DE3889259T2

DE3889259T2 - Trapidil enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Info

Publication number: DE3889259T2
Application number: DE3889259T
Authority: DE
Inventors: Daniela Acerbi; Paolo Chiesi; Luciana Pavesi
Original assignee: Chiesi Farmaceutici SpA
Current assignee: Chiesi Farmaceutici SpA
Priority date: 1987-07-31
Filing date: 1988-07-22
Publication date: 1994-08-11
Anticipated expiration: 2008-07-23
Also published as: AU614297B2; ZA885586B; AU2022688A; PT88142B; KR890001559A; JPS6463521A; DK427388A; DE3889259D1; IT1222414B; PT88142A; IT8721540A0; EG18643A; IE64158B1; NZ225628A; DK427388D0; ES2063007T3; EP0301423B1; IE882332L; ATE104848T1; EP0301423A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Trapidil enthaltendes Arzneimittel für die orale Verabreichung und ein Verfahren zu dessen Herstellung.
Trapidil, 5-Methyl-7-diethylamino-5-triazole-[1,5-a]-pyrimidin, ist ein Stoff mit einem breitem Spektrum an pharmakologischen und biochemischen Wirkungen auf das Kreislaufsystem: Dilatation der großen Coronararterien und der Collateralwege, Entwicklung von zwischenarterieller Coronar-Anastomose, Inhibierung der Phosphodiesterase, Inhibierung der Thrombozytenaggregation und Inhibierung der Thromboxan-A&sub2;- Synthese.
Es ist angezeigt für die Behandlung von Leiden reduzierter arterieller Durchblutung und Thrombozytenhyperaggregation, wo eine Verbesserung des Kreislaufes und eine anti-thrombotische Aktivität benötigt werden, insbesondere bei ischämischen Herzleiden, chronischer zerebraler Gefäßleiden, Folgen eines Myocardinfarkts und eines zerebralen Ictus.
Nach der oralen Verabreichung wird Trapidil schnell absorbiert und erreicht eine Stunde nach der Verabreichung die maximale Plasmakonzentration. Der hämatische Gehalt fällt anschließend schnell ab und reduziert sich auf die Hälfte in 90 Minuten und nach etwa 10 Stunden ist der Wirkstoff fast vollständig aus dem Blut verschwunden.
Die Halbwertszeit ist entsprechend kurz (1,5 - 1,7 Stunden).
Der Arzneistoff wird schnell metabolisiert und über den Urin ausgeschieden. Zwei Metaboliten stammen von dem Verlust von 1 oder 2 Ethylresten (TP1 und TP2), von denen der erste schon drei Stunden nach der Verabreichung die maximale Serumkonzentration erreicht, die aber dann schnell abfällt.
Der TP1-Metabolit weist eine kardiovasculäre Aktivität auf.
Mit Mäusen durchgeführte Untersuchungen zeigen tatsächlich, daß diese Verbindung einen Anstieg der Coronardurchblutung und eine Relaxation der isolierten Coronararterie verursacht.
Die schnelle Metabolisierung von Trapidil und die schnelle Ausscheidung des TP1-Metaboliten verursachen ein schnelles Verschwinden der zwei Wirkstoffe aus dem Kreislauf, und bedingen somit notwendigerweise häufige Arzneimittelverabreichungen über einen beszimmten Zeitraum.
Dies verursacht eine deutliche Beinträchtigung für den Patienten, der zur gleichen Zeit häufig weitere Arzneistoffe nehmen muß, insbesondere wenn die Tatsache in Betracht gezogen wird, daß es ein neuer Stoff für Dauerbehandlungen ist.
Die therapeutischen Vorteile, die aus der Verwendung von Arzneimitteln mit einer verzögerten Freisetzung des Wirkstoffes stammen, hinsichtlich der Häufigkeit der Verabreichung, der Verringerung von Nebeneffekten und dem Aufrechterhalten einer wirksamen hämatischen Konzentration sind anerkannt worden.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein orales Arzneimittel mit kontrollierter Freisetzung, das Trapidil als wirksamen Bestandteil enthält, das dem Organismus die richtige Arzneistoffmenge über einen längeren Zeitraum verleiht, der ausreichend ist, um die gewünschte pharmakologische Reaktion mit einer vereinfachten Posologie (2 Verabreichungen/Tag) zu erhalten.
Ein erster Gegenstand der Erfindung ist ein orales Arzneimittel, das als Grundträger ein Gemisch aus Hydroxypropylmethylcellulose und Methylcellulose oder anderen Celluloseethern enthält, dadurch gekennzeichnet, daß das feste Trägermaterial in einer Menge zwischen 30 und 50 Gew.-% des aktiven Bestandteils mit der Maßgabe, daß die Menge des Celluloseethers nicht weniger als 30 Gew.-% des Gemisches beträgt, und mit üblichen Trägern für Tabletten, wie Lactose, Magnesiumstearat, Kieselerde oder im allgemeinen wie Bindemittel, Gleitmittel, Zersetzungsmittel und ähnliches, vorliegt. Hydroxypropylmethylcellulosen sind in verschiedenen Arten unter unterschiedlichen Warennamen erhältlich. Die Verwendung von Cellulosederivaten wie Hydroxypropylmethylcellulose in Arzneimitteln ist seit langem bekannt (US-B1- 4389393). EP-A-205 336 und EP-A-207 638 beschreiben Arzneimittel mit verzögerter Freisetzung, die Hydroxypropylmethylcellulose und einen polymeren Bestandteil, von dem berichtet wird, daß er für die Freisetzungseigenschaften der Arzneimittel entscheidend ist, enthalten.
GB-A-2163648 beschreibt "schwimmende Zusammensetzungen", die auf einer Kombination von festem Fett oder Öl mit einem Cellulosederivat basieren.
EP-A-107 433 beschreibt Celluloseether als Träger enthaltende Pulverzusammensetzungen, die für die nasala oder buccale Verabreichungen von Steroiden oder Glycyrrizinsäurederivaten geeignet sind.
Die Eigenschaften dieser Celluloseether, die durch Substitution von Cellulosehydroxylgruppen mit Methoxygruppen und durch weitere Einführung von Hydroxypropylgruppen erhalten werden, sind eine Funktion des Substitutionsgrades, der Verteilung und der Art der Substituenten, die die Löslichkeit und den Viskositätsgrad bestimmen. Deshalb ist die Auswahl von bestimmten Cellulosethern oder deren Gemische als Grundträger sehr wichtig bei der Herstellung von Arzneimitteln mit kontrollierter Freisetzung. Celluloseether wie Hydroxypropylmethylcellulose sind hydrophil und neigen dazu, Wasser aus der Umgebung zu absorbieren. Für eine wirksame kontrollierte Freisetzung des aktiven Bestandteils müssen der Hydratisierungsgrad und der Matrixwert, auch ausgedrückt als Viskositätsgrad, in Korrelation mit der Löslichkeit des Arzneistoffes bestimmt werden.
Weitere Elemente, die das Freisetzungsmuster des wirksamen Bestandteils beeinflußen, sind die Zusammensetzung des Träger-Basisstoffes, dessen Gewichtsverhältnis mit dem wirksamen Bestandteil und der Verpressungsgrad des Gemisches. Es wurde festgestellt und ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung, daß Arzneimittel mit kontrollierter Freisetzung von Trapidil erhalten werden können, wenn als Trägermatrix ein Gemisch einer Hydroxypropylmethylcellulose, die im Durchschnitt 22,1 Gew.-% Methoxygruppen und im Durchschnitt 8,1 Gew.-% Hydroxypropoxygruppen enthält, und deren Viskositätsgrad (Viskosität einer 2%igen wässrigen Lösung bei 20ºC) zwischen 10&supmin;² Ns/m² und 100 Ns/m² (10 und 100,000 Centipoise) liegt, ausgewählt aus im Handel erhältlichen Cellulosen wie Methocel K100, K4M, K15M oder K100M, in Kombination mit anderen Celluloseethern wie Methylcellulose in einer Menge von nicht weniger als 30% des Gemisches verwendet wird. Als besonders vorteilhaft wurde weiterhin die Zugabe eines Säurungsmittels, bestehend aus einer organischen Säure, wie Weinsäure, Monohydroxybernsteinsäure, Maleinsäure, Malonsäure oder Zitronensäure (vorzugsweise Zitronensäure), zu der Zusammensetzung nachgewiesen, um eine Mikroumgebung mit saurem pH-Wert bereitzustellen, wenn der wirksame Bestandteil freigesetzt wird, und somit die günstigsten Bedingungen für die Absorption des Arzneistoffes zu erzeugen, der schnell bei einem gastrischen Gehalt von üblichen Zusammensetzungen absorbiert wird. Die Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittel wird einfach durch direkte Verpressung der Verbindungen einer vorhergehenden Granulierung des Gemisches aus dem wirksamen Bestandteil und Zitronensäure, wenn vorhanden, durchgeführt.
Ein zweiter Gegenstand der Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von oralen Arzneimitteln mit kontrollierter Freisetzung, die Trapidil enthalten.
Sprühgetrocknete Lactose, Hydroxypropylmethylcellulose, gegebenenfalls in Verbindung mit Methylcellulose, und Magnesiumstearat werden zu einem Gemisch von Trapidil und geeigneterweise gesiebter Kieselerde zugegeben. Die verschiedenen Bestandteile werden gemischt und anschließend verpresst.
Bei Zugabe von Zitronensäure wird ein Gemisch von dieser und Trapidil hergestellt und anschließend mit Wasser granuliert. Die vorgesiebte Kieselerde und andere Komponenten werden zu dem gesiebten und getrockneten Granulat zugegeben. Alle Bestandteile werden gemischt und anschließend verpresst.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern ausführlich die Erfindung ohne irgendeine Beschränkung.
Die in den Beispielen angegebenen Mengen entsprechend der Herstellung von 10,000 Tabletten. Die Dosierung des wirksamen Bestandteils kann zwischen 100 und 300 mg pro Einheit variieren: die Beispiele beziehen sich auf eine Einheitsdosis von 200 mg.

Beispiel 1

Die Herstellung von 200 mg des wirksamen Bestandteils enthaltende Tabletten ohne Zugabe von Zitronensäure.

2,0 kg Trapidil und 0,020 kg präzipitierte Kieselerde wurden in einen kubischen rostfreien Stahlmischer mit 8 l Fassungsvermögen, der mit einer Geschwindigkeit von 25 U.p.m. rotiert, eingebracht. Das Gemisch wurde für 10 Minuten gerührt und anschließend zum Erhalt eines Pulvers gesiebt, das in einen kubischen rostfreien Stahlmischer mit einem Fassungsvermögen von 18 l eingebracht wurde, und 0,85 kg sprühgetrocknete Lactose, 0,45 kg Methocel K100 und 0,45 kg Methocel A4C (Methylcellulose) wurden zugegeben. Dieses Gemisch wurde bei einer Geschwindigkeit von 25 Upm für 10 Minuten gemischt.
0,03 kg zuvor gesiebtes Magnesiumstearat wurde zu dem Gemisch zugegeben und die Herstellung der Tabletten wurde durch Verpressung des Gemisches über eine Rotationspresse ausgeführt.

Zusammensetzung der Einheitsdosierung

Trapidil 200 mg
Methocel K100 45 mg
Methocel A4C 45 mg
Sprühgetrocknete Lactose 85 mg
Kieselerde 2 mg
Magnesiumstearat 3 mg
Tablettengesamtgewicht 380 mg

Beispiel 2

Herstellung von 200 mg wirksamen Bestandteil enthaltende Tabletten mit Zugabe von Zitronensäure.

2 kg Trapidil und 0,56 kg geeigneterweise gemahlene und gesiebte Zitronensäure wurden in einen Granulierungsmischer eingebracht und 10 Minuten gemischt.
Die Granulierung des so erhaltenen Gemisches wurde anschließend mit H&sub2;O durchgeführt. Das Granulat wurde in einem Ofen mit Luftzirkulation getrocknet, über ein geeignetes Sieb gesiebt und anschließend mit 0,45 kg Methocel K100, 0,45 kg Methocel A4C, 0,2 kg sprühgetrockneter Lactose und 0,02 kg zuvor gesiebte Kieselerde unter Verwendung eines kubischen rostfreien Stahlmixers mit 18 l Fassungsvermögen gemischt.
Es wurde für 10 Minuten bei 25 Upm gerührt. 0,03 kg zuvor gesiebtes Magnesiumstearat wurde zu dem Gemisch zugegeben und die Herstellung der Tabletten wurde durch Verpressung des Gemisches über eine Rotationspresse ausgeführt.

Zusammensetzung der Einheitsdosierung

Trapidil 200 mg
Methocel K100 45 mg
Methocel 4C 45 mg
Sprühgetrocknete Lactose 20 mg
Kieselerde 2 mg
Magnesiumstearat 3 mg
Zitronensäure 65 mg
Tablettengesamtgewicht 380 mg

In vitro Freisetzungsmuster der nach den Beispielen hergestellten Zusammensetzungen

Die Auflösungsmessungen wurden nach der USP XXI-Methode bei 37ºC und einer Schaufelgeschwindigkeit von 50 U.p.m ausgeführt. Das Auflösungsmedium war eine simulierte Darmflüssigkeit bei pH 6,8.
Die Ergebnisse der kumulativen prozentualen Freisetzung auf den Inhalt: Zeit (Stunden) Zusammensetzung, hergestellt nach Beispiel 1 Zusammensetzung, hergestellt nach Beispiel 2 (enthaltend Zitronensäure)
Die vorstehenden Daten zeigen, daß zwei Formulierungen ein gutes in vitro Freisetzungsprofil aufzeigen.
Die Zugabe der Zitronensäure verursacht eine merkliche Erhöhung der Freisetzung des wirksamen Bestandteils.

In vivo Tests auf die biologische Wirksamkeit

Die biologische Wirksamkeit und die pharmakokinetischen Profile der in Beispiele 1 und 2 beschriebenen Arzneimittel, verabreicht in einer 200 mg Trapidil enthaltenden Einheitsdosis, wurden in vier erwachsenen gesunden Freiwilligen im Alter von 20 bis 50 mit normalem Blutdruck und gutem körperlichen Zustand gemessen, wobei die Aufnahme von anderen Arzneistoffen vermieden wurde.
Jede Versuchsperson nahm nüchtern jede Testzusammensetzung in einem Intervall von vier Tagen zwischen den zwei Verabreichungsschemata und nahm für zwei Stunden nach jeder Verabreichung keine Nahrungsmittel auf.
Blutproben zur Bestimmung der Konzentration des wirksamen Bestandteils wurden wie folgt gesammelt: nach 30 Minuten, 1 Stunde, 2 Stunden, 4 Stunden, 6 Stunden, 8 Stunden, 12 Stunden.
Die heparinisierten Blutproben wurden innerhalb einer Stunde nach Probenentnahme 15 Minuben bei 1000 x g zentrifugiert und das abgetrennte Plasma wurde bei -18ºC gefroren gehalten, bis zu dem Moment, wo der Gehalt an wirksamen Bestandteil durch HPLC-Technik min einem spektrophotometrischen Detektor gemessen wurde.
Tabelle 1 zeigt die mittleren Plasmakonzentrationszeitwerte, ausgedrückt in ug/ml, und die mittleren pharmakokinetischen Parameter, die von den Plasmakonzentrationen von Trapidil und dessen Hauptmetaboliten im Kreislauf stammt.
Die mit den Zusammensetzungen von Beispiel 1 und 2 erhaltenen Ergebnisse wurden mit den Ergebnissen, die in einer unterschiedlichen Versuchsreihe, aber unter den gleichen Testbedingungen mit einer äquivalenten Dosis des wirksamen Bestandteils, verabreicht in einer Zusammensetzung mit sofortiger Freisetzung (2 Tablecten x 100 mg), erhalten wurden, verglichen. Tabelle 1 Plasmakinetik von Trapidil und dessen Hauptmetaboliten im Menschen nach einer einzigen oralen Verabreichung einer gleichen Dosis (200 mg) von 100 mg Trapidil-Tabletten mit sofortiger Freisetzung und von 200 mg Trapidil-Tabletten mit verzögerter Freisetzung, hergestellt nach Beispiel 1 (Zusammensetzung ohne Zitronensäure) und nach Beispiel 2 (Zusammensetzung mit Zitronensäure) der vorliegenden Erfindung FORM Plasma-Konz. (ug/ml) (X+S.E.) bei versch. Zeiten C.MAX T.MAX (Std.) TRAPIDIL sofortige Freisetzung TRAPIDIL - Zusammensetzung von Beispiel
S.E. = mittlere Standardabweichung
C. MAX = Plasmakonzentration von Trapidil und dessen Hauptmetaboliten bei der Zeit T. Max
T. Max = Zeit, bei der die maximale Plasmakonzentration von Trapidil und dessen Hauptmetaboliten beobachtet wurde
sofortige Trapidil-Freisetzung n = 6
verzögerte Trapidil-Freisetzung n = 4
(n = Zahl, der an der Untersuchung teilnehmenden Subjekte) Trapidil + TP 1 = Werte, erhalten durch Addition der Konzentration des Hauptmetaboliten zur Plasmakonzentration des wirksamen Bestandteils
Die Analyse der Ergebnise der Trapidil-Plasmakinetik zeigt, daß nach Verabreichung der Zusammensetzungen mit verzögerter Freisetzung eine beachtliche Reduzierung der maximalen Plasmakonzentration und eine verlängerte Absorption erzeugt wurden, so daß der resultierende Plasmagehalt höher als 3 ug/ml nach der vierten Stunde der Verabreichung gehalten wurde.
Die Vorteile der erfindungsgemäßen Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung werden noch deutlicher, wenn die durch Zugabe von Trapidil erhaltenen kumulativen Daten der Plasmakonzentration mit denen des Hauptmetaboliten von Trapidil verglichen werden.
Tatsächlich verursacht die kontrollierte Freisetzung des wirksamen Bestandteils eine gleichmäßig stufenweise fortschreitende Freisetzung des Metaboliten im Blut zur Aufrechterhaltung des hämatischen Gehalts der wirksamen Komponenten von höher als 1 ug/ml bis zur zwölften Stunde, was der niedrigste Konzentrationsschwellenwert zur Erzeugung einer therapeutischen Wirkung ist.
Das pharmakokinetische Profil der Zusammensetzung von Beispiel 2, das zusätzlich Zitronensäure zu den anderen Komponenten enthält, ist noch vorteilhafter, da
1. eine Stunde nach der Verabreichung die Trapidil-Plasmawerte höher als 3 ug/ml sind;
2. der Plasmagehalt des wirksamen Metaboliten merklich ansteigt, wobei er höher oder gleich 2 ug/ml bis zur zwölften Stunden ist.
Die Auswertung der biologischen Wirksamkeit der Zusammensetzungen mit verzögerter Freisetzung im Vergleich mit Zusammensetzungen mit gewöhnlicher Freisetzung, ausgeführt durch Vergleich der entsprechenden Flächen unter den Plasmakonzentrations-/Zeitkurven (AUC), berechnet mit der Trapezoidalregel, zeigt einen Verlust an biologischer Wirksamkeit, was häufig bei Zusammensetzungen mit verzögerter Freisetzung auftritt.
Jedoch ist dieser Verlust der biologischen Wirksamkeit auf Werte von etwa 20% beschränkt.
In einer nachfolgenden, unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen ausgeführten Untersuchung wurde auch festgestellt, daß Nahrungsmittel die Absorption von Trapidil aus den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen nicht beinflußen. Der Arzneistoff kann somit in diesen Formulierungen ohne Notwendigkeit einer besonderen Vorsorge genommen werden.
Auf Grundlage der Ergebnisse, die nach Verabreichung der Zusammensetzungen von Trapidil mit üblicher und verzögerter Freisetzung erhalten wurden, wurde eine Simulation des Plasmagehalts im Dauerzustand unter Verwendung eines "offenen Modells mit zwei Kompartimenten" nach dem in Notari R.E., Biopharmaceutics and Clinical Pharmacokinetics, IIIº Hrsg., Macel Dekker Inc., beschriebenen Verfahren ausgeführt.
Die in Tabelle 2 aufgeführten Ergebnisse zeigen weiter, daß die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen (und insbesondere die in Beispiel 2 beschriebene angesäuerte Zusammensetzung) einen wirksamen, minimalen hämatischen Gehalt der wirksamen Verbindungen bis zur zwölften Stunde sicherstellen, während die herkömmlichen Zusammensetzungen die Aufrechterhaltung der minimalen Konzentration von 1 ug/ml Trapidil und dessen wirksamen Metaboliten höchstens bis zur sechsten Stunde nach Verabreichung ermöglicht. Tabelle 2 Trapidil und TP1 Plasma Konz. (ug/ml) bei verschiedenen Zeiten (Stunden) Form Basis Trapidil sofortige Freisetzung Trapidil Zusammensetzung von Beispiel
Die Ergebnisse bestätigen deshalb die Richtigkeit der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen, die das Vorhandensein von Plasmakonzentrationen des Arzneistoffes und dessen wirksamen Metaboliten im Organismus in ausreichender Menge sicherstellen, um die gewünschten therapeutischen Wirkungen mittels eines vereinfachten Dosierungsschemas zu ermöglichen und aufrechtzuhalten.

Claims

1. Arzneimittel mit verzögerter Freisetzung für die orale Verabreichung, enthaltend Trapidil als den wirksamen Bestandteil, gegebenenfalls eine organische Säure, ausgewählt aus Weinsäure, Hydroxybernsteinsäure, Maleinsäure, Malonsäure und Zitronensäure und üblichen Trägern, in Kombination mit einem festen Trägermaterial, bestehend aus einem Gemisch von Hydroxypropylmethylcellulose, die durchschnittlich 22,1 Gew.-% Methoxygruppen und durchschnittlich 8,1 Gew.-% Hydroxypropoxygruppen enthält und deren Viskositätsgrad zwischen 10&supmin;² und 100 N s/m² (10 und 100.000 Centipoise) mit einem anderen Celluloseether beträgt, dadurch gekennzeichnet, daß das feste Trägermaterial in einer Menge zwischen 30 und 50 Gew.-% des aktiven Bestandteils vorliegt, mit der Maßgabe, daß die Menge des anderen Celluloseethers nicht weniger als 30 Gew.-% des Gemisches beträgt.

2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das feste Trägermaterial aus einem Gemisch von Hydroxypropylmethylcellulose und Methylcellulose und Zitronensäure besteht.

3. Arzneimittel nach den Ansprüchen 1-2, dadurch gekennzeichnet, daß dessen Einheitsdosierungsform eine Tablette ist, die eine Menge des wirksamen Bestandteils zwischen 100 und 300 mg enthält.

4. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels nach den Ansprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß es aus der direkten Verpressung von einem Gemisch des aktiven Bestandteils mit 30-50 Gew.-% bezüglich des wirksamen Bestandteils eines festen Trägermaterials, bestehend aus einem Gemisch von Hydroxypropylmethylcellulose mit durchschnittlich 22,1 Gew.-% Methoxygruppen und durchschnittlich 8,1 Gew.-% Hydroxypropoxygruppen und deren Viskositätsgrad zwischen 10&supmin;² und 100 N s/m² (10 und 100.000 Centipoises) beträgt, mit einem anderen Celluloseether, worin die Menge des anderen Celluloseethers nicht weniger als 30 Gew.-% des Gemisches beträgt, und mit anderen üblichen Trägern besteht, wobei zuvor eine Granulierung aus einem Gemisch des wirksamen Bestandteils mit einer organischen Säure, ausgewählt aus Weinsäure, Hydroxybernsteinsäure, Maleinsäure, Malonsäure und Zitronensäure, möglich ist.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß ein Granulat aus einem Gemisch des wirksamen Bestandteils mit Zitronensäure hergestellt wird und daß das Granulat anschließend mit dem vorstehend beschriebenen festen Trägermaterial vermischt und verpreßt wird.