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Verfahren zur Herstellung von 4-Cyclohexyl-1, 2, 4-triazolen Die Erfindung
betrifft die Herstellung von Triazolen der allgemeinen Zusammensetzung
worin R., einen substituierten oder nichtsubstituierten Cyclohexylrest darstellt
und die beiden anderen Substituenten R1 und R3 Wasserstoff oder einbeliebiges einwertiges
Kohlenwasserstoffradikal bedeuten können.
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Es wurde gefunden, daß die genannten Triazole ausgezeichnete analeptische
Eigenschaften zeigen, was überraschen mußte, da irgendwie hervortretende therapeutische
Wirkungen von Triazolen bisher nicht bekannt waren. So hat z. B. 3-Äthyl-4-cyclohexyli,
2, 4-triazol eine Wirkung auf die Atmung am atemgeschädigten Tier, die etwa zwanzigmal
so stark ist wie die des Pentamethylentetrazols, während die Giftigkeit im Verhältnis
zu der Wirksamkeit etwas geringer ist. Die Herztätigkeit des isolierten geschädigten
Herzens wird unter dem Einfluß des Triazols sogar über die Norm hinaus wieder verbessert.
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Die Herstellung des neuen Produkts kann nach einer Ausführungsform
der Erfindung dadurch erfolgen, daß man Säurehydrazide auf Imidoverbindungen oder
auf Stoffe, welche unter den Reaktionsbedingungen Imidoverbindungen, wenn auch gegebenenfalls
nur als unbeständige nicht in freier Form erhältliche Zwischenprodukte zu bilden
vermögen, einwirken läßt. Die in Betracht kommenden Imidoverbindungen entsprechen
der allgemeinen Zusammensetzung
worin für R1 und R2 dieselben Substituenten wie oben für die Triazolformel in Betracht
kommen und X ein beliebiges Radikal bedeutet, welches geeignet ist, mit einem der
Wasserstoffatome des Acylhydrazins in
Wechselwirkung- zu treten,
also z. B. einen Säurerest, eine Alkyloxygruppe, ein Halogen o. dgl. Die Umsetzung
zwischen diesen Imidoverbindungen und den Säurehydraziden verläuft nach folgendem
Schema:
Es tritt dabei nach (a)'zuerst der RestX der-Imidoverbindung zusammen mit einem
Wasserstoffatom der primären Aminogruppe des Säurehydrazides unter . Wechsel der
Doppelbindung aus. Dann bildet sich durch Wasserabspaltung nach (b) aus dem zunächst
entstandenen Hydrazidin das i, z, 4-Triazol.
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Je nach der Art der verwendeten Ausgangsstoffe erfolgt die Wasserabspaltung
unter Bildung des Triazols freiwillig unter' den vorhandenen Reaktionsbedingungen,
oder- es wird das gegebenenfalls abtrennbare- Acylhydrazidin durch Erhitzen in das
Triazol übergeführt.
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Die als Ausgangsstoffe für die Umsetzung nach (a) angewendetenImidoverbindungen
des oben bezeichneten Typs, wie z. B. Imidoester vom Typus -
Imidohalogenide vom Typus
u. dgl., können, z. B. ausgehend von monosubstituierten Säureamiden, erhalten werden,
wenn man diese in ihrer Enolform acyliert, z. B. durch Behandlung der monosubstituierten
Säureamide mit Säurehalogeniden. Dabei arbeitet man im allgemeineil vorteilhaft
in. Gegenwart von basisch reagierenden Stoffen, insbesondere organischen Basen,
wie z. B. Pyridin u. dgl. Ebenso können Imidoverbindüngen -der genannten Art erhalten
werden, indem man Ester von Oximen einer intramolekularen Umlagerung nach B e c
k m a n n unterzieht.
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Die Reaktionskomponenten können in gelöster Form oder auch in Form
von Suspensionen oder in gegebenen Fällen auch ohne Anwendung von Lösungs- . oder
Dispergierungsmitteln aufeinander zur Einwirkung gebracht_werden. Die Umsetzung
findet zweckmäßig in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie z. B. Chloroform,
Benzol, Alkohol o. dgl., oder Lösungsmittelgemisches, gegebenenfalls auch unter
gleichzeitiger Anwesenheit von Wasser, statt.
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Die bei der Umsetzung anzuwendenden Temperaturen können, j e nach
der Art der vorliegenden Stoffe, innerhalb weiter Grenzen schwanken. Man kann- sowohl
bei verhältnismäßig niederen Temperaturgraden, z. B. solchen bis zu -to', oder auch
bei gewöhnlicher oder auch bei erhöhter Temperatur, unter Umständen sogar bei Temperaturen
bei weit über zoo°, arbeiten.
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Beim Aufbau der erfindungsgemäß angestrebten Triazole durch Vereinigung
der Imidoverbindungen und Säurehydrazide nach den oben angegebenen Umsetzungsgleichungen
kann man durch wechselweise Vertauschung der Substituenten der Komponenten zu denselben
Triazoleri kommen nach folgendem Schema:
wobei die nach (ä) und (b) erhaltenen Triazole identisch sind.
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Triazole der gekennzeichneten Art lassen sich erfindungsgemäß auch
auf anderen, an sich bereits bekannten Wegen herstellen, z. B. durch Umsetzung der
entsprechenden, nicht acylierten Hydrazidine mit Anhydriden von Fettsäuren oder
mit den Fettsäuren selbst, wobei als Zwischenprodukte die Acylhydrazidine wie oben
entstehen, die dann wieder durch Abspaltung von Wasser Triazole liefern entsprechend
den Gleichungen
Die erfindungsgemäß erhaltenen Triazole stellen in Wasser und organischen Lösungsmitteln
sehr leicht lösliche Körper von neutraler Reaktion dar, welche gut kristallisierende
und schwerer lösliche Pikrate bilden.
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Beispiele I. 3-Äthyl-4-cYclohexyl-I,2,4-triazol 789 Propionylcyclohexylamin
(-'-/2 Mol) und 8o g Pyridin werden in i8o ccm Chloroform oder Benzol gelöst und
bei mäßiger Temperatur mit 89 g Benzolsulfonsäurechlorid (-112 Mol.) behandelt.
Nach erfolgter Veresterung wird diese Lactimester enthaltende Lösung auf eine Lösung
von 30 g Formylhydrazin (-% Mol), in ioo ccm Alkohol gelöst, einwirken gelassen.
Die Reaktionsmasse wird schwach alkalisch gemacht, wiederholt extrahiert und der
Extrakt eingedampft. Das erhaltene 3-Äthyl-4-cyclohexyl-i, 2, 4-triazol siedet bei
Kp" 227°; es kristallisiert aus Äther oder Benzol in derben Prismen vom F. 89°,
ist in Wasser sehr leicht löslich und gibt ein schön kristallisiertes Pikrat vom
F. 15911. Ausbeute etwa 70 % und mehr der Theorie.
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2. 3-Äthyl-4-cyclohexyl-I,2,4-triaz01 64 g Formylcyclohexylamin (-1/2
Mol) und 8o g Pyridin werden in 8o ccm Chloroform gelöst und unter Kühlung mit 89@
g Benzolsulfonsäurechlorid (-1]2 Mol) behandelt. Die Lactimesterlösung wird auf
eine Lösung von 44g Propionsäurehydrazid (-1], Mol) in ungefähr ioo ccm Chloroform
einwirken gelassen. Weiterverarbeitung wie oben. Man erhält 3-Äthyl-4-cyclohexyli,
2, 4-triazol vom F.89° in guter Ausbeute von 6o °/o und mehr. -3- 3-Methyl-4-cyclohexyl-I,2,q.-tria.zol
7o g Acetcyclohexylamin (-1/, Mol) werden mit 8o g Pyridin-in z5o ccm Chloroform
gelöst und bei mäßiger Temperatur 8g g
Benzolsulfonsäurechlorid (-11, Mol)
darauf einwirken gelassen. Die Reaktionsflüssigkeit wird nach einiger Zeit mit
30 g Ameisensäurehydrazid in Zoo ccm Alkohol umgesetzt. Nach üblicher Aufbereitung
erhält man 58 g - 70 % der Theorie 3-Methyl-4-cyclohexyl-I, 2, 4-triazol
vom F. io2°.- Kp,_ 2oo°, in Wasser und organischen Lösungsmitteln leicht löslich.
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4. 3-Methyl-4-m-hexahydrotolyl-I,2,4-triazol 39 g Acethexahydro-m-toluidin
(-1/4 Mol) werden mit 419 Pyridin in 7o ccm Chloroform gelöst, finit 449 Benzolsulfonsäurechlorid
bei mäßiger Temperatur verestert und die Reaktionslösung auf IS g Ameisensäurehydrazid,
in etwa ioo ccm Alkohol gelöst, zur Einwirkung gebracht. Erhalten werden ungefähr
27 g 3-Methyl-4-m-hexahydrotolyli, 2, 4-triazol - 6o % der Theorie, vom Kp,. 2I2°;
hygroskopisches zähes Öl, sehr leicht löslich in allen Lösungsmitteln.
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5. -3,5-Dimethyl-4-cycl.ohexyl-I,2,4-triazol ` 35g Acetylcyclohexylamin
(- o,25 Mol) werden in ISo ccm Chloroform gelöst und unter gelinder Kühlung mit
52g Phosphorpentachlorid (- 0,25 Mol) behandelt. Nach kurzem Stehen wird diese Reaktionslösung
auf
eine Lösung von i9 g Essigsäurehydräzid (- o,26 Mol) . in iöo ccm absolutem Alkohol
zur Einwirkung gebracht- Nach üblicher Aufbereitung erhält man-3, 5-Dimethyl-4-cyclohexyl-i,
2, 4-triazol. Ausbeute etwa 6o'/" die Verbindung kristallisiert aus Benzin und Äther,
F. I32°, in Wasser gut löslich.
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6. 3-Methyl-4-p-hexahydrot-olyl-5-äthyl-i,2,4-tria.zol 42 g Acetyl-p-hexahydrotoluidin
(o,25 Mol) werden mit 4o g Pyridin in 75 ccm Chloroform gelöst und bei 3o bis 4o°
mit 44 g Benzolsulfonsäurechlorid (o,25 Mol) verestert. Die Esterlösung wird mit
22 g Propionsäurehydrazid (o,25 Mol) in ioo ccm Chloroform umgesetzt. Erhalten wird
mit ungefähr 6o bis 70 °/o Ausbeute 3-Methyl-4-p-hexahydrotolyl-5-äthyl-i,
a, 4-triazol vom KN, 232°, F.75°. Die Verbindung bildet mit i Mol Wasser ein Hydrat
vom F.46° und ist in Wasser leicht löslich.
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7. 3-Methyl-4-o-hexahydrotolyl-5-äthyl-I,2,4-triazol 42 g Acetyl-o-hexahydrotoluidin
(o,25 Mol) werden mit 40 g Pyridin in io0 ccm Chloroform gelöst und bei 3o bis 4o°
mit 44 g Benzolsulfonsäürechloridverestert; dann wird mit einer Lösung von 22 g
Propionsäurehydrazid ('-/4 Mol) in ioo ccm Chloroform umgesetzt. Ausbeute etwa 6o
°1o an 3-Methyl-4-o-hexahydrotolyl-5-äthyl-I, 2, 4-triazol. Kpo,9 i85°, in Wasser
sehr leicht löslich, flüssig. Das Pikrat zeigt F. i43°.
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B. 3-Äthyl-4-cyclohexyl-I,2,4-triazol 78 g Propionylcyclohexylamin
(112 Mol) werden mit 8o g Pyridin in i 8o ccm Chloroform gelöst und bei mäßiger
Temperatur (etwa io°) mit 9o g Benzolsulfonsäurechlorid längere Zeit verestert.
Die erhaltene Imidoesterlösung läßt man auf eine Suspension von 4o g ameisensaurem
Hydrazin (1/2 Mol) in Chloroform bzw. auf eine Lösung in Alkohol mit oder ohne Zusatz
von Kaliumacetat bzw. Formiat bei wenig erhöhter Temperatur einwirken. Das zunächst
entstehende Hydrazidin wird durch die anwesende Ameisensäure acyliert, und unter
Wasseraustritt erfolgt Triazolbildung. Aus derReaktiönslösung wird durch verdünnte
Schwefelsäure nicht umgesetztes Hydrazin als Sulfat abgeschieden und die alkalisierte
Lösung nach Beispiel i weiterverarbeitet. Man erhält 3-Äthyl-4-cyclohexyli, 2, 4-triazol
vom F. 89° in' einer Ausbeute von ungefähr 5o bis 6o°', der Theorie.
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