DE3604683A1 - Als wirkprinzipien ein zentrales analgetikum und adenin umfassende assoziation - Google Patents
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Description
ROUSSEL-UCLAF Paris, Frankreich
Als Wirkprinzipien ein zentrales Analgetikum und Adenin
umfassende Assoziation
Beschreibung
Die Erfindung betrifft eine Assoziation, umfassend als
Wirkprinzipien oder Wirkstoffe
(a) ein zentrales Analgetikum
(b) Adenin,
für eine zeitlich gleichzeitige, getrennte oder sich hinziehende Verwendung bei einem Verfahren zur analgetischen
Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers.
Die zentralen Analgetika oder Narkotika werden herkömmlieh
als mit den gleichen Eigenschaften wie Morphin versehen
betrachtet. Sie führen zu einer Toxikomanie und verursachen eine respiratorische Depression.
Die am häufigsten in der Therapie verwendeten Synthesederivate des Morphins sind Pethidin, Dextromoramid und
Pentazocin. Die Derivate besitzen die gleichen Nachteile wie Morphin, und die Suche nach Derivaten, die das gleiche
analgetische Wirkungsvermögen wie Morphin besitzen und von einer toxikomanogenen Wirkung frei sind, ist
bis heute fruchtlos geblieben.
Man hat nun gefunden, daß man, wenn man Adenin mit einem
zentralen Analgetikum assoziiert, zu einer analgetischen Wirkung gelangt, die derjenigen überlegen ist,
die man mit dem Analgetikum allein hätte erwarten können. Ebenso wurde im Verlauf einer Untersuchung beim
BAD ORIGINAL
Tier eine Potenzierung der Wirkung eines Analgetikums erhalten, indem man es mit einer inaktiven Adenindosi3
assoziierte.
Die erfindurigsgemäße Assoziation ermöglicht es somit,
eine bedeutende analgetische Wirkung zu erzielen, indem man stets eine Menge an zentralem Analgetikum verwendet,
die geringer ist als diejenige, die für die Erzielung der gleichen Aktivität erforderlich wäre, und so die
Nebenwirkungen des verwendeten Analgetikums zu vermindern
.
Man sieht offensichtlich das Interesse an der erfindungsgemäßen Assoziation bei der Humantherapie, da sie
es ermöglicht, die unerwünschten Wirkungen der in der Therapie verwendeten, verschiedenen zentralen Analgetika
zu vermindern.
Das bei der Assoziation verwendete zentrale Analgetikun
ist vorzugsweise Morphin oder ein Synthesederivatersatz des Morphins.
Die Erfindung betrifft somit eine Assoziation, die dadurch gekennzeichnet ist, daß das zentrale Analgetikun,
das sie enthält, Morphin, Pethidin, Pentazocin oder Dextromoramid ist.
Die unerwünschten Wirkungen, die an die Verabreichung von sich von Morphin ableitenden Analgetika in üblichen
Dosen geknüpft sind, sind bekannt:
(1) Übelkeit, Erbrechen
(2) Verstopfung
(3) respiratorische Depression
(4) physische und/oder psychische Gewöhnung im Verlauf von andauernden Behandlungen
BAD ORIGINAL
(!3) Msngelsyndrom beim Abbruch der Behandlung,
anfassend: Mydriasis, Muskelkontraktionen, Cephalaea, Schwitzen, Erbrechen, Diarrhöe, Tachycardie, Polypnöe,
Hyperthermie, Hypertension.
Der durch die Assoziation erzielte analgetische Synergie-Effekt erweist sich somit insbesondere als nützlich
bei der Verminderung der physischen und psychischen Abhängigkeit sowie der Gewöhnung, die sich im Verlauf
wiederholter Verabreichungen von Analgetika des Morphin-Typs entwickeln.
Man kann somit von einer Adenin-Assoziation mit einem
Korphin-Analgetikum als einem "Morphin-Einsparer" sprechen.
Die Erfindung betrifft somit insbesondere eine Assoziation, die dadurch gekennzeichnet ist, daß das zentrale
Analgetikum, das sie enthält, Morphin ist.
Die Potenzierung des zentralen analgetischen Effekts wird durch pharmakoIogisehe Untersuchungen bei der Ratte
oder der Maus, die nachstehend wiedergegeben werden, veranschaulicht.
Der Potenzierungseffekt wurde so bei verschiedenen Analgetika, wie Morphin oder einem zweifach substituierten
Enkephalin-Derivat, beobachtet.
Entsprechend dem Ergebnis dieser Untersuchungen ermöglicht die Assoziation es beispielsweise, die verwendete
Morphindosis um das Zwei- bis Fünffache zu reduzieren.
BAD ORIGINAL
Die Erfindung erstreckt sich auch auf pharmazeutische
Zusammensetzungen, die die erfindungsgeniäße Assoziation umfassen.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können bei der Behandlung von intensiven und insbesondere gegenüber
peripheren, schmerzstillenden Mitteln, hartnäckigen Schmerzen, z.3. im Verlauf von Gewebe-Neubildungsverfahren,
bei der Behandlung von Pankreatiten, Nieren- und Gallenkoliken sowie bei der Behandlung von postoperativen
und post-traumatischen Schmerzen verwendet werden.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können auf bukkalen,
parenteralem oder rektalem V/eg verabreicht v/erden.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können z.B.fest
oder flüssig sein und in pharmazeutischen Formen vorliegen, wie sie üblicherweise in der Humanmedizin verwendet
werden, wie z.B. einfache oder dragierte Tabletten, Gelkapseln, Kapseln, Granulate, injizierbare Präparate
und Suppositorien; sie werden nach üblichen Methoden hergestellt. Der oder die Wirkstoffe können
hierbei Exzipienten einverleibt v/erden, die üblicherweise in derartigen pharmazeutischen Zusammensetzungen
verwendet werden, wie Talk, Gummiarabikum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, wäßrige oder nicht-wäßrige
Träger, Fettkörper tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivate, Glykole, verschiedene Hetz-,
Dispergier- oder Emulgiermittel und Konservierungsmittel.
BAD ORIGINAL
Die Erfindung erstreckt sich auch auf die Verwendung eines zentralen Analgetikurns und von Adenin für die
Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen, wie vorstehend definiert.
Die relativen Anteile der Bestandteile der erfindungsgemäßen Assoziation sind variabel. Sie können beispielsweise
etwa 1 Teil Analgetikum für etwa 0,1 bis 10 Teile Adenin betragen. Die Verhältnisse hängen stark ab von
der Stärke der Aktivität des verwendeten zentralen Analgetikums, je nachdem, ob das Analgetikum das Morphin
oder ein Analgetikum, das aktiver ist als das Morphin (Pethidin - Pentazocin), oder ein weniger aktives Analgetikum
als das Morphin (Dextromoramid) ist.
Die Posologie variiert in Abhängigkeit vom Verabreichungsweg, der zu behandelnden Erkrankung, dem jeweiligen
Patienten und dem verwendeten Analgetikxim.
Die beiden Bestandteile der erfindungsgemäßen Assoziation können im Gemisch, das zum Zeitpunkt der Verwendung
hergestellt wird oder nicht, verabreicht werden. Sie können auch nacheinander in Zeitabständen verabreicht
v/erden, die einige Sekunden bis zu 1 oder 2 Stunden oder gar mehr (bis zu 15 Stunden) betragen können.
V,rie vorstehend angegeben, ermöglicht es die Assoziation,
die Dosis des verwendeten Analgetikums um den Faktor 2 bis 5 zu reduzieren. So kann die Tagesdosis des Morpliins
beim Erwachsenen bei parenteraler Verabreichung von gewöhnlich 0,005 g bis 0,03 g durch die Assoziation
mit Adenin auf 0,001 g bis 0,01 g reduziert werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
BAD ORIGINAL
Beispiel 1
Pharmazeutische Zusammensetzungen
Man stellte eine Injektionslösung der folgenden Formulierung
her:
Morphinhydrochlorid 5 mg
Adenin 0,5 mg
steriles Lösungsmittel 2 ml
(a) Potenzierung der analgetischen Aktivität des Morphins beim Test der warmen Platte bei der Ratte
Männliche Ratten mit einem Durchschnittsgewicht von 110 g werden einzeln auf eine bei 560C gehaltene Kupferplatte gebracht: Die Reaktion auf die Wärme äußert sich
im Lecken einer Pfote oder dem Springen des Tiers. Man notiert den Zeitpunkt dieser Reaktion und greift nur
auf die Ratten zurück, die in weniger als 10 Sekunden reagieren.
Die Ratten werden auf homogene Gruppen verteilt, wobei eine Gruppe lediglich den Träger der verabreichten Produkte
erhält.
Das Adenin wird in einer,für sich betrachtet, inaktiven
Dosis von 0,8 mg/kg intraperitoneal 30 min vor einer Dosis von 6,5 mg/kg Morphinhydrochlorid, das subkutan
gegeben wird, verabreicht. Unter den gleichen Behandlungsbedingungen erhält eine Gruppe der Tiere lediglich
Adenin und eine andere das Morphinliydr ο chlor id. Die Reaktivität der Ratten gegenüber dem S dimerζ wird
30 min nach der Behandlung beobachtet.
BAD ORIGINAL
ung dor Zeitdauer bis zur Reaktion in %
30 min nach der Morphin-Verabreichung
Morphin 92
6,5 mg/kg s.c.
Adenin + Morphin 280
0,8 rag/kg i.p.
(b) Potenzierung der analgetischen Aktivität eines Enkephalins (E) beim Test der warmen Platte bei
der Maus
Die iiitraperitoneale Verabreichung von Adenin in einer Dosis von 0,8 mg/kg 45 min vor der intracerebroventrikulären
Injektion einer Dosis von 0,25 mg/kg D-AIa Met -Enkephalin erhöht die analgetische Wirkung desselben
bei 15 min.
Erhöhung der Zeitdauer bis zur Reaktion in
%
15 min
E 100
Adenin +E 231
BAD ORIGINAL
Claims (4)
1. Assoziation, umfassend als Y/irkprinzipier.
(a) ein zentrales Analgetikura,
(b) Adenin,
für eine zeitlich gleichzeitige, getrennte oder sich
hinziehende Verwendung bei einem Verfahren zur anaIge- ·?
tischen Behandlung des menschlichen oder tierischen |
Körpers. **"
2. Assoziation gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das zentrale Analgetikum, das sie umfaßt,
Morphin, Pethidin, Pentazocin oder Dextromoramid ist.
3. Assoziation gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das zentrale Analgetikum, das sie umfaßt,
Morphin ist.
4. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend als Wirkprinzip zumindest eine der Assoziationen genä'i
einem der Ansprüche 1 bis 3.
BAD ORIGINAL
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