DE60025494T2

DE60025494T2 - Epothilon zusammensetzungen

Info

Publication number: DE60025494T2
Application number: DE60025494T
Authority: DE
Inventors: Jean-Claude Sonntag; Markus Wartmann; Karl-Heinz Altmann
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1999-08-04
Filing date: 2000-08-02
Publication date: 2006-07-27
Anticipated expiration: 2020-08-03
Also published as: ATE315380T1; DE60025494D1; EP1198225B1; AU6279500A; DK1198225T3; WO2001010412A1; GB9918429D0; ES2254203T3; EP1198225A1

Description

Diese Erfindung betrifft liposomale Zusammensetzungen, z.B. in fester Form oder in Form einer Suspension, umfassend ein Epothilon, geeignet zur Inhalation, topischen, ophthalmischen, intraartikulären, intrathekalen, oralen und parenteralen, z.B. intravenösen, Verabreichung.
Die Epothilone stellen eine Klasse von Mikrotubuli stabilisierenden zytotoxischen Mitteln (s. K. Gerth et al., J. Antibiot. 49, 560–563 (1966); oder Hoefle et al., DE 41 38 042 ) der Formel I dar. Typische Stellvertreter schließen Epothilon A ein, wobei R für einen Wasserstoff steht, und Epothilon B, worin R für eine Methylgruppe steht.
Sie sind 16-gliedrige Makrolide, die sieben chirale Zentren enthalten und auch gekennzeichnet sind durch verschiedene Funktionalitäten. Z.B. können sie andere Ringsysteme einschließen, wie einen Epoxid- und/oder einen Thiazolring. Sie können zwei freie, derivatisierbare Hydroxylgruppen aufweisen, und das Makrolid selbst kann eine Esterverknüpfung oder Esterbindung umfassen. Die Epothilone und ihre Synthesen sind z.B. beschrieben in der veröffentlichten PCT-Anmeldung mit der Nummer WO 93/10121 und DE 41 38 042 A2 . Typische Epothilonderivate und ihre Synthesen sind beschrieben in den veröffentlichten PCT-Anmeldungen mit den Nummern WO 99/27890, WO 99/07692, WO 99/02514, WO 99/01124, WO 97/19086 und WO 98/25929. Der Begriff "Epothilone", wie er hierin verwendet wird, schließt Epothilon A oder Epothilon B, Analoga, z.B. Derivate, oder Gemische davon ein soweit erforderlich oder angemessen. Epothilon A oder B können allein verwendet werden oder sie können als Gemische von A und B verwendet werden. Vorzugsweise werden Sie jedoch allein als A oder allein als B, besonders bevorzugt allein als B verwendet.
Zytotoxische Mittel sind gut bekannt für die Behandlung von Tumoren. Die Antitumorwirkung von vielen dieser Verbindungen beruht auf der Hemmung oder Inhibition der Zellproliferation und folgenden Induktion von Apoptose und Zelltod. Die Mehrheit der zytotoxischen Mittel zeigt ihre Wirkungen durch Beeinflussung oder Behinderung oder Beeinträchtigung der DNS- oder DNA- und/oder RNS- oder RNA-Synthesen. Bei bestimmten zytotoxischen Mitteln jedoch, z.B. Mitgliedern der Taxanfamilie, z.B. Paclitaxel, und den Epothilonen beruht ihre Wirkung oder Aktivität auf ihrer Beeinträchtigung oder Beeinflussung der Mikrotubulusdynamik. Mikrotubuli sind ein wichtiges und attraktives oder anziehendes Ziel für die Entwicklung von neuen Antikrebszusammensetzungen.
Es wurde jedoch wenig veröffentlicht an Zusammensetzungen, die geeignet sind für Epothilone. Noch können die therapeutischen Nutzen oder Vorteile von Epothilonen, wenn sie systemisch gegeben oder verabreicht werden, begleitet werden von ungünstigen oder nachteiligen Nebeneffekten aufgrund ihrer Toxizität. Außerdem fanden wir, dass das 16-gliedrige Makrolidsystem besonders labil ist gegenüber einem Abbau, der eine therapeutische Wirksamkeit von einem Epothilon weiter beeinträchtigen kann.
Die Anmelder der vorliegenden Erfindung fanden nun überraschend Maßnahmen oder Mittel, um die nachteiligen Nebenwirkungen zu senken unter gleichzeitiger Verbesserung der therapeutischen Wirksamkeit von einem Epothilon.
Demzufolge stellt diese Erfindung unter einem ihrer Gesichtspunkte eine liposomale Zusammensetzung bereit, die ein Epothilon, z.B. ein Epothilonliposom, umfasst.
Unter einem weiteren Gesichtspunkt stellt diese Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die ein Epothilonliposom umfasst.
Die obigen liposomalen und pharmazeutischen Zusammensetzungen können im Folgenden auch als Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung bezeichnet werden.
Geeignete Epothilonliposomen basieren auf verschiedenen Lipidbestandteilen und schließen in geeigneter Weise solche ein, die Lipide aufweisen, die Vesikeln bilden, vorzugsweise Vesikel bildende Lipide, die zwei Kohlenwasserstoffketten aufweisen, typischerweise Acylketten, und eine polare Kopfgruppe. Typische Lipide umfassen z.B.

(i) Phospholipide, die einschließen
(a) Phosphatidylcholin (PC), z.B. Dimyristoylphosphatidylcholin, Dipalmitoylphosphatidylcholin, Distearoylphosphatidylcholin, Dioleylphosphatidylcholin, Dilinoleoylphosphatidylcholin, Dilauroylphosphatidylcholin und dergleichen,
(b) Phosphatidylglycerine (PG), z.B. Dilauroylphosphatidylglycerin, Dimyristoylphosphatidylglycerin, Dipalmitoylphosphatidylglycerin und Dioleylphosphatidylglycerin,
(c) Phosphatidsäuren (PA), z.B. Dimyristoylphosphatidsäure und Dipalmitoylphosphatidsäure,
(d) Phosphatidylethanolamine (PE), z.B. Distearylphosphatidylethanolamin, Dimyristoylphosphatidylethanolamin und Dipalmitoylphosphatidylethanolamin,
(e) Phosphatidylserine (PS), z.B. Dimyristoylphosphatidylserin, Dipalmitoylphosphatidylserin und Dioleylphosphatidylserin,
(f) Phosphatidylinositole (PI) und
(g) Sphingomyeline (SM),
(ii) Glykolipide und
(iii) Cholesterin.

Vorzugsweise haben die zwei Kohlenwasserstoffketten der oben beschriebenen Phospholipide vorzugsweise zwischen etwa 14 bis 22 Kohlenstoffatome an Länge. Wenn gewünscht, können Sie verschiedene Grade an Ungesättigtheit aufweisen.
Unter einem weiteren Gesichtspunkt stellt die Erfindung eine Zusammensetzung bereit, die ein Epothilonliposom umfasst, das mindestens ein Lipid, z.B. ein oder mehr Phospholipide oder eine Kombination von ein oder mehr Phospholipiden mit einem Glykolipid und/oder Cholesterin, enthält.
Die oben beschriebenen Lipide, deren Acylketten eine Vielzahl oder Verschiedenheit an Graden an Gesättigtheit aufweisen, können kommerziell erhalten werden oder gemäß den veröffentlichten Verfahren hergestellt werden.
Bevorzugte Epothilonliposomen können ein Vesikel bildendes Lipid einschließen, das eine Polymerkette enthält. Die Vesikel bildenden Lipide, die verwendet werden, sind beliebige von solchen, die oben beschrieben sind für den ersten Vesikel bildenden Lipidbestandteil, vorzugsweise ein Phospholipid, z.B. ein Phosphatidylethanolamin (PE), z.B. Distearyphosphatidylethanolamin (DSPE).
Das Polymer in dem derivatisierten Lipid kann ein beliebiges hydrophiles Polymer sein, das Polyethylenglykol, Polyvinylpyrrolidon, Polymethyloxazolin, Polyethyloxazolin, Polyhydroxypropylmethacrylamid, Polymethacrylamid, Polydimethylacrylamid, Polymilchsäure, Polyglykolsäure und derivatisierte Cellulosen, wie Hydroxymethylcellulose oder Hydroxyethylcellulose, einschließt. Vorzugsweise ist das Polymer Polyethylenglykol (PEG), vorzugsweise als eine PEG-Kette, die ein Molekulargewicht zwischen 500 bis 10000 Dalton, besonders bevorzugt zwischen 500 und 5000 Dalton, am meisten bevorzugt zwischen 500 und 2000 Dalton, aufweist. Solche Lipide, die durch PEG derivatisierte Lipide enthalten, wurden als Stealth Liposomen bezeichnet.
Daher stellt unter einem weiteren Gesichtspunkt die Erfindung eine Zusammensetzung bereit, die ein Epothilonliposom umfasst, das ein oder mehrere durch ein Polymer derivatisierte Lipide enthält, vorzugsweise durch ein Polymer derivatisierte Phospholipide, z.B. durch Polyethylenglykol derivatisierte Phospholipide.
Ein solches derivatisierte Vesikel bildendes Lipid kann weiter modifiziert werden durch Kupplung von zielenden Resten oder Gruppen, z.B. Polypeptiden, z.B. Antikörpermolekülen an das Liposom. Z.B. kann eine hydrophile Polymerkette, die an das Lipid gebunden ist, eine funktionelle Endgruppe tragen, z.B. eine Hydrazid- oder Hydrazingruppe oder eine (2-Pyridiyldithio)propionamid)-Gruppe, um eine Kupplung an zielende Reste oder Gruppen zu erleichtern. Das Polymer in dem derivatisierten Lipid kann endfunktionalisiertes Polyethylenglykol, Polyvinylpyrrolidon, Polymethyloxazolin, Polyethyloxazolin, Polyhydroxypropylmethacrylamid, Polymethacrylamid, Polydimethylacrylamid, Polymilchsäure, Polyglykolsäure und derivatisierte Cellulosen, wie Hydroxymethylcellulose oder Hydroxyethylcellulose, vorzugsweise endfunktionalisiertes Polyethylenglykol sein.
Vorzugsweise liegt das Gewichtsverhältnis von Lipid zu einem Epothilon in einem Epothilonliposom in einem Bereich von 1:99 zu 90:1, z.B. 50:1 bis 10:1, und ist vorzugsweise hoch, z.B. größer als 10:1. Das Verhältnis kann abhängen von der Natur oder Eigenschaft und Zusammensetzung des Epothilonliposoms, aber kann vorzugsweise so hoch sein wie 20:1. Die Menge an einem durch ein Polymer derivatisierten Lipid beträgt vorzugsweise von 0,5 bis 50% von dem Lipidgehalt. Die Lipidbestandteile liegen vorzugsweise vor in einem molaren Verhältnis von etwa 30 bis 75% Vesikel bildender Lipide, 25 bis 40% Cholesterin und 1 bis 20% durch ein Polymer derivatisierter Lipide.
Ein Epothilonliposom kann hergestellt werden unter Verwendung herkömmlicher Verfahren, um Arzneimittel enthaltende Liposomen zu erhalten, z.B. durch einfache Lipidfilmhydratationstechniken. In diesem Verfahren wird ein Gemisch von Liposom bildenden Lipiden von dem Typ, der oben beschrieben ist, das gelöst in einem geeigneten organischen Lösemittel, in einem Gefäß oder Behälter verdampft, um einen dünnen Film zu bilden, der dann bedeckt wird durch ein wässriges Medium. Der Lipidfilm hydratisiert, um Vesikel zu bilden, typischerweise mit Größen zwischen etwa 0,1 bis 10 μm. Bei einer weiteren Ausführungsform oder alternativ kann ein Epothilonliposom gebildet werden durch wirbelnde Bewegung (Vortexing) des getrockneten Lipidfilms in einer gepufferten wässrigen Lösung. Das Epothilonliposom kann im Allgemeinen hergestellt werden durch Zugabe eines Epothilons zu den Vesikel bildenden Lipiden vor einer Liposombildung, um das Epothilon in dem gebildeten Liposom zu fangen. Z.B. kann eine Lösung eines Epothilons und ein oder mehrerer Lipide, gelöst in einem organischen Lösemittel, schrittweise zugegeben werden zu einem gerührten wässrigen Medium, um eine wässrige Suspension von Epothilonliposomen zu ergeben. Das Lösemittel kann dann entfernt werden aus der erhaltenen Suspension, z.B. durch Lösemittelverdampfung oder Lyophilisation oder Dialyse. Bei einem weiteren Verfahren kann ein Epothilon vorgebildeten Liposomen einverleibt werden durch aktive oder wirksame Transportmechanismen, wie entfernte Beladung, z.B. wird das Epothilon aufgenommen in Liposomen als Antwort auf einen Gradienten, wie einen Ammoniumsulfatgradienten oder einen Kalium- oder Wasserstoffionenkonzentrationsunterschied.
Unter einem weiteren Gesichtspunkt stellt die Erfindung eine Zusammensetzung bereit, die ein Epothilonliposom und ein pharmazeutisch annehmbares Lösemittel umfasst.
Epothilonliposomen können eine Partikelgröße aufweisen innerhalb eines geeigneten Bereichs für die in Erwägung gezogene Verabreichung. Vorzugsweise beträgt die mittlere Partikelgröße weniger als 10 μm (Microns), vorzugsweise von etwa 0,5 bis etwa 8 μm (Microns), besonders bevorzugt von etwa 0,5 bis etwa 5 μm (Microns), am meisten bevorzugt von etwa 0,5 bis etwa 4 μm (Microns). Die Partikelgröße kann verkleinert werden auf den gewünschten Wert durch herkömmliche Verfahren, z.B. unter Verwendung einer Luft-Jet- oder Air-Jet-Mühle, Kugelmühle oder Vibratormühle, Mikrokristallisierung, Sprühtrocknung, Lyophilisation oder Gefriertrocknung, Hochdruckhomogenisation, Umkristallisation aus superkritischen Medien oder durch Extrudieren einer wässrigen Suspension von Epothilonliposomen durch einen Reihe von z.B. Polycarbonatmembranen, die eine ausgewählte einheitliche Porengröße aufweisen, um Epothilonliposomen von gewünschter Größenverteilung zu erhalten.
Epothilonliposomen können dehydratisiert werden, z.B. durch Lyophilisation oder Gefriertrocknung, vorzugsweise in Gegenwart eines Kühlschutzhilfsmittels, um Epothilonliposomen zu ergeben in Form eines trockenen Pulvers. Geeignete Kühlschutzhilfsmittel können einen Zucker einschließen, z.B. ein Monosaccharid, wie Glucose, einen polymeren Zucker, wie Dextran, oder vorzugsweise ein Disaccharid, wie Saccharose, Lactose, Maltose oder Trehalose.
Daher stellt die Erfindung unter einem weiteren Gesichtspunkt eine Zusammensetzung bereit, die ein Epothilonliposom in trockener Form umfasst.
Solche Epothilonliposomen in trockener Form werden geeigneterweise in geeigneten Behältern gelagert, z.B. Gläschen oder Gläsern, Doppelkammergläsern oder Spritzensystemen, Spritzen oder Ampullen. Die Behälterform kann eine beliebige geeignete Größe, die in der Technik herkömmlich verwendet wird, aufweisen. Mit „geeigneter Größe" ist eine angemessene Größe gemeint, die hinsichtlich des Volumens der Lösung benötigt wird, um die trockene Zusammensetzung wieder herzustellen. Beliebige geeignete Behälter können verwendet werden, um diese Dosierungsformen bereitzustellen. Mit „geeignet" ist ein beliebiger Behälter gemeint, der verwendet werden kann bei aseptischen Füllungsverfahren, und der im Stande ist, eine sterile Umgebung beizubehalten und der unreaktiv ist gegenüber der Zusammensetzung. Bevorzugte Behälter können gebildet werden aus Glas, z.B. Borsilicat oder Natronkalkglas oder Plastik- oder Kunststoffmaterialien, und können Mittel oder Einrichtungen aufweisen, um einen Stopfen oder Stöpsel oder Verschluss aufzunehmen, z.B. einen sterilen Gummistopfen, der zusammenwirken kann mit den Wänden des Behälters, um eine hermetische Versiegelung oder einen hermetischen Verschluss bereitzustellen. Bevorzugte Stopfen können auch den Zugang oder Zutritt oder Eintritt zu dem Inhalt oder zu der Füllung des Behälters ermöglichen für den Zweck einer Einführung eines Lösemittels, z.B. Wasser zur Injektion.
Epothilonliposomen gemäß der Erfindung können überraschend lagerstabil sein über einen ausgedehnten Zeitraum, z.B. bis zu 24 bis 36 Monaten, bei einer Temperatur von 2 bis 30°C und zeigen keine Anzeichen eines Abbaus, und die Löslichkeitseigenschaften bleiben unbeeinflusst.
Epothilonliposomen in trockener Form können wiederhergestellt werden, vorzugsweise unmittelbar vor der Verabreichung. Eine Wiederherstellung kann einschließen ein Suspendieren der trockenen Epothilonliposomen in einem pharmazeutisch annehmbaren Lösemittel, z.B. einem wässrigen, organischen oder wässrig/organischen Medium, ausgewählt aus den Medien, die herkömmlicherweise verwendet werden, um liposomale Suspensionszusammensetzungen zu bilden, wie Puffer, z.B. Acetat-, Ascorbat-, Phosphat-, Weinsäure-, Citratpuffer und dergleichen bevor das Epothilon einem Patienten verabreicht wird. Bevorzugte Puffer schließen Zitronensäure, Weinsäure und Natriumsalze ein. Diese Puffer können selbst als Antioxidantien wirken oder irgendwelche andere physiologisch annehmbare Antioxidantien können zugegeben werden. Andere Komponenten oder Bestandteile können zugegeben werden, z.B. ein physiologisch annehmbares Tensid oder Colösemittel, um die Löslichkeit des Wirkstoffs oder wirksamen Mittels zu steigern und ein isotonisches Mittel oder isotonische Mittel, z.B. ein physiologisch annehmbares Salz, um eine isotonische Zusammensetzung bereitzustellen.
Geeignete physiologisch annehmbare Tenside, die in den Zusammensetzungen der vorliegenden Efindung eingesetzt werden, können z.B. Sorbitanoleate, Polyoxyethylene, z.B. Polyoxyethylenether, Lecithine und dergleichen einschließen. Das isotonische Mittel oder die isotonischen Mittel können ausgewählt werden aus beliebigen von denjenigen, die im Stand der Technik bekannt sind, z.B. Mannit, Lactose, Dextrose, Glucose oder Natriumchlorid. Vorzugsweise ist das isotonische Mittel Glucose, Lactose oder Natriumchlorid. Das isotonische Mittel oder die isotonischen Mittel können verwendet werden in Mengen, die der Infusionslösung den gleichen oder im Wesentlichen den gleichen osmotischen Druck, wie ihn eine Körperflüssigkeit aufweist, verleiht. Die genauen Mengen, die benötigt werden, können durch Routineexperimente bestimmt werden und können abhängen von der Zusammensetzung der pharmazeutischen Zusammensetzung und der Natur oder Eigenschaft des isotonischen Mittels oder der isotonischen Mittel. Eine Auswahl von einem oder mehreren besonderen isotonischen Mittel(n) kann durchgeführt werden durch Berücksichtigung der Eigenschaften des Epothilons, z.B. Epothilon A oder Epothilon B. Wenn z.B. Epothilon B allein eingesetzt wird oder in Kombination mit Epothilon A, kann die Verwendung von bestimmten isotonischen Mitteln die Infusionslösung dazu bringen, dass sie trüb wird. Die Trübheit kann der Abscheidung oder Präzipitation oder Kristallisation von dem Epothilon, z.B. Epothilon B, zugeschrieben werden.
Die Konzentration des isotonischen Mittels oder der isotonischen Mittel in dem wässrigen Medium wird abhängen von der Natur oder Eigenschaft des besonderen isotonischen Mittels oder der besonderen isotonischen Mittel, das oder die verwendet werden, und anderen Bestandteilen der Suspension. Wenn Glucose verwendet wird, wird sie vorzugsweise in einer Konzentration von 1 bis 5% Gewicht pro Volumen (w/v), besonders bevorzugt 5 Gew.-% Gewicht pro Volumen (w/v) verwendet. Wenn das isotonische Mittel Natriumchlorid ist, wird es vorzugsweise in Mengen von bis zu 1% Gewicht pro Volumen (w/v), insbesondere 0,9% Gewicht pro Volumen (w/v), eingesetzt.
Daher stellt die Erfindung unter einem noch weiteren Gesichtspunkt eine wiederhergestellte Form einer Zusammensetzung bereit, die ein Epothilonliposom und ein pharmazeutisch annehmbares Lösemittel umfasst.
Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können andere Hilfsmittel umfassen, z.B. Antioxidantien. Antioxidantien können eingesetzt werden, um das Epothilon, z.B. Epothilon B, gegen oxidativen Abbau zu schützen. Die Antioxidantien können ausgewählt werden aus beliebigen solcher Antioxidantien, die in der Technik bekannt sind und die als für die Verabreichung geeignet in Betracht gezogen werden. Die Menge an Antioxidans kann bestimmt werden durch Routineexperimente. Als eine Alternative oder weitere Ausführungsform zu der Zugabe eines Antioxidans oder zusätzlich dazu, kann der Antioxidanseffekt erreicht werden durch Verdrängen von Sauerstoff (Luft) aus dem Kontakt mit den Zusammensetzungen der Erfindung. Dies kann geeigneterweise ausgeführt werden durch Spülen des Behälters, der die Infusionslösung hält, mit einem Inertgas, z.B. Stickstoff.
Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können hergestellt werden unter Verwendung herkömmlicher Techniken, z.B. sterile Filtration, und Aliquote können dann in sterile Container gefüllt werden, z.B. Gläschen, Spritzen oder Ampullen.
Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind nützlich für die Behandlung und Vorbeugung oder Prävention von bösartigen oder malignen proliferativen Störungen, z.B. den Indikationen und Zuständen, die offenbart sind in der WO 93/10121 und DE 41 38 042 A2 , deren Inhalte durch Bezugnahme hierin einverleibt sind. Ganz insbesondere sind sie nützlich für die Behandlung von proliferativen Erkrankungen, insbesondere gemäß bestimmten Behandlungskuren unter Verwendung eines Epothilons, insbesondere Epothilon B, vorzugsweise von einem Gastrointestinaltumor, besonders vorzugsweise von

(1) einem Tumor des Kolons und/oder des Rektums (Kolorektaltumor), insbesondere wenn er refraktär ist gegenüber einem (gemeint ist mindestens einem) Vertreter der Taxanklasse von Antikrebsmitteln, insbesondere Taxol^® (Paclitaxel in formulierter Form zur klinischen Verwendung), und/oder mindestens einer Standardbehandlung mit einem anderen Chemotherapeutikum, insbesondere 5-Fluoruracil;
(2) einem Tumor des Urogenitaltrakts, vorzugsweise eines Tumors der Prostata, der primäre und metastatische Tumore einschließt, insbesondere wenn er refraktär ist gegenüber einer Hormonbehandlung („hormonrefraktärer Prostatakrebs") und/oder gegenüber einer Behandlung mit anderen Standardchemotherapeutika;
(3) einem Epidermoidtumor, vorzugsweise ein Epidermoidkopf- und -halstumor, besonders bevorzugt ein Mundtumor;
(4) einem Lungentumor, besonders vorzugsweise einem nicht-kleinzelligen Lungentumor, insbesondere beliebigen dieser Tumore, die refraktär sind gegenüber einer Behandlung mit ein oder mehreren anderen Chemotherapeutika (insbesondere aufgrund einer Multidrug-Resistenz oder Mehrfacharzneimittelresistenz) insbesondere gegenüber einer Behandlung mit einem Mitglied der Taxanklasse von Antikrebsmitteln, insbesondere Taxol^®; oder
(5) einem Brusttumor, vorzugsweise einem der Multidrug-resistent ist oder gegenüber mehreren Arzneimitteln resistent ist, insbesondere refraktär gegenüber einer Behandlung mit einem Mitglied der Taxanklasse von Antikrebsmitteln, insbesondere Taxol^®; in Bezug auf insbesondere auch die Behandlung eines Mehrfacharzneimittel-resistenten Lungentumors oder Multidrug-resistenten Lungentumors (vorzugsweise einem nicht-kleinzelligen Lungentumor), einem gegenüber mehreren Arzneimitteln oder Multidrug resistenten Brusttumor, oder einem gegenüber mehreren Arzneimitteln oder Multidrug resistenten Epidermoidtumor, oder in einem breiteren Sinn der Erfindung gegenüber einem Behandlungsplan für die Behandlung eines zuvor genannten oder (in einem weiteren Sinn der Erfindung) beliebigen anderen Tumors, insbesondere wenn er refraktär ist gegenüber ein oder mehreren Chemotherapeutika, insbesondere gegenüber mehreren Arzneimitteln oder Multidrug resistenten und/oder Taxol^® refraktär ist, wie ein Melanom, Ovarialkrebs oder Eierstockkrebs, Bauchspeichel- oder Pankreaskrebs, Neuroblastom, Kopf- und Halskrebs oder Blasenkrebs oder in einem weiteren Sinn Nieren-, Hirn- oder Magenkrebs, durch Verabreichung eines Epothilons als zytotoxisches Mittel, insbesondere Epothilon B.

Im Allgemeinen kann eine Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung in einer Menge verabreicht werden, die therapeutische wirksam ist gegen eine proliferative Erkrankung, die behandelt werden kann durch Verabreichung eines Epothilons, z.B. Epothilon A und/oder Epothilon B, insbesondere Epothilon B. Solche proliferativen Erkrankungen schließen beliebige proliferative Erkrankungen wie oben genannt ein, insbesondere eine Tumorerkrankung, die Antwort auf eine therapeutisch wirksame Menge manifestiert sich vorzugsweise selbst in einer verminderten Proliferation, z.B. in einem verminderten Tumorwachstum oder sogar (noch bevorzugter) in einer Tumorregression oder (am meisten bevorzugt) in einem Verschwinden eines Tumors. Die genaue Menge und Dauer einer Verabreichung kann abhängen von der Natur des Epothilons, z.B. Epothilon A, Epothilon B oder einem Gemisch von beiden, dem besonderen Typ der bösartigen oder malignen proliferierenden Zelleneigenschaften des besonderen Tumors, dem Schwerheitsgrad des Zustands, der Rate der Verabreichung sowie der Gesundheit des Patienten und der Antwort auf die Behandlung.
Die Zusammensetzungen der Erfindung können kombiniert werden mit anderen Tumorbehandlungen, die einem Fachmann bekannt sind, z.B. Bestrahlung, oder sie können verabreicht werden als Teil einer Kombinationstherapie, die mindestens ein anderes chemotherapeutisches Mittel umfasst. Die Verabreichung einer Kombination von wirksamen Mitteln kann gleichzeitig oder nacheinander erfolgen, mit entweder einem der wirksamen Mittel, das zuerst verabreicht wird. Die Dosierung der wirksamen Mittel oder eine Kombinationsbehandlung kann abhängen von der Wirksamkeit und der Stelle oder dem Ort der Wirkung von jedem wirksamen Mittel sowie synergistischen Effekten zwischen den Mitteln, die für eine Kombinationtherapie verwendet werden.
Andere chemotherapeutische Mittel können insbesondere ein beliebiges chemotherapeutisches Mittel einschließen, dass verwendet wird oder verwendet werden kann bei der Behandlung von Tumorerkrankungen, wie Chemotherapeutika, die abgeleitet sind aus den folgenden Klassen:

(A) Alkylierungsmitteln, vorzugsweise vernetzenden Chemotherapeutika, vorzugsweise bisalkylierenden Mitteln,
(B) Antitumorantibiotika, vorzugsweise Doxorubicin (Adriamycin^®, Rubex^®);
(C) Antimetaboliten;
(D) Pflanzenalkaloiden;
(E) hormonellen Mitteln und Antagonisten;
(F) biologischen Antwortmodifikatoren, vorzugsweise Lymphokinen oder Interferonen;
(G) Inhibitoren oder Hemmern der Proteintyrosinkinasen und/oder Serin/Threonin-Kinasen;
(H) Antisens Oligonukleotiden oder Oligonukleotidderivaten; oder
(I) diversen Mitteln oder Mitteln mit anderen oder unbekannten Mechanismen der Wirkung, vorzugsweise der Taxanklasse, insbesondere Taxotere^® oder ganz insbesondere Paclitaxel (Taxol^®).

Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können daher nützlich sein als einzelne Antikrebszusammensetzungen oder als Teil einer Kombinationskur für die Behandlung von verschiedenen Tumoren.
Die Nützlichkeit aller Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung kann beobachtet werden in klinischen Standardtests bei z.B. bekannten Indikationen von Epothilondosierungen, die äquivalente Blutwerte geben von Epothilon, z.B. unter Verwendung von Dosierungen in dem Bereich von etwa 0,1 bis 6 mg/m² oder höher, z.B. bis 10 mg/m², von Epothilon für eine wöchentliche Behandlung und etwa 0,3 bis 18 mg/m² oder höher, z.B. bis 30 mg/m², von Epothilon für eine dreiwöchentliche Behandlung eines Säugers mit 75 kg, z.B. eines erwachsenen Menschen von 1,73 m und in Standardtiermodellen. Z.B. wird der Antitumoreffekt von einzelnen Dosiskuren untersucht in einem Modell eines humanen Ovarialkrebses SKOV3 sowie eines U373 Gliom-Modells.
Die erhöhte Bioverfügbarkeit eines Epothilons, das verabreicht wird in Form einer Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung, kann beobachtet werden in Standardtiertests und in klinischen Untersuchungen, z.B. wie oben beschrieben. Natürlich können die genauen Mengen von Epothilon, z.B. Epothilonliposom, und der Zusammensetzung, die verabreicht wird, abhängen von einer Vielzahl von Faktoren, z.B. dem Zustand, der behandelt wird, dem genauen Epothilon, der gewünschten Dauer der Behandlung und der Rate der Verabreichung von Epothilon. Z.B. kann die Menge von Epothilon, die benötigt wird, und die Verabreichungsrate davon bestimmt werden auf der Basis von bekannten in vivo und in vitro Techniken, z.B. wie oben beschrieben, die bestimmen, wie fange eine besondere Epothilonkonzentration in dem Blutplasma verbleibt bei einem annehmbaren Wert für einen therapeutischen Effekt.
Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können in geeigneter Weise verabreicht werden, z.B. intravenös, in einer Dosierung von etwa 0,1 bis 100 mg/m², z.B. 0,2 bis 100 mg/m² Epothilon A und von etwa 0,1 bis 50 mg/m², z.B. 0,1 bis 20 mg/m² von Epothilon B.
Vorzugsweise kann die Konzentration und Dosierungsstärke so sein, dass ein wirksamer Dosiswert von etwa 0,1 bis 15 mg/Tag oder höher, z.B. 20 mg/Tag erreicht wird, besonders vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/Tag, besonders bevorzugt 0,1 bis 8 mg/Tag. Die Dosis, die erhalten wird durch intravenöse Verabreichung, und die Blutkonzentration kann genau bestimmt werden auf der Basis von bekannten in vivo und in vitro Techniken.
In einem noch weiteren Gesichtspunkt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren bereit zur Verabreichung eines Epothilons an einen Patienten, der einer Epothilonbehandlung bedarf, die umfasst eine Verabreichung einer Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung parenteral an einen Patienten, der einer solchen Behandlung bedarf.
Unter einem noch weiteren Gesichtspunkt stellt die Erfindung die Verwendung eines Epothilons bei der Herstellung von einem Arzneimittel in liposomaler Form bereit.
Die Erfindung wird im Wege der folgenden Beispiele veranschaulicht, die nicht so gedacht sind, den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung zu beschränken. Alle Prozentangaben beziehen sich auf Gewicht/Gewicht, sofern es nicht anders angegeben ist. Alle Komponenten oder Bestandteile der Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können weiter beschrieben sein in H. P. Fiedler, „Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete", Edition Cantor, D-7960 Aulendorf, 4. überarbeitete und erweiterte Ausgabe (1996), dessen Inhalte hierin durch Bezugnahme einverleibt sind.
Beispiele Beispiel 1: Zusammensetzung einer liposomalen Zusammensetzung, die Epothilon B umfasst:
Die liposomalen Zusammensetzungen wurden hergestellt gemäß Standardverfahren. Ein Gemisch von Lipiden und Epothilon B wurde gelöst in Ethanol, und die Lösung wurde als dünner Film getrocknet durch Rotation unter reduziertem Druck. Der erhaltene Lipidfilm wurde hydratisiert durch Zugabe der wässrigen Phase, und die Partikelgröße der Epothilonliposomen wurde eingestellt unter Verwendung von Standardverfahren. Beispiel 2: Liposomale Zusammensetzung, die Epothilon B umfasst:

DSPC: = Distearylphosphatidylcholin

Die Zusammensetzung wird analog zu der im Beispiel 1 hergestellt. Beispiel 3: Liposomale Zusammensetzung, die Epothilon B umfasst:

POPC: = 1-Palmitoyl-2-oleyl-sn-glycero-3-phophocholin.
POPG: = 1-Palmitoyl-2-oleyl-sn-glycero-3-phosphoglycerin.

Die Zusammensetzung wird analog zu der in Beispiel 1 hergestellt.
Beispiel 4:
Die Wirksamkeit der Zusammensetzungen von Beispiel 1 ist ersichtlich aus der Verabreichung der Zusammensetzung an DU145 Tumore in Mäusen (Prostatakarzinom). 4 mg/kg liposomales Epothilon B verabreicht i.v. an den Tagen 13 und 28, führt zum Überleben von 6 aus 6 Mäusen nach 48 Tagen. Im Vergleich führen 4 mg/kg einer Epothilon B Lösung, verabreicht i.v. an den Tagen 13 und 35 zu einem Überleben von 4 aus 6 Mäusen am Tag 41 und zu keinem Überleben am Tag 44.
Diese Erfindung stellt Epothilonzusammensetzungen bereit, die eine Verbesserung zeigen in der Verträglichkeit gegenüber freiem Epothilon.

Claims

Liposomale Zusammensetzung, umfassend ein Epothilon.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend ein Epothilonliposom.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 oder 2, umfassend ein durch Polyethylenglykol derivatisiertes Phospholipid.
Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche in trockener Form.
Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, umfassend ein pharmazeutisch annehmbares Lösemittel.
Wiederhergestellte Form einer Zusammensetzung gemäß Anspruch 4, umfassend ein pharmazeutisch annehmbares Lösemittel.