DE60010516T2

DE60010516T2 - Verfahren zur herstellung von tetrahydropyranyloxyaminen

Info

Publication number: DE60010516T2
Application number: DE60010516T
Authority: DE
Inventors: Kunihiko Yokohama-shi SAKANO; Kimio Otake-shi TAMURA; Toshitaka Yokohama-shi URAGAKI; Kuniyoshi Yokohama-shi OGURA
Original assignee: Mitsubishi Rayon Co Ltd
Current assignee: Mitsubishi Chemical Corp
Priority date: 1999-12-24
Filing date: 2000-12-25
Publication date: 2005-05-12
Anticipated expiration: 2020-12-26
Also published as: EP1241164B1; JP4104863B2; DE60010516D1; EP1241164A1; WO2001047910A1; US20040030160A1; EP1241164A8; EP1241164A4

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Herstellungsverfahren für Tetrahydropyranyloxyamine, die als Zwischenstufen bei der Herstellung von Pharmazeutika und Agrochemikalien sehr nützlich sind.
Diese Beschreibung beruht auf einer in Japan eingereichten Patentanmeldung (der nicht veröffentlichten Patentanmeldung mit der Nr. Hei 11-368486) und der gesamte Inhalt dieser japanischen Anmeldung wird hier durch Bezugnahme inkorporiert.
Tetrahydropyranyloxyamine der nachstehend gezeigten allgemeinen Formel (2) sind als Zwischenstufen bei der Herstellung von Pharmazeutika und Agrochemikalien, als Hauptmaterialien, Additive oder Vorstufen bei den Herstellungen von Parfümen, Harzen und Klebstoffen extrem nützlich.
(In der Formel (2) bedeutet X eine Methylengruppe, eine Ethylengruppe oder eine geradkettige Polymethylengruppe mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen, worin ein oder mehrere Wasserstoffatome der Methylengruppe, Ethylengruppe oder geradkettigen Polymethylengruppe mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen durch eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe, Alkenylgruppe, Alkinylgruppe, Alkoxyalkylgruppe oder Alkylthioalkylgruppe, oder eine Phenylgruppe oder ein Halogenatom substituiert sein können, und ferner ein oder mehrere Wasserstoffatome an Kohlenstoffatomen, die nicht zu einer Aminogruppe und einer Hydroxygruppe benachbart sind, durch eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkyloxygruppe oder Alkenyloxygruppe substituiert sein können).
Tetrahydropyranyloxyverbindungen werden im allgemeinen durch Umsetzen eines Alkohols und 3,4-Dihydro-2H-pyran in der Gegenwart einer katalytischen Menge von entweder einer anorganischen Säure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, oder einer organischen Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, erzeugt.
Die Synthese eines in M. Mori et al., J. Org. Chem., Band 48, Nr. 22, (1983), Seiten 4058–4067 beschriebenen Lactams verläuft über N-Benzyl-N((benzyloxy)carbonyl)-3-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)propylamin. Diese Zwischenstufenverbindung wird aus einer Lösung aus 3-Aminopropanol und p-Toluolsulfonsäure in CH₂Cl₂ hergestellt, zu der man eine Lösung von Dihydropyran in CH₂Cl₂ bei 0°C gibt und dann die Mischung bei Raumtemperatur 2 Stunden rührt. Das Lösungsmittel CH₂Cl₂ wird unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand in CH₃CN gelöst, zu dem man K₂CO₃ gibt. Nach weiteren Reinigungsschritten werden Benzylbromid in Acetonitril und später (Benzyloxy)carbonylchlorid zugegeben. Die Gesamtausbeute dieser Zwischenstufenverbindung bezüglich 3-Aminopropanol betrug 38,9 %.
B. Frydman et al., "A new Synthetic Approach to Substituted Putrescines", Band 39, Nr. 27, (1998), Seiten 4765–4768; B. Rajashekhar et al. Org. Chem., Band 50, (1985), Seiten 5480–5484; M.E. Gourdel-Martin et al., Org. Chem., Band 62, (1997), Seiten 2166–2172 beschreiben unter anderem Syntheseschritte, in denen die Hydroxygruppe von organischen Alkoholen, die zusätzlich eine Aminogruppe aufweisen, mittels der Tetrahydropyranyl (THP)-Funktion geschützt werden. Bei diesen organischen Aminoalkoholen sind die Aminogruppe und die Hydroxygruppe nicht über eine Methylengruppe, eine Ethylengruppe oder eine geradkettige Polymethylengruppe mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen verknüpft. Darüber hinaus lehren diese Dokumente die Verwendung von Methylenchlorid als Lösungsmittel für die Schutzreaktion.
W.E. Parham et al., J. Am. Chem. Soc., Band 70, (1948), Seiten 4187–4189; G.F. Woods et al., J. Am. Chem. Soc., Band 69, (1948), Seite 2246; EP-A-0 421 774 ; EP-A-0 372 891 ; EP-A1-0 009 776 ; EP-A1-0 474 561 beschreiben in unterschiedlichem Zusammenhang den Schutz von organischen Alkoholen, die keine Aminofunktion aufweisen, mit einer THP-Gruppe.
Offenbarung der Erfindung
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung von Tetrahydropyranyloxyamin (2) aus einem Aminoalkohol bereitzustellen, das sowohl einfach ist als auch eine hohe Ausbeute ergibt.
Als Ergebnis intensiver Untersuchungen mit dem Ziel, die mit einer herkömmlichen Technologie verbundenen Probleme zu lösen, konzentrierten sich die Erfinder der vorliegenden Erfindung auf die Menge der eingesetzten Säure. Die Erfinder entdeckten dann, dass man das zuvor beschriebene Tetrahydropyranyloxyamin (2) in hoher Ausbeute herstellen kann, indem man einen Aminoalkohol der nachstehend gezeigten allgemeinen Formel (1) mit einer Säure umsetzt, das erhaltene Aminoalkoholsalz mit 3,4-Dihydro-2H-pyran umsetzt, um eine Tetrahydropyranylierung zu bewirken, und dann das gebildete Tetrahydropyranyloxyaminsalz mit einem Alkali unter Verwendung von Dimethylformamid (DMF) oder Dimethylsulfoxid (DMSO) als Reaktionslösungsmittel umsetzt, und waren somit in der Lage, die vorliegende Erfindung zu vollenden.
Anders ausgedrückt, stellt die vorliegende Erfindung zur Verfügung: ein Herstellungsverfahren für ein Tetrahydropyranyloxyamin der nachstehend angegebenen allgemeinen Formel (2), worin ein Aminoalkohol der nachstehend angegebenen allgemeinen Formel (1) mit einer Säure umgesetzt wird, das erhaltene Aminoalkoholsalz dann mit 3,4-Dihydro-2H-pyran umgesetzt wird und das gebildete Tetrahydropyranyloxyaminsalz danach mit einem Alkali umgesetzt wird:
(worin in der Formel (1) und der Formel (2) X eine Methylengruppe, eine Ethylengruppe oder eine geradkettige Polymethylengruppe mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen ist, und ein oder mehrere Wasserstoffatome der Methylengruppe, Ethylengruppe oder geradkettigen Polymethylengruppe mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen durch eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe, Alkenylgruppe, Alkinylgruppe, Alkoxyalkylgruppe oder Alkylthioalkylgruppe, oder eine Phenylgruppe oder ein Halogenatom substituiert sein können, und ferner ein oder mehrere Wasserstoffatome, die mit Kohlenstoffatomen verbunden sind, die nicht zu einer Aminogruppe und einer Hydroxygruppe benachbart sind, durch eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkyloxygruppe oder Alkenyloxygruppe substituiert sein können), worin eines unter Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid als Reaktionslösungsmittel verwendet wird.
Beste Art und Weise, die Erfindung auszuführen
In dem Aminoalkohol (1) und dem Tetrahydropyranyloxyamin (2) bedeutet X eine Methylengruppe, eine Ethylengruppe oder eine geradkettige Polymethylengruppe mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen, in denen eines oder mehrere der Wasserstoffatome durch die nachstehend beschriebenen Gruppen substituiert sein können. Unter diesen Gruppen sind Methylengruppen, Ethylengruppen und geradkettige Polymethylengruppen mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen bevorzugt, Methylengruppen, Ethylengruppen und geradkettige Polymethylengruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen sind stärker bevorzugt und Trimethylengruppen und Tetramethylengruppen sind am stärksten bevorzugt.
Beispiele für Gruppen, die man zum Substituieren der Wasserstoffatome der X-Gruppe verwenden kann, umfassen geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppen, Alkenylgruppen, Alkinylgruppen, Alkoxyalkylgruppen, Alkylthioalkylgruppen, Phenylgruppen, Halogenatome, Alkyloxygruppen und Alkenyloxygruppen.
Bei der Substitution durch eine Alkylgruppe, Alkenylgruppe, Alkinylgruppe, Alkoxyalkylgruppe, Alkylthioalkylgruppe, Phenylgruppe oder ein Halogenatom gibt es keine spezielle Beschränkungen hinsichtlich der Position der Wasserstoffatome, die substituiert werden können, obwohl die Substitution eines an ein sekundäres Kohlenstoffatom bindenden Wasserstoffatoms besonders bevorzugt ist. Bei der Substitution durch eine Alkyloxygruppe oder eine Alkenyloxygruppe muss das substituierte Wasserstoffatom an ein Kohlenstoffatom gebunden sein, das nicht zu einer Aminogruppe und der Hydroxygruppe benachbart ist.
Beispiele für die bevorzugten Alkylgruppen umfassen geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stärker bevorzugt sind und Methylgruppen am stärksten bevorzugt sind. Beispiele für bevorzugte Alkenylgruppen umfassen geradkettige oder verzweigtkettige Gruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele für bevorzugte Alkinylgruppen umfassen geradkettige oder verzweigtkettige Alkenylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele für bevorzugte Alkoxyalkylgruppen umfassen geradkettige oder verzweigtkettige Alkoxyalkylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen insgesamt. Beispiele für bevorzugte Alkylthioalkylgruppen umfassen geradkettige oder verzweigtkettige Alkylthioalkylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen insgesamt. Beispiele für bevorzugte Halogenatome umfassen Fluoratome, Chloratome, Bromatome und Iodatome. Beispiele für bevorzugte Alkyloxygruppen umfassen geradkettige oder verzweigtkettige Alkyloxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele für bevorzugte Alkenyloxygruppen umfassen geradkettige oder verzweigtkettige Alkenyloxygruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen.
Die am stärksten bevorzugten X-Gruppen sind Trimethylengruppen und 2-Methyltetramethylengruppen. Die am stärksten bevorzugten Aminoalkohole (1) sind 3-Aminopropanol und 2-Methyl-4-aminobutan-1-ol.
Ferner sind die am stärksten bevorzugten Tetrahydropyranyloxyamine (2) sind 3-[(Tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-1-propanamin und 3-Methyl-4-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-1-butanamin.
Der Aminoalkohol (1) und das Tetrahydropyranyloxyamin (2) können optisch aktive Materialien sein. Darüber hinaus ist entweder die R- oder S-Konfiguration geeignet. Der am stärksten bevorzugte optisch aktive Aminoalkohol (1) ist (R)-2-Methyl-4-aminobutan-1-ol und das am stärksten bevorzugte optisch aktive Tetrahydropyranyloxyamin (2) ist (R)-3-Methyl-4-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-1-butanamin.
Beispiele für geeignete Säuren zur Verwendung im erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren umfassen anorganische Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, organische Säuren, wie p-Toluolsulfonsäure und Methansulfonsäure; protische Säuren; und Lewis-Säuren, wie Zinkchlorid, Zinkacetat, Nickelchlorid, Aluminiumchlorid und Zinnchlorid. Unter diesen Säuren sind im Hinblick auf die Verbesserung der Reaktionsausbeute, die Leichtigkeit der Handhabung und die Unterdrückung von Nebenprodukten und Gerüchen, entweder anorganische Säuren, wie trockenes Chlorwasserstoffgas oder Schwefelsäure, oder organische Säuren, wie Methansulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure bevorzugt, wobei Methansulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure besonders bevorzugt sind. Durch Verwendung einer optisch aktiven Säure kann man auch ein optisch aktives Tetrahydropyranyloxyamin (2) herstellen.
Im Hinblick auf eine verbesserte Reaktionsgeschwindigkeit, Reaktionsausbeute und Effizienz sollte die Menge der verwendeten Säure vorzugsweise 0,9 mol oder mehr, und stärker bevorzugt 0,9 bis 3 mol betragen, und am stärksten bevorzugt 1 bis 1,5 mol pro 1 mol des Aminoalkohols ((1). Ist die Menge der Säure weniger als 0,9 mol, verläuft die Reaktion nicht zufriedenstellend und die Ausbeute des Tetrahydropyranyloxyamins (2) kann unbefriedigend sein.
Es gibt keine speziellen Beschränkungen hinsichtlich der Menge an zu verwendendem 3,4-Dihydro-2H-pyran, obwohl im Hinblick auf eine verbesserte Reaktionsausbeute Mengen von 1 bis 5 mol bevorzugt sind und Mengen von 1 bis 2 mol, jeweils pro 1 mol des Aminoalkohols, besonders bevorzugt sind.
Bei dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren setzt man zuerst den Aminoalkohol (1) mit einer Säure um und setzt dann das hergestellte Aminoalkoholsalz mit 3,4-Dihydro-2H-pyran um. Es besteht keine Notwendigkeit, das Aminoalkoholsalz aus der Reaktionslösung abzutrennen, die über die Reaktion des Aminoalkohols (1) und der Säure hergestellt wurde, und man kann das Aminoalkoholsalz in der Flüssigkeit mit dem 3,4-Dihydro-2H-pyran umsetzen, indem man einfach das 3,4-Dihydro-2H-pyran zu der Reaktionslösung gibt.
Die Reaktion wird in DMF oder DMSO als Reaktionslösungsmittel durchgeführt. Um eine Unlöslichkeit des Produktsalzes zu verhindern und zur Steigerung der Reaktionsgeschwindigkeit verwendet man aprotische, polare, organische Lösungsmittel, d.h. Dimethylformamid (DMF) und Dimethylsulfoxid (DMSO). Im Hinblick auf eine verbesserte Reaktionsgeschwindigkeit, Reaktionsausbeute und Effizienz sollte die Menge des verwendeten polaren Lösungsmittels vorzugsweise von 0,1 bis 50 Gew.-Teile und stärker bevorzugt von 0,5 bis 3 Gew.-Teile, pro 1 Gew.-Teil des Aminoalkohols (1) betragen.
Ferner sollte im Hinblick auf die Förderung der Reaktion bei gleichzeitiger Unterdrückung der Erzeugung von Nebenprodukten die Reaktionstemperatur vorzugsweise im Bereich von –20 bis 100°C liegen, wobei Temperaturen von –10 bis 70°C stärker bevorzugt sind. Darüber hinaus sind im Hinblick auf eine erhöhte Reaktionsgeschwindigkeit Reaktionstemperaturen von 20 bis 50°C besonders bevorzugt.
Der Reaktionsdruck sollte vorzugsweise ein absoluter Druck von 50 kPa bis 5 MPa und stärker bevorzugt von 50 kPa bis 1 MPa und am stärksten bevorzugt von 80 kPa bis 120 kPa sein.
Im Hinblick auf eine Erhöhung der Reaktionsausbeute sollte die Reaktionszeit vorzugsweise von 0,1 bis 40 Stunden nach der Zugabe des Aminoalkohols (1) betragen, wobei Reaktionszeiten von 0,1 bis 2 Stunden besonders bevorzugt sind. Die zuvor beschriebene Reaktion führt dann zur Bildung eines Salzes des Tetrahydropyranyloxyamins (2).
Danach wird das Salz des Tetrahydropyranyloxyamins (2) mit einem Alkali zu dem Tetrahydropyranyloxyamin (2) umgesetzt. Beispiele geeigneter alkalischer Stoffe umfassen Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat und Kaliumhydrogencarbonat. Die verwendete Alkalimenge sollte vorzugsweise 1 bis 2 Äquivalente bezüglich der verwendeten Säure betragen. Man sollte die Reaktion vorzugsweise durch Zutropfen der Lösung, welche das Salz des Tetrahydropyranyloxyamins (2) enthält, zu einer wässrigen Lösung des alkalischen Stoffes durchführen. Die Reaktionstemperatur sollte vorzugsweise im Bereich von –50 bis 120°C liegen, wobei Temperaturen von –10 bis 40°C besonders bevorzugt sind. Es gibt keine speziellen Beschränkungen hinsichtlich der Reaktionszeit.
Man sollte die Reaktion des Salzes des Tetrahydropyranyloxyamins (2) und des alkalischen Stoffes vorzugsweise durchführen, nachdem man die Reaktionslösung, die man nach der Reaktion des Aminoalkoholsalzes mit 3,4-Dihydro-2H-pyran erhalten hat, konzentriert, oder nachdem das Salz des Tetrahydropyranyloxyamins (2) aus der Reaktionsmischung des Salzes und der Nebenprodukte durch Zugabe eines schlechten Lösungsmittels extrahiert wurde.
Das zuvor beschriebene schlechte Lösungsmittel sollte vorzugsweise ein Lösungsmittel sein, das zu einer Trennung in zwei Schichten führt, wenn man es zu dem Reaktionslösungsmittel gibt. Geeignete Beispiele solcher schlechter Lösungsmittel umfassen aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie n-Pentan, n-Hexan, 1-Hexen, n-Octan, Isooctan und n-Decan; alicyclische Kohlenwasserstoffe, wie Cyclohexan und Cycloheptan; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol; Lösungsmittel auf Etherbasis, wie Diethylether, Isopropylether, n-Butylether, Methyl-t-butylether und Anisol; Lösungsmittel auf Esterbasis, wie Ethylacetat, Butylacetat und Amylacetat; und Lösungsmittel auf Ketonbasis, wie Methylethylketon, Methylisopropylketon und Methylisobutylketon. Die Menge des schlechten Lösungsmittels sollte vorzugsweise 0,5 bis 50 ml pro 1 ml des Reaktionslösungsmittels betragen und im Hinblick auf Faktoren, wie Effizienz, sind Mengen von 0,5 bis 3 ml pro 1 ml des Reaktionslösungsmittels besonders bevorzugt.
Nach der Zugabe des schlechten Lösungsmittels wird die Mischung vorzugsweise 5 bis 60 Minuten gerührt und danach 5 bis 60 Minuten stehen gelassen. Im Ergebnis werden neutrale Verbindungen und dergleichen, die vom 3,4-Dihydro-2H-pyran stammen, in die Schicht des schlechten Lösungsmittels überführt, während das Salz des Tetrahydropyranyloxyamins (2) in der Schicht des Reaktionslösungsmittels verbleibt und daher das Salz des Tetrahydropyranyloxyamins (2) und die zuvor erwähnten neutralen Komponenten von der Reaktionsmischung getrennt werden können.
Nach der Reaktion des Salzes des Tetrahydropyranyloxyamins (2) und des alkalischen Stoffes kann man das Tetrahydropyranyloxyamin (2) durch Extrahieren aus der Reaktionslösung mit einem anderen Extraktionslösungsmittel erhalten. Als Beispiel des Extraktionslösungsmittels sind die zuvor beschriebenen schlechten Lösungsmittel und dergleichen geeignet.
Beispiele
Die vorliegende Erfindung wird im Detail durch Beispiele beschrieben, sie ist jedoch nicht auf diese Beispiele begrenzt. Die Strukturen der Verbindungen in den folgenden Beispielen wurden durch kernmagnetische Resonanz (NMR) bestimmt und die Reaktionsausbeuten und chemischen Reinheiten durch Gasschicht-Chromatographie (GLC)-Analyse.
Beispiel 1
Herstellung von 3-[(Tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-1-propanamin
In ein mit Glas ausgekleidetes Reaktionsgefäß, das mit einem Rührer, einer Zuführpumpe, einem Thermometer und einem Kühlmantel ausgestattet war, füllte man 21,93 g Dimethylformamid unter Atmosphärendruck und tropfte dann 10,57 g Methansulfonsäure über 30 Minuten unter konstantem Rühren zu, wobei man die innere Temperatur bei 20 bis 30°C hielt. Daraufhin tropfte man 7,51 g 3-Aminopropanol (chemische Reinheit 99,9%) zu, während man die innere Temperatur weiterhin bei 20 bis 30°C hielt. Daraufhin tropfte man, während man die innere Temperatur bei 20 bis 25°C hielt, über eine Stunde 10,09 g 3,4-Dihydro-2H-pyran zu. Danach ließ man die Reaktionslösung eine Stunde bei 20 bis 30°C altern, um die Tetrahydropyranylierung zu vollenden. Man gab 31,8 g n-Hexan zur Reaktionslösung und rührte 15 Minuten und ließ die Mischung dann 30 Minuten stehen und im Ergebnis trennte sich die Reaktionslösung in eine n-Hexanschicht (obere Schicht) und eine Dimethylformamidschicht (untere Schicht).
Daraufhin tropfte man die Dimethylformamidschicht (untere Schicht), während man die Temperatur bei 10°C oder weniger hielt, in ein Reaktionsgefäß, in das man 52,8 g einer 1%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung, die man auf 10°C oder weniger abgekühlt hatte, gefüllt hatte. Ferner wurde die Reaktionsmischung 9mal mit 35,5 g Methyl-t-butylether (MTBE) gewaschen und dann unter reduziertem Druck konzentriert, wobei man die Titelverbindung (3-[(Tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-1-propanamin) in einer Ausbeute von 74,9 % erhielt.
Ausbeute der Verbindung: 13,96 g (chemische Reinheit 85,4 %, Diastereomerenmischung)
¹H-NMR (CDCl₃) ppm: 1,45–1,65 (8H,m), 2,60–2,65 (2H,t), 3,34–3,44 (2H,m), 3,64–3,74 (2H,m), 4,48–4,54 (1H,m).
Beispiel 2
Herstellung von 3-Methyl-4-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-1-butanamin
In ein mit einem Rührer, einer Zuführpumpe, einem Thermometer und einem Kühlmantel ausgestattetes Glasreaktionsgefäß füllte man 4 g Dimethylsulfoxid unter atmosphärischem Druck und tropfte 2,05 g Methansulfonsäure über 10 Minuten unter konstantem Rühren zu, wobei man die innere Temperatur bei 20 bis 30°C hielt. Daraufhin tropfte man 2,0 g 2-Methyl-4-aminobutan-1-ol (chemische Reinheit 99 %) über 10 Minuten zu, während man die innere Temperatur weiterhin bei 20 bis 30°C hielt. Danach tropfte man über eine Stunde 2,13 g 3,4-Dihydro-2H-pyran zu, während man die innere Temperatur bei 20 bis 25°C hielt. Daraufhin ließ man die Reaktionslösung eine Stunde bei 20 bis 30°C altern, um die Tetrahydropyranylierung zu vollenden. Man gab 8,47 g n-Heptan zur Reaktionslösung, rührte 15 Minuten und ließ die Mischung dann 30 Minuten stehen, und im Ergebnis trennte sich die Reaktionslösung in eine n-Heptanschicht (obere Schicht) und eine Dimethylsulfoxidschicht (untere Schicht).
Daraufhin tropfte man, während man die Temperatur bei 10°C oder weniger hielt, die Dimethylsulfoxidschicht (untere Schicht) in ein Reaktionsgefäß, in das man 9,37 g einer auf 10°C oder weniger abgekühlten wässrigen Natriumhydroxidlösung gefüllt hatte. Ferner wurde die Reaktionsmischung zweimal mit 10,4 g Methyl-t-butylether (MTBE) gewaschen und dann unter reduziertem Druck konzentriert, wobei man die Titelverbindung (3-Methyl-4-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-1-butanamin) als ölige Verbindung in einer Ausbeute von 91,5 % erhielt.
Ausbeute der Verbindung: 3,49 g (chemische Reinheit 95,1 %, Feuchtigkeitsgehalt 0,90 Gew.%, Diastereomerenmischung).
¹H-NMR (CDCl₃) ppm: 0,93 und 0,95 (3H,d), 1,22–1,37 (1H,m), 1,52–1,84 (8H,m), 2,66–2,82 (2H,m), 3,15–3,25 (1H,m), 3,48–3,63 (2H,m), 3,81–3,88 (1H,m), 4,55–4,59 (1H,m).
Beispiel 3
Herstellung von (R)-3-Methyl-4-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-1-butanamin
In ein mit Glas ausgekleidetes Reaktionsgefäß, das mit einem Rührer, einer Zuführpumpe, einem Thermometer und einem Kühlmantel ausgestattet war, füllte man 400 g Dimethylsulfoxid unter atmosphärischem Druck und tropfte dann 204,7 g Methansulfonsäure über 30 Minuten unter konstantem Rühren zu, während man die innere Temperatur bei 20 bis 30°C hielt. Danach tropfte man 200,1 g (R)-2-Methyl-4-aminobutan-1-ol (chemische Reinheit 96 %, optische Reinheit 99,9 %ee oder mehr) über 35 Minuten zu, während man die innere Temperatur weiterhin bei 20 bis 30°C hielt. Danach tropfte man 212,7 g 3,4-Dihydro-2H-pyran zu, während man die innere Temperatur bei 20 bis 25°C hielt. Dann ließ man die Reaktionslösung eine Stunde bei 20 bis 30°C altern, um die Tetrahydropyranylierung zu vollenden. Man gab 864,9 g n-Heptan zu der Reaktionslösung und rührte 15 Minuten und ließ die Mischung dann 30 Minuten stehen, und im Ergebnis trennte sich die Reaktionslösung in eine n-Heptanschicht (obere Schicht) und eine Dimethylsulfoxidschicht (untere Schicht).
Danach tropfte man die Dimethylsulfoxidschicht (untere Schicht), während man die Temperatur bei 10°C oder weniger hielt, in ein Reaktionsgefäß, in das man 940 g einer auf 10°C oder weniger abgekühlten 10%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung gefüllt hatte. Ferner wurde die Reaktionsmischung zweimal mit 1,044 g Methyl-t-butylether (MTBE) gewaschen und dann unter reduziertem Druck konzentriert, wobei man die Titelverbindung ((R)-3-Methyl-4-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-1-butanamin) als ölige Verbindung mit einer Ausbeute von 99,9 % erhielt.
Verbindungsausbeute: 382,0 g (chemische Reinheit 92,4 %, optische Reinheit mindestens 99,9 %ee, Feuchtigkeitsgehalt 1,28 Gew.%, Diastereomerenmischung).
Industrielle Anwendbarkeit
Erfindungsgemäß kann man ein Tetrahydropyranyloxyamin aus einem Aminoalkohol in einem Verfahren herstellen, das sowohl einfach ist als auch eine hohe Ausbeute ergibt.

Claims

Herstellungsverfahren für ein Tetrahydropyranyloxyamin der nachstehend angegebenen allgemeinen Formel (2), worin ein Aminoalkohol der nachstehend angegebenen allgemeinen Formel (1) mit einer Säure unter Bildung eines Aminoalkoholsalzes umgesetzt wird, das Aminoalkoholsalz mit 3,4-Dihydro-2H-pyran unter Bildung eines Tetrahydropyranyloxyaminsalzes umgesetzt wird und das Tetrahydropyranyloxyaminsalz danach mit einem Alkali unter Bildung des Tetrahydropyranyloxyamins umgesetzt wird:
(worin in der Formel (1) und der Formel (2) X eine Methylengruppe, eine Ethylengruppe oder eine geradkettige Polymethylengruppe mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen ist, und ein oder mehrere Wasserstoffatome der Methylengruppe, Ethylengruppe oder geradkettigen Polymethylengruppe mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen durch eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe, Alkenylgruppe, Alkinylgruppe, Alkoxyalkylgruppe oder Alkylthioalkylgruppe, oder eine Phenylgruppe oder ein Halogenatom substituiert sein können, und ferner ein oder mehrere Wasserstoffatome, die mit Kohlenstoffatomen verbunden sind, die nicht zu einer Aminogruppe und einer Hydroxygruppe benachbart sind, durch eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkyloxygruppe oder Alkenyloxygruppe substituiert sein können), worin eines unter Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid als Reaktionslösungsmittel verwendet wird.
Herstellungsverfahren für ein Tetrahydropyranyloxyamin gemäss Anspruch 1, worin die Säure eine unter Methansulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure ist.
Herstellungsverfahren für ein Tetrahydropyranyloxyamin gemäss Anspruch 1, worin die Menge der Säure 0,9 mol oder mehr pro 1 mol des Aminoalkohols ist.
Herstellungsverfahren für ein Tetrahydropyranyloxyamin gemäss Anspruch 1, worin der Aminoalkohol entweder 3-Aminopropanol oder 4-Amino-2-methylbutan-1-ol, wie durch die nachstehend gezeigte allgemeine Formel (3) dargestellt, ist:
Herstellungsverfahren für ein Tetrahydropyranyloxyamin gemäss Anspruch 4, worin das 4-Amino-2-methylbutan-1-ol optisch aktiv ist.