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DE60028613T2 - Schlaffördernde wirkung von nicht-pathogenen milchsäurebakterien - Google Patents

Schlaffördernde wirkung von nicht-pathogenen milchsäurebakterien Download PDF

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DE60028613T2
DE60028613T2 DE60028613T DE60028613T DE60028613T2 DE 60028613 T2 DE60028613 T2 DE 60028613T2 DE 60028613 T DE60028613 T DE 60028613T DE 60028613 T DE60028613 T DE 60028613T DE 60028613 T2 DE60028613 T2 DE 60028613T2
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cncm
acid bacteria
lactic acid
food product
sleep
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DE60028613T
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M. James Pullman KRUEGER
J. Michael Germantown PABST
Chantal Cayuela
Marie-Christine Degivry
Donna Arlington HARTLEY
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Gervais Danone SA
Original Assignee
Gervais Danone SA
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Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft nicht-pathogene Milchsäurebakterien und Lebensmittelprodukte, die die Bakterien enthalten. Die Zellwände dieser Milchsäurebakterien sind gegenüber der Wirkung von Enzymen des Muramidase-Typs empfindlich. Die Enzyme produzieren Zellwandfragmente, die Muramylpeptide genannt werden, welche, wenn sie aufgenommen werden, die Schlafqualität verbessern.
  • Stand der Technik
  • Heutzutage haben viele Leute Schwierigkeiten, einzuschlafen, oder leiden an Schlafstörungen, z.B. Schlaflosigkeit. Um diese Probleme zu reduzieren, wurden viele pharmazeutische Produkte, die Benzodiazepine oder Barbiturate enthalten, entwickelt. Allerdings sollten diese Produkte infolge ihrer Nebenwirkungen, z.B. Arzneimittelabhängigkeit, Schläfrigkeit unter Tags, Gedächtnisverlust und Wechselwirkungen mit anderen Substanzen, insbesondere Alkohol, unter der Aufsicht eines Arztes verabreicht werden.
  • Forschungen über Infektionskrankheiten haben gezeigt, dass eine Infektion durch pathogene Bakterien wenigstens drei physiologische Reaktionen bei dem infizierten Subjekt hervorruft: eine Immunantwort, Fieber und eine Modifikation von Schlaf. Die Mediatoren dieser Reaktionen im Wirt sind Komponenten der Zellwände der Bakterien, die für die Infektion verantwortlich sind, speziell Muramylpeptide (und auch Lipopolysaccharide in Gramnegativen Bakterien). Forschungen haben gezeigt, dass die Zellwände von pathogenen Bakterien, z.B. Staphylococcus aureus, durch Makrophagen hydrolysiert werden, wodurch freie Muramylpeptide erhalten werden (Johannsen L. et al., 1994).
  • Um die Nebenwirkungen von Medikamenten, die Benzodiazepine oder Barbiturate enthalten, zu vermeiden, schlägt das US-Patent Nr. 4,698,330 vor, Zusammensetzungen zu verwenden, die auf gereinigten Muramylpeptiden basieren, die somnogene Aktivität haben. Obgleich die Verabreichung dieser Muramylpeptide zu einer Verstärkung des Tiefschlafs, Non Rapid Eye Movement (NREM)-Schlaf bezeichnet, führt, ruft sie auch eine Erhöhung der Körpertemperatur hervor, was die gleichzeitige Verabreichung von Antipyretika erfordert.
  • Die Patentanmeldungen CH 0 654 330 A , CN 1 114 217 A und WO 88/00438 A beschreiben Zusammensetzungen, die Bakterien, insbesondere Milchsäurebakterien, enthalten, welche den Schlaf verbessern. Allerdings zeigen diese Dokumente nicht, wie Milchsäurebakterien in die Verbesserung von Schlaf eingreifen. Der Effekt auf den Schlaf wie auch andere beanspruchte Vorteile (mehr Energie, besserer Appetit und bessere Verdauung, Linderung von Rheumatismus usw.) solcher Zusammensetzungen, die Milchsäurebakterien enthalten, sollen aus dem spezifischen Gleichgewicht von Nährstoffen und Mikronährstoffen, die in den beschriebenen Zusammensetzungen enthalten sind, resultieren.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
  • Ein Verständnis dieser Erfindung kann unter Bezugnahme auf die Figuren hierin verbessert werden, die aber für ein Verständnis der Erfindung nicht notwendig sind.
  • 1 ist eine graphische Darstellung der Menge an Superoxidanion und IL-1β, gemessen in einem Monozyten-Kulturüberstand nach Kontakt mit bakteriellen Suspensionen gemäß der Erfindung.
  • 2 ist ein Diagramm, das die Korrelation zwischen Konzentrationen an IL-1β und TNFα, gemessen nach Exposition von Monozyten zu bakteriellen Zellen, zeigt.
  • 3 gibt eine graphische Darstellung des Prozentwerts der Zeit wieder, die in der NREM-Phase und der REM-Phase verbracht werden, als Funktion von Stunden nach Injektion von zwei verschiedenen Konzentrationsleveln an Zellwandmaterial gemäß der Erfindung.
  • 4 zeigt eine graphische Darstellung ähnlich der von 3, wobei das Bakterienzellwandmaterial für einen Verdau durch Enzyme des Muramidase-Typs unter Bereitstellung einer löslichen Fraktion, die Muramylpeptide enthält, nicht anfällig ist.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die Erfinder haben gefunden, dass nicht-pathogene Bakterien, die keine Infektion verursachen, z.B. Milchsäurebakterien, die Schlafphasen modifizieren können, beispielsweise die Länge von NREM-Tiefschlaf erhöhen können. Sie stellten fest, dass die Milchsäurebakterien, die zu einer Verstärkung der NREM-Phase führen, solche sind, deren Zellwand gegenüber der Wirkung von Enzymen des Muramidase-Typs empfindlich ist, z.B. Lysozym oder Mutanolysin.
  • Die Erfinder untersuchten die Wirkung einer Muramidase, Mutanolysin, auf die Zellwände verschiedener Milchsäurebakterien, insbesondere auf die Zellwände von Lactobacillus gasseri 9221 (CNCM I-2131), Lactobacillus acidophilus 9223 (CNCM I-2274), Lactobacillus acidophilus 9173 (CNCM I-2132), Lactobacillus helveticus 9343 (CNCM I-2275), Streptococcus thermophilus 9340 (CNCM I-1520) und Streptococcus thermophilus 10090 (CNCM I-2272). Sie stellten fest, dass die Zellwände von Lactobacillus acidophilus 9223 (CNCM I-2274), Lactobacillus acidophilus 9173 (CNCM I-2132), Lactobacillus helveticus 9343 (CNCM I-2275), Streptococcus thermophilus 9340 (CNCM I-1520) und Streptococcus thermophilus 10090 (CNCM I-2272) durch das Mutanolysin hydrolysiert wurden, was zu zwei Fraktionen führte: eine lösliche Fraktion, die Muramylpeptide enthielt, und eine unlösliche Fraktion. Dagegen wurden die Zellwände von Lactobacillus gasseri 9221 (CNCM I-2131) durch Mutanolysin nicht hydrolysiert, und es wurden keine Muramylpeptide freigesetzt. Nach Inkubation von Lactobacillus gasseri 9221 (CNCM I-2131, hinterlegt am 24. Februar 1999) mit Mutanolysin konnte nur die unlösliche Fraktion gewonnen werden.
  • Die Effekte der Milchsäurebakterien auf Schlaf, deren Zellwände durch Enzyme des Muramidase-Typs hydrolysiert werden, wurden durch Studien mit zwei experimentellen Systemen bestätigt:
    • 1) In vitro-Experimente mit humanen Monozyten zeigten, dass die Milchsäurebakterien, deren Zellwände durch Mutanolysin unter Erhalt einer löslichen Fraktion, die Muramylpeptide enthält, hydrolysiert werden, fähig waren, die Monozyten stark zu aktivieren, eine erhöhte Produktion von Superoxidanion zu induzieren und auch eine Produktion der Zytokine IL-1β und TNFα zu induzieren. Superoxidanion ist ein Sauerstoffradikal, das durch Monozyten produziert wird und das bei der Abtötung von Mikroben direkt involviert ist. Die Zytokine sind eine Familie von Protein-Entzündungsmediatoren, von denen bekannt ist, dass sie bei der Schlafregulierung involviert sind. Diese Monozytenaktivierungseffekte wurden sowohl mit Lactobacillus als auch Streptococcus, einschließlich Lactobacillus acidophilus 9223, Lactobacillus acidophilus 9173, Lactobacillus helveticus 9343, Streptococcus thermophilus 9340 und Streptococcus thermophilus 10090, beobachtet.
    • 2) In vivo-Experimente mit Kaninchen zeigten, dass Milchsäurebakterien, deren Zellwand durch Mutanolysin unter Erhalt einer löslichen Fraktion, die Muramylpeptide enthält, hydrolysiert wird, die Schlafphasen beeinflusste. Schlaf wurde durch Elektroenzephalogramme (EEG) analysiert. Solche Muramylpeptide erhöhten die NREM (Non Rapid Eye Move ment) genannte Schlafphase beträchtlich und verminderten die REM (Rapid Eye Movement) genannte Schlafphase.
  • Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von Milchsäurebakterien, deren Zellwände gegenüber der Wirkung von Mutanolysin empfindlich sind, zur Herstellung von Zusammensetzungen, die die Schlafqualität verbessern durch Erhöhen der Länge der Nicht-Rapid Eye Movement (NREM)-Schlafphase und Verringern der Länge der Rapid Eye Movement (REM)-Phase. Andere wichtige Merkmale der Bakterien sind, dass sie für Menschen nicht-pathogen sind.
  • Milchsäurebakterien, die gemäß der Erfindung verwendet werden können, können aus den Gattungen, bestehend aus Lactobaccillus, Streptococcus, Lactococcus und Bifidobacterium, ausgewählt werden. Die Bakterien sind vorzugsweise Milchsäurebakterien, ausgewählt unter den folgenden:
    Lactobacillus acidophilus 9223 (CNCM I-2274, hinterlegt am 3/8/99), DN-112089;
    Lactobacillus acidophilus 9170 (CNCM I-2273, hinterlegt, am 3/8/99), DN-112001;
    Lactobacillus acidophilus 9173 (CNCM I-2132, hinterlegt am 24/2/99);
    Lactobacillus helveticus 9343 (CNCM I-2275, hinterlegt am 3/8/99), DN-119028;
    Streptococcus thermophilus 9340 (CNCM I-1520, hinterlegt am 30/12/94);
    Streptococcus thermophilus 10090 (CNCM I-2272, hinterlegt am 3/8/99); DN-001143
  • Andere Stämme sind im Allgemeinen öffentlich zugänglich. CNCM I-2274, CNCM I-2273, CNCM I-2132, CNCM I-2275, CNCM I-1520 und CNCM I-2272 wurden bei der Collection Nationale de Cultures de Microorganismes, Institut Pasteur, 25 rue du Docteur Roux, 75724 Paris Cedex 15, Frankreich, hinterlegt. Diese Hinterlegungen wurden entsprechend den Bedingungen des Budapester Vertrages durchgeführt.
  • Nach einem bevorzugten Aspekt der Erfindung sind diese Zusammensetzungen in Form eines Nahrungsergänzungsmittels oder eines Lebensmittels.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst auch Nahrungsergänzungsmittel oder Lebensmittel, die Milchsäurebakterien enthalten, die die Schlafqualität verbessern, wobei die Bakterien aus CNCM I-2274, CNCM I-2275, CNCM I-2272 ausgewählt sind. Die Nahrungsergänzungsmittel bestehen aus einer Milchgrundlage, insbesondere ein-fermentierten Milchprodukt, das Milchsäurebakterienstämme enthält, deren Zellwände gegenüber der Wirkung von Mutanolysin empfindlich sind. Die Aufnahe eines solchen Nahrungsergänzungsmittels oder Lebensmittels wird die Schlafqualität verbessern.
  • Milch wird unter Milch verschiedener Tierarten ausgewählt. Die Milch könnte teilweise oder vollständig entrahmt sein. Die Milchgrundlage kann Produkte umfassen, die aus der Verdünnung oder der Konzentrierung dieser Milch resultieren, z.B. Retentate der Ultrafiltration oder Diafiltration. Die Milchgrundlage kann Medien auf Milchbasis umfassen, z.B. Grundlagen für milchartige Lebensmittel oder Milchmischungen für Joghurt oder fermentierte Milchprodukte. Diese Milch bzw. diese Milchprodukte kann/können mit Lactose, Mineralstoffen, Vitaminen, Fetten, wasserlöslichen Milchfeststoffen, Pflanzenextrakten, Aromamitteln usw. supplementiert sein.
  • In einem alternativen Ansatz kann dieses Nahrungsergänzungsmittel oder Lebensmittel auch aus einem Pflanzensubstrat, z.B. Sojamilch, Saft oder Fruchtpulpe erhalten werden.
  • Beispielsweise kann ein Nahrungsergänzungsmittel oder ein Lebensmittel, das gemäß der Erfindung verwendet werden kann, erhalten werden, indem das folgende Verfahren durchgeführt wird: Eine Milchgrundlage wird mit wenigstens einem Stamm eines Milchsäurebakteriums mit 106 bis 107 Kolonien-bildenden Einheiten pro ml inokuliert. Inkubationsbedingungen variieren entsprechend dem Stamm oder der Kultur der verwendeten Milchsäurebakterien. Wenn die Kultur z.B. aus einem Stamm von Streptococcus thermophilus oder einem Gemisch, das wenigstens einen Stamm von Streptococcus thermophilus, enthält, besteht, sind die optimalen Kulturbedingungen 25 bis 44°C für 3 h bis 24 h. Wenn die Kultur aus Stämmen von Lactobacillus acidophilus oder Lactobacillus helveticus oder einem Gemisch, das wenigstens einen Stamm von Lactobacillus acidophilus oder Lactobacillus helveticus enthält, besteht, sind die optimalen Kulturbedingungen 37 bis 44°C für wenigstens 8 h bis 16 h.
  • Die Milchgrundlage, die mit einer Kultur inokuliert ist, kann mit Peptid N3, Hefeextrakt, Antioxidanzien wie Cystein, Vitaminen, löslichen Fasern wie Oligosaccharide oder anderen Substraten, die derzeit verwendet werden, um das Wachstum der verwendeten Milchsäurebakterien zu unterstützen, supplementiert werden.
  • Die Milchsäurebakterien oder die Nahrungsergänzungsmittel, die sie enthalten, ermöglichen eine verbesserte Schlafqualität durch Erhöhen der NREM-Phase und/oder Verringern der REM-Phase. Eine Erhöhung bzw. Verstärkung der NREM-Schlafphase entspricht einer Verstärkung der Schlaftiefe. Eine Verstärkung der Tiefschlafphase führt zu einer besseren Erholung von Müdigkeit, größerer Wachheit während des Tags und anderen Vorteilen.
  • Außerdem können Milchsäurebakterien, die nicht-pathogene Mikroorganismen sind, verabreicht werden, um die Schlaftiefe ohne Gefahr der Auslösung einer übermäßigen Reaktion des Immunsystems zu verbessern. Milchsäurebakterien wechselwirken positiv mit dem Immunsystem, ohne pathologische Reaktionen (wie Überproduktion von Zytokinen), z.B. solche Reaktionen, die durch pathogene Bakterien hervorgerufen werden, zu induzieren.
  • Außerdem ruft die Verwendung von Milchsäurebakterien unter Verbesserung der Schlafqualität keine Nebenwirkungen hervor, die mit der Einnahme von Barbituraten oder Benzodiazepinen verbunden sind.
  • Mit Hilfe der zusätzlichen Informationen, die folgen und die nicht beschränkende Beispiele bereitstellen, welche die Eigenschaften von Milchsäurebakterienstämmen gemäß der Erfindung veranschaulichen, wird die Erfindung besser verstanden.
  • In vitro-Experimente
  • Hydrolyse der verschiedenen Milchsäurebakterien-Zellwände durch Mutanolysin
  • Zellwände wurden aus Milchsäurebakterienkulturen in stationärer Phase hergestellt. Die Bakterienzellen wurden in einer French-Presse aufgebrochen. Diese Präparation wurde mit Natriumdodecylsulfat-Detergens und mit Trypsin behandelt, wodurch ein Rohextrakt von endproteinierten Zellwänden erhalten wurde. Das Zellwandpeptidoglycan aus den Milchsäurebakterien wurde dann mit Mutanolysin von Streptomyces globisporus (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO.) verdaut. Peptidoglycan (5 bis 10 mg/ml) wurde mit 0,1 bis 0,25 mg Mutanolysin bei 37°C in Phosphatpuffer, pH 5,8, für 24 Stunden inkubiert. Das resultierende Hydrolysat wurde durch Zentrifugation abgetrennt, wobei Zentrifugationskonzentratoren (Pall Filtron MicrosepTM, Northborough, MA) und eine Membran mit einer Ausschlussgrenze von 10 kDa verwendet wurden, um die Moleküle mit niedrigem Molekulargewicht von dem verbleibenden Material mit höherem Molekulargewicht abzutrennen.
  • Die getesteten Bakterien waren Lactobacillus gasseri 9221, Lactobacillus acidophilus 9223, Lactobacillus acidophilus 9173, Lactobacillus helveticus 9343, Streptococcus thermophilus 9340 und Streptococcus thermophilus 10090.
  • Die Zellwände von fünf der getesteten Bakterien wurden durch Mutanolysin partiell hydrolysiert, was die Gewinnung einer löslichen Fraktion, die Muramylpeptide enthält, und einer unlöslichen Fraktion, die gegenüber der Wirkung von Mutanolysin resistent ist, ermöglicht.
  • Nur die Zellwände von Lactobacillus gasseri 9221 (CNCM I-2131, hinterlegt am 24.02.99) wurden durch Mutanolysin nicht hydrolysiert und setzten keine Muramylpeptide frei.
  • Induktion der Produktion von Superoxidanion und Zytokinen in humanen Monozyten durch Milchsäurebakterien
  • Monozyten wurden von gesunden erwachsenen Menschen isoliert. Erythrozyten wurden mit hoch molekuargewichtigem Dextran sedimentiert. Mononukleäre Zellen wurden durch Histopaque-Gradienten (Sigma-Aldrich) von Neutrophilen abgetrennt. Mononukleäre Zellen, die sowohl Monozyten als auch Lymphozyten enthielten, wurden mit einer Dichte von 1,5 × 106 Zellen/ml, was etwa 0,5 × 106 Monozyten pro ml entspricht, in einem modifizierten Earle-Salzlösungs-Medium in einem Inkubator bei 37°C mit 5 % CO2 inkubiert. In den Experimenten, die konzipiert waren, um die Produktion von TNFα durch Monozyten zu messen, wurden die Monozyten in Gegenwart von 0,2 % Hitze-inaktiviertem (56°C, 30 min) humanem Serum, Typ AB, kultiviert.
  • Die Bakterien Lactobacillus gasseri 9221, Lactobacillus acidophilus 9223, Lactobacillus acidophilus 9173, Lactobacillus helveticus 9343, Streptococcus thermophilus 9340 und Streptococcus thermophilus 10090. Die Pellets von Milchsäurebakterien wurden in Suspension gegeben, wodurch eine Konzentration von bakteriellen Proteinen von 1 mg/ml (bestimmt durch den Lowry-Proteinassay) erhalten wurden. Verdünnte Suspensionen, die 0,1 bis 300 ng/nl bakterielle Proteine enthielten, wurden getestet.
  • Die Produktion von Superoxidanion (O2 –) durch Monozyten wurde durch das Zytochrom c-Verfahren gemessen, nachdem die Monozyten mit Phorbolmyristatacetat (PMA) für 40 min bei 37°C in einem Inkubator mit 5 % CO2 aktiviert worden waren, gemessen. Die Reduktion von Zytochrom durch das Superoxidanion wurde spektral photometrisch bei 550 nm gemessen. Der Extinktionskoeffizient von 0,021 μM–1 wurde verwendet, um die produzierte Menge an Superoxidanion zu errechnen.
  • Die Zytokinproduktion wurde durch ELISA (Enzym-gekoppelte Immunadsorptionsbestimmung) an Proben des Monozyten-Kulturmediums gemessen. Es wurden ELISA-Kits auf IL-1β (BioSource International, Carmarillo, CA) und TNFα (Genzyme Diagnostics, Cambridge, MA) verwendet.
  • 1 zeigt, dass Lactobacillus acidophilus 9223, Lactobacillus acidophilus 9173, Lactobacillus helveticus 9343, Streptococcus thermophilus 9340, und Streptococcus ther mophilus 10090 fähig waren, humane Monozyten stark zu aktivieren, um die Produktion von Superoxidanion und IL-1β zu induzieren. Dagegen induzierte Lactobacillus gasseri 9221, dessen Zellwand gegenüber der Wirkung von Mutanolysin unempfindlich ist, nur eine schwache Aktivität in humanen Monozyten. 2 zeigt, dass die Produktion von IL-1β und TNFα in enger Korrelation standen (R2=0,95).
  • In Vivo-Experimente
  • Schlaf-verbessernde Aktivität von Milchsäurebakterien-Zellwänden bei Kaninchen
  • Schlafexperimente wurden mit Kaninchen unter Verwendung eines der Milchsäurebakterienstämme, Lactobacillus acidophilus 9223, durchgeführt, der eine positive Reaktion in dem in vitro-Test zeigte, und auch mit einem Stamm, Lactobacillus gasseri 9221, durchgeführt, der im in vitro-Test negativ war. Zellwände der getesteten Bakterien wurden durch intravenöse Injektion verabreicht.
  • Die Testtiere waren erwachsene, männliche, weiße Neuseeland-Kaninchen (Myrtle Rabbitery, Thompson Station, Tenn.) mit einem Gewicht zwischen 3,5 und 4,5 kg.
  • Die Kaninchen wurden operiert, um ihnen ein Aufzeichnungssystem ihrer Elektroenzephalogramme (EEG) zu implantieren. Das System erlaubte den Tieren, sich ohne Einschränkung zu bewegen. An getrennten Tagen erhielt jedes Tier entweder das Vehikel oder eine der zu testenden Substanzen. Daher diente jedes Tier als seine eigene Kontrolle. Die maginale Ohrvene wurde für die intravenöse Injektion verwendet. Das Injektionsvolumen war 0,1 ml/kg.
  • Die Aufzeichnungen wurden interpretiert und entsprechend den drei Zuständen des Wachzustands klassifiziert: Aufwachphase, NREM-Phase (Niedrigfrequenz-Elektroenzephalogramm, Hochamplituden-Elektroenzephalogramm und keine Körperbewegung, was tiefen schweren Schlaf charakterisiert) und REM-Phase (Hochfrequenz-Elektroenzephalogramm, Niedrigamplituden-Elektroenzephalogramm und gelegentliche Körperbewegungen, was paradoxen Schlaf charakterisiert). Die Länge jeder Phase wurde als Prozentwert der aufgezeichneten Zeit pro Stunde ausgedrückt.
  • 3 zeigt, dass die Zellwände von Lactobacillus acidophilus 9223, die in Dosen von 0,1 mg/kg und 1,0 mg/kg verabreicht wurden, den Schaf durch Erhöhung der NREM-Phase und Senkung der REM-Phase beeinflussten. Die Erhöhung der NREM-Phase begann während der zweiten Stunde nach Injektion und dauerte während des Tests an. Dagegen zeigt
  • 4, dass die Zellwände von Lactobacillus gasseri 9221 keinen signifikanten Effekt auf Schlaf hatten.
  • Therapeutische Verabreichung
  • Für die Praxis der Erfindung werden Milchsäurebakterien an Säuger, einschließlich Menschen, oral wirksam verabreicht. Wirksame Mengen werden in Abhängigkeit von dem Individuum, dem Zustand oder dem Krankheitsbild des Individuums, dem erwünschten Resultat usw. dramatisch variieren. Eine orale Verabreichung an Säuger, einschließlich Menschen, ist wirksam, da ein Verdau der Milchsäurebakterien Zellwände durch Enzyme des Muramidase-Typs natürlicher Weise im Verdauungstrakt, beginnend in der Mundhöhle und sich durch den Magen und Darm fortsetzend, erfolgt. Alternativ können vorverdaute Muramylpeptide oral, durch Injektion oder durch Suppositorium verabreicht werden. Die Injektion kann entweder i.v. oder i.m. erfolgen. Für die Einfachheit der Verabreichung und für die Patientenbequemlichkeit erfolgt eine Verabreichung vorzugsweise auf oralem Weg.
  • Das aktive Agens, Muramylpeptide, ist wasserlöslich. Milchsäurebakterien können, wenn sie als solche verabreicht werden, in einem beliebigen pharmazeutisch annehmbaren Träger bereitgestellt werden und werden vorzugsweise als ein Element oder Additiv für ein Lebensmittelprodukt, vorzugsweise einschließlich Milch oder fermentierte Milchprodukte, bereitgestellt. In einer bevorzugten Ausführungsform werden die Milchsäurebakterien oder vorverdauten Muramylpeptide in einem Joghurtprodukt bereitgestellt. Der Joghurt kann aromatisiert oder nicht-aromatisiert sein und die Natur des Joghurts selbst, bis auf das darin bereitgestellte aktive Agens, bilden keinen Aspekt der Erfindung. Milchsäurebakterien werden vorteilhafter Weise oral in einer Menge, die von 1 mg bis 1 g/kg Körpergewicht pro Tag reicht, verabreicht. Eine Schlafverbesserung ist ein komplizierter Mechanismus und der Zustand des Subjekts, das behandelt wird, wird die wirksame Dosierung sehr stark beeinflussen. Der Träger zur Verabreichung, wenn die Verabreichung oral ist, ist im Wesentlichen unbeschränkt, vorausgesetzt, er enthält keine Muramylpeptid-verdauende Enzyme oder er blockiert die Aktivität des aktiven Agenses dieser Erfindung bei der Stimulierung von Superoxidanionproduktion durch Monozyten wie auch Zytokinproduktion nicht in anderer Weise.
  • Als weiteres Verfahren zur Bestimmung wirksamer Mengen wird eine wirksame Dosierung einer 1 mg/ml-Milchsäurebakterienproteinsuspension im Bereich von 0,01 bis 100 ml/kg liegen.
  • Figure 00100001
  • Figure 00110001
  • Figure 00120001
  • Figure 00130001

Claims (15)

  1. Verwendung nicht-pathogener Milchsäurebakterien, deren Zellwände empfindlich gegen Mutanolysin sind, zur Herstellung einer Zusammensetzung zum Verbessern der Schlafqualität bei einem Säuger, durch Erhöhen der Länge der Nicht-REM („non-rapid eye movement")-Schlafphase und Verringern der Länge der REM („rapid eye movement")-Phase.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die nicht-pathogenen Milchsäurebakterien ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus dem Genus Lactococcus, Lactobacillus, Streptococcus und Bifidobacterium.
  3. Verwendung nach Anspruch 2, wobei die nicht-pathogenen Milchsäurebakterien ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Lactobacillus helveticus, Lactobacillus acidophilus und Streptococcus thermophilus.
  4. Verwendung nach Anspruch 3, wobei die nicht-pathogenen Milchsäurebakterien ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus CNCM I-2274, CNCM I-2132, CNCM I-2275, CNCM I-1520, CNCM I-2272 und Gemischen davon.
  5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Bakterien mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger assoziiert sind.
  6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei die Zusammensetzung zur Verabreichung der nicht-pathogenen Milchsäurebakterien an den Säuger in einer Menge ist, die von 1 mg/kg bis 1 g/kg Körpergewicht pro Tag reicht.
  7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die Zusammensetzung in der Form eines oral konsumierbaren Lebensmittelproduktes oder Nahrungszusatzes ist.
  8. Verwendung nach Anspruch 7, wobei das Lebensmittelprodukt ein Milchprodukt ist.
  9. Verwendung nach Anspruch 8, wobei das Lebensmittelprodukt ein fermentiertes Milchprodukt ist.
  10. Verwendung nach Anspruch 9, wobei das Lebensmittelprodukt ein Joghurt ist.
  11. Milchsäurebakterien, deren Zellwände empfindlich gegen Mutanolysin sind, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus CNCM I-2274, CNCM I-2275, CNCM I-2272.
  12. Lebensmittelprodukt, umfassend Milchsäurebakterien nach Anspruch 11.
  13. Lebensmittelprodukt nach Anspruch 12, wobei das Lebensmittelprodukt ein fermentiertes Milchprodukt ist.
  14. Lebensmittelprodukt nach Anspruch 13, wobei das Lebensmittelprodukt ein Joghurt ist.
  15. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend Milchsäurebakterien nach Anspruch 11 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
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