DE3606431A1

DE3606431A1 - Thiabicycloheptan-substituierte aminoprostaglandin-analoge

Info

Publication number: DE3606431A1
Application number: DE19863606431
Authority: DE
Inventors: Masami Hopewell N.J. Nakane
Original assignee: ER Squibb and Sons LLC
Current assignee: ER Squibb and Sons LLC
Priority date: 1985-02-28
Filing date: 1986-02-27
Publication date: 1986-08-28
Also published as: IT8619557A1; FR2577928B1; JPS61210082A; US4588741A; GB2171699B; CA1267150C; GB2171699A; IT1191665B; GB8603629D0; IT8619557A0; CA1267150A; FR2577928A1

Description

Die Erfindung betrifft Thiabicycloheptan-substituierte Prostaglandin-Analoge, die wertvolle Arzneistoffe mit Wirkung auf das Herz- und Kreislaufsystem darstellen und sich beispielsweise zur Behandlung von thrombotisehen Erkrankungen eignen. Die Verbindungen der Erfindung haben die Formel I

,) -COOR . m

) J₁-NH-NH-C-X-R-¹-

in der A eine der Gruppen -CH_?-CH_ oder -CH=CH- bedeutet, ^m einen Wert von 1 bis 8 hat, R ein Wasserstoffatom, einen Niederalkylrest, ein Alkalimetallatom oder einen protonierten Polyhydroxylamxnrest, wie die Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan- oder Glucamingruppe, darstellt, η einen Wert von 1 bis 4 hat, X eine der Gruppen -0-, -CHy

1
oder -NH- bedeutet und R ein Wasserstoffatom (in diesem Fall bedeutet X eine der Gruppen -CH„- oder -NH-, nicht aber die Gruppe -0-)- einen Niederalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylrest darstellt.

Die Erfindung umfaßt somit Verbindungen der folgenden Formeln IA, IB und IC:

CH₂-A-(CH₂)_m-CO₂R

) ^NH-NH-C-NHR¹

(IA)

CH₂-A-(CH₂)_m-CO₂R

¹¹ 1 -NH-NH-C-OR¹

(IB)

(IC)

Die Begriffe "Niederalkylrest" oder "Alkylrest" bedeuten für sich allein oder als Teil einer größeren Gruppe unverzweigte und verzweigte Kohlenwasserstoffreste, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, tert.-Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Hexyl-, Isohexyl-, Heptyl-, 4,4-Dimethylpentyl-, Octyl-, 2,2,4-Trimethylpentyl-, Nonyl-, Decyl-, ündecyl- oder Dodecylgruppe, die verschiedenen verzweigtkettigen Isomeren davon sowie solche Reste, die ein Halogenatom, wie Fluor-, Brom-, Chlor- oder Jodatom oder eine Trifluormethylgruppe, einen Alkoxy-, Aryl-, Alkylaryl-, Halogenaryl-, Cycloalkyl-, Alkylcycloalkyl-, Hydroxy-, Alkylamino-, Alkanoylamino-, Arylcarbonylamino-,

Nitro-, Cyan-, Thiol- oder Alkylthiorest als Substituenten enthalten.

Der Begriff "Cycloalkylrest" bedeutet allein oder als Teil einer anderen Gruppe gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 3 bis 12, vorzugsweise 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, beispielsweise die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, Cyclodecyl- und Cyclododecylgruppe, die jeweils mit ein oder 2 Halogenatomen, 1 oder 2 Niederalkylreste, 1 oder 2 Niederalkoxyresten, 1 oder 2 Hydroxylgruppen, 1 oder 2 Alkylaminogruppen, 1 oder 2 Alkanoylaminogruppen, 1 oder 2 Arylcarbony!aminogruppen, 1 oder 2 Aminogruppen, 1 oder"2 Nitrogruppen, 1 oder 2 Cyangruppen, 1 oder 2 Thiolgruppen und/oder 1 oder 2 Alkylthiogruppen substituiert sein können.

Der Begriff "Arylrest" bedeutet monocyclische oder bicyclische aromatische Reste mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen im Ringteil, wie die Phenyl-, Naphthyl-, substituierte Phenyl- oder substituierte Naphthylgruppen, wobei die Substituenten entweder an der Phenyl- oder Naphthylgruppe 1 oder 2 Niederalkylreste, Halogenatome (Chlor-, Bromoder Fluoratome), 1 oder 2 Niederalkoxyreste, 1 oder 2 Hydroxylgruppen, 1 oder 2 Alkylaminogruppen, 1 oder 2 Alkanoylaminogruppen, 1 oder 2 Arylcarbony!aminogruppen, 1 oder 2 Aminogruppen, 1 oder 2 Nitrogruppen, 1 oder 2 Cyangruppen, 1 oder 2 Thiolgruppen und/oder 1 oder 2 Alkylthiogruppen sein können.

Die Begriffe "Aralkylrest", "Arylalkylrest" oder "Arylniederalkylrest" bedeuten allein oder als Teil einer anderen Gruppe die vorstehend erläuterten Niederalkylreste mit einem Arylsubstituenten, wie die Benzylgruppe.

35

Die Begriffe "Niederalkoxyrest", "Alkoxyrest" oder "Aralkoxyrest" bedeuten allein oder als Teil einer anderen Gruppe die vorstehend erläuterten Niederalkyl-, Alkyl- oder Aralkylreste, gebunden an ein Sauerstoffatom.

Der Begriff "Alkanoylrest" bedeutet als Teil einer anderen Gruppe einen an eine Carbonylgruppe gebundenen Niederalkylrest.

Die Symbole -(CH-) und -(CH₀) bezeichnen unverzweigte

2 m 2. η

oder verzweigte Reste mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen in der normalen Kette, die mindestens einen Niederalkylrest und/oder Halogenatom als Substituenten enthalten können. Beispiele für die Gruppen -(CH«) - und "(CH₂) - sind: 15

CH₂, CH-, -CH-, -C-,

CH₃ C₂H₅ CH₃ CH₃ , -CH-CH-, -CH-CH-, -CHCH--, -CHCH--, -CHCH-

& I Zl \ Δ \ Δ I

CH₃ C₂H₅

4.

CH₃ C₂H₅

CH.

CH,

3 CH₃ F

-C-CH₂-, (CH₂J₃, (CH₂J₄, (CH₂J₅, (CH₂J₆, -(CH₂)-£- CH₃ F

Cl CH₃

-CH₂-CH-, (CH₂J₇, -(CH₂J₂-CH-, -CH₂-C-,

CH₃ CH₃ -CH- -CH-CH-CH- -

²£h,ch„ ² und -CVCH-Ca₂-CH- .

Der Begriff "Halogenatom" bezieht sich auf Chlor-, Brom-, Fluor- und Jodatome, wobei das Chloratom bevorzugt ist.

Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A die Gruppe -CH=CH- bedeutet, m einen Wert von 2 oder 4 hat, η den Wert 1 hat, R ein Wasserstoffatom bedeutet, X die Gruppe -NH- darstellt und R einen

Arylrest wie die Phenylgruppe, einen Aralkylrest, wie die Benzyl- oder 1-Methylbenzylgruppe oder einen Cycloalkylrest, wie die Cyclohexylgruppe darstellt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können gemäß nachstehender Beschreibung hergestellt werden.

Verbindungen der Erfindung werden gemäß der nachstehenden Reaktionsfolge ausgehend vom Aldehyd IV oder IVA erhalten. 10

15 20 25 30 35

n ist 1

"CHO

_IV , (A ist CH=CH) IVA

(A ist

VI

CH₀-A-(CO ) CO alkyl 2 2 m

0 CH-NH-NH-O-X-R¹

(A ist -CH=CH-)

-A-(CH₂)_m-CO₂alkyl

Reduktion^ NaCNBH., '

=N-NH-C-X-R

(A ist -(CH₂J₂- oder -CH=CH-)

Hydrierung
H₁VPD-C

CH₂-A-

)_mC0₂alkyl

O CH₂-NH-NH-C-X-R¹

(A ist (CH₂)

B. η ist 2 bis

CH-CH=CH-(CH„) -C0„alkyl 2 2 m

oder

CHO

IV CH₂-(CH₂) ₂-(CH₂)_m-C0₂alkyl

IVA

Wittig

(C_CH_C).P=CHOCH, 6 5 3

₀) -CO„alkyl 2 m 2

Stufe

OCH.

VII (A ist CH-CH) oder VIIA (A ist (CH ) )

)_mC0₂alkyl

Stufe 2 —2 O

VIII (A ist -CH=CH-)
oder VIIIA (A ist ~{CH )„-)

Wiederholung der Stufen 1 und n-2 mal

CH₂-A-(CH₂)_mC0₂alkyl

^CH2>n-l

Dann wird VIII oder VIIIA als Ausgangsraaterial in der Reaktionsfolge A eingesetzt CaJ CB CD CJi

In der mit "A" bezeichneten Reaktionsfolge werden Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der η den Wert 1 hat, d.h. Verbindungen der Formeln VI oder VIA

CH₂-A-(CH₂)_mCO₂alkyl

oder

o ^VIA)

'CH₂-NH-NH-C-X-R¹ 10

durch Umsetzung des Aldehyds IV oder IVA mit einem Hydrazinderivat Z

0 15 H₂N-NH-C-X-R¹

hergestellt. Dabei wird ein Molverhältnis von IV oder IVA:Z im Bereich von etwa 0,8:1 bis etwa 1:1 verwendet. Die Umsetzung erfolgt in einem protischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Äthanol.

Es wird eine Verbindung V erhalten, die dann durch Umsetzung mit einem Reduktionsmittel, wie NaBH₃CN oder NaBH₄ in Gegenwart von Essigsäure zur Verbindung VI (in der A die Gruppe CH=CH- bedeutet) oder mit Wasserstoff und Palladium auf Kohlenstoff als Katalysator zur Verbindung VIA (in der A die Gruppe -(CH-)-- bedeutet) reduziert wird.

In der mit "B" bezeichneten Reaktionsfolge wird, wenn in der Formel I η einen Wert von 2 bis 4 hat, der Aldehyd IV oder IVA zur Herstellung des Aldehyds VII oder VIIA (mit η ist 2 bis 4) verwendet. Dazu wird eine Homologisierungsfolge, beispielsweise als Wittig-Reaktion mit (C^H₁-) -.P=CHOMe, gefolgt

von Hydrolyse, (n-1) mal durchgeführt. Der Aldehyd VII oder VIIA (mit η ist 2 bis 4) wird dann anstelle des Aldehyds IV oder IV in der Reaktionsfolge A zur Herstellung von Verbin-

düngen der Erfindung verwendet, in denen η einen Wert von 2 bis 4 bedeutet, d.h. Verbindungen der Formeln IX oder IXA

CH₂-A-(CH₂)_m-CO₂alkyl

(ix

oder IXA)

)₂_₄-NH-NH-C-X-R

(IX: A ist -CH=CH-)

(IXA: A ist - (CH₂)₂~).

Die Ester VI, VIA, IX oder IXA können durch Behandlung mit einem Alkalimetallhydroxid, wie Lithium- oder Natriumhydroxid, in Gegenwart eines Lösungsmitheis, wie Tetrahydrofuran, Methanol oder Dimethoxyäthan-Wasser in die entsprechende Säure umgewandelt werden. Es entsteht das Alkalimetallsalz, das dann mit einer Säure, wie verdünnter Salzsäure oder Oxalsäure neutralisiert wird.

Die Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan- oder Glucaminsalze der Säuren der Formel I werden durch Unsetzung einer Lösung der Säure in einem Lösungsmittel, wie Methanol, mit Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan oder Glucamin und anschliessender Entfernung des Lösungsmittels durch Eindampfen erhalten.

Die als Ausgangsverbindung verwendeten Aldehyde IV oder IVA können gemäß nachstehender Reaktionsfolge erhalten werden.

O H

OCCH-

L OH OCCH.

Zn/AcOH

O H

OH _Η·

NaBH₄ZMeOH

MesylCl/ Pyridin

OCCH, 0

OH" OCCH₃ B °

1) O₃/CH₂Cl₂-MeOH_f CH₃SCH₃

2) NaBH,,

OH

OCCH.

OH OMesyl

LiOH/THF-H₂O

MgSO₄

Amberlyst-15

OH
OMesyl

CH₃ CH D-TsOH

.- 15 -3606A31

OH

00

HH

DMSO/ClCCCl-Et,N CHCl

Br 1) 0,

2)

CO₂H

KO t-Atnyl

THF

3606411

OMesyl

CO₂Me

J CH.

MeOH/H⁺

CO₂Me

OMesvl

^{2 m} CO^

Me T J OH

I OH

OMesyl K¹

CO₂Me

NaIO₄/MeOH-H₂O

^{2 m} CO₂Me

CHO
L

1) HSCCH₃/Et₃N

2) MeOH/H⁺

1606431

OMesvl

S OMe

DBU/Toluol-

(CH.)

(25%)

	1)	CO₂Me
	2)
g.	ς
Γ	NaOMe/MeOH	₂/CH₂Cl₂
	O₂/CuSO₄
^OMe
, OMe 2.


(Dimer)

OMe

ZnCl₂/NaCNBH₃/Et₃N

OMe

H⁺/H₂CO/Aceton

CO₀Me

^CHO

IV

Die Ausgangsverbindungen, in denen A die Gruppe -(CH₂)_- bedeutet, d.h. Verbindungen der Formel IVA

CH₂-(CH₂)₂-(CH₂)_m-C0₂alkyl

(IVA)

CHO

können durch Hydrierung der Verbindung'0 und anschließende Hydrolyse mit einer starken Säure, wie Trifluoressigsäure oder Methansulfonsäure in Aceton und 37 % Formalin hergestellt werden.

Mit den vorstehend erläuterten Verfahren können stereoisomere Formen der Verbindungen der Erfindung hergestellt werden. Hierzu gehören Verbindungen der Formeln:

CH₂-A-(CH₂)_m-COOR

10

--H

(CH₂ J_n-NH-NH-C-X-R¹

(Ia)

(cis-exo)

15 20 25

CH₂-A-(CH₂)_m-COOR

--H

(Ib)

(CH₂ ) _n-NH-NH-C-X-R

(trans)

Der Ringteil der Verbindungen der Erfindung wird zweckmässigerweise in folgender Form dargestellt:

30

35

Es ist klar, daß dieser Ringteil auch folgendermaßen gezeichnet werden könnte:

Die Verbindungen der Erfindung sind wertvolle Arzneistoffe mit Wirkung auf das Herz- und Kreislaufsystem und eignen sich z.B. als Thrombocyten-Aggregationshemmer, beispielsweise durch Inhibierung der durch Arachidonsäure induzierten Thrombocyten-Aggregation. Sie können deshalb zur Behandlung von thrombotisehen Erkrankungen, wie Coronar- und Cerebralthrombosen eingesetzt werden. Ferner inhibieren sie Bronchialverengungen, wie sie beispielsweise durch Asthma verursacht werden. Sie sind auch selektive Thromboxan A₂~Rezeptor-Antagonisten und Synthetaseinhibitoren, d.h. sie haben gefäßerweiternde Wirkung bei der Behandlung von ischämischen Erkrankungen des Herzmuskels, wie Angina pectoris.

Die Verbindungen der Erfindung können oral oder parenteral an verschiedene Säuger gegeben werden, die an den genannten Erkrankungen leiden, wie Menschen, Katzen, Hunde. Die wirksame Menge liegt im Dosierungsbereich von etwa 1 bis 100, vorzugsweise etwa 1 bis 50 und insbesondere etwa 2 bis 25 mg/kg. Sie wird in einer Einzeldosis oder in 2 bis 4 täglichen Teildosierungen gegeben.

Die Verbindungen der Erfindung können auch topisch in Mengen von etwa 0,1 bis 10 mg/kg in einer Einzel- oder 2- bis 4-tägigen Teildosen angewendet werden.

Die Wirkstoffe können in Formulierungen, wie Tabletten, Kapseln, Lösungen oder Suspensionen mit einem Gehalt von etwa 5 bis 500 mg pro Dosierungseinheit einer Verbindung oder eines Gemisches von Verbindungen der Formel I verwen-

det werden. Sie können in üblicher Weise mit physiologisch verträglichen Träger-, Hilfs- oder Zusatzstoffen, wie Bindemitteln, Konservierungsstoffen, Stabilisatoren oder Geschmacksstoffen verwendet werden. Einige der Verbindungen der Erfindung dienen gleichzeitig als Zwischenprodukte zur Herstellung von anderen Verbindungen.

1
■-> Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

[1a,2ß(5Z),3ß,4a]-7-[3-[[2-[(Phenylamino)-carbonyl]-hydrazino]-methyl]-7-thiabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure-methy!ester)

A. (4aa,5ß,8aa)-5-(Acetyloxy)-1,2,3,4,4a,5,8,8a-octahydro-1,4-naphthalindion

150 g (1,338 Mol) 1-Acetoxy-1,3-butadien werden zu 131 g (1,213 Mol) p-Chinon in 100 ml CCl₄ und 350 ml Diisopropyläther gegeben. Das Reaktionsgemisch wird im Dampfbad unter gelegentlichem Schütteln erhitzt, bis es homogen wird. Dann wird das Gemisch auf 35°C abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Absatzweise werden 200 g Zinkstaub zu der mechanisch gerührten Lösung des erhaltenen strohfarbenen Öls in 100 ml Diäthyläther und 500 ml Eisessig bei 5 bis 10°C gegeben. Das Umsetzungsgemisch wird unter 20⁰C gehalten und 1 Stunde bei 5 bis 15°C gerührt. Dann werden weitere 500 ml Äther zugesetzt und filtriert. Der Filterrückstand wird mit 800 mg Äther gewaschen. Dann wird das Filtrat bei einer Temperatur unter 30 C unter vermindertem Druck eingeengt, wobei der größte Teil der Essigsäure entfernt wird. Der Rückstand wird in 600 ml Essigsäureäthylester gelöst und mit der Waschflüssigkeit vereinigt, die mit 100 ml gesättigter Natriumbicarbo-

natlösung und 2 χ 200 ml Kochsalzlösung gewaschen wurde. Die Waschflüssigkeiten werden vereinigt und mit 400 ml Essigsäureäthylester rückextrahiert. Der Essigsäureäthylesterrückextrakt wird mit 2 χ 100 ml Kochsalzlösung gewaschen. Alle Essigsäureäthylesterschichten werden vereinigt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtrieren und Eindampfen des Lösungsmittels ergibt einen strohfarbenen Schlamm, der mit 120 ml Diisopropyläther versetzt und filtriert wird. Der erhaltene pulverförmige weiße Feststoff wird erneut mit 100 ml Diisopropyläther gewaschen. Es werden 192 g Feststoff erhalten, der aus 384 ml Isopropanol umkristallisiert wird. Ausbeute: 178 g farblose Kristalle. Die Mutterlauge und die Diisopropyläther-Waschflüssigkeiten werden vereinigt. Daraus kristallisieren in gleicher Weise weitere 30 g Kristalle. Gesamtausbeute: 208 g (0,937 Mol, 77 % von p-Chinon) der Titelverbindung; vgl. I.A. Kaye und R.S. Matthews, J.O.C. (1964), S. 1341 - 1348.

B. (1a,4g,4aß,5a,8aß)-1,2,3,4,4a,5,8,8a-Octahydro-1,4,5-naphthalintriol-5-acetat

146 g (0,657 Mol) der Verbindung von Teil A werden in 1000 ml Methanol und 500 ml Methylenchlorid gelöst und auf -30 bis -35 C abgekühlt. Dann wird die Lösung mechanisch gerührt und absatzweise mit 18,3 g (0,495 Mol) NaBH₄ versetzt. Nach vollständiger Zugabe wird das Gemisch weitere 2 Stunden bei -30 bis -35 C gerührt und anschließend nach und nach auf -15 C erwärmt. Hierauf wird eine Lösung von 35 g Ammoniumchlorid in 150 ml Wasser zugegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten bei - 15°C stark gerührt und dann unter vermindertem Druck auf etwa 400 ml eingeengt. Der Rückstand wird mit 100 ml Kochsalzlösung und 50 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung versetzt. Sodann werden die produkte mit 1500 ml und 2 χ 300 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die Essigsäureäthylesterschichten werden vereinigt und mit 150 ml Kochsalzlösung gewaschen und

über Natriumsulfat getrocknet- Durch Filtrieren und Eindampfen der Lösungsmittel werden 161 g blaßgelbes Öl erhalten, das in etwa 300 ml Methanol aufgelöst und zur Entfernung einer möglichen Verunreinigung durch Borsäure eingeengt wird. Die erhaltenen 158 g blaßgelbes Öl verfestigen sich nachdem sie in 800 ml Diisopropyläther unter starkem Rühren erhitzt wurden. Die Feststoffe werden gesammelt und mit 100 ml Diisopropyläther gewaschen. Ausbeute: 116 g weißer Feststoff. Die Mutterlauge und die Waschflüssigkeiten werden vereinigt und unter vermindertem Druck auf etwa 400 ml eingeengt. Aus dem Konzentrat werden 8,9 g farblose Kristalle erhalten. Gesamtausbeute: 124,9 g (0,553 Mol, 84 %) Diol-Titelverbindung; vgl. I.A. Kaye und R.S. Matthews, J.O.C. (1964) S. 1341 - 1348.

15

C. (1 α, 4α, 4aß , 5α, 8aß) -1 ,2, 3 ,4 , 4a,5 ,8 , Sa-Qctahydro-1 ,4,5- naphthalintriol,5-acetyl-1,4-bis-(methansulfonat)

50 g (0,22μ Mol) Diol von Teil B werden in 250 ml Pyridin suspendiert, auf 0 C abgekühlt und tropfenweise mit 50 ml (0,646 Mol) Mesylchlorid versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei 0 C gerührt und dann nach und nach auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht stehen gelassen. Dann wird das Reaktionsgemisch in 500 ml Eis gegossen und 1 Stunde gerührt. Der entstandene Niederschlag wird gesammelt und mit Wasser gewaschen, bis die Waschflüssigkeit neutral wird (etwa pH 5). Der weiße Feststoff wird im erwärmten Vakuum bei 40 bis 50°c getrocknet. Ausbeute: 75 g (0,196 Mol (88 %) Dimesylat-Titelverbindung ( vg. I.A. Kaye und R-S. Matthews, J.O.C. (1964), S. 1341 - 1348.

D-F) (1g,2ß,3ß,4g)-2-[(S*)-1,2-Dihydroxyäthyl]-3-(2-hydroxyäthyl) -3-(2-hydroxyäthyl)-1,4-cyclohexandiol-1,4-bis-(methansulfonat) (F)

35

72 g (0,188 Mol) Dimesylat von Teil C werden in 540 ml Methylenchlorid und 208 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird

auf -78 C abgeküht. Dann wird O₃ eingeleitet, bis eine blaue Färbung entsteht, überschüssiges O₃ wird durch 20 Minuten Einleiten von O„ und anschließend 30 Minuten N_ ausgetrieben. Das Gemisch wird mit 29,2 ml Dimethylsulfit versetzt und dann langsam auf -30°C erwärmt. Weitere 400 ml Methanol werden zugegeben und das Gemisch wird 30 Minuten bei -30°C gerührt. Dann werden innerhalb von 20 Minuten absatzweise 14,8 g (0,4 Mol) NaBH_{4 z}ügegeben. Das Reaktionsgemisch wird nach und nach auf -10⁰C erwärmt und 1 Stunde

XO gerührt. Anschließend wird es mit 53 g Ammoniumchlorid in 150 ml Wasser versetzt und hierauf unter vermindertem Druck auf etwa 300 ml eingeengt. Der Rückstand wird mit 100 ml Kochsalzlösung versetzt und dann mit 800 ml und 3 mal 400 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten Essigsäureäthylesterschichten werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Ausbeute: 95 g schweres farbloses Öl. Dieses wird mit 300 ml Methanol versetzt und die erhaltene homogene Lösung zur Trockene eingedampft, um eine mögliche Verunreinigung durch Borsäure zu entfernen. Es werden 81 g blaßgelbes Öl erhalten, das ein Gemisch aus dem sekundären Acetat (D) und dem primären Acetat (E) darstellt. Die 81 g öl werden in 1300 ml THF gelöst und mit 15.8 g LiO.H„O, gelöst in 100 ml Wasser, versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatur mechanisch gerührt und dann mit 75 g festes Magnesiumsulfat versetzt und filtriert. Der Filterrückstand wird mit 300 ml THF gewaschen. Das FiItrat und die Waschflüssigkeiten werden vereinigt und mit 35 g Harz-Amberlist-15 behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 5 Minuten gerührt und durchCelite filtriert, das mit 200 ml THF gewaschen wird. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten werden vereinigt und unter vermindertem Druck zu 61,5 g viskoses öl eingeengt, das sich beim Stehen in einem kalten Raum teilweise verfestigt. Der erhaltene Feststoff wird aus 210 ml Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute: 59,68 g (0,159 Mol, 84 % vom Dimesylat von Teil C) Triol-Titelverbindung als weißer Feststoff.

Analyse für ^c-i2^H24°9^S2^: CH S

ber.: 38,28; 6,42; 17,03

gef.: 38,31; 6,46; 16,97

G. (1a,2ß,3ß,4a)-2-[(S*)-2,2-Dimethyl-i,3-dioxolan-4-yl]-3-(2-hydroxyäthylJ -1 ,4-cyclohexandiol-1 ,4-bis- (methansulfonat)

Eine mechanisch gerührte Suspension von 61 g (0,162 Mol) Triol vom Teil F in 1600 ml über B₂O₃ getrocknetes Aceton wird mit 260 mg (0,00126 Mol p-TsOH.H₂O versetzt. Das Reaktionsgemisch wird nach 30 Minuten homogen und dann über Nacht gerührt. Anschließend werden 30 g Molekularsieb 3A zugesetzt und das Gemisch weitere 2,5 Stunden gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 1,1 g (0,0131 Mol) Natriumbicarbonat in 15 ml Wasser versetzt, durch ein Celite-Bett filtriert und unter vermindertem Druck eingedamßft. Es werden 69 g weißer Feststoff erhalten, der in 100 ml heißes Aceton gelöst und langsam mit Diisopropyläther versetzt wird. Ausbeute 65,5 g (0,157 Mol, 97 %) Alkohol-Titelverbindung als feines weißes Pulver.
Analyse für C₁₅H O₉S₃: CH S

ber.: 43,25, 6,77, 15,39

gef.: 43,35, 6,84 15,35 25

H. (1a,2a,3ß,6ß)-2-[(S*)-2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]-3,6-bis-[(methylsulfonyl)-oxy]-cyclohexanacetaldehyd

2,296 ml Oxalylchlorid werden in 100 ml Methylenchlorid bei -78°c tropfenweise mit 5,08 ml DMSO in 3 0 ml Methylenchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann 15 Minuten bei -78 C gerührt und hierauf sehr langsam mit 10 g Alkohol von Teil G in 100 ml Methylenchlorid versetzt. Das Gemisch wird weitere 15 Minuten bei -78°C gerührt und dann tropfenweise bei der gleichen Temperatur mit 17,5 ml Triäthylamin versetzt und anschließend langsam auf Raumtemperatur erwärmt.

Dann werden 100 ml Wasser zugegeben und die wieder abgetrennte wäßrige Schicht mit 2 mal 240 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridschichten werden mit 3 χ 120 ml Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtrieren und Eindampfen des Lösungsmittels ergibt ein blaßes strohfarbenes öl, das durch azeotrope Destillation mit Benzol mehrmals getrocknet wird. Ausbeute: 10,1 g Aldehyd- Titelverbindung als blaßer strohfarbener Schaum, der für die weitere Umsetzung ohne Reinigung verwendet wird.

J und J¹ (Z) -7-[ (eis) -2 [(S*) -2 , 2-Dimethyl-1 , 3-dioxolan-4-yl]-6-[(methylsulfonyl)-oxy]-2-cyclohexen-1-yl]-5-heptensäuremethylester (J)

15,948 g (36 mMol) 4-Carboxybutyl)-triphenylphosphoniumbromid werden in 150 ml THF suspendiert und tropfenweise bei Raumtemperatur mit 45 ml 1,6 M Lösung von KO-tert.-amylat in Toluol versetzt. Nach 6 Stunden Rühren bei Raum-

2Q temperatur wird eine burgunderrote Lösung erhalten. 10,1 g (24 mMol; Rohprodukt) Aldehyd von Teil H werden in 20 ml THF gelöst und auf -30 bis -40⁰C abgekühlt und dann innerhalb von 40 Minuten tropfenweise mit den 190 ml Ylid-Lösung versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei

2g -40 C und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Gemisch mit 40 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung und 50 ml Kochsalzlösung abgeschreckt. Die Produkte werden mit 40 ml und 3 mal 200 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Ausbeute: 15,3 g strohfarbenes Öl, das in Diäthyläther suspendiert und mit Diazomethan behandelt wird, bis die Säure verestert ist. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand an 3 00 g Kieselgel

60 in einer Säule gereinigt und mit Diäthyläther/Petroläther im Verhältnis 1 : 1 und Diäthyläther eluiert. Aus-

beute: 4,8 g (11,52 mMol, 48 %) der Titelverbindung. In Abhängigkeit von der Menge des verwendeten Ylits kann die Verbindung J' erhalten werden: (Z)-7-[(1a,2a,3a,6a)-2-[(S*)-2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-]1]-3,6-bis-[(methylsulf onyl)-

° oxy]-cyclohexyl]-5-heptensäure-methy!ester.

K. (Z)-7-[(eis)-2-[(S*)-1,2-Dihydroxyäthyl]-6-[(methylsulfonyl)-oxy]-cyclohexyl]-5-heptensäure-methy!ester

¹^ 5,59 g (etwa 13,45 mMol) Verbindung von Teil J werden in 56 ml Methanol gelöst, mit 140 mg (0,73 mMol) p-TsOH.H₂O versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 10 ml gesättigte Natriumbicarbonatlösung versetzt und das Methanol unter verminder-

¹^ tem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in 100 ml Essigsäureäthylester und 50 ml Kochsalzlösung verteilt. Die wäßrige Schicht wird mit 2 χ 100 ml Essigsäureäthylester rückextrahiert. Die vereinigten Essigsäureäthylesterschichten werden mit 50 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Es werden 5,723 g öl erhalten, das an einer Säule mit 150 g Kieselgel 60 gereinigt und mit 5 % Methanol in Methylenchlorid eluiert wird. Neben 1,1 g (2,6 mMol) Ausgangsverbindung werden 3,5 g (9,2 mMol, etwa 85 %) Diol-Titelver-

25 bindung erhalten.

L. (Z)-7-[(cis)-2-Formyl-6-[(methylsulfonyl)-oxy]-2-cyclohexen-1-yl]-5-heptensäure-methylester

3,5 g (9,2 mMol) Diol von Teil K in 36 ml Methanol werden bei 0⁰C mit 2,19 g (10,1 mMol) NaIO₄, suspendiert in 4 ml Wasser, versetzt. Das Gemisch wird 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 10 ml 10 % Natriumthiosulfatlösung versetzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch weitere 10 Minuten gerührt und dann in 100 ml Diäthyläther und 20 ml Wasser gegossen. Die Produkte werden

*3 Κ Π R I ^I in die Ätherschicht extrahiert. Die wäßrige Schicht wird mit 3 mal 50 ml Äther rückextrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit 50 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Ausbeute: 3,1 g blaßgelbes öl, das ohne weitere Reinigung für die feuchte Umsetzung verwendet wird.

M. (Z)-7-[(1a,2a,3g,6a)-3-(Acetylthio)-2-(dimethoxymethyl)- 6-[(methylsulfonyl)-oxy]-cyclohexyl]-5-heptensäuremethylester

3.1 g (9 mMol) Rohprodukt von Teil L in 230 ml Methylenchlorid werden bei -20⁰C mit 9 ml (0,102 Mol) CH₃COSH und 9 ml (0,065 Mol) Triäthylamin versetzt. Das Gemisch wird 4 Stunden bei -20 bis -10⁰C und 1 Stunde bei -10 bis 0⁰C gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch in gesättigte Natriumbicarbonatlösung gegossen und die Produkte in Methylenchlorid extrahiert. Die wäßrige Schicht wird mit 3 mal 100 ml Methylenchlorid rückextrahiert. Die vereinigten Methylenchloridschichten werden mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Es werden 4,1 g rohes Öl erhalten, das in 300 ml über Mg(OMe)₂ getrocknetes Methanol gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur mit 240 mg (1,26 mMol) p-TsOH.H₂O behandelt wird. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit

1.2 g Natriumbicarbonat in 5 ml Wasser versetzt und das Methanol unter vermindertem Druck zum Großteil abdestilliert. Der Rückstand (etwa 10 ml) wird in 150 ml Diäthyläther und 30 ml Wasser gegossen. Die Produkte werden in die Ätherschicht extrahiert. Die wäßrige Schicht wird mit 2 mal 100 ml Äther rückextrahiert. Die vereinigten Ätherschichten werden mit 50 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Die erhaltenen 4,2 g blaßgelbes öl werden an einer Säule mit 120 g Kieselgel 60 gereinigt und mit Diäthyläther/Petroläther im

Verhältnis 1 : 1 und Diäthyläther/Petroläther im Verhältnis 2 : 1 eluiert. Ausbeute: 3,01 g ( 6,4 mMol 70 % des Diols von Teil H) Acetal-Titelverbindung.

N. (Z)-7-[(eis)-5-(Acetylthio)-6-(dimethoxymethyl)-1-cyclohexen-1-yl]-5-heptensäure-methy!ester

3,01 g (6,43 mMol) Mesylat von Teil M werden in 30 ml Toluol gelöst und mit 5,5 g (36 mMol) 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-

¹^ undec-7-en (DBU) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 18 Stunden auf 80⁰C erwärmt und magnetisch gerührt. Danach wird das Gemisch in 130 ml Diäthyläther gegossen und mit 30 ml 0,5 N-SaIzsäure gewaschen. Die Salzsäure wird mit 70 ml Äther rückextrahiert. Die vereinigten A"therschichten

¹^ werden mit 30 ml 0,5 N Salzsäure und 3 mal 30 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Es werden 2,4 g strohfarbenes Öl erhalten, das an einer Säule mit 80 g Kieselgel 60 gereinigt und mit Diäthyläther/Petroläther im Verhältnis 1 : 2 eluiert wird. Ausbeute: 1,41 g (3,8 mMol, 58 %) Thioacetat-Titelverbindung und 0,58 g (1,6 mMol, 25 %) in Teil O beschriebenes Disulfid als farblose öle.

O. 5,5 -Bis C[(Z)-7-[(eis)-6-(dimethoxymethyl)-1-cyclohsxen-1-yl]-7-heptensäure-methy!ester]-disulfid

580 mg (1,6 mMol) Thioacetat von Teil N in 58 ml Methanol werden bei Raumtemperatur unter magnetischem Rühren mit 84 mg (1,6 mMol) festes NaOMe versetzt. Die Hydrolyse des Thioacetats ist innerhalb von 2 Stunden bei Raumtemperatur abgeschlossen. Dann wird 2 Tage O₂ durch die Lösung geleitet. Hierauf werden 10 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung und 100 μΐ gesättigte Kupfersulfatlösung zugegeben und erneut O- durch die Lösung geleitet, um die Entstehung des Disulfids zu vervollständigen. Das Reaktionsgemisch wird dann zur Entfernung des größten Teils des Methanols

unter vermindertem Druck eingedampft- Die Produkte werden mit 100 ml und 50 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherschichten werden mit 2 mal 30 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Es werden 530 mg strohfarbenes öl erhalten, das an einer Säule mit 30 g Kieselgel 60 gereinigt und mit Diäthyläther/Petroläther im Verhältnis 1 : 4 bis 1 : 2 eluiert wird. Ausbeute 452 mg (0,69 mMol, 85 %) Disulfid-Titelverbindung als farbloses öl.

Analyse für ^C ₃4^H54°8^S2^{: C H S}

ber.: 62,35; 8,31; 9,79 gef.: 62,28 8,19 9,77

P. [1ß,2g(E),3a,4ß]-7-[2-Chlor-3-(dimethoxymethyl)-7-thiabicyclo[2.2.11-hept-2-yl]-5-heptensäure-methylester

Eine Lösung von 515 mg (0,783 mMol) Disulfid von Teil O in 7,8 ml Methylenchlorid wird innerhalb von 30 Minuten bei -78°C tropfenweise unter magnetischem Rühren mit 63 μΐ (0,784 mMol) SO-Cl- in 5 ml Methylenchlorid versetzt. Das Gemisch wird dann weitere 2 Stunden bei -78°C gerührt, anschließend mit 10 ml 10 % Natriumthiosulfatlösung und 10 ml gesättigte Natriumbicarbonatlösung versetzt und auf Raumtemperatur erwärmt. Dann wird das Reaktionsgemisch in 50 ml Methylenchlorid gegossen und die Produkte in die Methylenchloridschicht extrahiert. Die wäßrige Schicht wird noch zweimal mit 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridschichten werden mit 2 mal 30 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Ausbeute: 568,5 mg (quantitativ) farbloses öl.

Q. [1ß,2a(Z),3a,4ß]-7-[3-(Dimethoxymethyl)-7-thiabicyclo [2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure-methylester

313,2 mg (2 mMol) ZnCl₂ und 285 mg (4 mMol) NaCNBH₃ werden

unter Vakuum und Erwärmen auf 50 bis 60⁰C 20 Minuten getrocknet. Dann werden 20 ml Diäthylather zugegeben und das Reaktionsgemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird es mit 320 μΐ (2,3 mMol) Triäthylamin versetzt. Nach 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur werden 568,5 mg Chlorid von Teil P (Rohprodukt) in 10 ml Diäthyläther zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 3 ml gesättigte Natriumbicarbonatlösung versetzt und in 100 ml Diäthylather ge-

¹^ gössen. Die Produkte werden in die Ätherschicht extrahiert. Die wäßrige Schicht wird mit 100 ml Äther weiter extrahiert. Die vereinigten Ätherschichten werden mit 25 ml gesättigte Natriumbicarbonatlösung und 2 mal 25 ml gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Ausbeute: 379 mg (1,155 mMol) 74 % vom Disulfid von Teil 0) der Titelverbindung. Analyse für C₁₇H₃₈O₄S: CHS

ber.: 62,16; 8,59; 9,76

gef.: 62,13 8,42 9,67 20

R. [1a,2ß(5Z),3ß,4a)]-7-[3-Formyl-7-thiabicyclo[2.2.1]-hept-2-yl]-5-heptensäure-methylester

403 mg (1,22 mMol) Acetal von Teil Q in 9 ml Aceton und 25 ml 37 % Formalin werden bei 0 C unter magnetischem Rühren mit 3,5 ml CF₃CO₃H versetzt. Das Gemisch wird 8,5 Stunden bei 0 C gerührt und dann mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung versetzt, bis keine CO--Entwicklung mehr festgestellt wird. Die Produkte werden mit 3 mal 70 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit 3 mal 40 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Die erhaltenen 400 mg farbloses Öl werden an einer Säule mit 20 g Kieselgel 60 gereinigt und mit 10 % Diäthyläther in Petroläther eluiert. Ausbeute: 266,8 mg (0,939 mMol, 77 %) Aldehyd-Titelverbindung als farbloses öl.

6.(^)6431

S. [1a_f2ß(5Z),3ß,4a]-7-[3-[[2-[(Phenylamino)-carbonyl hydrazino]-methyl]-7-thiabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure-methy!ester

51,3 mg (0,18 mMol) Aldehyd von Teil R werden in 3,5 ml Äthanol gelöst und mit 54 mg (0,36 mMol) 4-Phenyl-semicarbazid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand an einer Säule mit 4 g Kieselgel 60 gereinigt und mit Diäthyläther/Fetroläther im Verhältnis 1 : 1 eluiert. Ausbeute: 70,3 mg (0,168 mMol, 93 %) Semicarbazon-Titelverbindung als farbloses öl.

T. [1a,2ß(5Z),3ß,4a]-7-[3-[ [2- [(Phenylamino)-carbonyl]-hydrazino]-methyl]-7-thiabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure-methylester

Eine Lösung von 70,3 mg (0,168 mMol) Semicarbazon von Teil S und 20,9 mg (0,337 mMol) NaCNBH₃ in 2 ml Methanol wird unter Rühren bei Raumtemperatur tropfenweise mit 0,6 ml Essigsäure versetzt. Das Gemisch wird dann weitere 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf werden 20 ml Essigsäureäthylester und 10 ml gesättigte Natriumbicarbonatlösung zugegeben. Die Produkte werden in Essigsäureäthylester extrahiert. Die wäßrige Schicht wird mit 2 mal 10 ml Essigsäureäthylester rückextrahiert. Die vereinigten Essigsäureäthylesterschichten werden mit 2 mal 5 ml 1 N Natronlauge und Kochsalzlösung gewaschen, bis die Waschflüssigkeit neutral wird. Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Es werden 71,9 mg farbloses öl erhalten, das an einer Säule mit 3 g Kieselgel 60 gereinigt und mit 2 % Methanol in Methylenchlorid eluiert wird. Ausbeute: 53,8 mg (0,129 mMol, 77 %) Methylester-Titelverbindung als farbloses öl.

1 Beispiel2

[1α,2ß(5Z),3ß,4a3-7-[3-[[2-[(phenylamino)-carbonyl]-hydrazino]-methyl]-7-thiabicyclo [2.2.1] hept-2-yl]-5-heptensäure

53,8 mg Methylester von Beispiel 1 werden in 6 ml THF gelöst und mit 1,3 ml 1N Lithiumhydroxidlösung und 1,3 ml Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatür 6 1/2 Stunden gerührt und dann mit 1,3 ml 1 N Salzsäure versetzt. Dann wird die wäßrige Schicht mit festem Kaliumchlorid gesättigt und die Schichten werden getrennt. Die wäßrige Schicht wird mit 3 mal 20 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit 10 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Es werden 53,2 mg leicht gelbes Öl erhalten, das durch Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie (50 μ Kieselgel, halbpräparative Säule) gereinigt und mit 2 bis 5 % Methanol in Methylenchlorid eluiert wird. Ausbeute: 44,3 mg Säure-Titelverbindung als farbloses Glas, das aus Methanol/Diisopropyläther umkristallisiert wird. Ausbeute: 36,5 mg (0,0906 mMol, 70 %) Titelverbindung als weißer Feststoff. TLC: Kieselgel, 6 % Methanol in Methylenchlorid;

25 R_f = 0,28, PMA.

Analyse für C₂₁H₂₉N₃O₃S: CH N S

ber.: 62,47; 7,24; 10,45; 7,94 gef.: 62,34; 7,28; 10,20; 7,70

¹ Beispiel 3

(1a.,2ß,3ß,4g) -7-[3-[ [2- [ (Pheny!amino) -carbonyl]-hydrazino]-

methyl]-7-thiabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-heptansäure 5

A. (1a,2ß,3ß,4a)-7-[3-Dimethoxymethyl)-7-thiabicyclo [2.2.1]hept-2-yl]-heptansäure-methylester

401 mg (1,22 mMol) der Verbindung von Teil O von Beispiel 1 werden unter Stickstoff in Essigsäureäthylester gelöst und unter Rühren mit 20 mg 10 % Palladium auf Kohlenstoff versetzt. Die Verbindung wird mit Wasserstoff bei Atmosphärendruck über Nacht hydriert. Dann wird das Reaktionsgemisch durch ein Celitbett filtriert, das 3 mal mit 10 ml Essigsäureäthylester gewaschen wird. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten werden vereinigt und zur Trockene eingedampft. Das erhaltene farblose Öl wird an einer Säule mit 15 g Baker-Kieselgel zur Flash-Chromatographie gereinigt und mit Diäthyläther/Petroläther im Verhältnis 1 : 4 eluiert. Ausbeute: 400 mg (1,22 mMol; quantitativ) der Titelverbindung.

B. (1a,2ß,3ß,4a)-7-[3-Formyl-7-thiabicyclo-[2.2.1]hept-2-

yl]-heptansäure-methylester 25

Beispiel 1 Teil R wird mit der Änderung wiederholt, daß das Acetal von Teil A anstelle des Acetals von Beispiel 1 Teil Q eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.

C. (1a,2ß,3ß,4a)-7-[3-[ [2-[ (Phenylamino)-carbonyl]-hydrazino] -methylj -7-thiabicyclo [2.2.1]hept-2-yl]-heptansäure

Die Beispiele 1 und 2 werden mit der Änderung wiederholt, daß der Aldehyd von Teil B anstelle des Aldehyds von Beispiel 1 Teil R eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 4

[1α,2ß(5Z),3ß,4α]-7-[3-[2-[2-[(Pheny!amino)-carbonyl]-hydrazinoj-äthyl]-7-thiabicyclo[2.2.1]-hept-2-yl]-5-heptensäure

A. [1ß,2a(5Z)_f3a_f4ß]-7-[3-[(2-Oxo)-äthyl]-7-thiabicyclo [2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure-methylester

In einen trockenen, 100 ml fassenden, mit einem Stabrührer ausgerüsteten breihals-Rundkolben werden 12,9 g (37,7 mMol) getrocknetes Methoxymethyltriphenylphosphoniumchlorid ( (C^H₁-) ,P⁺-CH₀OCH^Cl") und 235 ml destilliertes Toluol , das über Molekularsieb aufbewahrt war, vorgelegt.

Die erhaltene Suspension wird in einem Eisbad unter Argon gerührt und dann tropfenweise mit einer 1,55 M Lösung von 18,3 ml (28,3 mMol) Kalium-tert.-amylat in Toluol versetzt. Es entsteht eine hellrote Lösung, die weitere 35 Minuten bei 0 C gerührt wird. Dann werden innerhalb von 35 Minuten unter Eiskühlung durch einen Tropftrichter 4,97g (18,8 mMol) [1a,2ß(5Z),3ß,4a]-7-[3-Formyl-7-thiabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptinsäuremethylester, gelöst in 60 ml Toluol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann durch Zugabe von 2,3 g (39 mMol) Essigsäure in 5 ml Äther abgeschreckt. Das Reaktionsgemisch wird sofort blaßgelb und sofort in 200 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen und mit 4 mal 200 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem gelben öl in einem weißen kristallinen Feststoff (Phosphinoxid) eingeengt. Der weiße Feststoff wird mit Essigsäureäthylester digeriert und die Mutterlauge durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule LPS-1 gereinigt. Die erhaltenen Fraktionen sind:

(A) [1a,2ß(5Z),3ß,4a]-7-[3-(2-0xo)-äthyl-7-thiabicyclo-[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure-methylester,

(B) [1a,2ß(5Z) _f3ß,4a]-7-[3-(2-Methoxy)-äthenyl]-7-tliiabi- '

cyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure-methylester und (C) [1a,2ß(5Z),3ß,4a]-7-[3-(2,2-Dimethoxy)-äthyl-7-thiabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure-methylester.

Die Verbindungen (B) und (C) werden mit Trifluoressigsäure behandelt und dadurch in die Verbindung (A) umgewandelt.

B. [1a,2ß(5Z),3ß,4g]-7-[3-[2-[2-[(Phenylamino)-carbonyl]-hydrazine·] -äthyl] -7-thiabicyclo [2.2.1] hept-2-yl] -5-hep- tensäure

Nach dem Verfahren der Beispiele 1 und 2 wird bei Verwendung des Aldehyds von Teil A anstelle des in Beispiel 1, Teil R eingesetzten Aldehyds die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 5

[la,2ß(5Z),3ß,4a]-7-[3-[4-[2-[(Phenylamino)-carbonyl]-hydrazino]-butyl]-7-thiabicyclo[2.2.1]-hept-2-yl]-5-hepten- säure

A. [1a_f2ß(5Z),3Br4a]-7-[3-(3-Oxo)-propyl-7-thiabicyclo-[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure-methylester

Beispiel 4,Teil A wird mit der Änderung wiederholt, daß [1a,2ß(5Z),3ß,4a]-7-[3-(2-Oxo)-äthyl-7-thiabicyclo[2.2.1]-hept-2-yl]-5-heptensäure-methylester an Stelle von [1a,2ß (5Z),3ß,4a]-7-[3-Formyl-7-thiabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure-methylester eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.

B. [1a,2ß(5Z),3ß,4a]-7-[3-(4-Oxo)-butyl-7-thiabicyclo-[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure-methylester

Beispiel 4, Teil A wird mit der Änderung wiederholt, daß

1 der Aldehyd von vorstehendem Teil A anstelle von

[1a,2ß(5Z)_f3ß,4a]-7-[3-Formyl-7-thiabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure-methylester eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.

C. [1a,2ß(5Z),3ß,4a]-7-[3-[4-[[(Phenylamino)-carbonyl]-hydrazino]-butyl1-7-thiabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure

Die Beispiele 1 und 2 werden mit der Änderung wiederholt, daß der Aldehyd von vorstehendem Teil B anstelle des in Beispiel 1 eingesetzten Aldehyds verwendet wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.

15 Beispiel6

Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan-Salz von [1a,2ß(5Z) ,3ß_, 4g]-7-[3-[[[2-(Phenylamino)-carbonyl]-hydrazino]-methyl]-7-thiabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure

Eine Lösung der in Beispiel 2 erhaltenen Verbindung in Methanol wird mit einer äquivalenten Menge Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan behandelt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert. Es wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiele 7 bis 26

Nach dem Verfahren der Beispiele 1 und 2 wird bei Verwendung der in Spalte 1 von nachstehender Tabelle A aufgeführten Phosphoniumverbindung anstelle von (4-Carboxybutyl)-triphenylphosphoniumbromid in Beispiel 1, Teil G und bei Verwendung des in Spalte II von Tabelle A aufgeführten Semicarbazids anstelle des 4-Phenylsemicarbazids in Beispiel 1, Teil P, das in Spalte III gezeigte Produkt erhal-

35 ten.

Tabelle A

Spalte I

Spalte II Spalte III

Beisp.

O 3P-CH₂-(CH₂)_m-CO₂H H₂NNHC-X-R¹

<^CH2>m

X-R

NH,

CH₂-CH=CH-(CH₂ )_m

CH₂-NH-NH-C-X-R

^(CH2>m

X-R^J

Γ³

-CH₂-CH

?^H3 -CH₂-C-

CH,

NH-C₄-H-

O D

NH-C₄H₉

wie in Spalte I

wie in
Spalte II

CH., CH.

3 1

10. -CH-CH₂-CH

NH-CH.

NH-CH₀C-H

NH-CH

.-O

CD O OT

Tabelle A - Fortsetzung

Spalte I

Beisp.

Nr.

Spalte II

X-R

Spalte III

^(CH2>m

X-R

13.

14. 15. 16. 17.

-CH₂- -CH₂- -(CH₂J₂- - (CH₂)₅-

NHC₃H₇

0-C₆H₅

0-C₅H₁₁

0-C₆H₁₃

wie in · Spalte I

wie in
Spalte II

18.

CH₃

0-(CH₂)

19,

-CH₂-C-CH.

O-CH,

20.

-CH-CH₂-

CT5 C3 CB

Spalte I

Beisp.

Nr. /pi· \ (CH₂)_m

21. -CrCH₂-

CH₃

CH, CH-I 3 ι 3

22. -C-CH₂-C-

CH₃ CH₃

23. -

24. -CH₂-CH-Tabelle A - Portsetzung Spalte II Spalte III

X-R

-Q

CH₂-CH₂

-Q

^(CH2>»

wie in Spalte I

X-R

wie in Spalte II

25.

CH

?^H3 f^H3 26. -CH-CH-CH₂-C₆H₁₃

Claims

Patentansprüche

(CH₂)_η-ΝΗ-ΝΗ-ί-X-R¹

und alle Stereoisomeren davon, in der A eine der Gruppen -CH=CH- oder -(CH₂J₂- bedeutet,

m den Wert von 1 bis 8 und η einen Wert von 1 bis 4 hat,

R ein Wasserstoffatom, einen Niederalkylrest, ein Alkalimetallatom oder ein Polyhydroxylaininsalz darstellt, X eine der Gruppen 0-, CH₀- oder -NH- bedeutet, und

R ein Wasserstoffatom (wenn X nicht die Gruppe -0-darstellt), einen Niederalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylrest bedeutet.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der A die Gruppe -CH=CH- bedeutet.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet.
4. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der η den Wert 1 hat.
5. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der η den Wert 2 hat.
6. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der X die Gruppe -NH- bedeutet.

15
7. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der A die Gruppe -CH=CH- bedeutet, m einen Wert von 2 bis 4 hat, η einen Wert von 1 bis 2 hat, R ein Wasserstoff atom darstellt, X die Gruppe -NH- bedeutet und

ijfc· 20 R einen Niederalkyl-, Aryl- oder Cycloalkylrest bedeutet.
8. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der A die Gruppe -CH=CH- darstellt, m den Wert 3

und η den Wert 1 hat, R ein Wasserstoffatom oder eine
Methylgruppe bedeutet, X die Gruppe -NH- darstellt und R eine Phenylgruppe ist.
9. [1a,2ß(5Z),3ß,4a]-7-[3-[[2-(Phenylamino)-carbonyl]-hydrazino]-methyl]-7-thiabicyclo-[2.2.1]hept-2-yl]-5-

heptensäure oder ihr Methylester.
10. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I
zur Verwendung als therapeutische Wirkstoffe.

35
11. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I zur Verwendung bei der Behandlung von Herz- und Kreislauferkrankungen .
12. Arzneimittel zur Behandlung von Herz- und Kreislauferkrankungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung gemäß Anspruch 1 der allgemeinen Formel I und übliche Träger-, Hilfs- und

Zusatzstoffe.
10

20

'Αϊ

25 30 35