DE4324014C2 - Verfahren zur Herstellung einer in Wasser rekonstituierbaren Zubereitung - Google Patents

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung einer in physiologisch verträglichen Flüssigkeiten rekonstituierbaren festen Zube­ reitung für den Wirkstoff Pantoprazol.

Aus EP-B-0166287 ist der Wirkstoff 5-Difluormethoxy-2-[(3,4-dimethyl- 2-pyridyl)methylsulfinyl]-1H-benzimidazol bekannt. Dieser Wirkstoff, der unter dem International Nonproprietory Name (INN) Pantoprazol bekannt ist, eignet sich insbesondere bei parenteraler Verabreichung in hervorragender Weise zur Behandlung akuter blutender Magen-Ulzera. Zur intravenösen Verabreichung wird vorteilhaft das Sesquihydrat des Natriumsalzes von Pantoprazol eingesetzt. Dieses ist jedoch in wäßrigen Lösungen für eine Lagerhaltung auch bei Kühlung nicht stabil genug. Auch die Einarbeitung des Wirkstoffes in nichtphysiologische Lösungsmittel, wie z. B. Polyethylen­ glykol führt nicht zu Lösungen, die bei Raumtemperatur gelagert werden können. Diese Lösungen müssen bei 4°C bis 8°C gelagert werden. Weiterhin nachteilig ist hierbei die bei diesen Temperaturen hohe Viskosität, die ein dosiergenaues Entnehmen und Verdünnen mit Wasser für Injektionszwecke sehr erschwert.

Es besteht daher ein Bedarf an einer für parenterale Zwecke geeigneten festen Formulierung für Pantoprazol-Natrium-Sesquihydrat, die eine ausreichende Lagerstabilität bei Raumtemperatur über mindestens 18 Monate besitzt und einfach auf die zu verabreichende Dosis in flüssiger Form rekonstituierbar ist.

Zahlreiche Versuche, den Wirkstoff mit und ohne Hilfsstoffe zu lyophilisieren, führten nicht zu brauchbaren Lyophilisaten. Aus den Erfahrungen bei der Herstellung von Pantoprazol-Tabletten war zu erwarten, daß der für Lyophilisierungen gebräuchliche Hilfsstoff Mannit geeignet sein könnte. Jedoch führte das Lyophilisieren des Wirkstoffs in Gegenwart von Mannit als Hilfsstoff nicht zu einer befriedigenden physikalischen Stabi­ lität.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß es möglich ist, unter be­ stimmten Bedingungen Pantoprazol-Natrium-Sesquihydrat mit Saccharose als Hilfsstoff zu einem Produkt mit den gewünschten Eigenschaften zu lyophili­ sieren. Dies ist deshalb als überaus überraschend anzusehen, weil sich Saccharose bei der Entwicklung von Pantoprazol-Tabletten als inkompatibel mit dem Wirkstoff erwiesen hatte. Es wurde gefunden, daß diese Inkompati­ bilität durch eine schnelle und effiziente Trocknung bei einer Produkt­ temperatur von -25°C bis -30°C, vorzugsweise bei -27°C, während des Lyophilisationsprozesses überwunden werden kann.

Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung eines Lyophilisats von Pantoprazol-Natrium-Sesquihydrat, das dadurch gekenn­ zeichnet ist, daß man Pantoprazol-Natrium-Sesquihydrat in Gegenwart von Saccharose als Hilfsstoff bei einer Produkttemperatur von -25°C bis -30°C, vorzugsweise bei einer Temperatur von -27°C, lyophilisiert.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Saccharose als Hilfsstoff enthaltendes Lyophilisat von Pantoprazol-Natrium-Sesquihydrat, hergestellt nach dem erfindungsgemäßen Verfahren.

Weitere Gegenstände ergeben sich aus den Patentansprüchen.

Herstellungsbeispiel

Zur Herstellung von 700 Einzeldosen wird eine Lösung von 31,57 g Panto­ prazol-Natrium-Sesquihydrat und 25,31 g Saccharose in 1208,72 g Wasser für Injektionszwecke hergestellt. 700 Vials werden mit je 1,8 ml dieser Lösung befüllt.

Die Lyophilisierung wird wie folgt durchgeführt:
Der Kondensator wird auf -70°C vorgekühlt. Die Stellfläche wird mit den Vi­ als mit aufgesetztem Stopfen beladen und auf -32°C gekühlt. Nach Abkühlen des Vialinhalts auf -27°C wird ein Vakuum von weniger als 0.58 mbar ange­ legt. In einer ersten Trocknungsphase wird unter Nachregelung der Tempera­ tur der Stellfläche der Vialinhalt für acht Stunden auf -27°C gehalten. In einer zweiten Trocknungsphase wird das Vakuum auf einen möglichst kleinen Wert gebracht und danach die Temperatur um 5°C pro Stunde erhöht, bis 35°C erreicht sind. Bei dieser Temperatur wird das Lyophilisat zwei Stunden lang getempert. Nach Fluten der Lyophilisationskammer mit Stickstoff werden die Vials mit Stopfen verschlossen und nach Entnahme aus der Lyophilisations­ kammer verbördelt.

Pro Vial sind 45,1 mg Pantoprazol-Natrium-Sesquihydrat enthalten. Zur Ver­ abreichung werden die Vialinhalte mit 10 ml physiologischer Kochsalzlösung rekonstituiert und als klare Lösung injiziert.

Die Lyophilisierung von Pantoprazol-Natrium-Sesquihydrat (PNS) mit Mannit und Saccharose wurde mittels DSC (Differential Scanning Calorimetry) unter­ sucht, wobei insbesondere die Größen Wg (Restfeuchte, d. h. während der Se­ kundärtrocknung zu entfernendes Wasser) und Tg (Glasübergangstemperatur des Lyophilisats) ermittelt wurden. Die Glasübergangstemperatur bestimmt die physikalische und chemische Lagerstabilität des Lyophilisats und sollte möglichst weit über den bei der Lagerung zu erwartenden Temperaturen lie­ gen. Für ein erfindungsgemäßes Lyophilisat wurde eine Glasübergangstempera­ tur Tg von 72°C ermittelt und eine Restfeuchte Wg von nur 1,3%. Demgegen­ über ergibt sich für ein Lyophilisat aus Mannit und PNS eine theoretische Glasübergangstemperatur Tg von lediglich 45°C (extrapoliert auf eine völli­ ge Entfernung des Restwassers) und eine Restfeuchte Wg von 5,3%. In der Praxis erreicht man allerdings diesen Tg-Wert von 45°C bei weitem nicht, da sich nicht alles Wasser entfernen läßt. Anscheinend findet nämlich während der Trocknung eine nicht kontrollierbare Kristallisation statt, bei der Wasser gebunden wird, das den weiteren Kristallisationsprozeß beschleunigt und später nicht mehr entfernbar ist. Die erhaltenen Tg-Werte sind für eine Lagerung zu niedrig. Zudem zeigt sich eine langsame hydrolytische Zersetzung des PNS.

Demgegenüber ergibt PNS mit Saccharose ein amorphes Produkt, das seine geringe Restfeuchte leicht abgibt, ohne daß beim Trocknungsprozeß Wasser irreversibel gebunden wird. Die Glasübergangstemperatur von 72°C wird reproduzierbar erhalten. Das Lyophilisat weist eine hohe physikalische und chemische Stabilität auf.

Claims (6)

1. Verfahren zur Herstellung eines Lyophilisats von Pantoprazol-Natrium- Sesquihydrat, dadurch gekennzeichnet, daß man wäßrige Lösungen von Panto­ prazol-Natrium-Sesquihydrat in Gegenwart von Saccharose als Hilfsstoff bei einer Produkttemperatur von -25°C bis -30°C lyophilisiert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man über 6 bis 8 Stunden lyophilisiert.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in einem zweiten Trocknungsschritt die Temperatur des Lyophilisats um 4°C bis 6°C pro Stunde erhöht, bis eine Temperatur von 30°C bis 40°C erreicht ist.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man anschließend das Lyophilisat bei einer Temperatur von 30°C bis 40°C ein bis drei Stunden tempert.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Lyophilisation in Vials, enthaltend 40 bis 50 mg Pantoprazol-Natrium- Sesquihydrat und 30 bis 40 mg Saccharose gelöst in 1,5 bis 2 ml Wasser, durchführt.

6. Lyophilisate von Pantoprazol-Natrium-Sesquihydrat, erhältlich nach den Verfahren der Ansprüche 1 bis 5.