DE60011809T2

DE60011809T2 - Oxcarbazepinsuspension

Info

Publication number: DE60011809T2
Application number: DE60011809T
Authority: DE
Inventors: Juergen Sigg; Michael Billington
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1999-12-20
Filing date: 2000-12-19
Publication date: 2005-06-30
Anticipated expiration: 2020-12-20
Also published as: WO2001045671A3; ES2223641T3; JP4588281B2; NO20022849D0; PT1239832E; US20030004155A1; HUP0203782A2; BE1013706A5; AR030175A1; CO5261608A1; TR200201459T2; ATE269694T1; FR2802423B1; EP1239832A2; CZ302737B6; SK8652002A3; HU226486B1; NO331990B1; IL149498A0; BR0016524A

Description

Die Erfindung bezieht sich auf orale Suspensionsformulierungen von Oxcarbazepin (Trileptal^®) und auf ein Gemisch aus Carboxymethylcellulose und mikrokristalliner Cellulose in einem Bereich von 1,25 bis 1,95 % (g/ml) der Gesamtzusammensetzung.
Oxcarbazepin, nämlich 10,11-Dihydro-10-oxo-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid, ist ein bekanntes Antikonvulsivum, das zur Behandlung von Anfallleiden brauchbar ist, welche eine Folge von beispielsweise einem epileptischen Anfall sind. Die Herstellung von Oxacarbazepin wird beispielsweise beschrieben in DE 2 011 087 A .
Orale Suspensionsformen von Oxcarbazepin sind bereits bekannt. Sie sind entwickelt worden zum Erhalt einer weiteren Dosierungsform, beispielsweise für die Pädiatrie und für Patienten mit Schwierigkeiten beim Schlucken von Tabletten.
Es hat sich nun gezeigt, dass es bei im Handel erhältlichen Suspensionen nach einer Langzeitlagerung zu einer unerwartet hohen Viskosität/Thixothropie, beispielsweise einer hohen Viskosität und einem ungenügenden Fließverhalten, und auch einer bräunlichen Verfärbung kommt. Das ungenügende Fließverhalten manifestiert sich in der Form von Klümpchen, die sich nur schwierig durch sehr kräftiges Schütteln redispergieren lassen. Die bräunliche Verfärbung dürfte dabei auf die Bildung von Zersetzungsprodukten von Ascorbinsäure zurückzuführen sein, wenn diese als Antioxidans zugesetzt werden.
Nach intensiven Untersuchungen hat sich nun überraschenderweise gezeigt, dass sich eine orale Suspensionsform von Oxcarbazepin mit verbesserten physikochemischen Eigenschaften herstellen lässt, die den Gebrauch durch Patienten, beispielsweise epileptische Kinder oder Erwachsene mit Schwierigkeiten beim Schlucken von Tabletten, wesentlich erleichtert.
Ein erster Aspekt der vorliegenden Erfindung bezieht sich daher auf eine stabile und leicht gießbare pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer Suspension, die Oxcarbazepin umfasst und nach einem Schütteln eine Viskosität im Bereich von 5 bis 52 mPa·s hat, beispielsweise von 10 bis 40 mPa·s oder 10 bis 30 mPa·s , beispielsweise 10 bis 25 mPa·s.
Unter einem Schütteln wird ein Schütteln vor dem Gebrauch verstanden, beispielsweise durch einen Patienten, beispielsweise ein kräftiges Schütteln, beispielsweise von Hand, während einer Zeitdauer von beispielsweise 5 bis 30 s.
Die Viskosität kann beispielsweise unter Verwendung eines Haake VT 550 Viskosimeters (Searle-Prinzip) gemessen werden. Hierzu wird beispielsweise eine Spindel vom Typ NV verwendet und die Schergeschwindigkeit auf 1000 s^–1 eingestellt. Die Messtemperatur beträgt 20°C. Die Probe wird kräftig, beispielsweise von Hand geschüttelt, bevor sie in den Messbecher gefüllt wird. Direkt nach dem Einfüllen wird die Messung durchgeführt. Die Suspension kann 5 min bei 1000 s^–1 gerührt werden, bevor eine Ablesung erfolgt.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer Suspension, umfassend Oxcarbazepin und ein Gemisch aus Carboxymethylcellulose, beispielsweise in Form eines Natriumsalzes, und mikrokristalliner Cellulose, wobei dieses Gemisch in einem Bereich von 1,25 bis 1,95 % (g/ml), beispielsweise von 1,35 bis 1,65 %, wie 1,5 %, in der Gesamtzusammensetzung vorhanden ist. Vorzugsweise beträgt das Verhältnis von Carboxymethylcellulose zu mikrokristalliner Cellulose im Gemisch 1:5 bis 1:12, beispielsweise 1:8 bis 1:10. Bei einem bevorzugten Gemisch kann Gebrauch gemacht werden von einer dispersiblen Cellulose, wie sie beispielsweise unter der Marke Avicel^® RC bekannt ist, beispielsweise Avicel^® RC 591, die im Handel beispielsweise von der FMC Corporation, VStA, erhältlich ist. Avicel^® RC 591 verfügt über die folgenden Eigenschaften: Der Gehalt an Carboxymethylcellulose beträgt etwa 8,3 bis etwa 13,8 %, die Viskosität liegt bei etwa 39 bis 91 cP, wder Gewichtsverlust beim Trocknen macht nicht mehr als 6 % aus, der Gehalt an Schwermetallen liegt nicht über 0,001 %, der pH-Wert beträgt etwa 6 bis etwa 8, der Verbrennungsrückstand macht nicht mehr als 5 % aus (Herstellerinformation).
Die erfindungsgemäße Suspension ergibt eine Reihe an Vorteilen unter Einschluss eines Fehlens von Klümpchen sogar nach einer Langzeitlagerung, wenn die Zusammensetzung zum Gebrauch geschüttelt wird, und auch einer stark verbesserten Gießbarkeit. Darüber hinaus ist eine solche Zusammensetzung stabil, beispielsweise bis zu 3 Jahren, und auch für eine orale Verabreichung verträglich.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung ein Antioxidans. Antioxidantien können zum Schutz von Oxcarbazepin gegen einen oxidativen Abbau verwendet werden. Hierzu geeignete Antioxidantien können aus irgendwelchen hierfür bekannten Verbindungen ausgewählt werden, beispielsweise aus Ascorbinsäure, Natriumpyrosulfid, Glutathion oder Sorbinsäure. Art und Menge an verwendetem Antioxidans lassen sich entsprechend der Allgemeinkenntnis des Durchschnittsfachmanns bestimmen und können beispielsweise von der Konzentration an verwendetem Oxcarbazepin abhängig sein. Das Antioxidans, wie die Ascorbinsäure, kann beispielsweise in einem Bereich von 0,75 bis 2 % (g/ml), beispielsweise von 1 % der Gesamtzusammensetzung vorhanden sein. Ferner wird die Menge und Art des Antioxidans vorzugsweise so gewählt, dass hierdurch die Dissoziation der cellulosischen Polymere und ihrer Gemische nicht beeinflusst wird. Es können auch andere geeignete Antioxidantien als die oben erwähnten verwendet werden, sofern diese Bedingung erfüllt ist.
Als Alternative zur Verwendung von Antioxidationsmitteln zur Erniedrigung der Wahrscheinlichkeit zur Bildung oxidativer Zersetzungsprodukte lässt sich die antioxidative Wirkung auch erreichen durch Vermeidung eines Kontakts von Sauerstoff (Luft) mit der Suspension von Oxcarbazepin. Dies erfolgt gewöhnlich dadurch, dass ein die Suspension enthaltendes Behältnis während des Verpackens beispielsweise mit Stickstoff oder Kohlendioxid gespült wird. Sogar bei sorgfältiger Vornahme der Ausspülung von Luft aus einem gefüllten Behältnis lassen sich aber bei großvolumigen Suspensionen von Oxcarbazepin, beispielsweise von mehr als 60 ml, besonders von etwa 250 ml, oxidative Abbauprodukte nach nur verhältnismäßig kurzer Lagerungsdauer feststellen. Im Falle niedrigvolumiger oraler Suspensionen von Oxcarbazepin, beispielsweise von etwa 100 ml oder darunter, lässt sich durch sorgfältige Spülung eines gefüllten Behälters mit Stickstoff oder einem sonstigen Inertgas aber die Bildung oxidativer Abbauprodukte vermeiden. Werden die Formulierungen sorgfältig von Sauerstoff freigespült, dann sollte der Gehalt an gelöstem Sauerstoff bei weniger als 2 mg/ml, beispielsweise 1 mg/ml, oder darunter liegen.
Sogar für großvolumige erfindungsgemäße orale Suspensionen kann die Bildung oxidativer Abbauprodukte überraschenderweise aber durch wohl überlegte Auswahl von Art und Menge an Antioxidans gemäß obiger Beschreibung vermieden werden. Dies kann auch unabhängig davon der Fall sein, ob die vorsorgliche Maßnahme eines Ausspülens von Luft aus dem System durchgeführt wird.
Der pH-Wert der erfindungsgemäßen Suspension wird unter Beachtung der Eigenschaften, beispielsweise der Stabilität, bestimmter Hilfsstoffe ausgewählt. Dabei hat sich gezeigt, dass ein bestimmter pH-Wert die Bildung oxidativer Abbauprodukte fördern kann, wie beispielsweise von Furfuralen aus dem Antioxidans Ascorbinsäure. Der pH-Wert einer Suspension, die beispielsweise Ascorbinsäure als Antioxidans enthält, lässt sich zu diesem Zweck beispielsweise auf einen Bereich von pH 2 bis 4, beispielsweise von pH 2,7 bis 3,7, einstellen, wodurch sich eine Suspension mit einer besseren Stabilität ergibt.
Bei einer weiteren Ausführungsform kann die erfindungsgemäße Suspension 1 bis 20 % (g/ml), beispielsweise 5 bis 7 %, wie 6 %, Oxcarbazepin enthalten, das vorzugsweise in Form einer mikronisierten Substanz vorliegt. Die Menge an Teilchen, welche größer als 40 μm sind, ist dabei auf ein Maximum von 4 Gew.-% begrenzt, wobei deren mittlere Teilchengröße gemäß einer Fraunhofer-Beugung innerhalb von 4 bis 10 μm liegen soll.
In einem weiteren Aspekt bezieht sich die vorliegende Erfindung auf eine pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer Suspension, umfassend Oxcarbazepin und weniger als 0,5 % (g/ml) Hydroxyethylcellulose (NEC), beispielsweise von keiner NEC.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer thixothropen oralen Suspension, die 6 % (g/ml) Oxcarbazepin enthält und nach einem Schütteln eine Viskosität im Bereich von 5 bis 52 oder 5 bis 50mPa·s hat, beispielsweise von 10 bis 40 mPa·s oder 10 bis 30 mPa·s, wie 10 bis 25 mPa·s.
Ein wiederum weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer Suspension, die Oxcarbazepin enthält, das aus einer Mündung mit einem Durchmesser von 3 mm frei mit einer Geschwindigkeit im Bereich von 0,3 ml/s, beispielsweise von 0,4 bis 3 ml/s herausfließen kann.
Die für eine orale Verabreichung geeigneten Suspensionen basieren auf Wasser. Hierunter wird eine Suspension verstanden, die Wasser oder Wasser und ein mit Wasser mischbares organisches Lösemittel oder mehrere Lösemittel enthält. Wird ein organisches Co-Lösemittel verwendet, dann wird dieses vorzugsweise in Mengen von 0,5 bis 10 % (g/ml) der Gesamtzusammensetzung angewandt. Geeignete Lösemittel sind diejenigen mit Wasser mischbaren Lösemittel, die in der Technik verwendet werden, wie Propylenglycol (1,2-Propandiol), Polyethylenglycol 300, Polyethylenglycol 400 und Ethanol. Solche Lösemittel können auch Lösemittel für Konservierungsmittel sein, die wahlweise in der Suspension verwendet werden können.
Erfindungsgemäße orale Suspensionen können auch andere Hilfsstoffe enthalten, wie sie in oralen Suspensionen gewöhnlich verwendet werden, sodass für die gewünschte Stabilität und therapeutische Wirksamkeit gesorgt wird.
Zu Hilfsstoffen gehören:

– Konservierungsmittel, wie Propylparaben, Methylparaben und Sorbinsäure,
– Netzmittel, beispielsweise Polyethylenglycolstearate, wie Polyethylenglycol-400-monostearat, wie sie bekannt und unter der Marke Cremophor S9^® von beispielsweise der BASF, Deutschland, erhältlich sind, Poloxamer und Polysorbate,
– Süßungsmittel, wie Natriumsaccharin oder Sorbitlösung, beispielsweise eine nicht kristallisierende Sorbitlösung,
– Aromastoffe, beispielsweise gelbes Pflaumen-Limonen-Aroma, wie es von der Firma International Flavors and Fragrances, Frankreich, im Handel erhältlich ist.

Erforderlichenfalls können auch andere Lösemittel als Wasser und sonstige Reagenzien aus medizinisch reinen Reagenzien und in der Technik bekannten Lösemitteln ausgewählt werden.
Sind die Hersteller irgendwelcher Hilfsstoffe, die in Suspensionsformulierungen verwendet werden, hierin nicht beschrieben, dann wird zwecks Einzelheiten solcher erfindungsgemäßer Hilfsstoffe hingewiesen auf Fiedler's Lexikon der Hilfsstoffe, 04. Auflage, ECV Aulendorf, 1996, und Handbook of Pharmaceutical Excipients, Herausgeber Wade und Weller (1994), wobei der Inhalt dieser Werke hiermit durch Bezugnahme eingeführt wird.

Eine typische erfindungsgemäße Zusammensetzung umfasst folgende Bestandteile, und zwar ausgedrückt in % an Masse/Volumen:

Oxcarbazepin, mikronisiert	1 bis 20 %
Beispielsweise Trileptal/AS, extra fein
Avicel RC 591	1,25 bis 1,95 %
Methylparaben	0,01 bis 1 %
Polyethylenglycol-400-monostearat	0,01 bis 1 %
Propylenglycol (1,2-Propandiol), destilliert	0,5 bis 10 %
Propylparaben	0,005 bis 0,5 %
Natriumsaccharin, kristallin	0,005 bis 0,5 %
Sorbinsäure	0,005 bis 0,5 %
Sorbitlösung (nicht kristallisierend)	10 bis 40 %
Ascorbinsäure	0,1 bis 10 %
Wasser, gereinigt	40 bis 85 %
Gelbes Pflaumen-Limonen-Aroma	0 bis 15 %

Mit Ausnahme des gelben Pflaumen-Limonen-Aromas und des Polyethylenglycol-400-monostearat sind alle Hilfsstoffe in USP/NF XXIII aufgelistet.
Die erfindungsgemäßen Formulierungen eignen sich für die bekannten Indikationen der darin enthaltenen jeweiligen Wirkstoffe, beispielsweise aufgrund ihrer antikonvulsiven Wirkung, und können als Monotherapie oder adjunktive Therapie zur Bekämpfung, Prävention oder Behandlung von Anfallleiden, beispielsweise von primären generalisierten tonischen-klonischen Anfällen und Partialanfällen mit oder ohne sekundärer Generalisierung, die beispielsweise herrühren vom Beginn einer Epilepsie, einem Status epilepticus, cerebro-vaskularen Störungen, Kopfverletzungen und Alkoholentzug.
Die exakten Mengen an Wirkstoff und der zu verabreichenden Formulierung sind abhängig von einer Reihe an Faktoren, wie dem zu behandelnden Zustand, der gewünschten Dauer und der Geschwindigkeit der Abgabe des Wirkstoffs. Die Menge an erforderlichem Wirkstoff und dessen Abgabege schwindigkeit kann auf Basis bekannter in-vitro und in-vivo Techniken bestimmt werden, indem ermittelt wird, wie lang eine bestimmte Wirkstoffkonzentration im Blutplasma auf einem für einen therapeutischen Effekt akzeptablen Spiegel verbleibt.
Beispiele für geeignete Dosierungen sind im Falle einer Epilepsie eine Verabreichung der oralen Suspension an Kinder in einer täglichen Unterhaltsdosis von 30 mg/kg/Tag, wobei beispielsweise eine 5 ml Einzeldosis, die 300 mg Oxcarbazepin enthält, bis zu drei Mal täglich verabreicht werden kann, während bei Erwachsenen eine tägliche Aufrechterhaltungsdosis im Bereich von 600 bis 1200 mg/kg/Tag liegt. Beispielsweise kann eine 5 ml Einzeldosis, die 300 mg Oxcarbazepin enthält, bis zu vier Mal täglich verabreicht werden.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer oralen Suspension gemäß obiger Definition.
Dieses Verfahren kann in einer Weise durchgeführt werden, wie dies in der Technik der Herstellung oraler Suspensionen herkömmlich ist, beispielsweise durch Vermischung aller Komponenten der Suspension in einem Ansatz.
Das Verfahren zur Herstellung einer oralen Suspension kann durchgeführt werden in einem inerten Reaktionsgefäß, beispielsweise einem Reaktor aus rostfreiem Stahl, optional unter einer Inertatmosphäre, wie Stickstoff.
Das Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung kann die folgenden Stufen umfassen:
In einer ersten Stufe wird eine Konservierungsmittellösung (A) hergestellt durch Vermischung des Lösemittels für das Konservierungsmittel, vorzugsweise unter Erhitzung auf 40 bis 45 °C, mit dem Konservierungsmittel, wobei auch eine Dispersion (B) hergestellt wird durch Vermischung von gereinigtem Wasser, das vorzugsweise auf 45 bis 55 °C oder auf 40 bis 50 °C erhitzt wird, mit dem Netzmittel.
Sodann wird die Massensuspension hergestellt durch Vermischung von gereinigtem Wasser mit den cellulosischen Polymeren, wie Avicel RC 591, worauf dieses Gemisch mit der Lösung (A) vermischt wird. Hierbei kann auch ein Süßungsmittel oder ein Mittel zur Herabsetzung einer mikrobiologischen Aktivität zugesetzt werden, wie eine Sorbitlösung. Das so erhaltene Gemisch wird dann mit der Dispersion (B) versetzt. Hierauf wird das Antioxidans, beispielsweise Ascorbinsäure, zugegeben, wobei optional auch ein Zusatz eines Aromamittels, wie gelbem Pflaumen-Limonen-Aroma 39K020 oder 20F, und ein weiteres Süßungsmittel, wie Natriumsaccharin, zugesetzt werden kann. Sodann wird Oxcarbazepin zugegeben und das fertige Gemisch gerührt, beispielsweise kräftig gerührt, oder homogenisiert, um so eine größere Menge an oraler Suspension (C) zu bilden. Dabei wird durch Einleitung von Stickstoff in Form kleiner Blasen durch die Suspension und später durch Extraktion der restlichen Stickstoffblasen durch Evakuierung der Gehalt an gelöstem Sauerstoff in der Dispersion auf ein Minimum reduziert.
Die hierdurch erhaltene orale Suspension wird vorzugsweise unter einer Inertatmosphäre in Behältnisse, wie Flaschen, übertragen, was optional nach einer Resuspendierung erfolgt. Das Verfahren zur Abfüllung der Behältnisse wird im folgenden diskutiert.
Zu einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung gehört auch ein Behältnis mit einem Füllvolumen von beispielsweise etwa 50 ml bis etwa 300 ml, das eine Oxcarbazepinsuspension entsprechend der vorherigen Beschreibung enthält.
Hierzu können Behältnisse ausgewählt werden, die aus einem Material hergestellt sind, welches mit der oralen Suspension nicht oder praktisch nicht reagiert.
Es können zwar auch Glasbehälter verwendet werden, doch ist die Anwendung von Kunststoffbehältern bevorzugt. Kunststoffbehälter werden gegenüber Glasbehältern deshalb bevorzugt, weil letztere verhältnismäßig leichtgewichtig sind und nicht brechen, so dass sie sich leichter lagern lassen. Dies gilt besonders für Suspensionen mit großem Volumen. Kunststoffbehälter können prinzipiell zusammengesetzt sein aus thermoplastischen Polymeren. Solche plastische Materialien können auch Zusätze enthalten, wie Weichmacher, Füllstoffe, Antioxidantien, antistatische Mittel und sonstige Hilfsstoffe, wie sie in der Technik für spezielle Zwecke bekannt sind.
Eine primäre Bedeutung von Behältersystemen ist der Schutz, den sie einer Lösung gegenüber einem Abbau durch UV verleihen. Gewünschtenfalls lässt sich der geeignete UV Schutz durch braune Glasflaschen unter Verwendung von Eisenoxid oder durch einen opaquen Deckel zum Verschließen des Behälters erreichen.
Es kann ein breiter Bereich an Behältergrößen verwendet werden. Die Behältergrößen können bequemerweise kategorisiert werden als niedervolumige Behälter mit einem Fassungsvermögen von beispielsweise 100 ml oder darunter und hochvolumige Behälter mit einem Fassungsvermögen von beispielsweise über 100 ml und typischerweise von 250 ml. Im Hinblick auf die relativ niedrige Löslichkeit von Oxcarbazepin in Wasser, nämlich eine Löslichkeit von nur 3,2 bis 4,2 mg/ml bei 25 °C und einem pH-Wert von 5,8 bis 6,0, wird vorzugsweise eine hochvolumige orale Suspension verwendet, beispielsweise eine Suspension von über 100 ml, insbesondere von 250 ml, damit man eine wirksame Menge an Wirkstoff in einem einzelnen Behälter hat.
Es kann aber auch die Anwendung organischer Co-Lösemittel in niedervolumigen oralen Suspensionen bevorzugt sein, da eine niedervolumige orale Suspension den Vorteil einer leichteren Lagerbarkeit und Anwendbarkeit bietet. Ferner haben die Behälter, welche für niedervolumige orale Suspensionen verwendet werden, im gefüllten Zustand einen kleineren Kopfraum, der somit weniger Sauerstoff (Luft) enthält, als dies bei den größeren Behältern der Fall ist, die für höhervolumige orale Suspensionen notwendig sind. Behälter, wie sie für niedervolumige orale Suspensionen verwendet werden, lassen sich daher leichter beispielsweise unter Verwendung von Stickstoff oder sonstigen Inertgasen von Sauerstoff freispülen.
Behälter, wie sie zur Lagerung der erfindungsgemäßen oralen. Suspensionen verwendet werden, können auch zur Verabreichung einer Mehrfachdosis an Wirkstoff eingesetzt werden. Die Vorrichtung, welche angewandt wird, um die orale Suspension vom Behälter in den Körper eines Patienten zu transportieren, kann irgendeine Vorrichtung sein, wie sie üblicherweise in der Technik angewandt wird, um therapeutische Mittel in Form oraler Suspensionen aus Behältern freizugeben, wie aus hochvolumigen oder niedervolumigen Behältern der oben erwähnten Art. Vorzugsweise enthalten die Behälter erfindungsgemäß auch eine Dosierungsspritze, die so ausgelegt ist, dass sie dicht auf dem Behälter sitzt.
Die Kontaktzeit zwischen der Vorrichtung und der oralen Suspension kann gewöhnlich zwar kurz aber dennoch innig sein, so dass für eine Kompatibilität der Vorrichtung mit der oralen Suspension gesorgt werden soll. Demnach kann das Material der Vorrichtung das gleiche Material wie beim Behälter sein, oder kann auch andere Materialien beinhalten, welche bei solchen Vorrichtungen herkömmlich verwendet werden, sofern ein kurzzeitiger Kontakt damit akzeptabel ist.
Das Verfahren zum Füllen von Behältern mit der oralen Suspension sollte optional unter hygienischen Bedingungen unter Anwendung von in der Technik bekannten Methoden durchgeführt werden. Vorzugsweise wird ein solches Verfahren unter den Bedingungen eines laminaren Luftstroms durchgeführt.
Die erfindungsgemäßen und in Behälter der oben beschriebenen Art abgepackten oralen Suspensionen sind während einer langen Zeitdauer lagerstabil.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zur Behandlung von Epilepsie, beispielsweise zur Verhinderung oder Behandlung primärer generalisierter tonischer-klonischer Anfälle und Partialanfälle mit oder ohne sekundärer Generalisierung, wobei dieses Verfahren eine Verabreichung einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung an einem behandlungsbedürftigen Patienten umfasst.
Ein wiederum weiterer Aspekt der Erfindung bezieht sich auf die Verwendung einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung zur Behandlung von Epilepsie, beispielsweise zur Verhinderung oder Behandlung primärer generalisierter tonischer-klonischer Anfälle und Partialanfälle, mit oder ohne sekundärer Generalisierung.
Schließlich bezieht sich die Erfindung in einem weiteren Aspekt auf die Verwendung einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung zur Herstellung eines Arzneimittels für die Prävention oder Behandlung primärer generalisierter tonischer-klonischer Anfälle und Partialanfälle mit oder ohne sekundärer Generalisierung.
Beispiele
Beispiel 1: Herstellung einer oralen Suspension von Oxcarbazepin
Zur Herstellung einer Konservierungslösung (A) vermischt man 2,5 g Propylenglycol, das auf 40 bis 45 °C vorerhitzt worden ist, mit 0,12 g Methylparaben, 0,03 g Propylparaben und 0,5 g Sorbinsäure. Sodann wird eine Dispersion (B) hergestellt durch Vermischung von 0,5 bis 50 g gereinigtem Wasser, das auf 45 bis 55 °C vorerhitzt worden ist, mit 0,1 g Polyethylenglycol-400-monostearat. Anschließend wird die Massensuspension hergestellt durch Vermischung des Rests an gereinigtem Wasser (so dass sich insgesamt 71,70 g ergeben) mit Avicel RC 591. Hierauf wird das erhaltene Gemisch mit der Lösung (A) vermischt und das Ganze dann mit 25 g Sorbitlösung (nicht kristallisierend) versetzt. Das erhaltene Gemisch wird dann mit der Dispersion (B) versetzt. Anschließend wird Sorbinsäure zusammen mit gelbem Pflaumen-Limonen-Aroma und Natriumsaccharin versetzt. Hierauf wird das Oxcarbazepin zugegeben und das fertige Gemisch kräftig gerührt, wodurch man die orale Massensuspension (C) erhält. Durch Einleitung von Stickstoff in Form kleiner Bläschen durch die Dispersion und spätere Extraktion der restlichen Stickstoffbläschen durch Evakuierung wird der Gehalt an in der Dispersion gelöstem Sauerstoff auf unter 2 mg/l erniedrigt. Die so erhaltene Suspension hat nach dem Schütteln eine Viskosität von 15 mPa·s.

Die hergestellte orale Suspension wird vorzugsweise unter einer Inertatmosphäre gehalten und in Behälter übertragen, beispielsweise in Flaschen, und zwar optional nach Resuspendierung, was unter Anwendung der oben diskutierten Verfahren zum Füllen von Behältern erfolgt. Beispiel 2: Zusammensetzung einer Suspension

Oxcarbazepin, mikronisiert	6,00 g
Avicel RC 591	1,50 g
Methylparaben	0,12 g
Polyethylenglycol-400-monostearat	0,10 g
Propylenglycol (1,2-Propandiol), destilliert	2,50 g
Propylparaben	0,03 g
Natriumsaccharin, kristallin	0,05 g
Sorbinsäure	0,05 g
Sorbitlösung (nicht kristallisierend)	25,00 g
Ascorbinsäure	1,00 g
Wasser, gereinigt	71,70 g
Gelbes Pflaumen-Limonen-Aroma 39K020	0,25 g
	108,30 g (= 100 ml)

Beispiel 3: Zusammensetzung einer Suspension

Trileptal/AS, extrafein	6,00 g
Avicel RC 591	1,50 g
Methylparaben	0,12 g
Polyethylenglycol-400-monostearat	0,10 g
Propylenglycol (1,2-Propandiol), destilliert	2,50 g
Propylparaben	0,03 g
Natriumsaccharin, kristallin	0,05 g
Sorbinsäure	0,05 g
Sorbitlösung	25,00 g
Vitamin C	1,00 g
Wasser, gereinigt	71,70 g
Gelbes Pflaumen-Limonen-Aroma 39K020	0,25 g
	108,30 g (= 100 ml)

Claims

Pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer Suspension, umfassend Oxcarbazepin und ein Gemisch aus Carboxymethylcellulose und mikrokristalliner Cellulose in einem Bereich von 1,25 bis 1,95 % (g/ml) der Gesamtzusammensetzung.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das Verhältnis von Carboxmethylcellulose zu mikrokristalliner Cellulose im Gemisch 1:5 bis 1:12 beträgt.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, worin die Carboxymethylcellulose im Gemisch ein Natriumsalz ist.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, enthaltend ein Antioxidans.
Zusammensetzung nach Anspruch 4, worin das Antioxidans Ascorbinsäure ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 4 oder 5, worin das Antioxidans in einem Bereich von 0,75 bis 2 % (g/ml) der Gesamtzusammensetzung vorhanden ist.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, die ein pH im Bereich von 2 bis 4 hat.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, die Oxcarbazepin in einer Menge von 1 bis 20 % (g/ml) enthält.
Behältnis mit einem Füllvolumen von 50 ml bis 300 ml, umfassend eine Suspension von Oxcarbazepin nach einem der vorhergehenden Ansprüche und eine so ausgelegte Dosierungsspritze, dass sie auf das Behältnis passt.
Verwendung einer Zusammensetzung gemäß Definition nach einem der vorhergehenden Ansprüche bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verhinderung oder Behandlung primärer generalisierter tonischer-klonischer Anfälle und Partialanfälle mit oder ohne sekundäre Generalisierung.