kann W1 auch für eine Formylgruppe stehen. Geeignete Abgangsgruppen sind zum Beispiel ein Halogen, eine Hydroxygruppe, Trifluormethansulfonat, Methoxy, Methylthio. Steht W1 für eine Formylgruppe, so läßt sich das Harz A-2 gemäß der in Schritt 2 beschriebenen Vorschrift reduktiv N-alkylieren. Steht W1 für eine Abgangsgruppe, so läßt sich die Umsetzung in einem geeigneten Lösungsmittel wie zum Beispiel Dioxan, 1,2-Dichlorethan, Dichlormethan, Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid, Dimethylacetamid durchführen, zweckmäßigerweise in Gegenwart einer entsprechenden Base wie zum Beispiel Natrium-tert.-butanolat, Triethylamin, Cäsiumcarbonat, N-Ethyl-N-(1-methylethyl)-2-propanamin, und außerdem zweckmäßigerweise in Gegenwart anderer Reagentien wie Kupplungsmittel, Reduktionsmittel, Pd-Liganden, Katalysatoren wie zum Beispiel Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0), [1,1'-Binaphthalin]-2,2'-Diylbis[diphenyl]phosphin, 1-[Bis(dimethylamino)methylen]hexafluorphosphat(1-)-1H-benzotriazolium-3-oxid, β-Methyl-α,α-diphenyl-1-piperindinethanol, Tributylphosphin, Palladium(II)-acetat, Tri-o-tolylphosphin, (1-Hydroxy-1-H-benzotriazolat-O)tripyrrolidinyl-(T-4)-hexafluorphosphat(1-)-phosphor(1+), 1-[Bis(dimethylamino)methylen]hexafluor-phosphat(1-)-1H- 1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium-3-oxid, 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol, Diisopropylcarbodiimid. Steht X im Harz A-3 für eine Amid- oder Thioamidgruppe, so kann W1 für ein Carbonyl oder Thiocarbonyl stehen, wobei X für ein Stickstoffatom steht, das über eine Doppelbindung mit W verbunden ist (d. h. W1-X steht für ein Isocyanat oder Isothiocyanat). Die Umsetzung kann durch Erhitzen, Rühren und/oder Ultraschallbehandlung und die Verwendung einer inerten Atmosphäre wie einer Stickstoffatmosphäre verbessert werden. Nach der Umsetzung kann das auf diese Weise erhaltene Harz A-3 unter Anwendung herkömmlicher Methoden gewaschen, gespült und getrocknet werden.
  • Schritt 4: Das Harz A-3 wird mit einem Zwischenprodukt der Formel (V) umgesetzt, wobei W2 für eine geeignete Abgangsgruppe wie zum Beispiel Hydroxy, Halogen, Trifluormethansulfonat steht. Die Umsetzung kann in einem geeigneten Lösungsmittel wie zum Beispiel CH2Cl2, 1,2-Dichlorethan, durchgeführt werden, zweckmäßigerweise in Gegenwart anderer Reagentien wie Base, Sulfonierungsmittel, Katalysator wie zum Beispiel N-Ethyl-N-(1-methylethyl)-2-propanamin, Trifluoressigsäureanhydrid. Es kann erforderlich sein, die Reaktionstemperatur zum Beispiel auf –78°C zu kühlen. Die Umsetzung kann durch Rühren und/oder Ultraschallbehandlung und durch die Verwendung einer inerten Atmosphäre wie einer Stickstoffatmosphäre verbessert werden. Nach der Umsetzung kann das Harz A-4 mit einem geeigneten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, 1,2-Dichlorethan usw. gewaschen werden und nach herkömmlichen Methoden getrocknet werden.
  • Schritt 5: Das Harz in Harz A-4 wurde unter Anwendung von im Stand der Technik bekannten Methoden zur Abspaltung wie zum Beispiel der Verwendung einer Mischung von Trifluoressigsäure und CH2Cl2 gespalten.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, in denen R4 für Wasserstoff steht und =Z1-Z2=Z3- für einen Rest der Formel (a-2) steht, wobei diese Verbindungen durch die Formel (I-a-2-a) wiedergegeben werden, lassen sich gemäß dem folgenden allgemeinen Reaktionsschema B darstellen. Schema B
    Figure 00260001
  • Die Reaktionsvorschriften für die verschiedenen Schritte in Schema B sind analog den für Schema A beschriebenen Reaktionsschritten.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, in denen R4 für Wasserstoff steht und =Z1-Z2=Z3- für einen Rest der Formel (a-3) steht, wobei diese Verbindungen durch die Formel (I-a-3-a) wiedergegeben werden, lassen sich gemäß dem folgenden allgemeinen Reaktionsschema C darstellen. Schema C
    Figure 00270001
  • Die Reaktionsvorschriften für die verschiedenen Schritte in Schema C sind analog den für Schema A beschriebenen Reaktionsschritten.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, in denen R4 für Aryl, C3-7-Cycloalkyl oder C1-6-Alkyl steht, wobei diese Untergruppe von R4 durch R4' wiedergegeben wird, und =Z1-Z2=Z3- für einen Rest der Formel (a-1) steht, wobei diese Verbindungen durch die Formel (I-a-1-b) wiedergegeben werden, lassen sich gemäß dem folgenden allgemeinen Reaktionsschema D darstellen. Schema D
    Figure 00280001
  • Schritt 1: Dieser Schritt ist analog dem Schritt 1 in Schema A.
  • Schritt 2: Das Harz D-1 wird in einem geeigneten Lösungsmittel wie zum Beispiel Tetrahydrofuran und Diethylether mit einem Grignard-Reagens der Formel (VI) umgesetzt. Die Umsetzung kann durch Rühren und die Verwendung einer inerten Atmosphäre wie einer Stickstoffatmosphäre verbessert werden. Nach der Umsetzung kann das auf diese Weise erhaltene Harz D-2 unter Anwendung herkömmlicher Methoden gewaschen, gespült und getrocknet werden.
  • Schritt 3: Das Harz D-2 wird in einem geeigneten Lösungsmittel wie zum Beispiel Dimethylsulfoxid und Methylenchlorid mit einem entsprechenden Oxidationsmittel wie zum Beispiel 2-Iodoxybenzoesäure, Dess-Martin-12-I-5-preiodinanReagens, 1,1,1-Tris(acetyloxy)-1,1-dihydro-1,2-benziodoxol-3-(1H)-on umgesetzt. Die Umsetzung kann durch Rühren und die Verwendung einer inerten Atmosphäre wie einer Stickstoffatmosphäre verbessert werden. Bei dem Einsatz von möglicherweise explosiven, hypervalenten Iodverbindungen wie den obenerwähnten sollte man jedoch Vorsicht walten lassen. Nach der Umsetzung kann das auf diese Weise erhaltene Harz D-3 unter Anwendung herkömmlicher Methoden gewaschen, gespült und getrocknet werden.
  • Anschließende Schritte: Die anschließenden Schritte wurden analog den Schritten 2, 3, 4 und 5 in Schema A durchgeführt.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, in denen R4 auf die Untergruppe R4' beschränkt ist und =Z1-Z2=Z3- für einen Rest der Formel (a-2) steht, wobei diese Verbindungen durch die Formel (I-a-2-b) wiedergegeben werden, lassen sich analog dem allgemeinen Reaktionsschema E darstellen, wobei allerdings 1H-1,2,4-Triazol-3-carboxaldehyd durch das in Schema B verwendete Triazol ersetzt wird.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, in denen R4 auf die Untergruppe R4 beschränkt ist und =Z1-Z2=Z3- für einen Rest der Formel (a-3) steht, wobei diese Verbindungen durch die Formel (I-a-3-b) wiedergeben werden, lassen sich analog dem allgemeinen Reaktionsschema E darstellen, wobei allerdings 1H-1,2,4-Triazol-3-carboxaldehyd durch das in Schema B verwendete Triazol ersetzt wird.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, in denen R4 für substituiertes C1-6-Alkyl steht, wobei die Untergruppe von R4 durch R4'' wiedergegeben wird, und =Z1-Z2=Z3- für einen Rest der Formel (a-1) steht, wobei diese Verbindungen durch die Formel (I-a-1-c) wiedergegeben werden, lassen sich gemäß dem folgenden allgemeinen Reaktionsschema E darstellen. Schema E
    Figure 00300001
  • Schritt 1: Dieser Schritt ist analog Schritt 1 in Schema A.
  • Schritt 2: Das Harz E-1 wird in einem geeigneten Lösungsmittel wie zum Beispiel Tetrahydrofuran, Dioxan, Ether und 1,2-Dimethoxyethan mit einem Wittig-Reagens der Formel (VII) umgesetzt. Die Umsetzung kann durch Rühren und die Verwendung einer inerten Atmosphäre wie einer Stickstoffatmosphäre verbessert werden. Nach der Umsetzung kann das auf diese Weise erhaltene Harz E-2 unter Anwendung herkömmlicher Methoden gewaschen, gespült und getrocknet werden.
  • Schritt 3: Das Harz E-2 wird in Gegenwart einer Base wie zum Beispiel n-Butyllithium, Kalium-tert.-butanolat, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, und in einem geeigneten Lösungsmittel wie zum Beispiel Tetrahydrofuran, Dioxan und 1,2-Dimethoxyethan mit einem Zwischenprodukt der Formel (III) umgesetzt. Die Umsetzung kann durch Rühren und die Verwendung einer inerten Atmosphäre wie einer Stickstoffatmosphäre verbessert werden. Nach der Umsetzung kann das auf diese Weise erhaltene Harz E-3 unter Anwendung herkömmlicher Methoden gewaschen, gespült und getrocknet werden.
  • Anschließende Schritte: Die anschließenden Schritte wurden analog den Schritten 3, 4 und 5 in Schema A durchgeführt.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, in denen R4 auf die Untergruppe R4'' beschränkt ist und =Z1-Z2=Z3- für einen Rest der Formel (a-2) steht, wobei diese Verbindungen durch die Formel (I-a-2-c) wiedergegeben werden, lassen sich analog dem allgemeinen Reaktionsschema E darstellen, wobei allerdings 1H-1,2,4-Triazol-3-carboxaldehyd durch das in Schema B verwendete Triazol ersetzt wird.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, in denen R4 auf die Untergruppe R4'' beschränkt ist und =Z1-Z2=Z3- für einen Rest der Formel (a-3) steht, wobei diese Erfindung durch die Formel (I-a-3-c) wiedergegeben werden, lassen sich analog dem allgemeinen Reaktionsschema E darstellen, wobei allerdings 1H-1,2,4-Triazol-3-carboxaldehyd durch das in Schema C verwendete Triazol ersetzt wird.
  • Die durch die Formel (I-a-1-f) wiedergegebenen Verbindungen der vorliegenden Erfindung, in denen R10 für Cycloalkyl, Methylencycloalkyl, Aryl oder einen C1-14-Heterocyclus steht, wobei dieser C1-14-Heterocyclus als Heteroatom vorzugsweise Stickstoff, gegebenenfalls substituiert durch eine Schutzgruppe, enthält; und =Z1-Z2=Z3- für einen Rest der Formel (a-1) steht, lassen sich gemäß dem folgenden Reaktionsschema H darstellen. Schema H
    Figure 00320001
  • Mit Ausnahme der Schritte 4 und 5 werden alle Schritte im obigen Schema H auf ähnliche Weise wie für die äquivalenten Zwischenprodukte in Schema A beschrieben durchgeführt.
  • Schritt 4: Das Harz H-3 wird mit einem EntschützungsReagens, das im Stand der Technik gut bekannt sein kann, wie Cäsiumfluorid, Tetrabutylammoniumfluorid, Piperidin usw. behandelt. Nach der Umsetzung kann das auf diese Weise erhaltene Harz H-4 unter Anwendung herkömmlicher Methoden gewaschen, gespult und getrocknet werden.
  • Schritt 5: Das Harz H-4 wird mit einem Reagens der Formel V umgesetzt, wobei das Reagens V auf die gleiche Weise wie das Reagens IV in Schema A definiert ist. Die Reaktionsvorschrift ist außerdem Schritt 3 im allgemeinen Reaktionsschema A ähnlich.
  • Variationen zu den obenerwähnten Schemata A, B, C, D, E und H sind möglich. So kann es zum Beispiel zweckmäßig sein, die in R2 und R3 definierten chemischen Gruppen in verschiedenen Schritten aufzubauen. In den Syntheseschemata F und G unten sind mögliche Methoden hierfür beispielhaft angeführt. Schema F
    Figure 00330001
  • Bei dem obigen Schema ist zum Beispiel das Reagens W1-X-R3 das gleiche wie das Reagens IV in Schema A, mit der Maßgabe, daß es sich bei R3 um eine Aryl- oder Heteroarylgruppe handelt, die zusätzlich durch ein Halogen substituiert ist. Beim Reagens V kann es sich um eine Arylboronsäure {Ar-B(OH)2}, ein terminales Acetylen, ein Olefin, ein sekundäres Amin, ein Phenol oder eine andere hydroxylhaltige Verbindung handeln. Eine solche Umsetzung wird in Gegenwart eines Pd-Liganden und/oder mit metallorganischen Katalysatoren wie Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), [1,1'-Binaphthalin]-2,2'-diylbis[diphenyl]phosphin, Bis(triphenylphosphin)palladiumdichlorid, Dichlorobiscyanophenylpalladium(0), Tri-tert.-butylphosphin, Kupfer(I)-iodid, Kupfer(II)-chlorid, Palladium(II)-acetat, Tri-o-tolylphosphin, 1,4- Bis(diphenylphosphin)butan (dppb), Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium usw. durchgeführt. Solche Umsetzungen sind in der Literatur gut beschrieben und werden häufig als Suzuki-, Sonogashira-, Buchwald- oder Heck-Reaktionen bezeichnet. Zu diesen Umsetzungen gibt es Übersichtsartikel, z. B. Palladium catalysis in the synthesis of medical agents. Larsen, Robert D. Curr. Opin. Drug Discovery Dev. (1999), 2(6), 651–667. A comprehensive review of the applications of transition metal-catalyzed reactions to solid Phase synthesis. Kingsbury, Celia L.; Mehrman, Steven J.; Takacs, James M. Curr. Org. Chem. (1999), 3(5), 497–555. Diese Umsetzungen können in einem geeigneten Lösungsmittel wie Toluol, Dioxan, Dimethoxyethan usw. durchgeführt werden. In der Struktur I-a-1-D handelt es sich bei der Gruppe R11 daher um Aryl, Heteroaryl, Aminocycloalkyl, aminosubst. Alkyl, Arylacetylen, Carbonylaryl usw. Alle Schritte im obigen Schema F mit Ausnahme von Schritt 4 werden in ähnlicher Weise wie für die entsprechenden Zwischenprodukte in Schema A beschrieben durchgeführt. Die Schritte 3a und 3b in Beispiel A5 sind weitere Beispiele für diese Syntheseroute.
  • Weitere Variationen bei den allgemeinen Reaktionsschemata A, B, C, D, E und H können gemäß Reaktionsschema G durchgeführt werden. Schema G
    Figure 00350001
  • Die R3-Gruppe im Reagens IV oben ist ähnlich der für A beschriebenen, mit der Maßgabe, daß sie eine Gruppe enthalten muß, die durch ein Nukleophil verdrängt werden kann. Beispielhafte Gruppen schließen eine Halogenmethylen- (CH2-Cl oder CH2-Br) oder ortho-Nitrofluorphenylgruppe ein. Die Beschreibungen für das Harz F-3 können daher wie folgt lauten: X = CO, SO2; R3 = CH2Cl, C6H4CH2Cl, C6H4CH2Br, C6H4(NO2) (ortho-F) usw. Alle Schritte im obigen Schema G, mit Ausnahme von Schritt 4, werden auf ähnliche Weise wie für die entsprechenden Zwischenprodukte in Schema A beschrieben durchgeführt. Bei der Vorschrift für Schritt 4 setzt man mit einem Nukleophil wie einem sekundären oder primären Amin, zusätzlich substituiert mit einer Alkyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryleinheit, oder einem ähnlich substituierten Thiol oder einem hydroxytragenden Mittel um. Bei dem Nukleophil kann es sich auch um einen Heterocyclus handeln, der ein nukleophiles Stickstoffatom enthält, wie ein substituiertes Imidazol, Triazol, Indol, Benzimidazol, usw. Die Beschreibungen der Gruppen für die Harze F-4, F-5 und die Struktur I-a-1-e sind daher wie folgt: R12 steht für Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl, Cycloaryl, usw., und Z steht für NH, N, O, S.
  • Andere Variationen bei den R2- und R3-Gruppen-Modifikationen sind ebenfalls möglich. Zum Beispiel kann es sich, wenn ortho-Fluor- oder ortho-Iodnitrobenzolgruppen unter Anwendung von Vorschriften ähnlich denen für Schritt 3 in Schema A beschriebenen an das Stickstoffatom in Harz A-2 gebunden werden (Schema A), bei der R3-Gruppe um eine substituierte Benzimidazol- oder Indolgruppe handeln. Ein solches ortho-Fluor- oder ortho-Iodbenzol wird dann weiter unter Anwendung von im Stand der Technik gut etablierten Verfahren zur Festphasensynthese zu substituierten Indol- oder Benzimidazolgruppen modifiziert. Es ist außerdem leicht möglich, ähnliche Arten von Modifikationen wie die oben für die R3-Gruppe diskutierten an der R2-Gruppe durchzuführen. Bei allen Verfahren der Festphasensynthese wurde eine Methode zur Erleichterung schneller, paralleler Synthesen von Verbindungsbibliotheken wie einige der im Stand der Technik gut beschriebenen angewendet.
  • Die Verfahren zur Synthese in Lösungsphase, bei denen herkömmliche Vorschriften und Schemata, die im Stand der Technik gut etabliert sind, eingesetzt werden, lassen sich ebenfalls für die Synthese aller beschriebenen Zielverbindungen einsetzen. Solche Verfahren waren am nützlichsten bei der Maßstabsvergrößerung von Zwischenprodukten und bei der Synthese von Verbindungen, in denen =Z1-Z2=Z3- für einen Rest der Formel (a-1) steht und L1 und L2 in der Struktur I-a-1-g (Schema J) für R1-Y- stehen, wobei Y für C1-4-Alkandiyl für L1 steht, und wobei Y für C1-4-Alkandiyl oder eine direkte Bindung für L2 steht. Dieses unten gezeigte Syntheseschema ist jedoch nicht nur auf diese Verbindungen beschränkt und läßt sich von einem Fachmann leicht für verschiedenste Strukturen einsetzen, die andererseits durch Festphasensynthese unzugänglich wären. Beispielhafte Vorschriften für die verschiedenen in Schema J angewandten Schritte finden sich in De Lombaert, S. De et al., J. Med. Chem. 2000, 43, 488; Owens, A. P. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 51; Baldwin, J. J. et al. J. Med. Chem. 1975, 18, 895 usw. Allgemeines Schema J
    Figure 00370001
  • Schritt 1: Das Amin, das im Handel erhältlich ist oder unter Anwendung herkömmlicher Methoden hergestellt werden kann, wird in Gegenwart einer geeigneten Base wie zum Beispiel N,N-Diisopropylethylamin und eines geeigneten Lösungsmittels wie zum Beispiel Toluol mit einem α-Halogenacylhalogenid wie zum Beispiel Chloracylchlorid oder Bromacylbromid umgesetzt, wodurch man nach kurzer Aufarbeitung das Zwischenprodukt J-1 erhält.
  • Schritt 2: Das Zwischenprodukt J-1 wird in einem geeigneten Lösungsmittel wie zum Beispiel Acetonitril mit einem Aktivierungsmittel wie zum Beispiel Trifluormethansulfonsäureanhydrid oder Phosphorpentachiorid aktiviert und anschließend mit einem Acylhydrazid der Formel II, bei dem die L2-Gruppe für ein Alkyl, ein substituiertes Alkyl, einen substituierten oder unsubstituierten C1-14-Heterocyclus, Cyano oder eine Aryleinheit stehen kann, behandelt.
  • Schritt 3: Das Zwischenprodukt J-2 wurde ohne Isolierung erhitzt, wodurch man das Zwischenprodukt J-3 erhielt, das nach einer Aufarbeitung und Chromatographie entsprechend den im Stand der Technik gut beschriebenen Vorschriften isoliert wurde.
  • Schritt 4: Die Umsetzung eines Amins der Formel III (wie in Schema A beschrieben) in Abwesenheit oder Gegenwart eines geeigneten Aktivierungsmittels wie zum Beispiel Kaliumiodid in einem geeigneten Lösungsmittel wie zum Beispiel Acetonitril lieferte nach der Aufarbeitung und der Isolation das Zwischenprodukt J-4.
  • Schritt 5: Dieser Schritt wurde auf die gleiche Weise wie für Schritt 3 in Schema A beschrieben durchgeführt, wobei allerdings die Aufarbeitungs- und Isolierungsvorschriften denen im Stand der Technik gut beschriebenen für die Synthese in Lösungsphase mit oder ohne Unterstützung durch Scavenger-Harze entsprachen, und wobei anschließend oder gleichzeitig eine oder mehrere der folgenden fakultativen Umwandlungen durchgeführt wurden:
    • (i) nach der Bildung der Verbindung der Formel (I) deren Umwandlung in eine andere Verbindung der Formel (I) mit anderen Werten für L1, L2, R2, R3 und R4 durch Behandeln mit einem entsprechenden Reagens und/oder unter geeigneten Bedingungen;
    • (ii) Entfernen noch verbliebener Schutzgruppen;
    • (iii) nach der Bildung der Verbindung der Formel (I) deren Umwandlung in ein N-Oxid, Additionssalz, quaternäres Amin oder eine stereochemisch isomere Form davon;
    • (iv) nach der Bildung eines pharmazeutisch unbedenklichen Derivats einer Verbindung der Formel (I), die Umwandlung dieses Derivats in eine Verbindung der Formel (I) oder ein anderes Derivat davon.
  • Diese Syntheseroute wird durch Beispiel A7 weiterhin beispielhaft veranschaulicht.
  • Variationen der obenerwähnten Schemata A, B, C, D und E sind möglich. So kann es zum Beispiel zweckmäßig sein, die in R2 und R3 definierten chemischen Gruppen in verschiedenen Schritten aufzubauen. Diese Syntheseroute wird durch die Schritte 3a und 3b in Beispiel A5 beispielhaft veranschaulicht.
  • Ein anderes Beispiel für eine solche Variation ist in Beispiel A6 beispielhaft veranschaulicht. Hier erfolgt die Abspaltung vom Harz vor der Umsetzung des auf diese Weise gebildeten einfach substituierten Triazolderivats mit einem Zwischenprodukt der Formel (IV).
  • Diese einfach substituierten Triazole, die im allgemeinen wie folgt dargestellt werden
    Figure 00390001
    sind interessante und nützliche Zwischenprodukte bei der Herstellung der Verbindungen der Formel (I). Einige der einfach substituierten Triazole zeigen außerdem eine interessante farnesyltransferasehemmende Wirkung.
  • Die in den obigen Syntheseschemata verwendeten Zwischenprodukte sind entweder im Handel erhältlich oder lassen sich nach allgemein bekannten Synthesevorschriften herstellen.
  • Bei den nach den obenbeschriebenen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel (I) mit einem stereogenen Zentrum handelt es sich im allgemeinen um racemische Mischungen von Enantiomeren, die sich nach im Stand der Technik bekannten Trennverfahren voneinander trennen lassen. Die racemischen Verbindungen der Formel (I) lassen sich durch Umsetzung mit einer geeigneten chiralen Säure in die entsprechenden diastereomeren Salzformen umwandeln. Diese diastereomeren Salzformen werden anschließend zum Beispiel durch selektive oder fraktionelle Kristallisation getrennt, und die Enantiomere werden daraus mittels Alkali freigesetzt. Bei einer weiteren Art der Trennung der enantiomeren Formen der Verbindungen der Formel (I) bedient man sich der Flüssigkeitschromatographie mit einer chiralen stationären Phase. Diese stereochemisch reinen isomeren Formen lassen sich auch aus den entsprechenden stereochemisch reinen isomeren Formen geeigneter Ausgangsmaterialien ableiten, vorausgesetzt, die Umsetzung verläuft stereospezifisch. Ist ein spezifisches Stereoisomer erwünscht, so wird die Verbindung mittels stereospezifischer Herstellungsmethoden synthetisiert. Bei diesem Verfahren verwendet man vorteilhafterweise enantiomerenreine Ausgangsmaterialien.
  • Die Verbindungen der Formel (I) lassen sich durch Umsetzung mit einem entsprechenden Veresterungsmittel, zum Beispiel einem Säurehalogenid oder -anhydrid, in einen Ester umwandeln. Soll eine Verbindung der Formel (I) als ein Säureadditionssalz, zum Beispiel ein physiologisch annehmbares Säureadditionssalz, isoliert werden, so kann man das Salz bilden, indem man die Verbindung der Formel (I) in Form der freien Base der entsprechenden Säure umsetzt. Die beiden Reaktanten werden vorzugsweise in äquivalenten Mengen eingesetzt, und die Umsetzung kann in einem geeigneten Lösungsmittel wie einem Alkohol, wie zum Beispiel Ethanol, einem Ester, zum Beispiel Essigsäureethylester, oder einem Ether, zum Beispiel Tetrahydrofuran, durchgeführt werden. Ein Salz einer Verbindung der Formel (I) läßt sich unter Einsatz von Standardmethoden in ein anderes Salz umwandeln, zum Beispiel, wenn man ein Salz einer Verbindung der Formel (I) mit einer Säure, die nicht physiologisch annehmbar ist, in ein Salz mit einer physiologisch annehmbaren Säure umwandeln will. Ein Ester oder Salz läßt sich in die Stammverbindung umwandeln, zum Beispiel durch Hydrolyse.
  • Die Verbindungen der Formel (I), ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze und ihre stereoisomeren Formen haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften, da sie überraschenderweise wertvolle farnesylproteintransferase-(FPTase-) und/oder geranylgeranyltransferasehemmende Wirkungen haben.
  • Die Verbindungen der Formel (I) eignen sich zur Hemmung des anormalen Wachstums von Zellen, darunter auch transformierten Zellen, durch Verabreichung einer wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung. Anormales Wachstum von Zellen bezieht sich auf Zellwachstum, das von normalen Regulationsmechanismen unabhängig ist (zum Beispiel Verlust der Kontaktinhibition). Dazu zählt das anormale Wachstum von: (1) Tumorzellen (Tumoren), die ein aktiviertes ras-Onkogen exprimieren; (2) Tumorzellen, in denen das ras-Protein aufgrund einer onkogenen Mutation eines anderen Gens aktiviert ist; (3) gutartigen und bösartigen Zellen anderer proliferativer Krankheiten, bei denen eine aberrante ras-Aktivierung stattfindet. Weiterhin wurde in der Literatur vorgeschlagen, daß ras-Onkogene nicht nur zum in-vivo-Tumorwachstum aufgrund einer direkten Auswirkung auf das Tumorzellwachstum, sondern auch indirekt, nämlich durch Erleichterung einer tumorinduzierten Angiogenese, beitragen (Rak. J. et al., Cancer Research, 55, 4575–4580, 1995). Mit einem pharmakologischen Angriff auf mutierte ras-Onkogene könnte daher möglicherweise das Wachstum von festen Tumoren in vivo teilweise durch Hemmung der tumorinduzierten Angiogenese unterdrückt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) eignen sich auch zur Hemmung des Tumorwachstums durch Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung an ein einer solchen Behandlung bedürftiges Lebewesen, z. B. ein Säugetier (und insbesondere ein Mensch). Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Hemmung des Wachstums von Tumoren, die ein aktiviertes ras-Onkogen exprimieren, durch Verabreichung einer wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Verbindung bereit. Zu Tumoren, die gehemmt werden können, zählen Lungenkrebs (z. B. Adenokarzinom), Bauchspeicheldrüsenkrebs (z. B. Bauchspeicheldrüsenkarzinome wie z. B. exokrines Bauchspeicheldrüsenkarzinom), Dickdarmkrebs (z. B. Kolorektalkarzinome, wie beispielsweise Kolon-Adenokarzinom und Kolonadenom), hämatopoietische Tumore der Lymphwege (z. B. akute lymphatische Leukämie, B-Zellen-Lymphom, Burkitt-Lymphom), myeloische Leukämien (z. B. akute myeloische Leukämie (AML)), Schilddrüsenfollikelkrebs, Myelodysplasie-Syndrom (MDS), Tumore mesenchymalen Ursprungs (z. B. Fibrosarkome sowie Rhabdomyosarkome), Melanome, Teratokarzinome, Neuroblastome, Gliome, gutartige Hauttumore (z. B. Keratoacanthome), Brustkrebs, Nierenkrebs, Ovarialkarzinom, Blasenkrebs sowie Epidermiskrebs, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können sich auch zur Hemmung sowohl gutartiger als auch bösartiger proliferativer Krankheiten, bei denen ras-Proteine aufgrund einer onkogenen Mutation in Genen aberrant aktiviert werden, eignen, wobei diese Inhibierung dadurch erzielt wird, daß man einem Patienten, der einer solchen Behandlung bedarf, eine wirksame Menge der im vorliegenden Text beschriebenen Verbindungen verabreicht. Zum Beispiel könnten die gutartige proliferative Erkrankung Neurofibromatose oder Tumore, bei denen ras aufgrund einer Mutation oder Überexpression von Tyrosinkinase-Onkogenen aktiviert wird, durch die Verbindungen der vorliegenden Erfindung gehemmt werden.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eignen sich insbesondere zur Behandlung sowohl gutartiger als auch bösartiger proliferativer Krankheiten, bei denen die B- Isoform von K-ras als Folge einer onkogenen Mutation aktiviert ist.
  • Die vorliegende Erfindung offenbart somit die Verbindungen der Formel (I) zur Verwendung als Medizin, sowie die Verwendung dieser Verbindungen der Formel (I) zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer oder mehrerer der obenerwähnten Leiden.
  • In Anbetracht ihrer nützlichen pharmakologischen Eigenschaften lassen sich die vorliegenden Verbindungen als verschiedene pharmazeutische Darreichungsformen formulieren.
  • Zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen wird eine wirksame Menge einer bestimmten Verbindung in Basen- oder Säureadditionssalzform als Wirkstoff innig mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger abgemischt, wobei dieser Träger je nach der erwünschten Darreichungsform verschiedenste Formen annehmen kann. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen liegen erwünschterweise in einer Einzeldosisform vor, die sich vorzugsweise für die orale, rektale oder perkutane Verabreichung oder für die Verabreichung durch parenterale Injektion eignet. Zum Beispiel kann bei der Herstellung von Zusammensetzungen in Oraldosisform ein beliebiges übliches pharmazeutisches Medium wie zum Beispiel Wasser, Glykole, Öle, Alkohole und dergleichen bei flüssigen Oralpräparaten wie Suspensionen, Sirupen, Elixieren und Lösungen, oder können feste Träger wie Stärken, Zucker, Kaolin, Gleitmittel, Bindemittel, Sprengmittel und dergleichen bei Pulvern, Pillen, Kapseln und Tabletten verwendet werden.
  • Aufgrund ihrer leichten Verabreichbarkeit stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste Einzeldosisform zur oralen Verabreichung dar, wobei natürlich feste pharmazeutische Träger verwendet werden. Für Parenteralia umfaßt der Träger üblicherweise größtenteils steriles Wasser, obwohl auch andere Bestandteile aufgenommen werden können, zum Beispiel um die Löslichkeit zu unterstützen. So lassen sich zum Beispiel Injektionslösungen herstellen, bei denen der Träger Kochsalzlösung, Glucoselösung oder eine Mischung von Kochsalz- und Glucoselösung umfaßt. Auch lassen sich Injektionssuspensionen herstellen, bei denen geeignete flüssige Träger, Suspendiermittel und dergleichen verwendet werden können. Bei den Zusammensetzungen, die sich für die perkutane Verabreichung eignen, umfaßt der Träger gewünschtenfalls ein Penetriermittel und/oder ein geeignetes Netzmittel, gewünschtenfalls in Kombination mit kleinen Mengen an beliebigen Zusatzstoffen, die keine wesentliche Schadwirkung auf die Haut ausüben. Diese Zusatzstoffe können die Verabreichung an die Haut erleichtern bzw. bei der Herstellung der gewünschten Zusammensetzungen nützlich sein. Diese Zusammensetzungen lassen sich auf unterschiedliche Weise verabreichen, zum Beispiel als Transdermalpflaster, als Spot-on oder als Salbe. Besonders vorteilhaft ist es, die genannten pharmazeutischen Zusammensetzungen zur leichten Verabreichung und Gleichmäßigkeit der Dosierung in Einzeldosisform zu formulieren. Der Ausdruck Einzeldosisform bedeutet im Zusammenhang mit der vorliegenden Beschreibung bzw. den vorliegenden Ansprüchen physikalisch getrennte Einheiten, die sich als Einheitsdosen eignen, wobei jede Dosis eine vorbestimmte Menge Wirkstoff enthält, die so berechnet ist, daß gemeinsam mit dem erforderlichen pharmazeutischen Träger die gewünschte therapeutische Wirkung eintritt. Solche Einzeldosisformen sind zum Beispiel Tabletten (inklusive Tabletten mit Bruchkerbe oder Filmtabletten), Kapseln, Pillen, Pulverbriefchen, Oblaten, Injektionslösungen oder -suspensionen, Teelöffel, Eßlöffel und dergleichen, sowie deren abgeteilte Mehrfache.
  • Dem Fachmann sollte es leichtfallen, die wirksame Menge aufgrund der im folgenden dargestellten Testergebnisse zu bestimmen. Im allgemeinen wird angenommen, daß eine therapeutisch wirksame Menge im Bereich von 0,01 mg/kg bis 100 mg/kg Körpergewicht, insbesondere von 0,05 mg/kg bis 10 mg/kg Körpergewicht liegt. Es kann günstig sein, die erforderliche Dosis in Form von zwei, drei, vier oder mehr Teildosen in geeigneten über den Tag verteilten Zeitabständen zu verabreichen. Diese Teildosen können als Einzeldosisformen formuliert sein, wie zum Beispiel 0,5 bis 500 mg, insbesondere 1 mg bis 200 mg, Wirkstoff pro Einzeldosisform enthalten.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem eine Kombination eines antineoplastischen Mittels mit einer Verbindung der vorliegenden Erfindung, d. h. einem Farnesyltransferaseinhibitor, und betrifft somit auch ein Verfahren zur Behandlung von Krebs unter Anwendung dieser Kombination, wobei man bei dem Verfahren einem Säugetier entweder nacheinander in einer beliebigen Reihenfolge oder gleichzeitig therapeutisch wirksame Mengen wenigstens eines antineoplastischen Mittels und einer Verbindung der vorliegenden Erfindung verabreicht. Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem eine Kombination eines antineoplastischen Mittels und einer Verbindung der vorliegenden Erfindung zur Verwendung als Medizin.
  • Beispiele für antineoplastische Mittel schließen zum Beispiel mikrotubulusstabilisierende Mittel wie Paclitaxel, Docetaxel, Epothilon A, Epothilon B, Desoxyepothilon A, Desoxyepothilon B oder Derivate davon; Mikrotubulus-Disruptoren; Alkylierungsmittel; Antimetaboliten, ein Fuselgift; Epidophyllotoxin; ein antineoplastisches Enzym; einen Topoisomeraseinhibitor; Procarbazin; Mitoxantron; Platinkoordinationskomplexe; die biologische Reaktion modifizierende Substanzen und Wachstumsinhibitoren; hormonale und antihormonale therapeutische Mittel und hämatopoietische Wachstumsfaktoren ein.
  • Beispielhafte Klassen antineoplastischer Mittel schließen zum Beispiel die Anthracyclinfamilie von Arzneimitteln, Vinca-Arzneimittel, Mitomycine, Bleomycine, cytotoxische Nukleoside, Taxane, Epothilone, Discodermolid, die Pteridinfamilie von Arzneimitteln, Diynene und die Podophyllotoxine ein.
  • Beispiele von besonders wertvollen antineoplastischen Mitteln schließen Doxorubicin, Carminomycin, Daunorubicin, Aminopterin, Methotrexat, Metopterin, Dichlormethotrexat, Mitomycin C, Porfiromycin, 5-Fluoruracil, 6-Mercaptopurin, Gemcitabin, Cytasinarabinosid, Podophyllotoxin oder Podophyllotoxinderivate wie Etoposid, Etoposidphosphat oder Teniposid, Melphalan, Vinblastin, Vincristin, Leurosidin, Vindesin, Leurosin, Paclitaxel, Estramustin, Cisplatin, Carboplatin, Cyclophosphamid, Bleomycin, Tamoxifen, Ifosamid, Hexamethylmelamin, Thiotepa, Cytarabin, Idatrexat, Trimetrexat, Dacarbazin, L-Asparaginase, Camptothecin, CPT-11, Topotecan, Ara-C, Bicalutamid, Flutamid, Leuprolid, Pyridobenzoindolderivate, Interferone und Interleukina ein.
  • Diese Kombination kann auch in Verbindung mit anderen Methoden zur Behandlung von Krebs und/oder Tumoren einschließlich der Strahlentherapie und chirurgischen Eingriffen angewendet werden. Die Strahlentherapie, einschließlich Röntgenstrahlen bzw. Gammastrahlen, die entweder von einem extern angewendeten Strahl oder durch Implantation von radioaktiven Quellen geliefert werden, kann zur Behandlung von Krebs auch in Kombination mit einer Verbindung der vorliegenden Erfindung alleine eingesetzt werden. Die Verbindung der Formel (I) kann gleichzeitig mit der Strahlentherapie verabreicht werden oder vor der Anwendung der Strahlung verabreicht werden.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung zeigen die Verbindungen der Formel (I) oder eine beliebige Untergruppe davon antivirale Eigenschaften. Virusinfektionen, die mit den Verbindungen und Methoden der vorliegenden Erfindung behandelbar sind, schließen die Infektionen ein, die von Ortho- und Paramyxoviren und insbesondere vom humanen und bovinen Respiratory Syncytial Virus (RSV) hervorgerufen werden.
  • Die antivirale in vitro-Wirkung der vorliegenden Verbindungen gegen RSV wurde in einem Test, der im experimentellen Teil der Beschreibung beschrieben ist, untersucht, und läßt sich auch in einem Virusausbeute-Reduktionsassay zeigen. Die antivirale in vitro-Wirkung der vorliegenden Verbindungen gegen RSV läßt sich in einem Testmodell mit Baumwollratten, wie in Wyde et al. (Antiviral Research (1998), 38, 31–42) zeigen.
  • Aufgrund ihrer antiviralen Eigenschaften, insbesondere ihrer anti-RSV-Eigenschaften, eignen sich die Verbindungen der Formel (I) bzw. eine beliebige Untergruppe davon, ihre N-Oxide, Additionsssalze, quaternären Amine, Metallkomplexe und stereochemisch isomeren Formen, für die Behandlung von Individuen, die eine Virusinfektion, insbesondere eine RSV-Infektion, durchmachen, und zur Prophylaxe dieser Infektionen. Im allgemeinen können sich die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zur Behandlung von mit Viren, insbesondere dem Respiratory Syncytial Virus, infizierten Warmblütern eignen.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bzw. eine beliebige Untergruppe davon können daher als Medizin eingesetzt werden. Diese Verwendung als Medizin bzw. dieses Behandlungsverfahren umfaßt die systemische Verabreichung einer für die Bekämpfung der mit der Virusinfektion, insbesondere der RSV-Infektion, assoziierten Leiden wirksamen Menge an mit dem Virus infizierte Patienten oder Patienten, bei denen das Risiko einer Virusinfektion besteht.
  • Die folgenden Beispiele sind lediglich zur Erläuterung angeführt.
  • Experimenteller Teil
  • A Darstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Schema A
  • Im folgenden werden die folgenden Abkürzungen verwendet: DMF [N,N-Dimethylformamid], DCE [1,2-Dichlorethan], DCM [Dichlormethan], DIEA [N-Ethyl-N-(1-methylethyl)-2-propanamin]
  • Beispiel A1
  • Figure 00480001
  • Schritt 1:
    Figure 00480002
  • DMF (45,0 ml) und DIEA (15,0 ml, 0,0861 mol) wurden zu einer heißen Lösung von 1H-1,2,4-Triazol-3-carboxaldehyd (2,71 g, 0,0279 mol) gegeben. Die Mischung wurde unter Schütteln erhitzt, bis sie homogen war. Die warme Lösung wurde mit DCE (15,0 ml) verdünnt, und die Lösung wurde zum vorgequollenen 2-Chlortritylchlorid-Harz (10,00 g, 0,010 mol) gegeben. Die Lösung wurde über Nacht auf 60°C erhitzt, wobei zwischendurch N2 eingeleitet wurde. Das auf diese Weise erhaltene Harz wurde abfiltriert und dann in DMF (45 ml) 30 min auf 60°C erhitzt. Das Waschen mit warmer DMF wurde viermal wiederholt. Das Harz wurde mit DCM (4 ×) und Methanol (4 ×) gespült und über Nacht im Vakuum getrocknet. Schritt 2:
    Figure 00490001
  • Eine Lösung des 4-Brombenzolethanamins (0,025 mol) in 1,2-Dichlorethan (99,0 ml) und Essigsäure (1,00 ml) wurde zu dem vorgequollenen Harz aus Schritt 1 (0,005 mol) gegeben. Die Mischung wurde bei 23°C 5 min ultraschallbehandelt und dann 30 min auf 60°C erhitzt, wobei zwischenzeitlich N2 eingeleitet wurde. Es wurde mit Na(AcO)3BH (5,299 g, 0,025 mol) versetzt. Die Mischung wurde bei 23°C 5 min ultraschallbehandelt und dann 30 min auf 60°C erhitzt, wobei zwischenzeitlich N2 eingeleitet wurde. Die Hitzequelle wurde entfernt, und der Ansatz wurde über Nacht bei 23°C blubbern gelassen. Überschüssiges Na(AcO)3BH wurde mit Methanol gequencht. Das Harz wurde mit DMF (4 ×) und Methanol (4 ×) gespült und dann über Nacht im Vakuum getrocknet. Schritt 3:
    Figure 00490002
  • Das Harz aus Schritt 2 (0,00113 mol) wurde in eine maßgefertigte 200-ml-Festphasensyntheseflasche gegeben, und das 4-Phenoxybenzaldehyd (0,00565 mol) wurde in einer Lösung von 1% Essigsäure/DCE (28,6 ml) zugesetzt. Die Mischung wurde mit N2 gespült und in einem warmen (60°C) Ultraschallbad 10 min ultraschallbehandelt. Die Mischung wurde dann unter N2 16 Stunden lang sachte rühren gelassen. Dann wurde mit einer bereits ultraschallbehandelten Lösung von NaBH(OAc)3 (0,00565 mol) versetzt, das Reaktionsgefäß wurde 10 min bei 60° ultraschallbehandelt und dann über Nacht sachte unter N2 rühren gelassen. Das auf diese Weise erhaltene Harz wurde dann mit Methanol (2 ×), DMF (6 ×), Methanol (4 ×) und DCM (6 ×) gewaschen. Schritt 4:
    Figure 00500001
  • Eine Lösung des 4-(Hydroxymethyl)benzonitril (0,00019 mol) und DIEA (0,00019 mol) in DCM (1 ml) wurde zu dem Harz aus Schritt 3 (0,000093 mol) gegeben. Die Mischung wurde bei –78°C mit einer Lösung von Trifluoressigsäureanhydrid in DCM (1 ml) versetzt. Der Ansatz wurde unter N2 30 min bei –78°C und dann 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde durch Filtrieren entfernt. Die Umsetzung auf dem Harz wurde wiederholt. Die Lösungen wurden vereinigt, unter N2 getrocknet und durch HPLC aufgereinigt. Schritt 5:
    Figure 00500002
  • 95:5 Trifluoressigsäure:DCM (5 ml) wurde zu dem getrockneten Harz aus Schritt 4 (0,0001 mol) gegeben. Das Harz wurde 2 h in der Spaltlösung belassen. Das Harz wurde abfiltriert, und das Lösungsmittel wurde unter Verwendung einer Savant-Speedvac von der auf diese Weise erhaltenen Lösung entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde mit der in Schritt 4 erhaltenen Lösung vereinigt und dann durch Umkehrphasen-HPLC unter Verwendung eines Gradienten von Acetonitril mit 0,1% Trifluoressigsäure bis Wasser mit 0,1% Trifluoressigsäure aufgereinigt. Die reinen Fraktionen aus der HPLC wurden vereinigt, gefroren und über Nacht lyophilisiert.
  • Beispiel A2
  • Figure 00510001
  • Schritt 1 & 2: Analogschritt 1 und 2 von Beispiel A1
  • Schritt 3:
    Figure 00510002
  • Das Harz aus Schritt 2 (0,000075 mol) wurde in DCM (10 ml) aufgequollen, und das Lösungsmittel wurde dann abgegossen. Eine Lösung von DIEA (0,87 ml, 0,0025 mol) in 1 M DCE wurde zugesetzt, gefolgt von einer Lösung des Sulfonylchlorids (0,0025 mol) in 0,5 M DCE. Die auf diese Weise erhaltene Suspension wurde 12 Stunden lang mit einer kreisenden Bewegung geschüttelt, wobei zwischenzeitlich mit N2 gespült wurde. Dann wurde das Lösungsmittel entfernt, und das Harz wurde 6 mal mit DCM, zweimal mit DMF, 4 mal mit DCM und schließlich 6 mal mit Methanol gewaschen. Das auf diese Weise erhaltene Harz wurde dann im Vakuum getrocknet.
  • Schritte 4 & 5: Analog den Schritten 4 & 5 von Beispiel A1.
  • Beispiel A3
  • Figure 00520001
  • Schritt 1 & 2: Analog Schritt 1 & 2 von Beispiel A1
  • Schritt 3:
    Figure 00520002
  • Eine Lösung von 2-Chinolincarbonsäure (0,00025 mol), 1-[Bis(dimethylamino)methylen]hexafluorphosphat(1-)-1H-benzotriazolium-3-oxid (0,00025 mol) und DIEA (0,0005 mol) in DMF (2 ml) wurde zu einem Harz von Schritt 2 (0,000091 mol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur unter N2 gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgegossen, und das auf diese Weise erhaltene Harz wurde ausgiebig mit DMF, Methanol und DCM gewaschen. Das so erhaltene Harz wurde unter N2 getrocknet.
  • Schritt 4 & 5: Analog Schritt 4 & 5 von Beispiel A1.
  • Beispiel A4
  • Figure 00530001
  • Schritt 1 & 2: Analog Schritt 1 und 2 von Beispiel A1
  • Schritt 3:
    Figure 00530002
  • Eine Lösung von 2-Chlor-5-ethylpyrimidin (0,00157 mol) in Dioxan und DIEA (0,00189 mol) wurde zu dem Harz aus Schritt 2 (0,00105 mol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 Tage lang auf 85°C erhitzt. Das auf diese Weise erhaltene Harz wurde mit DMF, Methanol und DCM gewaschen und dann unter N2 getrocknet.
  • Schritt 4 & 5: Analog Schritt 4 und 5 von Beispiel A1
  • Beispiel A5
  • Figure 00530003
  • Schritt 1 & 2: Analog Schritt 1 und 2 von Beispiel A1
  • Schritt 3a:
    Figure 00540001
  • Dieser Schritt wurde analog Schritt 3 im Beispiel A2 durchgeführt. Schritt 3b:
    Figure 00540002
  • Das Harz aus Schritt 3a (0,0001 mol) wurde mit Dimethylether (1,6 ml) versetzt. Die auf diese Weise erhaltene Suspension wurde durch mehrminütiges Einleiten vor Ar entgast. Pd[P(c6H5)3]4 (0,0004 mol) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde 5 Minuten lang gerührt. Die (3-Chlor-4-fluorphenyl)boronsäure (0,0004 mol) und Natriumcarbonat (0,0005 mol) wurden zugesetzt. Die Mischung wurde dann 14 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, wobei sachte mit Ar gespült wurde. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 25%iger Ammoniumacetatlösung verdünnt und 5 Minuten lang gerührt und abgegossen. Das auf diese Weise erhaltene Harz wurde nacheinander mit jeweils 2 ml 1:1 Dimethylether:H2O, 0,2 N HCl, H2O, Dimethylether, DCM und Methanol gewaschen. Das Harz wurde im Hochvakuum getrocknet.
  • Schritt 4 & 5: Analog Schritt 4 & 5 von Beispiel A1.
  • Beispiel A6
  • Figure 00550001
  • Schritt 1 & 2: Analog Schritt 1 & 2 von Beispiel A1
  • Schritt 3: Analog Schritt 3 von Beispiel A2.
  • Schritt 4:
    Figure 00550002
  • Die Spaltung wurde analog Schritt 5 in Beispiel A1 durchgeführt. Schritt 5:
    Figure 00550003
  • Eine Lösung des im Schritt 4 erhaltenen Triazols in Dimethylsulfoxid (2 ml) wurde mit Natriumhydrid (0,00069 mol) versetzt. Nach 10 Minuten bei 25°C wurde 1-(Brommethyl)-4-chlorbenzol (0,00104 mol) zugesetzt, und die auf diese Weise erhaltene Lösung wurde über Nacht bei 25°C belassen. Zum Entfernen von überschüssigem 1-(Brommethyl)-4-chlorbenzol wurde das vorgequollene Scavenger-Harz zugegeben. Das Harz wurde abfiltriert, und die erhaltenen Spüllösungen wurden mit der Reaktionslösung vereinigt. Die Dimethylsulfoxidlösung wurde eins zu zehn mit Wasser verdünnt und über eine Festphasenextraktionssäule gegeben, die dann mit Wasser gespült wurde. Die Verbindung 1 wurde mit Acetonitril eluiert, durch präparative HPLC aufgereinigt, gefroren und lyophilisiert.
  • Beispiel A7
  • Figure 00560001
  • Schritt 1:
    Figure 00560002
  • Eine Lösung von 4-Cyanobenzylamin (13,21 g, 0,1 mol) und N,N-Diisopropylethylamin (12,93 g, 0,11 mol) in Toluol (75 ml) wurde unter Argon bei 0°C tropfenweise mit Chloracetylchlorid (11,30 g, 0,1 mol) versetzt. Nach dem Ende der Zugabe wurde die Reaktionsmischung 45 min bei Raumtemperatur gerührt. Essigsäureethylester (250 ml) wurde zugesetzt, gefolgt von einer gesättigten NH4Cl-Lösung (250 ml). Die organische Phase wurde abgetrennt, und die wäßrige Phase wurde mit Essigsäureethylester (250 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet und mit Aktivkohle behandelt. Das Trockenmittel wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde auf ein Volumen von ~50 ml eingeengt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert. Der Feststoff wurde im Vakuum getrocknet, wodurch man 14,25 g (68,3%) 4-Cyanobenzyl-5-methyl-1,2,4-triazol erhielt. Schritt 2:
    Figure 00570001
  • Eine Lösung von 4-Cyanobenzyl-5-methyl-1,2,4-triazol (1,04 g; 5 mmol) in Acetonitril (25 ml) wurde bei 0°C unter Ar tropfenweise mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid (1,66 g, 5,9 mmol) versetzt. Das Kühlbad wurde entfernt, und es wurde mit Essigsäurehydrazid (0,96 g; 13 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde 20 Stunden lang bei RT gerührt. Der Ansatz wurde 3 Stunden lang auf 100°C erhitzt und dann auf RT abkühlen gelassen. Wasser (5 ml) wurde zugesetzt, und der Ansatz wurde eingedampft. Der Rückstand wurde mit gesättigter K2CO3-Lösung (5 ml) behandelt und mit Essigsäureethylester (2 × 30 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Umkehrphasen-HPLC aufgereinigt, wodurch man 0,080 g (6,5%) des gewünschten 3-Chlormethyl-4-cyanobenzyl-5-methyltriazols erhielt. Schritt 3:
    Figure 00570002
  • 3-Chlormethyl-4-cyanobenzyl-5-methyltriazol (0,080 g; 0,32 mmol) und 2,4-Difluorbenzylamin (0,254 g; 1,77 mmol) wurden in Acetonitril (10 ml) zusammengegeben und unter Argon 7 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Der gebildete Feststoff wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde bei 35°C unter einem Stickstoffstrom zur Trockne eingeengt. Nach der Aufreinigung durch Umkehrphasen-HPLC wurde die Verbindung wieder auf der Säule absorbiert und mit einer verdünnten HCl-Lösung eluiert und lyophilisiert, wodurch man 0,033 g (26,2% des gewünschten sekundären Amins erhielt. Schritt 4:
    Figure 00580001
  • Das sekundäre Amin (33 mg; 0,085 mmol), Chinaldinsäure (19 mg; 0,11 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol (HOB; 18 mg; 0,13 mmol), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (EDC; 25 mg; 0,13 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (32 mg; 0,25 mmol) wurden in wasserfreiem Tetrahydrofuran (10 ml) zusammengegeben. Der Ansatz wurde 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter einem Stickstoffstrom entfernt, und der Rückstand wurde durch Umkehrphasen-HPLC aufgereinigt, wodurch man 20 mg (46,5%) des gewünschten Triazols erhielt.
  • Beispiel A8
  • Figure 00580002
  • Figure 00590001
  • Schritt 1 & 2: Analog Schritt 1 und 2 von Beispiel A1
  • Schritt 3:
    Figure 00590002
  • Eine Lösung von 4-Bromdiphenylether (0,0015 mol) in Dioxan (1 ml) wurde unter Stickstoff zu dem Harz aus Schritt 2 (0,0001 mol) gegeben. Das suspendierte Harz wurde mit einer Lösung von Pd2dba3 (0,00002 mol), BINAP (0,00004 mol) und Natrium-tert.-butanolat (0,0018 mol) in Dioxan (2 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde unter N2 über Nacht bei 80°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgegossen, und das auf diese Weise erhaltene Harz wurde mit H2O, DMF, DCM, Methanol und DCM gewaschen. Das so erhaltene Harz wurde unter N2 getrocknet.
  • Schritt 4 & 5: Analog Schritt 4 & 5 von Beispiel A1
  • Beispiel A9
  • Figure 00590003
  • Schritt 1 & 2: Analog Schritt 1 & 2 von Beispiel A1
  • Schritt 3a:
    Figure 00600001
  • Dieser Schritt wurde analog Schritt 3 in Beispiel A3 durchgeführt. Schritt 3b:
    Figure 00600002
  • Dieser Schritt wurde analog Schritt 3b in Beispiel A5 durchgeführt.
  • Schritt 4 & 5: Analog Schritt 4 & 5 von Beispiel A1
  • Die folgenden Verbindungen wurden analog Beispiel A1 dargestellt: 3, 7 bis 13, 23 bis 64, 88 bis 140, 150 bis 158, 168 bis 177, 179 bis 185 und 217.
  • Die folgenden Verbindungen wurden analog Beispiel A2 dargestellt: 4 bis 6 und 14 bis 22.
  • Die folgenden Verbindungen wurden analog Beispiel A3 dargestellt: 141 bis 149, 218 bis 220, 222, 223, 225, 226, 229, 231 bis 233, 236, 237, 240, 241, 243 bis 254, 256, 258, 262 bis 271, 273, 275 bis 277, 280, 282, 284 bis 286, 289 bis 291, 293 bis 295, 297 bis 307, 310, 314 und 315. Die folgenden Verbindungen wurden analog Beispiel A4 dargestellt: 159 bis 167 und 178.
  • Die folgenden Verbindungen wurden analog Beispiel A5 dargestellt: 186 bis 216.
  • Die folgenden Verbindungen wurden analog Beispiel A6 dargestellt: 1 und 2
  • Die folgenden Verbindungen wurden analog Beispiel A7 dargestellt: 311 bis 313.
  • Die folgenden Verbindungen wurden analog Beispiel A8 dargestellt: 65 bis 87.
  • Die folgenden Verbindungen wurden analog Beispiel A9 dargestellt: 221, 224, 227, 230, 235, 239, 242, 259, 260, 272, 274, 278, 281, 238, 287, 288, 292, 296 und 308.
  • Alle der oben beispielhaft angeführten Verbindungen sind unten gezeigt.
    Figure 00610001
    Figure 00620001
    Figure 00630001
    Figure 00640001
    Figure 00650001
    Figure 00660001
    Figure 00670001
    Figure 00680001
    Figure 00690001
    Figure 00700001
    Figure 00710001
    Figure 00720001
    Figure 00730001
    Figure 00740001
    Figure 00750001
    Figure 00760001
    Figure 00770001
    Figure 00780001
    Figure 00790001
    Figure 00800001
    Figure 00810001
  • Zur Erläuterung sind in der folgenden Tabelle einige physikalische Daten der oben beispielhaft angeführten Verbindungen aufgelistet. In der Säule „Rt LC" ist die Retentionszeit in Minuten der Verbindung nach der Flüssigkeitschromatographie an einer Supelco AZB Plus 4,6 mm 33 mm, 3 Mikron Säule unter Anwendung des Verfahrens: 0,1% Trifluoressigsäure in CH3CN bis 0,1% Trifluoressigsäure in Wasser, 10 min, gezeigt.
    Verb. Nr. Rt LC (min) Reinheit MH+ Syntheseschema
    1 6,2 98,3 467
    3 5,27 100 578/580
    4 6,02 96,8 566
    62 10,03 100 526
    85 5,32 97,82 506
    141 9,56 100 551/553
    164 5,33 100 502/504
    192 10,66 99,3 654
    218 5,11 100,0 529,38 A
    219 5,22 100,0 570,27 A
    220 5,00 100,0 582,48 A
    221 10,72 98,3 603,47 F
    222 5,50 100,0 580,31 A
    223 5,61 100,0 557,49 A
    224 10,40 99,2 587,02 F
    225 9,84 94,3 498,55 A
    226 10,27 100,0 595,52 A
    227 10,24 98,5 588,55 F
    228 10,67 94,9 641,13 F
    229 4,67 100,0 513,32 A
    230 10,48 100,0 760,30 F
    231 9,78 93,7 538,49 A
    232 8,77 100,0 459,52 A
    233 5,49 92,1 529,46 A
    234 9,97 98,0 508,54 A
    235 10,43 93,5 602,58 F
    236 4,72 96,3 503,58 A
    237 5,45 100,0 571,45 A
    238 10,03 100,0 526,53 A
    239 9,57 100,0 526,58 F
    240 9,83 100,0 567,39 A
    241 9,76 100,0 549,40 A
    242 10,05 100,0 534,58 F
    243 9,30 95,3 523,36 A
    244 4,96 100,0 545,41 A
    245 9,95 89,5 556,48 A
    246 9,18 97,8 478,90 A
    247 4,23 96,5 449,49 A
    248 8,08 100,0 530,60 A
    249 9,52 98,8 504,94 A
    250 10,12 91,7 539,38 A
    251 5,45 100,0 541,43 A
    252 8758,00 98,9 512,49 A
    253 9,07 100,0 458,48 A
    254 9,54 100,0 484,52 A
    255 4,96 100,0 604,51 A
    256 9,33 100,0 537,59 A
    257 9,72 93,2 528,51 A
    258 9,48 100,0 496,53 A
    259 10,12 100,0 588,55 F
    260 10,29 100,0 548,61 F
    261 9,84 92,4 677,81 H
    262 9,29 97,4 472,51 A
    263 9,13 100,0 518,55 A
    264 9,59 96,1 508,00 A
    265 5,56 97,5 551,46 A
    266 9,98 93,1 546,59 A
    267 9,31 100,0 500,52 A
    268 4,97 97,6 514,50 A
    269 9,56 100,0 552,45 A
    270 5,17 98,7 500,54 A
    271 9,71 97,1 572,08 A
    272 9,90 92,4 562,95 F
    273 5,08 100,0 515,49 A
    274 9,54 100,0 528,51 F
    275 9,41 100,0 493,97 A
    276 9,21 98,6 491,54 A
    277 9,61 100,0 537,38 A
    278 9,28 100,0 527,57 F
    279 4,62 100,0 479,89 A
    280 9,53 100,0 543,52 A
    281 9,85 100,0 578,51 F
    282 9,39 100,0 484,52 A
    283 10,66 98,4 589,44 F
    284 9,77 100,0 528,41 A
    285 4,70 100,0 524,35 A
    286 5,45 100,0 528,41 A
    287 9,74 100,0 524,54 F
    288 9,88 99,1 540,61 F
    289 9,33 100,0 498,50 A
    290 5,10 100,0 545,52 A
    291 9,35 100,0 565,39 A
    292 9,96 100,0 578,51 F
    293 9,92 88,6 562,90 A
    294 9,18 89,2 493,97 A
    295 4,54 100,0 496,49 A
    296 10,39 97,0 579,41 F
    297 9,06 100,0 477,51 A
    298 4,55 97,7 525,53 A
    299 4,96 100,0 484,48 A
    300 8,97 100,0 495,50 A
    301 4,14 91,0 512,49 A
    302 9,68 96,0 527,52 A
    303 8,81 98,0 495,50 A
    304 9,58 93,1 538,43 A
    305 9,30 100,0 495,50 A
    306 8,94 93,4 477,51 A
    307 9,05 100,0 495,50 A
    308 10,84 98,7 603,47 F
    309 9,57 100,0 537,38 A
    310 9,04 100,0 504,52 A
    311 8,86 97,0 509,53 A
    312 9,10 100,0 523,00 J
    313 9,11 100,0 495,00 J
  • B. Pharmakologisches Beispiel
  • Beispiel B1. „In-Vitro-Assay zur Inhibierung von Farnesylproteintransferase":
  • Ein in-vitro-Assay zur Inhibierung von Farnesyltransferase wurde im wesentlichen wie in WO 98/40383 , Seiten 33–34, beschrieben durchgeführt.
  • Die Verbindungen Nr. 4, 10, 11, 12, 13, 16, 23, 24, 25, 26, 29, 45, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 68, 69, 75, 79, 80, 83, 85, 108, 126, 129, 140, 141, 145, 146, 149, 153, 154, 156, 159, 160, 161, 162, 163, 170, 176, 180 und 182 inhibierten die FPTase-Aktivität bei einer Testdosis von 10–5 M oder weniger zu wenigstens 5%.
  • Die Verbindungen Nr. 218 bis 315 inhibierten die FPTase-Aktivität bei einer Testdosis von 10–7 M zu wenigstens 10%.
  • Beispiel B2: „In-vitro-Screening nach Aktivität gegen respiratorisches Syncytialvirus".
  • Der prozentuale Schutz gegen eine von Viren verursachte Cytopathologie (antivirale Aktivität oder IC50), der durch getestete Verbindungen erzielt wurde, und ihre Cytotoxizität (CC50) wurden jeweils aus Dosis-Wirkungs-Kurven berechnet. Die Selektivität der antiviralen Wirkung wird durch den Selektivitätsindex (SI) angegeben, der durch Dividieren von CC50 (cytotoxische Dosis für 50% der Zellen) durch IC50 (antivirale Aktivität für 50% der Zellen) berechnet wird.
  • Automatisierte kolorimetrische Tests auf Tetrazolium-Basis wurden zur Bestimmung von IC50 und CC50 der Testverbindungen verwendet. Kunststoff-Flachboden-Mirkotiter-Platten mit 96 Vertiefungen wurden mit 180 μl Eagle-Basismedium, das mit 5% FKS (0% FLU) und 20 mM Hepes-Puffer angereichert war, gefüllt. Anschließend wurden Stammlösungen (7,8 × Test-Endkonzentration) der Verbindungen in 45-μl-Volumina zu einer Reihe von Dreifach-Vertiefungen hinzugefügt, um die gleichzeitige Untersuchung ihrer Wirkungen auf virus- und scheininfizierte Zellen zu ermöglichen. Fünf Fünffachverdünnungen wurden direkt in den Mikrotiter-Platten unter Verwendung eines Robotersystems hergestellt. Unbehandelte Viruskontrollen und HeLa-Zellkontrollen wurden in jeden Test eingeschlossen. Etwa 100 TCID50 respiratorisches Syncytialvirus wurden zu zwei dieser drei Reihen in einem Volumen von 50 μl zugegeben. Das gleiche Volumen Medium wurde zu der dritten Reihe gegeben, um die Cytotoxizität der Verbindungen in den gleichen Konzentrationen, wie sie zur Messung der antiviralen Aktivität verwendet wurden, zu messen. Nach zweistündiger Inkubation wurde eine Suspension (4 × 105 Zellen/ml) von HeLa-Zellen zu allen Vertiefungen in einem Volumen von 50 μl hinzugefügt. Die Kulturen wurden bei 37°C in einer 5%-CO2-Atmosphäre inkubiert. Sieben Tage nach Infektion wurden die Zytotoxizität und die antivirale Aktivität spektralphotometrisch untersucht. In jede Vertiefung der Mikrotiter-Platte wurden 25 μl einer Lösung von MTT (3- (4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazoliumbromid) hinzugefügt. Die Platten wurden bei 37°C für 2 Stunden weiter inkubiert, wonach das Medium aus jeder Vertiefung entfernt wurde. Solubilisierung der Formazankristalle wurde durch Zugabe von 100 μl 2-Propanol erzielt. Vollständiges Lösen der Formazankristalle wurde erhalten, nachdem die Platten für 10 min auf einen Plattenschüttler gestellt wurden. Schließlich wurden die Extinktionen in einem computergesteuerten Achtkanal-Photometer (Multiskan MCC, Flow Laboratories) bei zwei Wellenlängen (540 und 690 nm) abgelesen. Die bei 690 nm gemessene Extinktion wurde automatisch von der Extinktion bei 540 nm abgezogen, so daß die Wirkungen von unspezifischer Absorption beseitigt wurden.
  • Besondere IC50-, CC50- und SI-Werte sind in der nachstehenden Tabelle aufgelistet.
    Verb. Nr. IC50 (μM) CC50 (μM) SI
    90 0,0259 7,59 1988
    97 0,0800 7,10 322
    102 0,0824 7,08 793
    46 0,0881 7,06 7,58
    157 0,0931 7,03 272
    114 0,1183 6,93 337
    101 0,1279 6,89 196
    92 0,1503 6,82 147
    155 0,1600 6,80 99

Claims (11)

  1. Verbindungen der Formel
    Figure 00870001
    deren N-Oxide, Additionssalze, quaternäre Amine und stereochemische isomere Formen, wobei L1 und L2 für R1-Y- stehen, wobei jeder (R1-Y)-Substituent unabhängig von dem anderen definiert ist; Y für C1-4-Alkandiyl, C2-4-Alkendiyl, C2-4-Alkindiyl, C(=O) oder eine direkte Bindung steht; R1 für Wasserstoff, Cyano, Aryl oder einen substituierten oder unsubstituierten C1-14-Heterocyclus steht; -Z1-Z2=Z3- für einen Rest der Formel =N-N=CH- (a-1) =N-CH-N- (a-2) =CH-N-N- (a-3)steht; X für SO2, (CH2)n, wobei n für 1 bis 4 steht, C(=O), C(=S) oder eine direkte Bindung steht; R2 für Aryl, C3-7-Cycloalkyl, durch einen oder mehrere Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Hydroxy, Aryl, Aryloxy, einem substituierten oder unsubstituierten C1-14-Heterocyclus, C3-7-Cycloalkyl, Hydroxycarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyloxy, Hydroxy-C1-6-alkylthio und Aryl-C1-6-alkylthio substituiertes C3-7-Cycloalkyl, C1-12-Alkyl oder durch einen oder mehrere Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Hydroxy, Aryl, Aryloxy, einem substituierten oder unsubstituierten C1-14-Heterocyclus, C3-7-Cycloalkyl, Hydroxycarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyloxy, Hydroxy-C1-6-alkylthio und Aryl-C1-6-alkylthio substituiertes Cl-12-Alkyl steht; R3 für Aryl, -NR5R6, einen substituierten oder unsubstituierten C1-14-Heterocyclus oder durch einen substituierten oder unsubstituierten C1-14-Heterocyclus oder Aryl substituiertes C2-4-Alkendiyl steht. R4 für Wasserstoff, Aryl, C3-7-Cycloalkyl, C1-6-Alkyl oder durch C3-7-Cycloalkyl, Hydroxycarbonyl, C1-4-Alkyloxycarbonyl oder Aryl substituiertes C1-6-Alkyl steht; R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, einem substituierten oder unsubstituierten C1-14-Heterocyclus, Aryl, C1-12-Alkyl und durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Aryl, Aryloxy oder einem substituierten oder unsubstituierten C1-14-Heterocyclus substituiertem C1-12-Alkyl; R7 für substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl, -NR8R9 oder einen substituierten oder unsubstituierten C1-14-Heterocyclus steht; R8 und R9 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, substituiertem oder unsubstituiertem Phenyl, C3-6-Cycloalkyl, einem substituierten oder unsubstituierten C1-14-Heterocyclus, C1-6-Alkyl und durch einen oder mehrere Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus C1-4-Alkyloxycarbonyl, Hydroxycarbonyl, substituiertem oder unsubstituiertem Phenyl und einem substituierten oder unsubstituierten C1-14-Heterocyclus substituierten C1-6-Alkyl; Aryl, als eine Gruppe oder als Teil einer Gruppe für Naphthyl oder Phenyl steht, die jeweils gegebenenfalls substituiert sein können durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Trifluormethyl, Trifluormethyloxy, Halogen, Cyano, Nitro, C1-12-Alkyl, C1-12-Alkyloxy, Phenyl-C1-6-alkyl, Phenyl-C1-6-alkyloxy, Phenyloxy, Phenylcarbonyl, Hydroxycarbonyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Amino, Mono- oder Di(C1-4-alkyl)amino, Mono- oder Di(C1-4-alkyl)amino, wobei das C1-4-Alkyl durch ein oder mehrere substituierte oder unsubstituierte Phenyl substituiert ist, S(O)2-R7, C1-6-Alkylcarbonylamino, substituiertem oder unsubstituiertem Phenyl und einem substituierten oder unsubstituierten C1-14-Heterocyclus; ein substituierter C1-14-Heterocyclus für einen C1-14-Heterocyclus steht, der durch einen oder mehrere Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus substituiertem oder unsubstituiertem Phenyl, Trifluormethyl, Trifluormethyloxy, Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, C1-12-Alkyl, C1-12-Alkyloxy, Hydroxycarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Amino, Aminocarbonyl, Furanyl, Mono- oder Di(C1-4-alkyl)amino, Thienyl, Pyridinyl, Mono- oder Di(C1-4-alkyl)aminocarbonyl, C1-6-Alkylcarbonylamino, substituiertem oder unsubstituiertem Phenylsulfonyl, substituiertem oder unsubstituiertem Phenylcarbonyl und C1-12-Alkyl, substituiert durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus substituiertem oder unsubstituiertem Phenyl, Pyrazinyl, Furanyl und Thienyl, substituiert ist; substituiertes Phenyl für Phenyl steht, das durch einen oder mehreren Substituenten ausgewählt aus Trifluormethyl, Trifluormethyloxy, Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, C1-12-Alkyl, C1-12-Alkyloxy, Phenyl-C1-6-alkyl, Phenyl-C1-6-alkyloxy, Phenyloxy, Phenylcarbonyl, Hydroxycarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Amino, Mono- oder Di(C1-4-alkyl)amino, Mono- oder Di(phenyl)amino, C1-6-Alkylcarbonylamino oder Phenyl substituiert ist.
  2. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei: a) Y für C1-4-Alkandiyl oder eine direkte Bindung steht; oder b) R1 für Wasserstoff, Cyano, Aryl oder einen substituierten oder unsubstituierten C1-14-Heterocyclus steht; oder c) =Z1-Z2=Z3- für einen Rest der Formel (a-1) oder (a-2), insbesondere (a-1), steht; oder d) R2 für Aryl, C3-7-Cycloalkyl oder C1-12-Alkyl steht, wobei C1-12-Alkyl gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Aryl, Aryloxy, einem substituierten oder unsubstituierten C1-14-Heterocyclus, Hydroxycarbonyl, Hydroxy-C1-6-alkyloxy oder Aryl-C1-6-alkylthio substituiert sein kann; oder e) R3 für Aryl; -NR5R6; einen substituierten oder unsubstituierten C1-14-Heterocyclus oder C2-4-Alkendiyl, substituiert durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Aryl und einem substituierten oder unsubstituierten C1-14-Heterocyclus steht; oder f) R4 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht; oder g) R5, R6, R7, R8, R9 oder X wie oben definiert sind.
  3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, wobei: a) L1 für R1-Y- steht, wobei R1 für Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl, Benzodioxolyl, Pyridinyl oder Pyridinyl substituiert durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus C1-6-Alkyl, Hydroxy, Halogen, Cyano und C1-6-Alkyloxycarbonyl steht und wobei Y für C1-4-Alkandiyl oder eine direkte Bindung steht; oder b) L2 für R1-Y- steht, wobei R1 für Wasserstoff, Cyano, substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl steht und wobei Y für C1-4-Alkandiyl oder eine direkte Bindung steht; oder c) -Z1-Z2=Z3- für einen Rest der Formel (a-1) steht; d) X für SO2, C(=O) oder eine direkte Bindung steht; oder e) R2 für Aryl, C1-12-Alkyl oder C1-12-Alkyl substituiert durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Aryl und einem substituierten oder unsubstituierten C1-14-Heterocyclus steht; oder f) R3 für Aryl, einen substituierten oder unsubstituierten C1-14-Heterocyclus oder ein durch ein oder mehrere Aryl substituiertes C2-4-Alkendiyl steht; oder g) R4 für Wasserstoff steht; oder h) R5, R6, R7, R8 oder R9 wie oben definiert sind.
  4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei L1 für R1-Y- steht, wobei R1 für Wasserstoff, Phenyl, Pyridinyl, durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Halogen, Nitro, Cyano, C1-12-Alkyl und C1-12-Alkyloxy substituiertes Phenyl oder durch ein oder mehrere Substituenten ausgewählt aus C1-6-Alkyl und Cyano substituiertes Pyridinyl steht und wobei Y für C1-4-Alkandiyl steht; L2 für R1-Y- steht, wobei R1 für Wasserstoff oder Cyano steht und wobei Y für C1-4-Alkandiyl oder eine direkte Bindung steht; =Z1- Z2=Z3- für einen Rest der Formel (a-1) steht; R2 für Aryl, C1-12-Alkyl oder durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Aryl und einem substituierten oder unsubstituierten C1-14-Heterocyclus substituiertes C1-12-Alkyl steht; R3 für Aryl, einen substituierten oder unsubstituierten C1-14-Heterocyclus ausgewählt aus Chinolin, Chinoxalin, Benzofuran, Furan, Dihydrobenzofuran, Benzopyran, Pyridin, Benzothiophen, Pyrrolidin, Inden, Benzodioxolan und Thiophen, oder ein durch ein oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Naphthyl, Phenyl und durch ein oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Halogen, Cyano, Nitro, substituierten oder unsubstituierten Phenyl, Phenyloxy, Trifluormethyl, Methoxy, Thienyl, Trifluormethyloxy, Morpholinyl und C1-12-Alkyl substituiertem Phenyl substituiertes C2-4-Alkendiyl steht; R4 für Wasserstoff steht.
  5. Verbindungen nach Anspruch 1, wiedergegeben durch die Formel (I-a),
    Figure 00920001
    und deren N-Oxide, Additionssalze, quaternäre Amine und stereochemische isomere Formen, wobei X für SO2, (CH2)n, C(=O), oder eine direkte Bindung steht; Y für C1-4-Alkandiyl, C2-4-Alkendiyl, C2-4-Alkindiyl oder C(=O) steht; =Z1-Z2=Z3- für einen Rest der Formel =N-N=CH- (a-1) =N-CH=N- (a-2) oder =CH-N=N- (a-3)steht; n für 1 bis 4 steht; R1 für Aryl oder einen substituierten oder unsubstituierten C1-14-Heterocyclus steht; R2 für Aryl, C3-7-Cycloalkyl, oder C1-12-Alkyl steht, wobei C3-7-Cycloalkyl und C1-12-Alkyl gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Aryl, Aryloxy, einem substituierten oder unsubstituierten C1-14-Heterocyclus, C3-7-Cycloalkyl, Hydroxycarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Hydroxy-C1-6-Alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyloxy, Hydroxy-C1-6-alkylthio oder Aryl-C1-6-alkylthio substituiert sein können; R3 für Aryl oder einen substituierten oder unsubstituierten C1-14-Heterocyclus steht; R4 für Wasserstoff, Aryl, C3-7-Cycloalkyl oder gegebenenfalls durch C3-7-Cycloalkyl, Hydroxycarbonyl, C1-4-Alkyloxycarbonyl oder Aryl substituiertes C1-6-Alkyl steht; Aryl für Naphthyl oder Phenyl steht, die jeweils gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Trifluormethyl, Trifluormethyloxy, Halogen, Cyano, Nitro, C1-12-Alkyl, C1-12-Alkyloxy, Phenyl-C1-6-alkyl, Phenyl-C1-6-alkyloxy, Phenyloxy, Phenylcarbonyl, Hydroxycarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Amino, Mono- oder Di(C1-4-alkyl)amino, C1-6-Alkylcarbonylamino, substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl oder einen C1-14-Heterocyclus substituiert sein können.
  6. Verbindung nach Anspruch 5, wobei: Y für C1-4-Alkandiyl, C1-4-Alkindiyl oder C(=O) steht; =Z1-Z2=Z3- für einen Rest der Formel (a-1) oder (a-2), insbesondere (a-1), steht; R1 für Phenyl, Benzodioxolyl oder Pyridinyl steht, wobei das Phenyl gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Halogen, Nitro, Cyano, C1-12-Alkyl, C1-12-Alkyloxy, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Trifluormethyl substituiert sein kann; und wobei das Pyridinyl gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus C1-6-Alkyl, Hydroxy, Halogen, Cyano, C1-6-Alkyloxycarbonyl substituiert sein kann; R2 für Aryl, C3-7-Cycloalkyl oder C1-12-Alkyl steht, wobei C1-12-Alkyl gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Aryl, Aryloxy, einem substituierten oder unsubstituierten C1-14-Heterocyclus, Hydroxycarbonyl, Hydroxy-C1-6-alkyloxy oder Aryl-C1-6-alkylthio substituiert sein kann; R3 für Aryl oder einen substituierten oder unsubstituierten C1-14-Heterocyclus ausgewählt aus Triazol, Thiophen, Chinolin, Benzthiazol, Chinoxalin, Imidazol, Benzimidazol, Pyridin, Pyrimidin und Triazin steht; R4 für Wasserstoff steht.
  7. Monosubstituierte Triazole der Formel
    Figure 00940001
    wobei R2, R3, R4, X und =Z1-Z2=Z3- wie in Anspruch 1 definiert sind.
  8. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger und, als Wirkstoff, eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7.
  9. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 8, wobei man eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 innig mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger mischt.
  10. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Verwendung als Medizin.
  11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei =Z1-Z2=Z3- für einen Rest der Formel (a-1) steht, L1 und L2 für R1-Y- stehen, wobei Y für C1-4-Alkandiyl für L1 steht und wobei Y für C1-4-Alkindiyl oder eine direkte Bindung für L2 steht, durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (IV), in welcher W1 für eine geeignete Abgangsgruppe steht, mit einem Aminoderivat der Formel J-4, gegebenenfalls in einem geeigneten Lösungsmittel unter einer inerten Reaktionsatmosphäre gegebenenfalls in Gegenwart einer Base oder anderen Reagentien wie Kupplungsmitteln oder Reduktionsmitteln,
    Figure 00950001
    und anschließend, oder gleichzeitig damit, Durchführen einer oder mehrerer der folgenden fakultativen Umwandlung(en): (i) nach der Bildung der Verbindung der Formel (I) deren Umwandlung in eine andere Verbindung der Formel (I) mit anderen Werten für L1, L2, R2, R3 und R4 durch Behandeln mit einem entsprechenden Reagens und/oder unter geeigneten Bedingungen; (ii) Entfernen noch verbliebener Schutzgruppen; (iii) nach der Bildung der Verbindung der Formel (I) deren Umwandlung in ein N-Oxid, Additionssalz, quaternäres Amin oder eine stereochemisch isomere Form davon; (iv) nach der Bildung eines pharmazeutisch unbedenklichen Derivats einer Verbindung der Formel (I), die Umwandlung dieses Derivats in eine Verbindung der Formel (I) oder ein anderes Derivat davon.
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