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Verfahren zur Herstellung von Dialkylxanthinabkömmlingen
Die vorliegende
Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Kondensationsprodukten
von Dialkylxanthinen mit quaternären Ammoniumverbindungen.
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Gemäß der Erfindung werden die Kondensationsprodukte von Dialkylxanthinen
mit quaternären Ammoniumverbindungen in einfacher Weise und guter Ausbeute erhalten,
und zwar in einer für pharmazeutische Verwendung brauchbaren Form und frei von anorganischen
Salzen und anderen unerwünschten Verunreinigungen.
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Der therapeutische Wert der Kondensationsprodukte von Dialkylxanthinen,
beispielsweise Theophyllin, Theobromin und Paraxanthin, und der entsprechenden,
in 8-Stellung durch ein Halogen oder eine Nitrogruppe substituierten Dialkylxanthine
mit quaternären Ammoniumhydroxydverbindungen, wie Cholin, ist bekannt. Diese Verbindungen
werden als milde Diuretica und bei Angina zur Erhöhung der Blutzufuhr zu den Herzkranzgefäßen
benutzt Auch werden sie als Heilmittel gegen asthmatische Erkrankungen verwendet.
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Diese neuen therapeutischen Verbindungen können hergestellt werden,
indem eine wäßrige Lösung eines Cholinsalzes, wie Chohnchlorid, mit einem Alkalisalz
des Dialkylxanthins umgesetzt und das Kondensationsprodukt durch geeignete Verfahren
aus dem wäßrigen Reaktionsgemisch abgetrennt wird. Zu diesem Zweck müssen die gebildeten
Alkalisalze entfernt, das wäßrige Lösungsmittel verdampft und schließlich das Produkt
aus dem benutzten Lösungsmittel auskristallisiert werden. Das Cholinchlorid kann
auch in Lösung in einem organischen Lösungsmittel durch Behandlung mit einem Alkalihydroxyd
zur freien Base umgesetzt, das Alkalisalz entfernt und die freie Cholinbase in Lösung
mit Theophyllin oder einem anderen Dialkylxanthin oder einem in der 8-Stellung substituierten
Dialkylxanthin umgesetzt werden. In gleicher Weise kann auch unter Verwendung des
Salzes oder der freien Base das Kondensationsprodukt aus ß-Methylcholin und Theophyllin
oder einem anderen Dialkylxanthin oder einem in 8-Stellung substituierten Dialkylxanthin
hergestellt werden. Da nach allen diesen Verfahren jedoch Cholin oder ß-Methylcholin
als Salz oder freie Base verwendet wird, erfordern sie eine vorausgehende Synthese
dieser Zwischenverbindungen.
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Es wurde nun gefunden, daß die wertvollen Verbindungen, die bisher
durch Kondensation eines Dialkylxanthins oder eines in 8-Stellung substituierten
Dialkylxanthins mit Cholin oder ß-Methylcholin oder einer ähnlichen quaternären
Ammoniumhydroxydverbindung erhalten wurden, auch unmittelbar ohne Verwendung von
Cholin oder ß-Methylcholin oder eines Salzes dieser Verbindungen als Zwischenverbindung
erhalten werden können.
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Nach dem neuen Verfahren werden die gewünschten Kondensationsprodukte
erhalten, indem ein Dialkylxanthin mit einem Gemisch aus einem tertiären Alkylamin
und einer Epoxyverbindung umgesetzt wird.
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Nach beendeter Reaktion kann das gewünschte Kondensationsprodukt leicht
vom Reaktionsgemisch getrennt werden. Durch den Wegfall von mehreren Verfahrensstufen
wird das vorliegende Verfahren nicht nur wirtschaftlicher und leichter durchführbar
als die bisher benutzten Verfahren, sondern es wird auch die Möglichkeit ausgeschaltet,
daß das Produkt mit anorganischen Salzen, die bei der therapeutischen Verwendung
der genannten Kondensationsprodukte gewöhnlich schädlich sind, verunreinigt wird.
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Das neue Verfahren ist von allgemeiner Anwendbarkeit, und es können
nach ihm in wirksamer und wirtschaftlicher Weise Verbindungen der folgenden Formel
hergestellt werden, in der R, R1 und R2 für gleiche oder voneinander verschiedene
niedermolekulare Alkylgruppen mit I bis 4 Kohlenstoffatomen und R3, R4, R5 und R6
entweder für Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit I bis 3 Kohlenstoffatomen stehen
bzw. einer der Substituenten R3 bis R6 für einen Phenylrest und X für einen Dialkylxanthinrest
steht, in welchem die Alkylgruppen I oder 2 Kohlenstoffatome enthalten.
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Diese Verbindungen lassen sich nach dem erfindungsgemäßen Verfahren
herstellen, indem Dialkylxanthine mit einem Gemisch aus einem tertiären Amin der
Formel
in der R, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, und einer Epoxyverbindung
der Formel
in der die Substituenten R3, R,, R5 und R6 gleich oder verschieden sind und, wie
oben erwähnt, aus Wasserstoff oder einer Alkylgruppe mit I bis 3 Kohlenstoffatomen
oder einer Phenylgruppe bestehen können, umgesetzt werden.
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Die neue Kondensationsreaktion vorliegender Erfindung verläuft bereits
bei Zimmertemperatur, und die Kondensationsprodukte bilden sich sehr leicht, wenn
die Reaktionsmittel lediglich in ein geeignetes Reaktionsgefäß eingebracht und in
dem genannten Gefäß belassen werden, bis die Reaktion beendet ist, d. h. beispielsweise
24 4 bis 48 Stunden bei Zimmertemperatur. Die Reaktion wird vorzugsweise unter Mitverwendung
eines neutralen organischen Lösungsmittels durchgeführt, in welchem die Reaktionskomponenten
löslich sind. Als Lösungsmittel werden vorzugsweise die niedermolekularen aliphatischen
Alkohole, wie Äthanol, Propanol oder Isopropanol, oder höhermolekulare Alkohole,
wie normaler, sekundärer oder tertiärer Butylalkohol, Dioxan oder die Glykole, wie
Äthylen- und Propylenglykol, benutzt. Durch die Verwendung der genannten neutralen
Lösungsmittel wird eine innige und homogene Vermischung der Reaktionsteilnehmer
gewährleistet. Um die Bildung der gewünschten Dialkylxanthinkondensationsprodukte
zu beschleunigen und die Reaktion in möglichst kurzer Zeit zu Ende zu führen, wird
die Reaktion vorzugsweise bei einer erhöhten Temperatur, d. h. bei einer Temperatur
von etwa 60 bis Ion", und unter Rühren durchgeführt. Unter diesen Bedingungen ist
die Reaktion gewöhnlich in I bis 4 Stunden beendet.
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Zur Herstellung der genannten Kondensationsprodukte nach dem neuen
Verfahren wird das Dialkylxanthin vorzugsweise mit einem geringen Überschuß über
die theoretisch erforderlichen Mengen sowohl an dem tertiären Alkylamin als auch
der Epoxyverbindung zur Reaktion gebracht, damit das vorhandene Dialkylxanthin möglichst
vollständig umgesetzt wird.
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Es wurde gefunden, daß ein Überschuß der genannten Reaktionskomponenten
in Mengen von etwa 5 bis 1001o über die erforderliche stöchiometrische Menge ausreichend
ist.
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Die Reaktion verläuft unter den beschriebenen Bedingungen, gleichgültig
ob die Reaktion in einem wäßrigen oder nichtwäßrigen Medium durchgeführt wird. Wasser
kann beispielsweise vorhanden sein, wenn das tertiäre Alkylamin in Form seiner wäßrigen
Lösung benutzt wird. Die vorhandene Wassermenge soll möglichst gering gehalten werden;
um die im Gleichgewicht befindliche Reaktion zu Ende zu führen und damit eine hohe
Ausbeute an dem Verfahrensprodukt zu erhalten, wird der Hauptteil des Wassers aus
dem Reaktionsgemisch während der Reaktion und vor der Abtrennung des Kondensationsproduktes
entfernt. Die Reaktion verläuft um so schneller, je weniger Wasser vorhanden ist.
Wenn nur kleine Mengen Wasser oder von diesem nur Spuren vorhanden sind, so kann
die Abtrennung des Kondensationsproduktes leicht durchgeführt werden, indem einfach
das organische Lösungsmittel abdestilliert wird, das im Falle der Alkohole das Wasser
unter Bildung eines azeotropen Gemisches mitnimmt, worauf der Rückstand dann zur
Fällung des Produktes abgekühlt wird. Wenn die Menge des Wassers und des Lösungsmittels
hinreichend gering ist, so kann durch bloßes Kühlen des Reaktionsgemisches eine
Ausfällung des Produktes bewirkt werden. Infolge der wesentlich höheren Kosten der
wasserfreien Reaktionsmittel oder Lösungsmittel ist es jedoch technisch unwirtschaftlich,
die Reaktion unter wasserfreien Bedingungen durchzuführen, doch kann sie auf diese
Weise durchgeführt werden.
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Außer Trimethylamin, das bereits als Beispiel der tertiären Alkylamine,
die für die Herstellung der Kondensationsprodukte nach dem neuen Verfahren verwendet
werden können, erwähnt worden ist, können auch andere tertiäre Alkylamine, wie Triäthylamin,
Tripropylamin und Tributylamin, benutzt werden. Es wurde ferner gefunden, daß in
gleicher Weise auch unsymmetrische oder gemischte tertiäre Amine, wie Methyl-diäthylamin,
Äthyl-dimethylamin, Propyl-dimethylamin, Butyl-dimethylamin, für die Umsetzung verwendet
werden können und diese ebenfalls wertvolle Kondensationsprodukte der oben angegebenen
Formel ergeben. Auch können an Stelle derEpoxyverbindungen, wie Äthylenoxyd und
I, 2-Propylenoxyd, andere Epoxyverbindungen zur Herstellung der genannten Kondensationsprodukte
verwendet werden, beispielsweise I, 2-Butylenoxyd, 2, 3-Butylenoxyd, Styroloxyd.
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Außer Theophyllin, Theobromin und Paraxanthin, die oben bereits als
Beispiele für bei dem vorliegenden Verfahren brauchbare Dialkylxanthinverbindungen
erwähnt worden sind, können auch die entsprechenden Dialkylxanthine, in denen die
Alkylgruppe ein Äthylrest ist, sowie auch die in 8-Stellung substituierten Dialkylxanthinverbindungen,
wie 8-Brom-theophyllin, 8-Nitro-theophyllin und 8-Chlor-theophyllin, verwendet werden.
Diese substituierten Dialkylxanthine liefern, wenn sie nach dem vorliegenden Verfahren
kondensiert werden, die entsprechenden quaternären Ammoniumdialkylxanthinkondensationsprodukte.
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Um das erhaltene Reaktionsprodukt abzuscheiden, wird das nach beendeter
Reaktion verbleibende Gemisch zunächst, beispielsweise durch Destillation unter
verringertem Druck, eingeengt, um wenigstens den größten Teil des vorhandenen Wassers
zu entfernen. Das Produkt kristallisiert dann gewöhnlich aus dem verbleibenden Gemisch
leicht aus und kann dann abfiltriert und gegebenenfalls weiter gereinigt werden.
Durch das Entfernen des vorhandenen Wassers kann der kristalline Niederschlag durch
Filtration abgetrennt werden, und es braucht dann nur noch das organische Lösungsmittel
aus ihm verdampft zu werden, wodurch das Produkt in einer trockenen, leicht fließfähigen
kristallinen Form erhalten wird.
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Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
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Beispiel I 50 Gewichtsteile einer wäßrigen Lösung, die I2,5 Gewichtsteile
Trimethylamin und g Gewichtsteile Äthylenoxyd enthielt, wurden in einen Autoklav
aus rostfreiem Stahl gegeben, und es wurden dann unter Kühlen 36 Gewichtsteile wasserfreies
Theophyllin zugesetzt. Der Autoklav wurde dann geschlossen, und nachdem er 48 Stunden
auf etwa 2.00 gehalten worden war, wurde die Temperatur auf 1000 erhöht und der
Autoklav I Stunde auf dieser Temperatur gehalten.
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Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch aus dem Autoklav entfernt
und das Volumen durch Destillation unter verringertem Druck auf etwa die Hälfte
eingeengt. Es wurden dann etwa I20 Gewichtsteile Isopropanol zugesetzt und das nicht
umgesetzte Theopylli abffltriert. Das Filtrat wurde dann durch Destillation auf
etwa ein Drittel seines Volumens eingeengt, worauf weitere 40 Gewichtsteile Isopropanol
zugesetzt wurden. Die erhaltene Lösung wurde dann abgekühlt, worauf das Cholin-theophyllinat
auskristallisierte. Das weiße kristalline Produkt wurde abfiltriert und aus Isopropanol
umkristallisiert. Das Produkt wurde in einer Ausbeute von etwa 83,5 O/o der Theorie
erhalten und schmolz bei I88 bis 188,50.
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Beispiel 2 80 Gewichtsteile einer wäßrigen Lösung von Trimethylamin,
die 20 Gewichtsteile Trimethylamin enthielt, wurden unter Kühlen mit I5 Gewichtsteilen
Äthylenoxyd gemischt, worauf unter Rühren etwa 54 Gewichtsteile Theophyllin zugesetzt
wurden. Nachdem das Gemisch 48 Stunden bei Zimmertemperatur, d. h. bei etwa 20°,
durchgerührt worden war, wurde es dickflüssig. Das Reaktionsgemisch wurde dann durch
Destillation unter verringertem Druck konzentriert, um das vorhandene Wasser zu
entfernen. Darauf wurden etwa 80 Gewichtsteile Isopropanol zugesetzt und das Gemisch
abgekühlt, wodurch ein weißer kristalliner Niederschlag aus Cholin-theophyllinat
ausfiel. Nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol wurden 35 Gewichtsteile Cholin-theophyllinat
vom Schmelzpunkt I87,5 bis I88,5" erhalten.
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Beispiel 3 I4 GewichtsteileWasser und 120 Gewichtsteile wasserfreies
Isopropanol wurden in ein Reaktionsgefäß gegeben und mit einem Gemisch aus Eis und
Wasser gekühlt. Während des Kühlens wurden in das Alkoholgemisch 41 Gewichtsteile
wasserfreies Trimethylamin
eingeleitet und dann 15 Gewichtsteile
Äthylenoxyd zugesetzt. Dem so erhaltenen Gemisch wurden dann etwa 108 Gewichtsteile
Theophyllin zugesetzt, worauf das Gemisch 1 Stunde bei 0°, dann 1 Stunde bei Zimmertemperatur
und schließlich 2 Stunden bei 60° durchgerührt wurde. Die kleine Menge vorhandenen
Wassers erforderte keine azeotrope Destillation, um die Lösung zu konzentrieren.
Das Gemisch wurde dann abgekühlt und das sich abscheidende Cholintheophyllinat abfiltriert.
Es wurden 123 Gewichtsteile Cholin-theophyllinat erhalten, das ohne weitere Reinigung
bei I87,5 bis 189° schmolz. Durch Konzentrieren des Filtrates kann eine weitere
Menge des Produktes erhalten werden.
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Beispiel 4 50 Gewishtsteile einer wäßrigen Lösung, die 12,5 Gewichtsteile
Trimethylamin und g Gewichtsteile Äthylenoxyd enthielt, wurden in einen Autoklav
aus rostfreiem Stahl gegeben, worauf unter Kühlen 36 Gewichtsteile wasserfreies
8-Brom-theophyllin zugesetzt wurden. Der Autoklav wurde dann geschlossen, und nachdem
er 48 Stunden auf etwa 200 gehalten worden war, wurde die Temperatur auf 1000 erhöht
und 1 Stunde auf dieser Höhe gehalten. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch
dem Autoklav entnommen und das Volumen durch Destillation unter verringertem Druck
auf etwa die Hälfte verringert.
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Es wurden dann etwa 120 Gewichtsteile Isopropanol zugesetzt und das
nicht in Reaktion getretene Theophyllin abfiltriert. Das Volumen des Filtrates wurde
dann durch Destillation auf etwa ein Drittel eingeengt, worauf weitere 40 Gewichtsteile
Isopropanol zugesetzt wurden. Die erhaltene Lösung wurde abgekühlt, WQ-durch Cholin-8-brom-theophyllin
auskristallisierte. Das weiße kristalline Produkt wurde abfiltriert und aus Isopropanol
umkristallisiert. Das Produkt schmolz bei etwa 65°.
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Beispiel 5 80 Gewichtsteile einer wäßrigen Lösung von Trimethylamin,
die 20 Gewichtsteile Trimethylamin enthielt, wurden mit 15 Gewichtsteilen Äthylenoxyd
unter Kühlen gemischt, worauf unter Rühren etwa 54 Gewichtsteile 8-Chlor-theophyllin
zugesetzt wurden.
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Nachdem das Gemisch 48 Stunden bei Zimmertemperatur, d. h. bei etwa
20°, durchgerührt worden war, wurde es dickflüssig. Das Reaktionsgemisch wurde dann
durch Destillation unter verringertem Druck konzentriert, um das vorhandene Wasser
zu entfernen.
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Es wurden dann etwa 80 Gewichtsteile Isopropanol zugesetzt, worauf
das Gemisch abgekühlt wurde und ein weißer kristalliner Niederschlag aus Cholin-8-chlortheophyllinat
vom Schmelzpunkt 97 bis 99° ausfiel.
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Beispiel 6 I4 Gewichtsteile Wasser und 120 Gewichtsteile wasserfreies
Isopropanol wurden in ein Reaktionsgefäß gegeben und mit einem Gemisch aus Eis und
Wasser gekühlt. Während des Kühlens wurden 41 Gewichtsteile wasserfreies Trimethylamin
in das Alkoholgemisch eingeleitet, worauf Ig Gewichtsteile Äthylenoxyd zugesetzt
wurden. Zu dem so erhaltenen Gemisch wurden dann etwa Io8 Gewichtsteile 8-Nitrotheophyllin
gegeben, worauf das Gemisch I Stunde bei 0°, dann 1 Stunde bei Zimmertemperatur
und schließlich 2 Stunden bei 60° gerührt wurde. Das Gemisch wurde dann abgekühlt
und das ausgefallene Cholin-8-nitro-theophyllinat abfiltriert. Das erhaltene Produkt
schmolz bei 2480.
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Beispiel 7 32 Gewichtsteile Trimethylamin wurden in 80 Gewichtsteile
Isopropanol, das auf 0° abgekühlt war, eingeleitet, worauf der alkoholischen Lösung
von Trimethylamin 25 Gewichtsteile Äthylenoxyd zugesetzt wurden. Unter Rühren wurden
dann 72 Gewichtsteile Theophyllin langsam zugesetzt, worauf die so gebildete aufschlämmung
1 Stunde bei 0° und eine weitere Stunde bei etwa 20° durchgerührt wurde. Durch die
exotherm verlaufende Reaktion stieg die Temperatur sofort auf 65°, und sie fiel
nach zstündigem Rühren auf 60°. Die Aufschlämmung des gebildeten Cholintheophyllinats
wurde auf 0° abgekühlt, filtriert und der Rückstand mit Isopropanol gewaschen. Es
wurden Io6 Gewichtsteile Cholin-theophyllinat yom Schmelzpunkt I85,5 bis 187,50
erhalten, was einer Ausbeute von 93,50/0 entspricht.
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Beispiel 8 In 80 Gewichtsteile auf 0° gekühltes Isopropanol wurden
31 Gewichtsteile Trimethylamin eingeleitet, worauf 30 Gewichtsteile I, 2-Propylenoxyd
zugesetzt wurden. Unter Rühren wurden 72 Gewichtsteile Theophyllin langsam zugesetzt,
worauf die erhaltene Aufschlämmung I Stunde bei 5° und 11/2 Stunden bei etwa 200
durchgerührt wurde. Infolge der exotherm verlaufenden Kondensationsreaktion stieg
die Temperatur nach etwa 30 Minuten auf etwa 60°. Die Temperatur blieb während der
weiteren Reaktionsdauer von 11/2 Stunden auf etwa 60°, Die Aufschlämmung wurde dann
auf etwa 0° abgekühlt und das gebildete Produkt abfiltriert. Nach dem Umkristallisieren
aus Isopropanol wurden etwa 80 Gewichtsteile B-Methyl- cholin- theopfryinat vom
Schmelzpunkt I86,5 bis I87,5" erhalten. Bei einer Mischschmelzpunktsprobe, die mit
einer Probe Cholintheophyllinat vom Schmelzpunkt I86,5 bis I87,5", das nach dem
Beispiel 7 hergestellt worden war, durchgeführt wurde, fiel der Schmelzpunkt auf
I70 bis 1720. Die Analyse für C13H23 03N5 ergab die folgenden Werte: *°/0 N °/0
C 0/0H berechnet ............. 23,6, 52,5, 7,79; gefunden .............. 24,0 52,9,
7,60.
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Beispiel g 80 Gewichtsteile über Calciumoxyd getrocknetes Isopropanol
wurden in ein Reaktionsgefäß gegeben und auf - 10° abgekühlt, worauf. 28 Gewichtsteile
wasserfreies
Trimethylamin zugesetzt wurden. Während dieses Gemisch auf - 10° gehalten wurde,
wurden 21 Gewichtsteile Äthylenoxyd und dann 65 Gewichtsteile Theophyllin zugesetzt.
Die erhaltene Aufschlämmung wurde I Stunde bei - 10° und 1 Stunde bei etwa 200 gerührt.
Während des Rührens stieg die Temperatur auf etwa 61°, und das Rühren wurde bei
etwa 60° noch I1/2 Stunden weiter fortgesetzt. Die erhaltene Aufschlämmung wurde
dann abgekühlt, filtriert und der Filterkuchen sorgfältig mit Isopropanol gewaschen.
Es wurden 99 Gewichtsteile Cholin-theophyllinat vom Schmelzpunkt I85,5 bis 187°
erhalten, was einer Ausbeute von 970/0 der Theorie entspricht.