DE4013910A1 - Kombinationspraeparat zur immunsuppressiven therapie - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Kombinationserzeugnis zur immunsuppressiven Thera­ pie, enthaltend Cyclosporin A und ein Prostacyclinanalogon.

Cyclosporin A (Cy-A) ist ein Immunsuppressivum, das z. B. zur Verhinderung von Abstoßungsreaktionen breite Anwendung in der Transplantationschirurgie fin­ det. Die klinische Anwendung von Cy-A ist durch Herz-Kreislauf-Nebenwirkungen beschränkt. Zu diesen Nebenwirkungen rechnen jedoch besonders Blutdruckanstie­ ge sowie krankhafte Veränderungen an Nierengefäßen. In-vitro-Versuche an Zell­ kulturen haben außerdem gezeigt, daß Cy-A für vaskuläre Endothelzellen akut toxisch ist (Zoja C. et al., Lab. Invest. 55 : 455, 1986). Es liegt deshalb die Vermutung nahe, daß funktionelle und morphologische Veränderungen am Gefäß­ endothel die Ursache für Cy-A-Nebenwirkungen sind.

Es wurde nun gefunden, daß Cyclosporin A in Kombination mit Prostacyclinanaloga eine wesentlich bessere Dosierungsbreite und Anwendungsdauer besitzt gegenüber der Cyclosporin A-Anwendung ohne Prostacyclinanaloga.

Als Prostacyclinanaloga kommen für die erfindungsgemäße Verwendung infrage:
Carbacyclinderivate, wie sie in den DE-OS 28 45 770, 32 04 443, 32 26 550 und 33 06 123 beschrieben werden.

Bevorzugte Carbacycline für die erfindungsgemäße Verwendung sind:
5-((E)-(1S,5S,6R,7R)-7-Hydroxy-6-[(E)-(3R,4RS)-3-hydroxy-4-methyl-oc-t-1-en-6- inyl]-bicyclo[3,3,0)octan-3-yliden)-pentansäure (Iloprost),
(5E)-(16RS)-13,14-Didehydro-16,20-dimethyl-18,18,19,19-tetradehydro--6a-carba­ prostaglandin-I₂,
(5E)-(16RS)-13,14-Didehydro-1a,1b-dihomo-16,20-dimethyl-3-oxa-18,18,-19,19-te­ tra-dehydro-6a-carbaprostaglandin-I₂ und
5-((E)-(1S,5S,6S,7R)-7-Hydroxy-6-[(3S,4S)-3-hydroxy-4-methyl-nona-1,-6-diinyl]- bicyclo[3,3,0]octan-3-yliden)-3-oxapentansäure.

Die genannten Carbacycline werden in Mengen eingesetzt, die im Bereich der sonst für die Thrombozytenaggregationshemmung üblichen Menge liegen. Die entsprechend vorliegender Erfindung anzuwendende Menge hängt vom Umfang der Cyclosporin A-Nebenwirkungen ab.

Die erfindungsgemäße Kombination wird vorzugsweise infundiert oder intramusku­ lär injiziert. Bei parenteraler Anwendung von Cy-A können die in der Kombina­ tion eingesetzten Carbacycline auch oral verabreicht werden.

Eine typische Dosis für die Anwendung am Menschen für den Prostacyclinteil dieser Erfindung ist, abhängig von der Applikationsart, 10 pg bis 1 mg (i. v.) oder 10 µg bis 500 mg (p. o.), bevorzugt 0,1 bis 100 µg, besonders bevorzugt 0,01 bis 10 µg/kg Körpergewicht/Minute an Iloprost i. v. oder eine biologisch äquivalente Menge eines anderen Prostacyclin-Analogen.

Beispiel

Es ist bekannt, daß die gefäßerweiternde Wirkung von Acetylcholin (Ach) an in­ takten Arterien über die Bindung an muscarinartige Rezeptoren der Gefäßendo­ thelzellen und die Freisetzung eines endothelialen relaxierenden Faktors zu­ stande kommt (Furchgott H. R. und Zawadzki J. V., Nature 288 : 373, 1980). Dieser gefäßerweiternde Effekt von Ach wird aufgehoben oder in eine direkte vasokon­ striktorische Wirkung verwandelt, wenn die Endothelzellen entfernt oder funkti­ onell geschädigt werden.

In dem vorliegenden Versuch wird das Gefäßendothel mit Cy-A-Behandlung funkti­ onell geschädigt.

Es wurden männliche Goldhamster mit einem Körpergewicht von 120±10 g benutzt. Drei Gruppen wurden gebildet:

• 1. Kontrolle (keine Behandlung)
• 2. Cy-A, 30 mg/kg i. p. 1× täglich für 7 Tage
• 3. Cy-A, 30 mg/kg i. p. 1× täglich für 7 Tage+Iloprost, 300 ng/kg/min i. v.
  (verabreicht über subkutan implantierte osmotische Minipumpen) über 7 Tage.

Nach diesen Vorbehandlungen wurden die Tiere mit Pentobarbital-Natrium narko­ tisiert und die Backentasche für die intravitale Mikroskopie präpariert wie von Duling (Microvasc. Res. 5 : 423 1973) beschrieben. Eine Erhöhung der Gefäßkon­ traste wurde durch Fluorescein-Dextran erreicht (Molekulargewicht 70 000; 50 mg/100 g i. v.). Die Durchmesser der Arteriolen wurden off-line mit Hilfe eines Mikroskop-Videosystems und einer elektronischen Schieblehre bei einer Endver­ größerung (Videomonitor) von 600× bestimmt. Zur Testung der Gefäßreaktivität wurde das Superfusionsmedium für 5 Minuten durch eine Ach-Lösung im Superfusi­ onspuffer (10^-7 M Ach) ersetzt.

Bei Kontrolltieren (n=3) steigerte Ach (1× 10^-7 M) den Durchmesser von Arte­ riolen 1. Verzweigungsordnung um 8±3%. Nach Cy-A-Vorbehandlung (30 mg/kg/d i. p.; 7 Tage; n=7) löste Ach regelmäßig Gefäßkontraktionen aus; der Arteriolen­ durchmesser verminderte sich um 22,4±4,6%.

Bei den Tieren, die zusätzlich zu Cy-A eine Iloprost-Infusion (300 ng/kg/min i. v.) erhalten hatten, löste Ach regelmäßig eine Gefäßdilatation aus; die Arte­ riolendurchmesser steigerten sich um 39,9±8,1%.

Eine 7tägige Vorbehandlung mit Cy-A reicht aus, die Fähigkeit von Arteriolen der Hamsterbackentasche, auf Ach mit der Freisetzung von endothelialem relaxie­ rendem Faktor und mit Vasodilatation zu reagieren, vollständig zu unterbinden. Bei gleichzeitiger Infusion von Prostacyclinderivaten (wie z. B. Iloprost) mit der Cy-A-Behandlung kann die vasodilatierende Wirkung von Ach vollständig er­ halten oder sogar verstärkt werden.

Claims (5)

1. Kombinationserzeugnis zur immunsuppressiven Therapie, enthaltend Cyclosporin A und ein Prostacyclinanalogon.

2. Erzeugnis gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Cyclosporin A und Prostacyclinanalogon in getrennten Dosiereinheiten vorliegen.

3. Erzeugnis gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Cyclosporin A und Prostacyclinanalogon in einem Gewichtsverhältnis 10⁵ : 1 bis 10¹ : 1 zueinander stehen.

4. Erzeugnis gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Prostacy­ clin-Dosiseinheit 10 µg bis 10 mg Iloprost oder eine biologisch äquivalente Menge eines anderen Prostacyclins enthält.

5. Erzeugnis gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Cyclosporin A-Dosiseinheit von 50-500 mg oder eine biologisch äquivalente Menge eines anderen Cyclosporins enthält.