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DE60002227T2 - Medizinische vorrichtung beschichtet mit stickstoffmonoxid modifizierte lineare polyethyleniminfasern und verfahren zu dessen herstellung - Google Patents

Medizinische vorrichtung beschichtet mit stickstoffmonoxid modifizierte lineare polyethyleniminfasern und verfahren zu dessen herstellung Download PDF

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DE60002227T2
DE60002227T2 DE60002227T DE60002227T DE60002227T2 DE 60002227 T2 DE60002227 T2 DE 60002227T2 DE 60002227 T DE60002227 T DE 60002227T DE 60002227 T DE60002227 T DE 60002227T DE 60002227 T2 DE60002227 T2 DE 60002227T2
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DE
Germany
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nanofiber
ethyleneimine
linear poly
medical device
fibers
Prior art date
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DE60002227T
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Daniel Smith
Darrell Reneker
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University of Akron
Original Assignee
University of Akron
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Publication date
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Description

  • Technisches Gebiet
  • Diese Erfindung betrifft die Herstellung von Fasern aus mit Stickstoffmonoxid (NO) modifiziertem linearem Poly(ethylenimin). Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung dieser Fasern aus NO-modifiziertem linearem Poly(ethylenimin), die auf medizinische Vorrichtungen wie Katheter, Stents, Gefäßtransplantate, Wundverbände und dergleichen aufgebracht werden können, um therapeutische Konzentrationen von NO zur Wundheilung oder für andere medizinische Zwecke freizusetzen. Speziell betrifft die vorliegende Endung die Herstellung elektrogesponnener Nanofasern aus linearem Poly(ethylenimin)-diazeniumdiolat zur Verwendung bei der Zuführung von NO zu einem Patienten.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Die Wichtigkeit von Stickstoffmonoxid (NO) bei biologischen Reparaturmechanismen ist wohl bekannt, wenn auch der genaue Mechanismus seiner Wirkung nicht völlig erhellt wurde. NO ist dafür bekannt, die Aggregation von Plättchen zu hemmen und die Wucherung glatter Muskulatur zu verringern, wovon bekannt ist, dass es Restenose verringert. Es wurde gezeigt, dass es, wenn es einer bestimmten Stelle direkt zugeführt wird, eine Entzündung an der Stelle, wo medizinisches Personal Fremdkörper oder Fremdvorrichtungen in den Patienten eingeführt hat, verhindert oder verringert.
  • Forscher haben nach verschiedenen Wegen gesucht, NO geschädigtem Gewebe und schädigungsgefährdeten Geweben und Organen zuzuführen. NO kann systemisch zugeführt werden, aber eine derartige Zuführung kann unerwünschte Nebenwirkungen mit sich bringen. Idealerweise sollte NO in kontrollierter Weise speziell jenen Geweben und Organen, die geschädigt wurden oder schädigungsgefährdet sind, zugeführt werden. Verschiedene Verbindungen wurden zur therapeutischen Zuführung von NO verwendet. Diazeniumdiolate (NONOate) weisen die Fähigkeit auf, NO spontan freizusetzen. Andere Klassen von NO-Donoren erfordern entweder eine Aktivierung, um therapeutische Konzentrationen an Stickstoffmonoxid freizusetzen, oder sie setzen sowohl NO als auch unerwünschte freie Radikale frei.
  • Die Verwendung von NONOaten zur Freisetzung von Stickstoffmonoxid, um spezifisch Gewebe zu behandeln, das während einer Blutvergiftung oder eines Schocks geschädigt wurde oder schädigungsgefährdet ist, wurde zumindest in dem US-Patent Nr. 5 814 656 von Saavedra et al. beschrieben. Unlösliche polymere NONOate wurden auch allgemein in dem US-Patent Nr. 5 519 020 von Smith et al. beschrieben. Diese Polymere wurden verwendet, um NO speziellen Geweben zuzuführen, und die Ergebnisse haben gezeigt, dass eine kontrollierte Freisetzung von NO an einer speziellen Stelle die Entzündung stark verringerte und den Heilungsprozeß an der Stelle beschleunigt. Bisher mußten diese Zusammensetzungen jedoch entweder durch topische Anwendung oder durch Bildung einer Schicht auf der medizinischen Vorrichtung zugeführt werden. Derartige Anwendungen waren zwar erfolgreich, aber das Bedürfnis, eine Art und Weise zu schaffen, wie die NONOat-Zusammensetzungen einer größeren Oberfläche der medizinischen Vorrichtungen, auf die sie aufgebracht werden, ausgesetzt werden könnten, besteht weiterhin. Die Verwendung von NONOaten als Beschichtungen auf implantierbaren medizinischen Vorrichtungen ist auch in dem US-Patent Nr. 5 770 645 von Stamler et al. offenbart.
  • Zusätzlich zu dem hierin oben dargelegten Bedürfnis kann das Verfahren zur Beschichtung mancher medizinischer Vorrichtungen, insbesondere implantierbarer Vorrichtungen, ungünstige Auswirkungen auf die Vorrichtung haben und ihre physikalischen Eigenschaften ändern. Dies kann zu ernsthaften Komplikationen durch die Eigenverteidigung des Körpers gegen die medizinische Vorrichtung als Fremdmaterial beitragen.
  • Die Technik des elektrostatischen Spinnens, in der faserherstellenden Industrie auch als Elektrospinnen bekannt, von Flüssigkeiten und/oder Lösungen, die zur Bildung von Fasern in der Lage sind, ist wohl bekannt und wurde in einer Anzahl von Patenten sowie in der allgemeinen Literatur beschrieben. Das Verfahren des elektrostatischen Spinnens beinhaltet im allgemeinen die Einführung einer Flüssigkeit in ein elektrisches Feld, so dass die Flüssigkeit veranlaßt wird, Fasern zu erzeugen. Diese Fasern werden im allgemeinen zur Sammlung zu einer Kathode gezogen. Während des Ziehens der Flüssigkeit härten und/oder trocknen die Fasern. Dies kann bewirkt werden durch Kühlen der Flüssigkeit, d. h., wenn die Flüssigkeit bei Raumtemperatur normalerweise ein Feststoff ist; durch Verdampfung eines Lösungsmittels, z. B. durch Wasserentziehung (physikalisch induziertes Härten); oder durch einen Härtungsmechanismus (chemisch induziertes Härten).
  • Mittels dieses Verfahrens erzeugte Fasern wurden in einer breiten Vielfalt von Anwendungen verwendet und sind aus den US-Patenten Nr. 4 043 331 und Nr. 4 878 908 dafür bekannt, besonders brauchbar zu sein bei der Herstellung ungewebter Matten, die zur Verwendung in Wundverbänden und prothetischen Vorrichtungen geeignet sind. Einer der Hauptvorteile der Verwendung elektrostatisch gesponnener Fasern ist, dass diese Fasern mit sehr dünnen Durchmessern, üblicherweise in der Größenordnung von etwa 100 nm bis etwa 25 μm, und bevorzugter in der Größenordnung von etwa 100 nm bis etwa 1 μm, erzeugt werden können. So können diese Fasern gesammelt und zu Beschich tungen oder ungewebten Membranen irgendeiner gewünschten Gestalt und Dicke geformt werden. Man wird es schätzen, dass wegen des sehr kleinen Durchmessers der Fasern die sich ergebende Beschichtung oder Membran sehr kleine Zwischenräume und eine hohe Oberflächen-Fläche pro Masseneinheit haben wird.
  • Lineares Poly(ethylenimin) (L-PEI) ist dafür bekannt, dass es ein wasserunlösliches Polymer ist, aber in Alkoholen und anderen organischen Lösungsmitteln löslich ist. Zum Elektrospinnen von Fasern muß das Polymer zuerst in einer flüssigen Form (d. h. löslich) sein. Um jedoch als ein NO freisetzender Komplex brauchbar zu sein, muß das Polymer in der Lage sein, in ein Diazeniumdiolat (NONOat) umgewandelt zu werden, und sollte in allen Lösungsmitteln unlöslich sein, sobald es gebildet ist.
  • Daher besteht das Bedürfnis nach einem Verfahren zur Aufbringung als Beschichtung oder sonstigen Abscheidung von diazeniumdiolat-modifizierten Fasern, und insbesondere Fasern aus linearem Poly(ethylenimin) auf medizinischen Vorrichtungen auf eine Art, die in geeigneter Weise für die Freisetzung therapeutischer Konzentrationen von NO an einer bestimmten Stelle sorgt.
  • Zusammenfassung der Endung
  • Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine medizinische Vorrichtung bereitzustellen, die mindestens eine Nanofaser aus einem linearen Poly(ethylenimin)-diazeniumdiolat-Derivat, die auf der Vorrichtung eine Beschichtungslage bildet, aufweist.
  • Es ist noch eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine verbesserte medizinische Vorrichtung, wie oben, bereitzustellen, wobei die Vorrichtung mit Nanofasern aus vernetztem linearen Poly(ethylenimin)-diazeniumdiolat beschichtet ist.
  • Es ist noch eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung einer medizinischen Vorrichtung, die mindestens eine Nanofaser aus linearem Poly(ethylenimin), die eine Beschichtungslage auf der Vorrichtung bildet, aufweist, bereitzustellen.
  • Allgemein stellt die vorliegende Endung ein Verfahren zur Erzeugung mindestens einer Faser aus linearem Poly(ethylenimin)-diazeniumdiolat unter Verwendung von Elektrospinntechniken bereit. Derartige Fasern haben sehr kleine Durchmesser von weniger als 1 μm, und bevorzugter weniger als 400 nm. Die Fasern haben auch sehr hohe Oberflächen pro Masseneinheit und sind in der Lage, nach Bedarf therapeutische Konzentrationen von NO freizusetzen.
  • Andere Aspekte der vorliegenden Erfindung werden erreicht durch eine Beschichtung für eine medizinische Vorrichtung, die mindestens eine elektrogesponnene Faser aus linearem Poly(ethylenimin)-diazeniumdiolat aufweist. Eine diese Fasern enthaltende Beschichtung hat eine viel größere Oberfläche pro Masseneinheit als bisher verwendete topische Beschichtungen haben, und hat auf die Eigenschaften der verwendeten medizinischen Vorrichtungen minimale Auswirkungen. Die faserbeschichteten medizinischen Vorrichtungen sind in der Lage, an einer bestimmten Stelle eines Patienten therapeutische Konzentrationen von Stickstoffmonoxid freizusetzen.
  • Zu solchen medizinischen Vorrichtungen können Katheter, Stents, Gefäßtransplantate, Wundverbände und andere verwandte medizinische Vorrichtungen, die implantiert werden oder in anderer Weise in den Körper eines Patienten eindringen können, gehören.
  • Ausführungsformen zur Ausführung der Erfindung
  • Wie hierin oben angegeben betrifft die vorliegende Erfindung die Erzeugung von Fasern mit sehr kleinem Durchmesser (in der Größenordnung von Nanometern) aus linearem Poly(ethylenimin), das mit Stickstoffmonoxid (NO) modifiziert ist. Diese Fasern können, wenn sie als eine Beschichtung oder dergleichen auf medizinischen Vorrichtungen abgeschieden sind, an der Stelle, wo die medizinische Vorrichtung implantiert wurde oder in anderer Weise in dem Patienten ruht, therapeutische Konzentrationen von NO freisetzen. Der Begriff medizinische Vorrichtung soll alle Arten medizinischer Vorrichtungen umfassen, einschließlich jenen, die in Verbindung mit entweder äußerer oder innerer Behandlung eines Säugetiers verwendet werden. Medizinische Vorrichtungen, die bei der äußeren Behandlung eines Säugetiers verwendet werden, umfassen Wundverbände, Verbrennungsverbände oder andere Hautabdeckungen und chirurgischen Faden, sind aber nicht darauf beschränkt. Medizinische Vorrichtungen, die bei der inneren Behandlung eines Säugetiers verwendet werden, umfassen Gefäßtransplantate, Stents, Katheter, Klappen, künstliche Gelenke, künstliche Organe und chirurgischen Faden, sind aber nicht darauf beschränkt.
  • Zur Erzeugung der Fasern der vorliegenden Erfindung muß zuerst lineares Poly(ethylenimin) erhalten werden. Lineares Poly(ethylenimin) kann nach irgendeinem in der Technik bekannten Verfahren hergestellt werden oder kann im Handel erhalten werden, falls verfügbar. Ein wohlbekanntes und veröffentlichtes Verfahren zur Synthese von linearem Poly(ethylenimin) ist durch Hydrolyse von Poly(2-ethyl-2-oxazolin). Dieses Verfahren ist Fachleuten wohl bekannt und daher werden hierin keine Einzelheiten des Verfahrens angegeben. Typischerweise sollte das Poly(2-ethyl-2-oxazolin) ein Molekulargewicht-Zahlenmittel von etwa 500.000 haben, obwohl kleinere oder größere Molekulargewichte die Bildung von linearem Poly(ethylenimin) nicht leicht beeinträchtigen sollten. Bei einer bevorzugten Ausführungsform sollte das synthetisierte lineare Poly(ethylenimin) ein Molekulargewicht im Bereich von etwa 100.000 bis etwa 500.000 haben, obwohl nicht ersichtlich ist, dass höhere oder niedrigere Molekulargewichte die wesentliche Natur der Erfindung erheblich beeinträchtigen, vorausgesetzt natürlich, die Verbindung kann in dem gewünschten Lösungsmittel zur Verwendung beim Elektrospinnen von Fasern daraus wirkungsvoll gelöst werden. Bevorzugt wird lineares Poly(ethylenimin) mit einem Molekulargewicht von etwa 200.000 verwendet.
  • Von linearem Poly(ethylenimin) ist bekannt, dass es wasserunlöslich, aber in Alkoholen oder anderen organischen Lösungsmitteln löslich ist. Bei einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird das Polymer Stickstoffmonoxid in Chloroform/Acetonitril oder in Methanol/Natriummethoxid ausgesetzt, wie es hierin unten in Schema 1 dargelegt ist. Bei der Exposition wird das Polymer in ein Diazeniumdiolat-Derivat von linearem Poly(ethylenimin)umgewandelt.
  • Figure 00070001
    (Schema I)
  • Wichtigerweise wurde gefunden, dass das Polymer, sobald es modifiziert ist, in Alkoholen mit niedrigem Molekulargewicht wie Ethanol oder Methanol löslich bleibt. Das diazeniumdiolat-modifizierte Polymer kann daher in dem Alkohol gelöst werden, um eine Alkohollösung zu ergeben, die zum Elektrospinnen zu Fasern geeignet ist. Man geht davon aus, dass die Konzentration der Alkohollösung für den Erfolg der Erfindung nicht von erheblicher Wichtigkeit ist, vorausgesetzt natürlich, dass die Lösung in der Lage ist, das lineare Poly(ethylenimin)-derivat zu lösen. Typischerweise können etwa 10 Gew.% lineares Poly(ethylenimin) in der Lösung gelöst werden, obwohl höhere oder niedrigere Mengen verwendet werden können, ohne vom Umfang oder Geist der Erfindung abzuweichen. Bei der Bildung der Fasern können sie entweder direkt oder indirekt auf den medizinischen Vorrichtungen abgeschieden werden, wie es zur Verwendung als Beschichtungen darauf erforderlich ist. Diese Fasern haben typischerweise einen Durchmesser im Bereich von etwa 100 nm bis etwa 5 μm, bevorzugter im Bereich von etwa 100 nm bis etwa 1 μm, und am meisten bevorzugt im Bereich von etwa 100 nm bis etwa 400 nm. Im Licht der Durchmessergröße der Fasern werden diese Fasern oft als "Nanofaseren" bezeichnet.
  • Man wird es schätzen, dass die sich ergebenden Nanofasern sehr hohe Oberflächen-Flächen pro Masseneinheit haben. Daher werden, wenn diese Fasern zur Bildung der Beschichtungen verwendet werden, die sich ergebenden Beschichtungen sehr kleine Zwischenräume und hohe Oberflächen-Flächen pro Masseneinheit haben.
  • Bei einer alternativen Ausführungsform, die hierin unten in Schema 11 gezeigt ist, wird lineares Poly(ethylenimin) in einem alkoholischen Lösungsmittel von bevorzugt niedrigen Molekulargewicht gelöst, und die sich ergebende Lösung wird zu Fasern elektrogesponnen, die dann in einer Weise, die der oben dargelegten ähnlich ist, auf einer medizinischen Vorrichtung abgeschieden werden. Es ist an diesem Punkt, dass die mit polymerer Faser beschichtete Vorrichtung mit Stickstoffmonoxid behandelt oder ihm in anderer Weise ausgesetzt wird, um die Fasern von Nanofasern aus linearem Poly(ethylenimin) in die mit NO modifizierten umzuwandeln, nämlich durch Umwandeln des Polymers in ein Diazeniumdiolat-Derivat des linearen Poly(ethylenimins).
  • Figure 00090001
    (Schema II)
  • Man wird sich jedoch bewußt sein, dass die sich ergebenden Fasern noch in verschiedenen organischen Lösungsmitteln löslich sind. Um sie in allen Lösungsmitteln unlöslich zu machen muß daher das Polymer vernetzt werden. Dies kann durch eines von zwei Verfahren durchgeführt werden. Zuerst werden, wie in Schema 111 gezeigt, die Fasern auf die Vorrichtung gesponnen und dann mit einem Vernetzungsmittel wie 1,4-Sutandiol-diglycidylether (d. h., Bisepoxid), das in kleinen Mengen Tetrahydrofuran (THF) gelöst ist, behandelt. Genauer werden die Fasern in einer kleinen Menge Bis-epoxid in THF (etwa 1 bis etwa 25 Gew.% pro Gewicht des Polymers) eingeweicht. Es wurde dann bemerkt, dass die sich ergebenden behandelten Nanofasern aus linearem Poly(ethylenimin)-diazeniumdiolat völlig vernetzt und in allen Lösungsmitteln einschließlich Alkohol und Wasser unlöslich gemacht waren.
  • Figure 00100001
    (Schema III)
  • Bei dem zweiten Weg, der in Schema IV gezeigt ist, wird lineares Poly(ethylenimin), mit NO behandelt oder nicht, mit etwa 1 bis etwa 25 Gew.% 1,4-Butandiol-diglycidylether (d. h. Bis-epoxid) in Ethanol behandelt und dann danach zu den gewünschten Fasern elektrogesponnen. Wenn dieses Verfahren verwendet wird, wird das Vernetzungsmittel, d. h. das Bis-epoxid, faserintern, und beim Härten der Fasern bei etwa 80°C für etwa 30 Minuten oder bei Raumtemperatur für eine längere Zeitdauer wird die Faser vernetzt und ist unlöslich in allen Lösungsmitteln. Wenn sie nicht schon so modifiziert sind (und sie sind es bevorzugt nicht), können die Fasern dann mit NO modifiziert werden, um vernetztes Poly(ethylenimin)-diazeniumdiolat zu bilden.
  • Figure 00110001
    (Schema IV)
  • Diese Polymerfasem setzen bei pH 7,4 und 37°C NO mit einer Halbwertszeit im Bereich von 6 bis 30 Stunden frei. Einmal freigesetzt hilft NO beim Verhindern von Plättchen-Aggregation, Wucherung von glatter Muskulatur und bei anderen biologischen Prozessen.
  • Daher sollte es offensichtlich sein, dass die vorliegende Erfindung hochgradig wirksam ist bei der Zuführung von NO zu Geweben, die medizinische Vorrichtungen umgeben, während die Änderung der Eigenschaften der Vorrichtungen minimiert werden. Dies wird erzielt durch Verwendung von elektrostatisch gesponnenen Nanofasern aus polymerem NONOat zur Beschichtung der medizinischen Vorrichtung. Eine Nanofaser-Beschichtung ergibt wegen der kleinen Größe und großen Oberflächen-Fläche pro Masseneinheit der Nanofasern eine viel größere Oberflächen-Fläche unter Minimierung von Veränderungen bei anderen Eigenschaften. Eine derartige Beschichtung kann auf irgendwelchen Implantat-Vorrichtungen, die ansonsten wahrscheinlich eine Entzündungsreaktion bewirken würden, verwendet werden, um jene Reaktion zu minimieren.
  • Auf der Basis der vorstehenden Offenbarung sollte es nun offenkundig sein, dass die Verwendung der Nanofasern aus Poly(ethylenimin)-diazeniumdiolat als Beschichtungen auf medizinischen Vorrichtungen die hierin oben dargelegten Aufgaben erfüllen. Es versteht sich daher, dass irgendwelche offenkundigen Abwandlungen in den Umfang der beanspruchten Erfindung fallen, und so kann die Wahl spezieller Bestandteilselemente bestimmt werden, ohne vom Umfang der hierin offenbarten und beschriebenen Erfindung abzuweichen.

Claims (11)

  1. Medizinische Vorrichtung aufweisend mindestens eine Nanofaser aus einem polymeren linearen Poly(ethylenimin)-diazeniumdiolat, wobei die mindestens eine Nanofaser auf der Vorrichtung eine Beschichtungslage bildet.
  2. Vorrichtung nach Anspruch 1, bei der die mindestens eine Nanofaser in wässrigen Lösungen unlöslich ist.
  3. Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, bei der die medizinische Vorrichtung ein Gefäßtransplantat, ein Stent, ein Katheter, ein Wundverband oder ein chirurgischer Faden ist.
  4. Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, bei der die mindestens eine Nanofaser aus linearem Polyethylenimin-diazeniumdiolat einen Durchmesser von zwischen etwa 100 nm und etwa 5 μm hat.
  5. Vorrichtung nach Anspruch 1, bei der die mindestens eine Nanofaser durch Elektrospinnen gebildet wird.
  6. Verfahren zur Herstellung einer medizinischen Vorrichtung, folgende Schritte aufweisend: (a) Bereitstellen einer Lösung von linearem Poly(ethylenimin) in einem organischen Lösungsmittel und einer unbehandelten medizinischen Vorrichtung; (b) Aussetzen der Lösung von linearem Poly(ethylenimin) einem elektrischen Feld dergestalt, dass mindestens eine Nanofaser erzeugt wird; (c) Abscheiden der mindestens einen Nanofaser auf einer medizinischen Vorrichtung dergestalt, dass eine mit einer Nanofaser beschichtete medizinische Vorrichtung erzeugt wird.
  7. Verfahren nach Anspruch 6, aufweisend den zusätzlichen Schritt der Stickstoffmonoxid-Exposition des linearen Poly(ethylenims) dergestalt, dass ein lineares Poly(ethylenimin)-diazeniumdiolat erzeugt wird, wobei der zusätzliche Schritt stattfindet, bevor das lineare Poly(ethylenimin) einem elektrischen Feld ausgesetzt wird.
  8. Verfahren nach Anspruch 7, außerdem aufweisend den Schritt des Vernetzens der mindestens einen Nanofaser aus linearem Poly(ethylenimin)-diazeniumdiolat der nanofaserbeschichteten medizinischen Vorrichtung.
  9. Verfahren nach Anspruch 6, außerdem aufweisend den Schritt des Vernetzens der mindestens einen Nanofaser aus linearem Poly(ethylenimin) der nanofaserbeschichteten medizinischen Vorrichtung.
  10. Verfahren nach Anspruch 6, bei dem die einem elektrischen Feld ausgesetzte Lösung von linearem Poly(ethylenimin) zusätzlich ein Vernetzungsmittel aufweist, und außerdem aufweisend den Schritt des Härtens der sich ergebenden mindestens einen Nanofaser der nanofaserbeschichteten medizinischen Vorrichtung dergestalt, dass die mindestens eine Nanofaser vernetzt wird.
  11. Verfahren nach Anspruch 6, 9 oder 10, außerdem aufweisend den Schritt des Behandelns der mindestens einen Nanofaser mit Stickstoffmonoxid dergestalt, dass mindestens eine Nanofaser aus linearem Poly(ethylenimin)-diazeniumdiolat erzeugt wird.
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