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Verfahren zur Darstellung von jodierten Abkömmlingen des 4-Pyridons
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Gewinnung von 3, 5-Dijod-4-pyridon
und seinen N-Substitutionsprodukten.
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`'ersuche, 4-Py ridon in sein bisher noch nicht bekanntes 3, 5-Dijodsubstitutionsprodukt
in gleicher Weise wie das an sich schwer jodierbare 2-Pyridon durch Einwirken von
Chlorjod in mineralsaurer Lösung überzuführen, zeigten, d,aß unter den genannten
Bedingungen das 3, 5-Dijod-4-pyridon nicht gebildet wird. Die zur Herstellung des
3, 5-Dijod-2-pyridons brauchbare Arbeitsmethode ist somit auf das sich anders verhaltende
4-Pyridon nicht übertragbar.
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Weitere Versuche, 3, 5 - Dijod-q,-pyridon aus 4-Pyridon durch Jodieren
mittels Jodkaliumjodid herzustellen, mißlangen ebenfalls (Monatshefte für Chemie
6 [z895] S. 302 und 3o3). Zwar wurde von den Autoren H a i -t i n g e r und
Lieben u. a. die Bildung einer weißen Substanz beobachtet, in der sie ein Dijodsubstitutionsprodukt
vermuteten, aber die Nachprüfung ergab, daß diese Verbindung kein 3, 5-Dijod-4-pyridon,
sondern wahrscheinlich ein Perjodid des 4-Pyridons ist, da sie sich mit Bisulfit
zu 4-Pyridon reduzieren läßt.
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Es wurde nun gefunden, daß man unter Innehaltung besonderer Bedingungen
3,5-DijOd-4-pyridone gewinnen kann, die besonders, wenn sie am Stickstoff löslich
machende Gruppen, wie Alkylgruppen, oder zur Salzbildung befähigte saure oder basische
Reste enthalten, infolge ihres hohen Jodgehalts und ihrer guten Wasserlöslichkeit
für die Verwendung in der Pharmacie geeignet sind.
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Die Darstellung des 3, 5-Dijod-4-pyridons bzw. seiner N-Substitutionsprodukte
kann z. B. in der Weise erfolgen, daß man eine Lösung von 4-Pyridon oder seinen
N-Substitutionsprodukten mit Chlorjod versetzt und durch Zusatz von Alkali die jodierung
bewirkt. Das auf diese Weise erhältliche Dijod-4-pyridon ist in Mineralsäuren wenig
löslich. Während sich das 3, 5-Dijod-2-pyridon beim Einwirken von Chlorjod auf eine
mineralsaure Lösung des 2-Pyridons als unlösliche Verb _indung abscheidet, erfolgt
die Abscheidung des ebenfalls schwer löslichen 3, 5-Dijod-4-pyridons selbst bei
längerem Stehen einer mit Chlorjod versetzten mineralsauren Lösung des 4-Pyridons
erst bei Zusatz von Alkali, da erst dabei die Bildung des schwer löslichen 3,5-Dijod-4-pyridons
erfolgt.
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Zum 3, 5-Dijod-4-pyridon und seinen N-Substätutionsprodukten gelangt
man ferner, wenn man auf das 4-Pyridon bzw. seine N-Substitutionsprodukte Jod in
alkalischer Lösung oder ein Gemisch von jodid und jodat unter Zusatz von Mineralsäure
.zur Einwirkung bringt. Man kann auch zunächst 4-Aminopyridin der Einwirkung der
genannten
jodierenden Mittel unterwerfen und das dabei zunächst
erhältliche 3, 5-Dijod-4-aminopyridin auf dem Diazowege in das 3, 5-Dijod-4-pyridön
'überführen. Verwendet man in diesem Falle Chlorjod als jodierendes Mittel, so entsteht
zunächst eine Additionsverbindung aus 4-Aminopyridin und Chlorjod, die durch Zusatz
von Alkali in das 3, 5-Dijod-4.-aniinopyridin umgewandelt wird.
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Die am Stickstoff durch löslich machende Gruppen substituierten 3,
5-Dijod-4-pyridone lassen sich auch in der Weise gewinnen, daß man in das nach den
oben angegebenen Arbeitsweisen erhältliche 3, 5-Dijod-4-pyridon die löslich machende
Gruppe in an sich bekannter Weise nachträglich einführt, indem man z. B. Alkylhalogenide,
Halogenalkylcarbonsäuren und -sulfonsäuren oder auch basisch substituierte Alkylh.alogenide
auf das 3, 5-Di jod-4-py ridon einwirken läßt.
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Als besonders vorteilhafte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung
hat sich der Weg der unmittelbaren Umwandlung von Pyridin in die Dijod-4-pyridonverbindungen
erwiesen. Dabei wird eine durch Einwirken von Thionylchlorid u. dgl. auf Pyridin
erhältliche 4-Pyridylpyridiniumverbindung durch Erhitzen mit Wasser zum 4-Pyridon
zersetzt und in der anfallenden Reaktionslösung das jodierende Mittel unmittelbar-
zur Einwirkung gebracht.
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Beispiel i 5o g 4-Pyridon werden in 300 ccm 2o°Ioiger Salzsäure
gelöst und allmählich mit einer Auflösung von i8o g Chlorjod in Zoo ccin 2o°(oiger
Salzsäure versetzt. Die so erhaltene dunkle Lösung wird dann mit Natronlauge stark
alkalisch gemacht, wobei unter Entfärbung der Lösung -Jodierung erfolgt und das
Natriumsalz des gebildeten Dijod-4-pyridons ausfällt. Die in anderen bekannten Jodierungsverfahren
angewandte Arbeitsweise des abwechselnden Ansäuerns und Alkalischmachens kann auch
hier mit Vorteil Anwendung finden. Das Natriumsalz wird dann abgesaugt, in Wasser
gelöst, filtriert und mit Essigsäure oder Mineralsäure gefällt. Das so erhältliche
3, 5-Dijod-4-1>yridon ist ein weises Pulver, das in Säuren und organischen L ösiingsmitteln
unlöslich, in n-Natronlauge besonders beim Erwärmen löslich ist. Zur Alkylierung
werden log des 3,5-Dijod-4-pyridons in -2oo ccm n-Natronlauge auf dein Wasserbad
gelöst und -zusammen mit einer Auflösung von 47,3 g Monochloressigsäure in
250 ccm 2 n-Natronlauge auf dein Wasserbade erwärmt, bis eine Probe
-mit Essigsäure keine Fällung mehr gibt (etwa i bis 2 Stunden). Dann wird mit i5o
g Natriuinchlorid versetzt und nach dem Erkalten das in sehr reiner Form ausgefallene
Natriumsalz der gebildeten 3, 5-Dijod-4-pyridon-N-essigsäure abgesaugt, mit Natriumchloridlösung
nachgewaschen und zur Gewinnung der freien Säure in heißem Wasser gelöst, filtriert
und mit Salzsäure gefällt. Die Säure schmilzt, aus heißem Wasser umkristallisiert,
bei 2q.6° (unter Zersetzung). Die Ausbeute ist fast quantitativ.
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Das durch Auflösen der Säure in der berechneten Menge Natronlauge
und Eindampfen der Lösung erhaltene Natriumsalz (6o o)" Jod enthaltend) löst sich
zu 33,6 Teilen in ioo Teilen Wasser, was einem Gehalt von 22 Teilen Jod entspricht.
Demgegenüber vermag man mit der entsprechenden monojodierten Verbindung des 2-Pyridons
mit einem Jodgehalt von 42 °/o, das sich zu 35 Teilen in kaltem Wasser löst, nur
14 Teile Jod in Lösung zu bringen, Beispiel e Zu einer Lösung von 34,79 3, 5-Dijod-4-pyridon
in z io ccm n-Natronlauge läßt man in der Siedehitze 40 g Diäthylaminoäthylchlor
id zutropfen. Nach Beendigung der Umsetzung läßt man erkalten, trennt das am Boden
befindliche ölige Reaktionsprodukt ab und kristallisiert es aus wenig Aceton um.
Das so erhältliche N-Diäthylaminoäthyl-3, 5-dijod-4-pyridon bildet farblose Kristalle
vom Schmelzpunkt 85° und ist in Säuren und organischen Lösungsmitteln, außer Äther,
leicht löslich.
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Zur Darstellung eines quaternären Salzes läßt man zu einer Lösung
von 8,7 g N-Diäthylaminoäthy1-3, 5-dijod-4-pyridon in io ccm Benzol in der Siedehitze
3 g Dimethvlsulfat hinzulaufen. Dabei fällt unter Selbsterwärmung der Lösung das
entsprechende quaternäre Methylsulfat aus. Nach Abdekantieren des Benzols wird das
Reaktionsprodukt mit heißem Alkohol behandelt, abgesaugt und mit Alkohol nachgewaschen.
Man erhält ein weißes Pulver, das bei 215' schmilzt und in Wasser spielend löslich
ist. Bei spiel3 8,7 g 3, 5-Dijod-4-pyridonwerden in 26ccm n-Nlatronlauge auf dem
Wasserbade gelöst; die Lösung wird mit einer heiß gesättigten Lösung von 5 g Chloracetamid
in 30 ccm Wasser auf dem Wasserbad während 4 Stunden erhitzt. Beim Erkalten
scheidet sich das 3, 5-Dijod-4-pyridon-N-acetamid kristallinisch ab. Aus Wasser
umkristallisiert, zeigt es den Schmelzpunkt 275°.
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Das in entsprechender Weise mittels Jodmethyl- oder D.imethylsulfat
dargestellte N-MetliyI-3, 5-dijod-4-pyridon zeigt den Schmelzpunkt 2o71.
Beispiel
4 34,7.- 3, 5-Dijod-4-pyridon werden in ioo ccm n-Natronlauge auf dem Wasserbade
gelöst und zu der Lösung 15g Monoehlorhydrin gegeben. Nach mehrstündigem Stehen
auf dem Wasserbad scheidet sich ein dicker Kristallbrei ab, der abgesaugt Lind nach
dem Behandeln mit n-Natronlauge aus verdünnter Salzsäure umkristallisiert wird.
Das erhaltene N-((3, y-Dioxypropyl)-3, 5-dijod-4-pyridon schmilzt bei 16r0. Beispiel
s 3, 5-Dijod-4-pyridon wird durch Einwirken von Chloräthylalkohol in das N-(ß-Oxyäthy1)-3,
5-dijod-4-pyridon übergeführt. Es zeigt den Schmelzpunkt 26o0. Aus dem letzteren
lassen sich über das N-(ß-C hloräthyl)-3, 5-dijod-4-pyridon vom F. 18o° die 3, 5
;Dijod-4-pyridon-N-äthansulfonsäure bzw. ihre Salze gewinnen, wenn man z. B. 12
g @Tatriumsulfit in 6o ccm Wasser mit 16,5 g N-(ß-Chloräthyl)-3, 5-dijod-4-pyridon
to Stunden unter Rückfluß kocht. Zur Gewinnung des Reaktionsproduktes wird mit Salzsäure
angesäuert, filtriert, das Filtrat mit Natronlauge stark alkalisch gemacht, der
entstandene Kristallbrei abgesaugt und das so erhaltene Natriumsalz aus verdünntem
Alkohol umkristallisiert. Es färbt sich beim Erhitzen oberhalb 25o0 langsam dunkel
und ist bei 300° noch nicht geschmolzen. Die durch Ansäuern des Natriumsalzes gewonnene
freie Säure ist ebenso wie das Natriumsalz leicht wasserlöslich. Schwerlöslich ist
das Bariumsalz. Das Kaliumsalz läßt sich aus der wässerigen Lösung der Säure leicht
durch Aussalzen mit Kaliumcarbonat gewinnen.
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Zn derselben 3,5-Dijod-4-pyridon-N-äthansulfonsäure gelangt man z.
B. auch, wenn man anstatt des N-Äthylchlorids das durch halbseitige Umsetzung von
3, 5-Dijod-4-pyridon mit Äthylenbromid erhältliche 3, 5-Dijod-4-pyridon-N-äthylbromid
(F. 189°) zur Umsetzung mit Natriumsulfit verwendet. Man kann auch so verfahren,
daß man das Natriumsalz von 3, 5-Dijod-4-pyridon unmittelbar mit ß-Chloräthansulfonsäure
oder deren Natriumsalz umsetzt. Beispiel 6 399 N-Methylchelidamsäure werden
in eine Lösung von 8o g jodmonochlorid in 5o ccm 2o'/,i-er Salzsäure eingetragen
und im geschlossenen Rohr 1o Stunden auf -12o° erhitzt. Die Reaktionslösung wird
dann erst alkalisch gemacht, danach mit Salzsäure stark angesäuert, mit Bisulfitlösung
entfärbt und der entstandene kristallinische Niederschlag nach dem Erkalten abgesaugt.
Der Niederschlag wird mit 200 ccm 2o°/oiger Salzsäure digeriert, abgesaugt und aus
Wasser umkristallisiert.
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Die neue Säure spaltet beim Erhitzen auf 17o bis r75° Kohlensäure
ab unter Bildung von N-Methyl-3, 5-dijod-4-pyridon vom F. 2070 (s.
Beispiel 3, letzter Absatz).
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Zu derselben Säure gelangt man auch, wenn man Dijodchelidamsäure mit
Dimethylsulfat in den N-Methyldijodchelidamsäureester umwandelt und diesen zur Säure
verseift. Beispiel? Eine Lösung von 479 4-Am,inopyridin in 25o ccm 201/,i"-,er Salzsäure
wird mit einer Lösung von 170 g Jodmonochlorid in 400 ccm 2oo/oiger Salzsäure versetzt.
Ohne die sich abscheidende Additionsverbindung von Chlorjod und 4-Aminopyridin abzutrennen,
wird mit Natronlauge im Oberschuß versetzt und auf dem Wasserbad so lange erwärmt,
bis die rotbraune Färbung verschwunden ist. Nach dem Erkalten wird ausgeäthert,
der Äther abdestilliert und der Rückstand fraktioniert.
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Die Fraktion, die bei 2 mm Druck den Siedepunkt von 13o bis
150' zeigt, -wird in verdünnter Salzsäure gelöst und mit gesättigter Natriumacetatlösung
versetzt, bis die Lösung kongoneutral reagiert. Dabei scheidet sich das 3, 5-Dijod-4-aminopyridin
ab, -das, aus Alkohol umkristallisiert, den Schmelzpunkt 13q:0 zeigt.
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Das 3-Jod-4-amsnopyridin zeigt den Schmelzpunkt ioo° und kann aus
der essigsauren Mutterlauge durch Aussalzen mit Kaliumcarbonat erhalten werden.
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346g 3, 5-Dijod-4-aminopyridin werden in 5o ccm 2oo/oiger Salzsäure
gelöst und bei Zimmertemperatur allmählich- mit ; o ccm einer ioo/oigen Natriumnitritlösung
versetzt. Zur Beendigung der Reaktion wird noch i/2 Stunde auf dem Wasserbad 'erwärmt.
Das sich abscheidende 3, 5-Dijod-4-pyridon wird abgesaugt und wie in den voranstehenden
Beispielen in seine N-Substitutionsprodukte umgewandelt. Beispiel 8 12o g Pyridin
werden mit 36o g Thionylchloriid versetzt. Nach 2tägigem Stehen bei Zimmertemperatur
wird das überschüssige Thionylchlorid im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird
in 16o ccm Wasser gelöst, mit Tierkohle geklärt und im Autoklaven 8 Stunden auf
15o° Innentemperatur erhitzt oder 48 Stunden gekocht. Zu der anfallenden Reaktionsmischung
gibt man eine Lösung von 11 i g Kaliumjodid und 7,4,2 g Kaliumjodat in 6oo ccm Wasser.
Nach dem Ansäuern mit 200 ccm 200/,i,-er Salzsäure wird während 4 Stunden auf 5o
bis 6o0 erhitzt. Das abgeschiedene
3, 5-Dijod-4-pyridon wird wie
in den voranstehenden Beispielen in seine N-Substitutionsprodukte umgewandelt.
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Beispiel 9 34,7 g 3, 5.'Dijod-4-pyridon werden in ioo ccm n-Natronlauge
heiß gelöst und zusammen mit 24,49 jodmethansulfonsaurem Natrium im geschlossenen
Rohr 8 Stunden auf 1501 erhitzt. Dann wird die Reaktionsmasse schwach angesäuert,
filtriert, das Filtrat mit Kaliumcarbonat stark alkalisch gemacht, das ausgeschiedene
Kaliumsalz der 3, 5-Dijod-4-pyridon-N-methansulfonsäureabgesaugt und aus verdünntem
Alkohol umkristallisiert. Die Alkalisalze sind in Wässer leicht löslich, ebenso
die mit Mineralsäuren daraus frei gemachte Säure. .Sie bildet farblose Kristalle,
die bei 25o° noch nicht schmelzen. Beispiel io 34,7 g 3, 5-Dijod-4-pyridon werden
in i io ccm n-Natronlauge in der Wärme gelöst. Dazu werden bei ioo° 2o g Allylbromid
hinzugetropft. Das Reaktionsprodukt wird nach dem Erkalten abgesaugt, mit n-Natronlauge
und dann mit Wasser nachgewaschen. Es zeigt, aus Alkohol umkristallisiert, den Schmelzpunkt
171 bis 1721.
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Beispiel ii 199 4-Pyridon werden mit i5 g Kaliumcarbonat und 5i g
Jod auf dem Wasserbad verschmolzen. Nach Beendigung der Umsetzung wird mit Natronlauge
stark alkalisch gemacht und das ausgefallene Natriumsalz des 3, 5-Dijod-4-pyridons
abgesaugt. Dieses wird dann in Wasser gelöst, mit Salzsäure gefällt, abgesaugt und,
wie in den obigen Beispielen beschrieben, in seine N-Substitutionsprodukte übergeführt.
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