DE4341156C1

DE4341156C1 - Verwendung von in Wasser redispergierbaren Kunststoffdispersionspulvern als Arzneimittelträger

Info

Publication number: DE4341156C1
Application number: DE19934341156
Authority: DE
Inventors: Reiner Dr Figge; Tibor Dr Kelen; Paul Gerhard Dr Kirst; Miklos Dr Zsuga
Original assignee: Wacker Chemie AG
Current assignee: Wacker Chemie AG
Priority date: 1993-12-02
Filing date: 1993-12-02
Publication date: 1995-02-23
Anticipated expiration: 2013-12-03
Also published as: DE4341156C2

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von in Wasser redis pergierbaren Kunststoffdispersionspulvern als Arzneimittel träger in Arzneiformen mit gesteuerter Wirkstoffabgabe.

Die EP-A 313 535 betrifft pharmazeutische Formulierungen zur retardierten Freisetzung von Buspiron bei oraler Applikati on, wobei der Wirkstoff in Tablettenformulierungen mit was serunlöslichen Polymerpulvern oder Gemischen dieser Polymer pulver appliziert wird. Formkörper, welche pharmazeutische Wirkstoffe und hydrophobe Polymerpulver als Matrixmaterial enthalten, sind Gegenstand der EP-A 168 522. Die EP-A 463 833 beschreibt die Verwendung von Vinylacetat/Ethylen-Copolyme risaten als Matrixpolymerisate in pharmazeutischen Formulie rungen mit Retardwirkung. Die Verwendung von wasserunlösli chen Polymerisaten bewirkt zwar eine pH-unabhängige retar dierende Wirkung; nachteilig ist allerdings die inhomogene Verteilung des Wirkstoffes bei der Herstellung und die gene rell sehr niedere Permeabilität bei der Verwendung von her kömmlichen Polymerisaten mit kompaktem Korn.

Aus EP-A 253 490 ist bekannt, als Arzneimittelträger für die retardierte Freisetzung einer Wirkstoffkombination, Gemische aus wasserlöslichen Polymerisaten und wasserunlöslichen Polymerisaten einzusetzen. Nachteilig ist dabei die aufwen dige Herstellung der Arzneimittel-Zubereitung. Die US-A 3 629 393 beschreibt ein aufwendig herzustellendes Gemisch aus Granulat mit Wirkstoff und hydrophobem Polymer, Granulat mit wasserquellbarem Polymer und pharmazeutischem Trägermaterial und einem Granulat aus pharmazeutischem Träger.

Die DE-A 34 32 573 beschreibt Arzneimittelträger aus Hydrogel- Zusammensetzungen zweier nicht-vernetzter thermoplastischer Polymere, von denen das eine hydrophil, das andere hydrophob ist. Die Herstellung der Zusammensetzung erfolgt durch Lösen der Komponenten in einem organischen Lösungsmittel und Ab dampfen des Lösungsmittels. Ganz abgesehen von der Emis sionsproblematik bei diesem Herstellverfahren, sind damit keine Arzneimittelträger mit Kern-Hülle-Struktur zugäng lich.

Die DE-C 34 43 587 betrifft einen pharmazeutischen Trägerstoff auf der Basis einer Mischung von wasserlöslichen Komponen ten: Hyxdroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und Carboxyvinylpolymer. Die Herstellung erfolgt durch ein faches Vermischen. Die Herstellung von Arzneimittelträgern, welche unabhängig vom pH-Wert wasserunlöslich sind, ist mit tels eines Gemisches aus wasserlöslichen Komponenten nicht möglich.

Aus der DE-A 41 38 513 sind Arzneimittelträger bekannt, welche aus einem Gemisch aus wasserunlöslichem Polyacrylat und was serlöslicher Hydroxyalkylcellulose bestehen und durch Schmelzextrusion bei 50 bis 200°C hergestellt werden. Abge sehen von den bei diesem Verfahren notwendigen erhöhten Tem peraturen sind Arzneimittelträger mit Kern-Hülle-Struktur und variabler Porosität sowie homogener Wirkstoffverteilung nicht zugänglich.

Redispergierbare Pulver von anionischen Methacrylsäure-Co polymeren mit Methylmethacrylat oder Ethylacrylat werden in Eudragit® Info F-2 (Firmenschrift der Röhm GmbH) als geeig nete Matrixsubstanzen für Arzneimittelformulierungen mit re tardierter Wirkstoff-Freisetzung beschrieben. Nachteilig ist hierbei die pH-abhängige Löslichkeit.

Es bestand daher die Aufgabe Arzneimittelträger auf der Basis von Polymerpulvern zur Verfügung zu stellen, welche unabhängig vom pH-Wert wasserunlöslich sind, welche bei der Herstellung eine homogene Verteilung der Wirkstoffkomponente sicherstellen und welche die verzögerte Diffusion der Wirk stoffkomponente bewirken.

Überraschenderweise wurde gefunden, daß diese Aufgabe mit tels Kunststoff-Dispersionspulver lösbar ist, welche bisher nur als Bindemittel für Baukleber, Mörtel und Dispersions farben bekannt waren.

Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von in Wasser redispergierbaren Kunststoffdispersionspulvern als Arznei mittelträger in Arzneiformen mit gesteuerter Wirkstoffabga be, dadurch gekennzeichnet, daß die Kunststoffdispersions pulver-Partikel eine Kern-Hülle-Struktur haben und

a) 5 bis 95 Gew.-% eines oder mehrerer wasserunlöslicher Kernpolymerisate mit einer Glasübergangstemperatur T_g von -50°C bis +50°C und
b) 95 bis 5 Gew.-% eines oder mehrerer wasserlöslicher oder wasserquellbarer Hüllpolymerisate mit einer T_g 30°C enthalten.

Vorzugsweise beträgt der Gehalt an wasserunlöslichem Kern polymerisat a) 50 bis 85 Gew.-%. Die T_g des wasserunlöslichen Kernpolymerisats beträgt vorzugsweise -20°C bis +50°C. Die Teilchengröße des redispergierbaren Kern-Hülle-Dispersions pulvers beträgt vorzugsweise 5 bis 400 µm. Bezüglich der Teilchenmorphologie bestehen die redispergierbaren Kunst stoffdispersionspulver aus porösen oder nicht porösen, ku gelförmigen Partikeln, welche aus einem hydrophoben, wasser unlöslichen Kern und einer hydrophilen, wasserlöslichen oder wasserquellbaren Hülle aufgebaut sind, und deren Porosität mit steigendem Anteil an Hüllpolymerisat zunimmt.

Bevorzugte wasserunlösliche Kernpolymerisate a) sind:
Vinylacetat-Homopolymerisate;
Vinylacetat/Ethylen-Copolymere;
Copolymere von Vinylacetat mit (Meth)acrylsäureestern von Alkoholen mit 1 bis 10 C-Atomen wie Methylacrylat, Methyl methacrylat, Ethylacrylat, n-Butylacrylat, 2-Ethylhexylacry lat, beispielsweise Vinylacetat/Butylacrylat-Copolymer;
Copolymere von Vinylacetat mit Vinylestern von C₃-C₁₈-Car bonsäuren wie Vinylpropionat, Vinyllaurat, Vinylpivalat, VeoVa9 oder VeoVa10 (Vinylester von α-verzweigten Carbonsäu ren mit 9 bzw. 10 C-Atomen, Handelsprodukt der Shell), bei spielsweise Vinylacetat/Vinyllaurat-Copolymer oder Vinylace tat/VeoVa9-Copolymer;
Copolymere von Vinylacetat mit Estern ethylenisch ungesät tigter Dicarbonsäuren, beispielsweise Vinylacetat/Diisopro pylfumarat;
Vinylpropionat-Homopolymerisate;
Copolymere von Vinylpropionat mit (Meth)acrylsäure und/oder (Meth)acrylsäureestern von Alkoholen mit 1 bis 10 C-Atomen;
Homo- und Copolymerisate von (Meth)acrylsäureestern von Al koholen mit 1 bis 10 C-Atomen, welche gegebenenfalls noch Acrylsäure- und/oder Methacrylsäureeinheiten enthalten, bei spielsweise Butylacrylat/Methylmethacrylat-Copolymer;
Vinylchlorid/Ethylen-Copolymere sowie Copolymere von Vinyl chlorid, Ethylen mit Vinylestern von C₃-C₁₈-Carbonsäuren, beispielsweise Vinylchlorid/Ethylen/Vinyllaurat-Copolymere;
Vinylchlorid/Vinylacetat-Copolymere sowie Copolymere von Vinylchlorid mit Acrylsäureestern von Alkoholen mit 1 bis 10 C-Atomen, beispielsweise Vinylchlorid/Butylacrylat-Copolyme re.

Copolymere von Styrol, beispielsweise Styrol-Butylacrylat-, Styrol-2-Ethylhexylacrylat- oder Styrol-Butadien-Copolymeri sate.

Gegebenenfalls können auch Gemische der genannten Homo- oder Copolymere eingesetzt werden.

Bevorzugte wasserlösliche oder wasserquellbare Hüllpolymeri sate b) sind:
Polyvinylalkohol oder teilweise hydrolysiertes Polyvinylace tat mit einem Hydrolysegrad von 40 bis 80 Mol-%; ganz oder teilweise hydrolysierte Vinylacetat-Isopropenylacetat-Co polymere; Polyvinylpyrrolidon oder Vinylpyrroli don/Vinylacetat-Copolymere;
Cellulosederivate wie Methylcellulose oder Hydroxypropylcel lulose;
Stärke oder Stärkederivate wie Hydroxyalkyletherstärken;
Homopolymere von Acrylsäure oder Methacrylsäure sowie Copo lymerisate von Acrylsäure oder Methacrylsäure mit geringen Anteilen an Comonomeren aus der Gruppe Vinylester von C₃- bis C₁₈-Carbonsäuren, (Meth)acrylsäureester von Alkoholen mit 1 bis 10 C-Atomen, Maleinsäure, Fumarsäure, Itakonsäure, sowie Salze der genannten Homo- und Copolymerisate von (Meth)acrylsäure;
Copolymere von Styrol mit Maleinsäure sowie sulfonierte Polystyrole;
sulfonierte und nichtsulfonierte Melaminformaldehydharze, Phenolformaldehydharze und Naphthalinformaldehydharze.

Gegebenenfalls können auch Gemische der genannten Homo- und Copolymerisate eingesetzt werden.

Besonders bevorzugt sind Kunststoffdispersionspulver, enthal tend

a) 50 bis 85 Gew.-% eines wasserunlöslichen Kernpolymerisats mit einer Glasübergangstemperatur T_g von -20°C bis +50°C aus der Gruppe Polyvinylacetat, Vinylacetat/Ethylen-Co polymer, Vinylacetat/Butylacrylat-Copolyiner, Vinylace tat/Vinyllaurat-Copolymer, Vinylacetat/VeoVa9-Copolymer, Vinylacetat/Diisopropylfumarat, Vinylchlorid/Ethylen-Co polymer, Vinylchlorid/Ethylen/Vinyllaurat-Copolymer, Vinylchlorid/Vinylacetat-Copolymer, und
b) 15 bis 50 Gew.-% eines wasserlöslichen oder wasserquellba ren Hüllpolymerisats mit einer T_g 30°C aus der Gruppe Polyvinylalkohol, teilweise hydrolysiertes Polyvinylace tat mit einem Hydrolysegrad von 40 bis 80 Mol-%, Polyvi nylpyrrolidon, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Stärke, Polyacrylsäure.

Am meisten bevorzugt sind Kunststoffdispersionspulver, ent haltend

a) 50 bis 85 Gew.-% eines wasserunlöslichen Kernpolymerisats mit einer Glasübergangstemperatur T_g von -20°C bis +50°C aus der Gruppe Polyvinylacetat, Vinylacetat/Ethylen- Copolymer, Vinylchlorid/Ethylen-Copolymer, Vinylchlo rid/Ethylen/Vinyllaurat-Copolymer, und
b) 15 bis 50 Gew.-% eines wasserlöslichen oder wasserquellba ren Hüllpolymerisats mit einer T_g 30°C aus der Gruppe Polyvinylalkohol und teilweise hydrolysierte Polyvinyl acetate mit einem Hydrolysegrad von 40 bis 80 Mol-%.

Die Herstellung des Kernpolymerisats a) erfolgt nach dem Emulsionspolymerisationsverfahren und wird in den üblichen Reaktoren durchgeführt. Die Polymerisation kann diskonti nuierlich oder kontinuierlich, mit oder ohne Verwendung von Saatlatices, unter Vorlage aller oder einzelner Bestandteile des Reaktionsgemisches, oder unter teilweiser Vorlage und Nachdosierung der oder einzelner Bestandteile des Reakti onsgemisches, oder nach dem Dosierverfahren ohne Vorlage durchgeführt werden. Die Polymerisation wird in einem Tempe raturbereich von 0 bis 100°C durchgeführt und mit den für die Emulsionspolymerisation üblicherweise eingesetzten was serlöslichen Radikalbildnern eingeleitet. Als Dispergier mittel können alle üblicherweise bei der Emulsionspolymeri sation verwendeten Emulgatoren und Schutzkolloide eingesetzt werden.

Bei dem Hüllpolymerisat b) handelt es sich um Schutzkolloide wie sie beispielsweise in der Suspensionspolymerisation ein gesetzt werden. Diese Polymerisate sind im Handel erhält lich, weshalb auf deren Herstellung nicht weiter eingegangen wird.

Zur Herstellung des redispergierbaren Kunststoffdispersions pulvers wird das Kernpolymerisat a) als wäßriger Latex ein gesetzt. Diesem Latex wird das Hüllpolymerisat b) vorzugs weise als wäßrige Lösung zugesetzt. Nach Vermischung des wäßrigen Latex des Kernpolymerisats a) mit der wäßrigen Lö sung des Hüllpolymerisats b) mittels dafür üblicher Techno logie, beispielsweise in Rührwerken, wird die resultierende Dispersion mittels Dünnschicht-, Sprüh- oder Gefriertrock nung getrocknet, vorzugsweise sprüh- oder gefriergetrocknet, besonders bevorzugt sprühgetrocknet. Bei der Sprühtrocknung kann auf bekannte Vorrichtungen, wie z. B. Versprühen durch Mehrstoffdüsen oder mit der Scheibe in einem gegebenenfalls erhitzten Trockengasstrom zurückgegriffen werden. Im allge meinen werden Temperaturen über 250°C nicht angewendet. Die optimale Temperatur des Trockengases kann in wenigen Versu chen ermittelt werden; oft haben sich Temperaturen über 60°C besonders bewährt. Man erhält Pulver, deren Partikel aus hy drophobem Kernpolymerisat a) bestehen, welches mit hydrophi lem Hüllpolymerisat b) umhüllt ist.

Die redispergierbaren Kunststoffdispersionspulver eignen sich vorzugsweise als Arzneimittelträger in festen Arznei formen mit gesteuerter Wirkstoffabgabe, beispielsweise in Tabletten, Kapseln, Pulvern, Granulaten. Neben Wirkstoff und Kunststoffdispersionspulver können gegebenenfalls noch iner te Füllstoffe, wie Cellulose, Lactose oder Dextrose mitver wendet werden. Desgleichen können Gleitmittel wie Talkum oder Magnesiumstearat in den üblichen Mengen mitverwendet werden.

Zur Herstellung der festen Arzneimittelformen unter Verwen dung der Kunstoffdispersionspulver werden die ebengenannten Komponenten vorzugsweise trocken, mit der in der Arzneimit telherstellung üblichen Technologie, beispielsweise mit Zwangsmischern, vermischt. Zur Herstellung von Tabletten können die Gemische mit den üblichen Tablettiereinrichtungen direkt verpreßt werden.

Im Vergleich zu aus dem Stand der Technik bekannten Arznei mittelträgern besteht der Vorteil der erfindungsgemäß ver wendeten redispergierbaren Kunststoffdispersionspulver dar in, daß sich die physikalischen und physikochemischen Eigenschaften des Arzneimittelträgers und damit mittelbar der damit hergestellten Arzneiformen über einen weiten Be reich variieren lassen. Die Teilchengröße und Teilchen größenverteilung läßt sich über das Trocknungsverfahren steuern, wobei bei der am meisten bevorzugten Sprühtrocknung sehr feine Teilchen resultieren. Die Porosität und damit die Diffusionsdurchlässigkeit der Trägersubstanzen nimmt mit steigendem Gehalt an hydrophilem Hüllpolymerisat b) zu. Über das Verhältnis von Kernpolymerisat a) zu Hüllpolymerisat b) in den Pulverpartikeln läßt sich auch die Hydrophilie des Arzneimittelträgers und damit die Kompatibilität zum jeweils eingesetzten Wirkstoff und dessen homogene Verteilung in der Arzneiform beeinflussen. Ein weiterer Vorteil der erfindungs gemäß verwendeten Arzneimittelträger besteht darin, daß die se durch den Gehalt an hydrophobem, wasserunlöslichem Kern polymerisat a) pH-unabhängig unlöslich bleiben und deshalb sowohl im sauren Magensaft als auch im neutralen bis basi schen Milieu des Darmtrakts eine retardierte Freisetzung des Wirkstoffs bewirken.

Die nachfolgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung:

Zur Bestimmung der Wirkstoffabgabe wurden als Modell-Wirk stoffe Theophyllin und Chinin-Sulfat ausgewählt, da diese Verbindungen über einen weiten pH-Bereich stabil bleiben und aufgrund der UV-Aktivität dieser Verbindungen deren Frei setzung gut zu beobachten ist.

Für die Herstellung der Tabletten wurde folgende Basisrezep tur gewählt:

19 Gew.-% Wirkstoff, 78 Gew.-% Dispersionspulver und 3 Gew.-% Mg- Stearat.

Zur Herstellung der Tabletten wurden jeweils 30 mg Theophyl lin bzw. 50 mg Chinin-Sulfat mit 120 mg bzw. 200 mg Disper sionspulver und mit 4.4 mg bzw. 7.3 mg Magnesiumstearat in einem Achatmörser intensiv vermischt. Mit einer manuellen Tablettenpresse wurden mit einem Druck von 150 Nm Tabletten der obengenannten Zusammensetzung mit einem Durchmesser von 8 mm gepreßt.

Als Dispersionspulver wurden eingesetzt:
(Die T_g wurde mit der DSC-Methode bestimmt. Da bei Polyviny lalkohol der T_g-Wert vom Restwassergehalt abhängig ist, wird der Literaturwert von 85°C angegeben).

Dispersionspulver A:
a) 89 Gew.-% Polyvinylacetat (T_g = 33°C)
b) 11 Gew.-% Polyvinylalkohol (T_g = 85°C)
Dispersionspulver B:
a) 94 Gew.-% Polyvinylacetat (T_g = 33°C)
b) 6 Gew.-% Polyvinylalkohol (T_g = 85°C)
Dispersionspulver C:
a) 85 Gew.-% Vinylacetat/Ethylen-Copolymer (T_g = -8°C)
b) 15 Gew.-% Polyvinylalkohol (T_g = 85°C)
Dispersionspulver D:
a) 85 Gew.-% Vinylacetat/Butylacrylat-Copolymer (T_g = 15°C)
b) 15 Gew.-% Polyvinylalkohol (T_g = 85°C)
Dispersionspulver E:
a) 85 Gew.-% Vinylacetat/Vinyllaurat-Copolymer (T_g = 12°C)
b) 15 Gew.-% Polyvinylalkohol (T_g = 85°C)
Dispersionspulver F:
a) 85 Gew.-% Vinylchlorid/Ethylen/Vinyllaurat-Copolymer (T_g = 1°C)
b) 15 Gew.-% Polyvinylalkohol (T_g = 85°C).

Die Messungen wurden in künstlichem Magensaft bzw. künstli chem Darmsaft der nachfolgenden Rezeptur durchgeführt:

A) Künstlicher Magensaft:
2.0 g NaCl, 3.2 g Pepsin und 25 g 10%ige HCl wurden mit destilliertem Wasser auf 1000 ml aufgefüllt (pH = 1.2).
B) Künstlicher Darmsaft:
6.8 g KH₂PO₄ wurden in 250 ml destilliertem Wasser gelöst.
Zu dieser Lösung wurden 400 ml destilliertes Wasser gegeben und 10.0 g Pankreatin darin gelöst. Anschließend wurde der pH der Lösung mit 0.1-molarer NaOH auf 7.5 eingestellt und schließlich mit destilliertem Wasser auf 1000 ml aufge füllt.
Meßverfahren zur Bestimmung der Wirkstoffabgabe:
Zur Bestimmung der Wirkstoffabgabe wurden pro Meßwert 6 Ta bletten eingesetzt und das Ergebnis der Einzelmessungen ge mittelt. Die Lösungsversuche wurden mit einem Philips PU 8505/60 Tablet Dissolution Monitoring System durchgeführt, welches mit 6 Bädern und Körben zur Probenhalterung ausgerü stet war. Die Bäder wurden mit jeweils 900 ml künstlichem Magensaft oder künstlichem Darmsaft befüllt. Die Messungen erfolgten unter Rühren mit 100 ± 1 U/min und bei einer Tem peratur von 37.0 ± 0.2°C. Die Temperatur und Rührrate wurden während der Messungen konstant gehalten. Die Tabletten wur den mittels der Körbe in die mit künstlichem Magensaft be füllten Bäder gegeben und die Wirkstoff-Freisetzung über 3 Stunden verfolgt. Anschließend wurde in den Bädern der künst liche Magensaft durch künstlichen Darmsaft ausgetauscht, die Tabletten wieder ins Medium gegeben und in analoger Weise über 5 Stunden die Wirkstoffabgabe der Tabletten im Darmsaft verfolgt. Zur Messung der Wirkstoffabgabe in den Medien wur den über perestaltische Pumpen in Zeitabständen Proben aus den 6 Bädern entnommen und in einem Philips PU 8620 UV-VIS Spectrophotometer die Wirkstoffabgabe über die Messung der UV-Absorption in Quarzküvetten verfolgt. Die Absorptions daten wurden an einen Rechner weitergegeben und dort mittels der Weibull-Gleichung ausgewertet.
Weibull-Gleichung:
F(t) = F_∞ (1-exp[-(t/td)β]))
F(t) = zum Zeitpunkt t freigesetzter Wirkstoffanteil 0 F(t) 1
F_∞ = gesamter während der Messung freigesetzter Wirkstoff anteil
t_d = Zeitpunkt zu dem ein Anteil von 63.3% des Wirkstoffs freigesetzt ist.
β = Qualitativer Wert zum Grad der Beeinflussung der Wirk stoff-Freisetzung durch parallel auftretende Prozesse, wie Diffusion oder Zerfall.

Beispiel 1

Die Wirkstoffabgabe von 30 mg Theophyllin und 120 mg Disper sionspulver enthaltenden Tabletten in künstlichem Magensaft und anschließend in künstlichem Darmsaft wurde in jeweils sechs parallelen Messungen mittels der eben beschriebenen Methode verfolgt. Die nachfolgende Tabelle 1 gibt die Ergeb nisse der Messungen für die Zubereitungen mit den einzelnen Dispersionspulvern wieder.

Tabelle 1

Die Ergebnisse von Tabelle 1 zeigen, daß die Wirkstoffabgabe sofort einsetzte, wie bei unbeschichteten Tabletten auch zu erwarten war. Die F_∞-Werte sind nahe 100, das heißt, es tra ten keine ungewöhnlichen Lösungsphänomene auf. Die β-Werte sind im allgemeinen kleiner 1. Das heißt, im künstlichen Ma gensaft setzt die Wirkstoffabgabe mit relativ hoher Rate spontan ein und steigt dann allmählich auf den Endwert an. Nach einem geringen Anfangseffekt erfolgt die Wirkstoff abgabe annähernd konstant nach einer Kinetik nullter Ord nung. Im künstlichem Darmsaft setzt sich die Wirkstoffabgabe in gleicher Weise fort, ohne signifikante Änderungen. Die t_d-Werte zeigen, daß mit den Dispersionspulvern A bis F als Arzneimittelträger eine retardierte Wirkstoffabgabe erzielt wird.

Beispiel 2

Die Wirkstoffabgabe von 50 mg Chininsulfat und 200 mg Dis persionspulver enthaltenden Tabletten in künstlichem Magen saft wurde in jeweils sechs parallelen Messungen mittels der eben beschriebenen Methode verfolgt. Die nachfolgende Tabel le 2 gibt die Ergebnisse der Messungen für die Zubereitungen mit den einzelnen Dispersionspulvern wieder.

Tabelle 2

In Tabelle 2 sind nur die Ergebnisse der Untersuchungen in künstlichem Magensaft aufgeführt, da die Messungen in künst lichem Darmsaft, aufgrund der geringen Löslichkeit der freien Chininbase in diesem Medium, keine signifikanten Er gebnisse erbrachten. Die t_d-Werte zeigen, daß vor allem mit den Dispersionspulvern E und F als Arzneimittelträger eine retardierte Wirkstoffabgabe erzielt wird. Die ß-Werte sind für diese Pulver kleiner 1. Das heißt, die Wirkstoffabgabe setzt mit relativ hoher Rate spontan ein und steigt dann allmählich auf den Endwert an. Nach einem geringen Anfangs effekt erfolgt die Wirkstoffabgabe annähernd konstant nach einer Kinetik nullter Ordnung.

Claims

1. Verwendung von in Wasser redispergierbaren Kunststoff dispersionspulvern als Arzneimittelträger in Arzneifor men mit gesteuerter Wirkstoffabgabe, dadurch gekenn zeichnet, daß die Kunststoffdispersionspulver-Partikel eine Kern-Hülle-Struktur haben und

2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Kunststoffdispersionspulver

a) 50 bis 85 Gew.-% eines wasserunlöslichen Kernpolymeri sats mit einer Glasübergangstemperatur T_g von -20°C bis +50°C aus der Gruppe Polyvinylacetat, Vinylace tat/Ethylen-Copolymer, Vinylacetat/Butylacrylat-Co polymer, Vinylacetat/Vinyllaurat-Copolymer, Vinylace tat/VeoVa9-Copolymer, Vinylacetat/Diisopropylfumarat, Vinylchlorid/Ethylen-Copolymer, Vinylchlorid/Ethy len/Vinyllaurat-Copolymer, Vinylchlorid/Vinylacetat- Copolymer, und
b) 15 bis 50 Gew.-% eines wasserlöslichen oder wasser quellbaren Hüllpolymerisats mit einer T_g 30°C aus der Gruppe Polyvinylalkohol, teilweise hydrolysiertes Polyvinylacetat mit einem Hydrolysegrad von 40 bis 80 Mol-%, Polyvinylpyrrolidon, Methylcellulose, Hydroxy propylcellulose, Stärke, Polyacrylsäure enthalten.

3. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Kunststoffdispersionspulver

a) 50 bis 85 Gew.-% eines wasserunlöslichen Kernpolymeri sats mit einer Glasübergangstemperatur T_g von -20°C bis +50°C aus der Gruppe Polyvinylacetat, Vinylace tat/Ethylen-Copolymer, Vinylchlorid/Ethylen-Copoly mer, Vinylchlorid/Ethylen/Vinyllaurat-Copolymer, und
b) 15 bis 50 Gew.-% eines wasserlöslichen oder wasser quellbaren Hüllpolymerisats mit einer T_g 30°C aus der Gruppe Polyvinylalkohol und teilweise hydroly siertes Polyvinylacetat mit einem Hydrolysegrad von 40 bis 80 Mol-% enthalten.

4. Verwendung von Arzneimittelträgern nach Anspruch 1 bis 3 zur Herstellung von Tabletten, Kapseln, Pulvern und Gra nulaten.

5. Verwendung nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeich net, daß die Arzneiformen durch Direktverpressung der pulverförmigen Arzneimittelträger mit den Wirkstoffen und anderen üblichen Zusätzen hergestellt werden.