DE3787502T2

DE3787502T2 - Pharmazeutische zusammensetzungen zum einatmen.

Info

Publication number: DE3787502T2
Application number: DE87901468T
Authority: DE
Inventors: Paolo Chiesi; Luciana Pavesi
Original assignee: Chiesi Farmaceutici SpA
Current assignee: Chiesi Farmaceutici SpA
Priority date: 1986-03-04
Filing date: 1987-02-27
Publication date: 1994-01-20
Anticipated expiration: 2007-02-28
Also published as: WO1987005213A1; EP0239798A1; EP0239798B1; HUT46533A; KR940000099B1; NZ219484A; EP0258356A1; DE3787502D1; FI874710A0; GR3000879T3; ATE94755T1; GR880300017T1; MY102928A; NO874590D0; EP0258356B1; HU202748B; IT8619625A0; AU7164587A; DE258356T1; ZA871523B

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Excipiens, das in der pharmazeutischen Technologie zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, insbesondere für Inhalationspulver verwendet werden kann, und Verfahren zu deren Herstellung.
Die Verabreichung von Arzneimitteln als Aerosol ist die Hauptkomponente bei der Behandlung von vielen Patienten, die an Atemwegsstörungen mit spastischen Komplikationen leiden.
Die Wirkung des Arzneimittels wird wesentlich beschleunigt und verlängert, wenn es inhaliert wird; da das Arzneimittel direkt auf das Zielorgan einwirkt, können viel kleinere Mengen des Wirkstoffs verwendet werden, wodurch die Nebenwirkungen auf ein Minimum verringert werden.
Der Patient muß seinen Atem korrekt mit der Emission des Sprays synchronisieren, wenn Aerosole unter Druck oder ähnliche Vorrichtungen erfolgreich verwendet werden sollen.
Viele Patienten, insbesondere Kinder, alte Leute, schwache Patienten etc. sind jedoch nicht in der Lage, diese Vorrichtungen korrekt zu verwenden.
Der ideale Inhalator sollte die Verabreichung gleichförmiger und ausreichender Mengen des Arzneimittels mit einer minimalen Anstrengung von Seiten des Patienten ermöglichen.
Die direkte Verwendung von Pulversubstanzen in Vorrichtungen zur Inhalation dieser Pulver bietet eine echte Alternative bei der Verabreichung von bronchopulmonären Arzneimitteln.
Der Hauptvorteil von Pulverinhalatoren ist, daß der Wirkstoff gleichzeitig mit dem Inhalationsakt des Patienten freigesetzt wird, da der Pulvernebel, der aus den Teilchen der Wirkstofformulierung durch den Luftstrom, der bei der Inhalation erzeugt wird, gebildet wird. In der Praxis synchronisiert die Vorrichtung selbst die zwei Handlungen.
Der Betrieb aller Pulverinhalationsvorrichtungen hängt von der Erzeugung eines verwirbelten Luftstroms ab, der die Teilchen des Arzneimittelpulvers in einem zur Inhalation geeigneten Nebel dispergieren soll.
Es gibt zwei Grundtypen solcher Vorrichtungen, die sich in der Art und Weise, wie das Pulver verteilt und zugeführt wird, unterscheiden:
I. Inhalatoren zur Verabreichung von Einzeldosen, die mechanisch durch Aufteilen der Dosierung in Kapseln vorbestimmt wurden. Solche Vorrichtungen können wiederholt verwendet werden.
II. Inhalatoren des Dosiertyps für vollständige Behandlungszyklen, die geeignete Mengen des Wirkstoffs erhalten, dessen Dosiseinheit praktisch und schnell bei Verwendung auf Grundlage der vorgeschriebenen Dosierung abgegeben wird, was, sofern notwendig, die gleichzeitige Verabreichung von zwei Dosen erlaubt.
Die Zuführvorrichtung ist am Ende des Behandlungszyklus aufgebraucht.
Als Ergebnis der relativ komplizierten Konstruktion der Typ I-Inhalatoren, die gegenwärtig in Gebrauch sind, finden Patienten, deren Fähigkeit, ihre Hände zu gebrauchen- eingeschränkt ist, sie vergleichsweise schwierig handhabbar.
Die Tatsache, daß die Arzneimitteldosis, die inhaliert werden soll, in einer Gelatinekapsel enthalten ist, führt auch zu größeren Nachteilen: - jedes Mal, wenn das Arzneimittel eingenommen werden soll, muß der Patient eine Kapsel in die Vorrichtung einlegen, und nachdem das Arzneimittel eingenommen wurde, muß er die Kapsel und die Pulverrückstände von der Vorrichtung beseitigen und diese reinigen; - in vielen Fällen öffnet sich die Kapsel nicht beim ersten Versuch, und der Patient muß es mehrere Male probieren; - die Kapsel entleert sich oft nicht vollständig, was dazu führt, daß er Patient keine einheitliche Arzneimitteldosis aufnimmt;
Eine Typ II-Vorrichtung, deren funktionelle praktische Merkmale den Gebrauch zur Verabreichung von Arzneimitteln in Form von Pulvern vorteilhaft und bequem machen, ist in der britischen Patentbeschreibung 2 041 763 B beschrieben.
Die Vorrichtung umfaßt im wesentlichen die folgenden Komponenten:
1. Ein Mundstück, das frei auf einem Hauptkörper rotiert;
2. Ein Hauptkörper, an den seinerseits gebunden sind:
2.1 Eine Kammer, die das Arzneimittel enthält, deren Volumen so ist, daß sie eine Arzneimittelmenge, die für einen kompletten Behandlungszyklus ausreicht, enthält;
2.2 Ein Dosiermechanismus am Boden der Lagerkammer, der nach einer Rotation um 180º eine exakte Menge der Substanz, die einer Arzneimitteldosis entspricht, liefert;
2.3 Ein Verteilungssystem, das das Fallen der zugeführten Arzneimitteldosis während der Rotation in eine Cavität, die im Zentralkörper der Vorrichtung vorliegt, verursacht;
2.4 Die erwähnte Cavität, die oben mit der Mundstückkammer und unten mit einer Ventilationskammer in Kontakt ist, die sich ihrerseits in dem Raum zwischen der Dosissammelplatte und der Grundplatte des Körpers befindet. Die Ventilationskammer nimmt Luft aus zwei symmetrischen Öffnungen auf, die durch die Seitenwände des Wasserbehälters gehen.
Wenn der Patient die Vorrichtung benutzen möchte, dreht er die Düse um 180º auf dem Zentralkörper. Diese Position kann durch Aufbringen von zwei Pfeilen, die auf dem Container und dem Mundstück, an dem sich ein Auffangbecken anschließt, markiert sind, sichtbar angebracht sein.
Nach Abmessung der Dosierung auf diese Art erzeugt der Patient durch Einatmen durch das Mundstück einen Luftstrom in die seitlichen Belüfter.
Das Pulver, das durch den Luftstrom aufgenommen wird, wird zum Austritt aus der zentralen Cavität veranlaßt und direkt während des Einatmens inhaliert.
Wenn eine Vorrichtung dieses Typs korrekt arbeiten soll, muß das zu inhalierende Pulver spezielle Eigenschaften und Merkmale besitzen.
Die exakte Abmessung und die Genauigkeit der vorgeschriebenen Dosierung hängen für die gesamte Dauer der Verwendung der Vorrichtung von dem korrekten Betrieb des mechanischen Abmeßmechanismus, der eine wesentliche Komponente des Systems ist, ab.
Die mechanischen Funktionen der Vorrichtung und die technischen Eigenschaften des Inhalts müssen daher genau zueinander passen.
Die aktiven Dosen der bei der Behandlung von Atemwegsinfektionen verwendeten Arzneimittel liegen im allgemeinen im Bereich eines Milligramms oder eines Bruchteils davon. Aus diesem Grund muß, wenn eine einheitliche Dosierung erhalten werden soll, das Gewicht der Einzeldosen auf Werte, die eine zuverlässige Dosierung durch Verdünnen des Wirkstoffs mit einem geeigneten inerten Excipiens, dessen Teilchengröße so bestimmt wurde, daß es nicht in die tieferen Abschnitte des Atmungstrakts eindringt, ermöglichen, erhöht werden.
Die DE-3012136 beschreibt einen mikrofeinen Träger, der mit einem löslichen Bindemittel beschichtet ist, zur Herstellung eines Granulats.
Die britische Patentbeschreibung 1 242 211 von Fisons beschreibt ein pharmazeutisches Präparat in Form eines Pulvers, das durch ein Gemisch aus mikronisierter Arzneimittelsubstanz und einem pharmazeutisch annehmbaren wasserlöslichen Excipiens mit einer vorbestimmten Teilchengrößenverteilung gebildet wurde.
Lactose ist als bevorzugtes Excipiens beschrieben. Pharmazeutische Präparate in Pulverform dieses Typs erwiesen sich in Inhalationsvorrichtungen des in der britischen Patentpublikation 2 041 763 beschriebenen Inhalationsvorrichtung nicht als besonders vorteilhaft. Die Erfahrung der Erfinder zeigt, daß das abgegebene Pulver zur Zeit der Rotation zur Verteilung der zu inhalierenden Dosis in den Mechanismus der Apparatur eindringen kann, und wenn dieses Pulver aus mikronisiertem Wirkstoff, der in einem herkömmlichen mikrokristallinen Excipiens verdünnt ist, besteht, neigt es dazu, nach einer bestimmten Anzahl von Dosierschritten, die freie Rotation des Mundstücks auf dem Zentralkörper, mittels dessen das Arzneimittel tatsächlich dosiert wird, zu behindern. Wenn die Rotation als Ergebnis des aufgetretenen Widerstands unvollständig ist, kann gegen Ende der Behandlung eine Abnahme der Einheitsmenge des zugeführten Präparats und daher eine Abnahme der Einheitsmenge des Wirkstoffs auftreten.
Es wurde nun entdeckt, und es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, daß dieser Nachteil überwunden werden kann, und daß die Eigenschaften von pharmazeutischen Präparaten in Pulverform, die durch Inhalation unter Verwendung einer Vorrichtung des in der britischen Patentpublikation 2 041 763 beschriebenen Typs verabreicht werden, wesentlich verbessert werden können, wenn der Wirkstoff mit einem neuen Typ von Excipiens, das durch spezifische Herstelltechniken erhalten wurde, und das mit spezifischen und speziellen physikalischen Eigenschaften versehen ist, vermischt wird.
Dieses neue Excipiens, das nachstehend ein "Konglomerat" genannt wird, liegt in Form von Mikrokörnchen eines festen, wasserlöslichen Trägers, wie Lactose, Xylit, Arabinose, Dextran, Mannit oder dergleichen, und eines geeigneten Gleitmittels, wie Natriumbenzoat, Magnesiumstearat, kolloidaler Kieselsäure, hydrierten Ölen etc., die in dem Mikrokörnchen konglomeriert sind, vor.
Das erfindungsgemäße Konglomerat kann durch Zugabe eines Gleitmittels zu einer wäßrigen Lösung aus einem Teil des festen Verdünnungsmittels und durch anschließende Verwendung des auf diesem Weg erhaltenen Gemisches zur Granulierung des Rests des festen Verdünnungsmittels und abschließendes Sieben durch ein 0,03 mm Sieb zum Abtrennen der Teilchen von weniger als 30 um von der gewünschten Fraktion hergestellt werden.
Der Träger kann seinerseits aus einem Gemisch aus Pulvern bestehen: ein Gemisch aus Lactose mit 0,5 bis 30 Gew.-% Saccharose erwies sich als besonders vorteilhaft.
Körnchen des beschriebenen Typs, die aus einem zerkleinerten festen Excipiens in Konglomerat mit einem Gleitmittel gebildet sind, wurden bisher nicht beschrieben.
Ihre Verwendung als Excipientien in pharmazeutischen Präparaten in Pulverform zur Inhalation erwies sich als besonders vorteilhaft, da die Fließeigenschaften des Pulvers und seine selbstgleitenden Eigenschaften beträchtlich verbessert sind.
Im speziellen Fall der Verwendung des in der britischen Patentpublikation 2 041 763 beschriebenen Inhalators wurde gefunden, daß in der Tat eine Selbstgleitwirkung des Dosiermechanismus vorhanden ist.
Als Ergebnis davon:
a) zeigt die Apparatur weniger Widerstand gegenüber Rotation;
b) ist das Gewicht der zugeführten Zusammensetzung einheitlicher;
c) ist die Menge des Wirkstoffs, der während jedes Abgabeschritts zugeführt wird, einheitlicher.
Was ein einfaches physikalisches Gemisch betrifft, besitzt die Agglomeration des Gleitmittels mit dem Excipiens auch den Vorteil zu verhindern, daß Gleitmittelteilchen, die zu klein sind, inhaliert werden und in die Lungen eindringen.
Unter den zerkleinerten festen Excipientien, die möglich sind, sind Lactose (möglicherweise unter Zusatz von Saccharose) und Xylit bevorzugt, wobei das zuletzt Genannte besonders vorteilhaft ist, da es das mögliche Problem von Zahnkaries umgeht.
Sobald das Konglomerat hergestellt worden ist, kann das pharmazeutische Präparat hergestellt werden, wobei geeignete Techniken durch Vermischen des Konglomerats und des Wirkstoffs in einem geeigneten Pulvermischer, bis sie homogen sind, wobei der Wirkstoff in Form eines mikronisierten Pulvers bevorzugt wird, so daß mindestens 90% der Teilchen eine Größe zwischen 0,1 und 10 um besitzen, vorliegen.
Die Menge des Konglomerats hinsichtlich des Wirkstoffs variiert offensichtlich als Funktion der Dosierung des letzteren bezüglich des Wirksamkeitsgrades.
Die so erhaltenen Präparate werden in Inhalationsvorrichtungen eindosiert. Die Formulierungen können einen breiten Bereich an Arzneimitteln, die durch Inhalation verabreicht werden können, und insbesondere Arzneimittel, die bei Behandlung von bronchopulmonären Störungen verwendet werden, enthalten. Spezielle Beispiele für Substanzen, die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Präparate verwendet werden können, sind Arzneimittel mit Antihistamin und antiallergischer Wirkung, wie Natriumcromoglycat und Ketotifen; Anticholinergika, wie Ipratropiumbromid, Oxytropiumbromid, Thiazinamidchlorid; sympathomimetische Amine, wie Terbutalin, Salbutamol, Clenbuterol, Pirbuterol, Reproterol, Procaterol und Fenoterol; Corticosteroide, wie Beclomethasondipropionat, Flunisolid, Budesonid; Mucolytika, wie Ambroxol und ihre Kombinationen.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch einen Pulverinhalator des in der britischen Patentschrift 2 041 763 B beschriebenen Typs, welcher mit geeigneten Mengen eines pharmazeutischen Präparats des erfindungsgemäßen Typs gefüllt ist.
Die Erfindung wird nun anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

Herstellung von Mikrokörnchen des neuen Trägers (Konglomerat)

1A. Zusammensetzung:
Lactose F.U. (italienische Pharmkopoe) 1000 g
Magnesiumstearat 10 g
gereinigtes Wasser 105 g
Eine 30%ige (Gew./Gew.) wäßrige Lösung aus Lactose wurde durch Auflösen von 45 g Lactose F.U. in 105 g gereinigtem Wasser und durch sanftes Erhitzen hergestellt. Nach Klarwerden der Lösung wurde Magnesiumstearat zugesetzt, und es wurde bis zur homogenen Dispersion vermischt. Die Suspension wurde schnell in die verbleibende Lactose F.U. (955 g) gegossen und vermischt. Das Gemisch wurde durch ein 2 mm Sieb gegeben und in einen Ofen mit einer Temperatur von 55ºC gestellt. Als das Gemisch trocken war, wurde es durch ein 1 mm- und dann ein 0,212 mm-Sieb granuliert, und das Produkt wurde durch ein 0,03 mm-Sieb gesiebt, wodurch die Teilchenfraktion, die < 30 um war, eliminiert wurde.
1B. Zusammensetzung:
Lactose F.U. 1000 g
Natriumbenzoat 20 g
gereinigtes Wasser 105 g
Eine 30%ige (Gew./Gew.) wäßrige Lösung aus Lactose wurde durch Auflösen von 45 g Lactose F.U. in 105 g gereinigtem Wasser und durch sanftes Erhitzen hergestellt. Nach Klarwerden der Lösung wurde Natriumbenzoat zugesetzt, und das Gemisch wurde bis zur vollständigen Auflösung des Natriumbenzoats gerührt. Die so erhaltene Lösung wurde rasch auf die verbleibende Lactose F.U. (955 g) gegossen und vermischt. Das Gemisch wurde dann durch ein 2 mm-Sieb gegeben und in einen Ofen mit einer Temperatur von 55ºC gestellt. Als das Gemisch trocken war, wurde es durch ein 1 mm-Sieb und dann ein 0,212 mm-Sieb granuliert. Das Produkt wurde dann durch ein 0,03 mm-Sieb gesiebt, um die Teilchenfraktion, die < 30 um war, zu eliminieren.
1C. Zusammensetzung:
Lactose F.U. 955 g
Saccharose 45 g
Magnesiumstearat 10 g
gereinigtes Wasser 105 g
Eine 30%ige (Gew./Gew.) wäßrige Lösung aus Saccharose wurde durch Auflösen von 45 g Saccharose in 105 g gereinigtem Wasser und durch sanftes Erhitzen hergestellt. Nach Klarwerden der Lösung wurde das Magnesiumstearat zugesetzt, und es wurde bis zur homogenen Dispersion gemischt. Die Suspension wurde rasch auf die Lactose F.U. (955 g) gegossen und vermischt. Das Präparat wurde, wie in den Beispielen 1A und 1B beschrieben, weiter verarbeitet.
1D. Zusammensetzung:
Xylit 1000 g
Natriumbenzoat 10 g
gereinigtes Wasser 60 g
Eine 40%ige (Gew./Gew.) wäßrige Lösung aus Xylit wurde durch Auflösen von 40 g Xylit in 60 g gereinigtem Wasser und durch sanftes Erhitzen hergestellt. Nach Klarwerden der Lösung wurde das Natriumbenzoat zugesetzt, und das Gemisch wurde bis zur vollständigen Auflösung des Natriumbenzoats gerührt. Die so erhaltene Lösung wurde zum Granulieren des verbleibenden Xylits (960 g) in einer Wirbelschicht verwendet. Das gewonnene Produkt wurde durch ein 1 mm- und dann ein 0,212 mm-Sieb gegeben. Das Produkt wurde dann durch ein 0,03 mm-Sieb gesiebt, wodurch die Teilchenfraktion, die < 30 um war, eliminiert wurde.
1E. Zusammensetzung:
Lactose F.U. 1000 g
Magnesiumstearat 10 g
gereinigtes Wasser 405 g
Die Lactose F.U. (1000 g) wurde in dem gereinigten Wasser (450 g) suspendiert, und die Suspension wurde unter Rühren auf 70ºC erhitzt. Das Magnesiumstearat (10 g) wurde zugesetzt, und es wurde bis zur homogenen Dispersion gemischt. Das Produkt wurde unter geeigneten Bedingungen atomisiert, um die gewünschte Teilchengröße zu erhalten. Das Produkt wurde dann durch ein 0,03 mm-Sieb gesiebt, wodurch die Teilchenfraktion, die < 30 um war, eliminiert wurde.

Beispiel 2

Pharmazeutisches Präparat in Pulverform zur Inhalation von Beclomethasondipropionat (BDP)

Eine Zusammensetzung wurde verwendet, um 100 000 Inhalationsvorrichtungen des vorstehend erwähnten Typs zu füllen, und jede enthielt 100 Dosiseinheiten des Wirkstoffs für Erwachsene bzw. Kinder. Erwachsene Kinder Mikronisiertes Beclomethasondipropionat Lactose- und Magnesiumstearat-Konglomerat
Der Wirkstoff und das Excipiens wurden gründlich, bis zur Homogenität in einem Pulvermischer vermischt. Das Gemisch wurde aufgeteilt und zum Füllen der Inhalationsvorrichtungen mittels einer automatischen Füllvorrichtung verwendet. Das Mundstück wurde nach Abnahme der Füllvorrichtung angebracht.

Beispiel 3

Pharmazeutisches Präparat in Pulverform zur Inhalation von Salbutamol

Eine Zusammensetzung wurde verwendet, um 100 000 Inhalationsvorrichtungen des vorstehend erwähnten Typs zu füllen, und jede erhielt 100 Dosiseinheiten des Wirkstoffs.
kg
Mikronisiertes Salbutamol 4
Lactose- und Magnesiumstearat- Konglomerat 271
Der Wirkstoff und das Excipiens wurden bis zur Homogenität gründlich in einem Pulvermischer vermischt. Das Gemisch wurde aufgeteilt und zur Füllung der Inhalationsvorrichtungen mittels einer automatischen Füllvorrichtung verwendet. Das Mundstück wurde nach Abnahme der Füllvorrichtung angebracht.

Beispiel 4

Pharmazeutisches Präparat in Pulverform zur Inhalation einer Kombination aus Beclomethasondipropionat (BDP) und Salbutamol in einem Verhältnis von 1 : 2

Eine Zusammensetzung wurde verwendet, um 100 000 Inhalationsvorrichtungen des vorstehend erwähnten Typs zu füllen, und jede erhielt 100 Dosiseinheiten des Wirkstoffs.
kg
Mikronisiertes Beclomethasondipropionat 2
Mikronisiertes Salbutamol 4
Lactose- und Magnesiumstearat- Konglomerat 269
Der Wirkstoff und das Excipiens wurden bis zur Homogenität gründlich in einem Pulvermischer vermischt. Das Gemisch wurde aufgeteilt und zur Füllung der Inhalationsvorrichtungen mittels einer automatischen Füllvorrichtung verwendet. Das Mundstück wurde nach Abnahme der Füllvorrichtung angebracht. Um die Eigenschaften des pharmazeutischen Präparats, das unter Verwendung des neuen Konglomerats hergestellt wurde, und um den Betrieb des Inhalators für ihre Verabreichung zu überprüfen, wurden die folgenden Tests durchgeführt.

Tabelle 1

Vergleich zwischen zwei Gruppen von Vorrichtungen zur Pulverinhalation, gefüllt mit zwei verschiedenen pharmazeutischen Präparaten, gebildet durch:
A. BDP + Lactose im Konglomerat mit Magnesiumstearat
B. BDP + im Handel erhältliche mikrokristalline Lactose
Testparameter: Gesamtgewicht von 4 Dosierschritten; Gehalt des Wirkstoffs in der Menge des Präparats, die durch die vier Dosierschritte erzeugt wurde; Leichtigkeit der Rotation der Apparatur. Präparat Apparatur Nr. Gesamtgewicht der 4 Abgaben Min. Max. Diff(2) BDP-Gehalt der 4 Abgaben Leichtigkeit der Rotation BDP + Lactose im Agglomerat mit Magnesiumstearat BDP + handelsübliche mikrokristalline Lactose 1. Willkürliche Bewertungsskala mit Werten zwischen 1 und 4, die wie folgt definiert sind: 1 = leicht; 2 = ziemlich leicht; 3 = schwierig; 4 = sehr schwierig; 2. Min. = Minimalwert; Max. = Maximalwert; Diff. = Unterschied; BDP = Beclomethasondipropionat;
Die unter Verwendung der in den Beispielen 1B bis 1E hergestellten Präparate wurden auf ähnliche Weise bewertet und ergaben vergleichbare Ergebnisse.
Ein weiterer wichtiger Bewertungsfaktor, der während der Tests offensichtlich wurde, war die Tatsache, daß im Falle des Konglomerats die verbleibende Menge an Pulver, die in der Containerkammer des Inhalators benötigt wurde, eine Gewichtsverteilung innerhalb annehmbarer Grenzen zu ermöglichen, wesentlich niedriger war als die, die bei Verwendung eines einfachen mikrokristallinen Excipiens benötigt wurde (etwa 300 mg gegenüber 500 mg).
Diese Befunde erläutern klar, daß die Verwendung des neuen Typs von Excipiens für pharmazeutische Formulierungen in Form von Pulvern, die inhaliert werden sollen, gemäß vorliegender Erfindung wesentliche Vorteile bietet und daher die Reproduzierbarkeit und deshalb die Wirksamkeit einer weit verwendeten Behandlungsform, die auch über lange Zeitspannen verwendet wird, signifikant verbessert.

Claims

1. Excipiens, geeignet zur Verwendung bei der Herstellung von pharmazeutischen Präparaten in Form eines Pulvers zur Inhalation, bestehend aus Mikrokörnchen mit einer Größe zwischen 30 und 150 jim eines Konglomerats aus einem oder mehreren festen wasserlöslichen Verdünnungsmitteln, ausgewählt aus Lactose, Xylit, Mannit, Arabinose, Dextran und einem Gemisch aus Lactose mit 0,5 bis 30 Gew.-% Saccharose und einem Gleitmittel, ausgewählt aus Magnesiumstearat, Natriumbenzoat, kolloidaler Kieselsäure, hydrierten Ölen.

2. Excipiens nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es aus Mikrokörnchen eines Konglomerats aus Lactose mit Magnesiumstearat besteht.

3. Excipiens nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es aus Mikrokörnchen eines Konglomerats aus Lactose unter Zusatz von Saccharose in einem Prozentsatz von 4,5% und Magnesiumstearat besteht.

4. Excipiens nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es aus Mikrokörnchen eines Konglomerats aus Xylit mit Natriumbenzoat besteht.

5. Pharmazeutisches Präparat in Form eines mikronisierten Pulvers zur Inhalation, dadurch gekennzeichnet, daß es aus einem Gemisch aus einem festen Arzneimittel und einem Excipiens nach einem der Ansprüche 1 bis 4 besteht.

6. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das feste Arzneimittel zu 0,1 bis 10 Mm großen Teilchen vermahlen ist.

7. Pharmazeutisches Präparat nach den Ansprüchen 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff ein Arzneimittel für die Behandlung von bronchopulmonalen Störungen ist.

8. Pharmazeutisches Präparat nach den Ansprüchen 5 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff ein Antihistamin, ein Antiallergikum, ein sympathomimetisches Amin, ein Steroid, ein Anticholinergikum, ein Mucolytikum oder ein Gemisch davon ist.

9. Pharmazeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 5 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff Beclomethasondipropionat, Salbutamol, Terbutalin, Fenoterol, Procaterol, Pirbuterol, Reproterol, Clenbuterol, Flunisolid, Budesonid, Natriumcromoglycat, Ipratropiumbromid, Oxytropiumbromid, Ambroxol oder eine Kombination davon ist.

10. Pharmazeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 5 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff in einem Anteil von 0,01 bis 99,5 Gew.-%, und das Excipiens in einem Anteil von 99,5 bis 0,5 Gew.-% vorhanden sind.

11. Pulverinhalator, enthaltend ein pharmazeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 5 bis 10.

12. Verfahren zur Herstellung eines Excipiens nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Gleitmittel zu einer wäßrigen Lösung eines Teils des festen Verdünnungsmittels gegeben wird, und das so erhaltene Gemisch anschließend zum Granulieren des restlichen festen Verdünnungsmittels verwendet wird, und dieses schließlich durch ein 0,03-mm-Sieb gesiebt wird, um Teilchen, die kleiner als 30 um sind, von der gewünschten Fraktion abzutrennen.

13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß das Konglomerat durch Granulieren in einem Wirbelbett oder durch Zerstäuben erhalten wird.

14. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten nach einem der Ansprüche 5 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß ein festes Arzneimittel, das zu 0,1 bis 10 um großen Teilchen vermahlen ist, in einem geeigneten Pulvermischer mit einem Excipiens nach einem der Ansprüche 1 bis 7 aus 30 bis 150 um großen Teilchen vermischt wird.