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DE69625913T2 - Inhibitor des erwerbs der abhängigkeit/resistenz gegen betäaubende analgetika - Google Patents

Inhibitor des erwerbs der abhängigkeit/resistenz gegen betäaubende analgetika

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Publication number
DE69625913T2
DE69625913T2 DE69625913T DE69625913T DE69625913T2 DE 69625913 T2 DE69625913 T2 DE 69625913T2 DE 69625913 T DE69625913 T DE 69625913T DE 69625913 T DE69625913 T DE 69625913T DE 69625913 T2 DE69625913 T2 DE 69625913T2
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DE
Germany
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medicament
analgesic
development
morphine
present
Prior art date
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DE69625913T
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DE69625913D1 (de
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Toshitaka Nabeshima
Tadashi Shiotani
Mitsunobu Yoshii
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Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
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Publication of DE69625913T2 publication Critical patent/DE69625913T2/de
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Description

    Technischer Bereich
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Medikament zur Hemmung von Entwicklungen einer Abhängigkeit und Toleranz gegenüber einer analgetischen Wirkung, welche durch die Verabreichung eines narkotischen Analgetikums hervorgerufen werden.
    • Hintergrund
  • Narkotische Analgetika, z. B. Morphium, weisen eine exzellente analgetische Wirkung gegenüber viszeraler oder anderer Schmerzen auf und finden klinische Verwendung bei der Schmerzlinderung bei Krebspatienten im Endstadium. Narkotische Analgetika sind jedoch typische Drogen, welche mentale Funktionen angreifen und eine psychische und physische Abhängigkeit hervorrufen. Darüber hinaus wird eine Toleranz gegenüber einer analgetischen Wirkung als deren wichtigste Wirkung bei wiederholter Verabreichung schnell entwickelt. Entsprechend ist eine sorgfältige Kontrolle der Häufigkeit der Verabreichung und der Dosis erforderlich, um die gewünschte analgetische Wirkung zu erzielen, bei gleichzeitiger Aufrechterhaltung einer minimierten Entwicklung einer Abhängigkeit.
  • Für den Fall, dass eine Abhängigkeit bereits entwickelt wurde, kann wie in BE-A-0 893 276 beschrieben die Verbindung N-Amidino-2-[2,6-dichlorphenyl]acetamid, welche unter dem Namen Guanfacine bekannt ist, als ein nicht mißbräuchlich verwendeter und nicht süchtig machender Opiatersatz verwendet werden. Es wurde herausgefunden, dass die Verbindung die physischen Erfordernisse einer Sucht erfüllt oder kompensiert und das Auftreten von Entzugserscheinungen minimiert oder sogar verhindert, während es selber keine physische Abhängigkeit hervorruft. Es stellt jedoch nur einen Ersatz für Opiate dar und ist nicht dazu gedacht, in Kombination mit weiteren analgetischen Verbindungen verwendet zu werden.
  • Daher ist es notwendig, um den Zweck der Anwendung zu erfüllen, wenn ein narkotisches Analgetikum wie Morphium verwendet wird, die Entwicklung einer Toleranz gegenüber analgetischer Wirkung zu hemmen, ohne die analgetische Wirkung zu reduzieren.
  • Es ist außerdem wichtig, dass die Entwicklung einer Abhängigkeit unterdrückt wird. Ein Ziel der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein Medikament mit hemmender Wirkung gegen die Entwicklung einer, durch die Verabreichung eines narkotischen Analgetikums wie Morphium induzierten, Abhängigkeit bereitzustellen. Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein Medikament mit hemmender Wirkung gegen die Entwicklung einer Toleranz gegenüber analgetischer Wirkung, die durch die Verabreichung eines narkotischen Analgetikums wie Morphium hervorgerufen wurde, bereitzustellen. Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein Medikament bereitzustellen, das beide der zuvor erwähnten pharmakologischen Wirkungen aufweist.
    • Offenbarung der Erfindung
  • Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben verschiedene Studien durchgeführt, um die zuvor genannten Ziele zu erreichen, und als Ergebnis fanden sie heraus, dass 2-(1- Pyrrolidinyl)acetamid-Derivate, welche als Medikamente zur Verbesserung der zerebralen Funktionen geeignet sind, die zuvor genannten pharmakologischen Wirkungen aufweisen. Sie fanden ebenfalls heraus, dass die Derivate als wirksame Bestandteile von Medikamenten, welche die Entwicklung von Abhängigkeiten und/oder die Entwicklung von Toleranzen gegenüber analgetischen Wirkungen, hervorgerufen durch narkotische analgetische Drogen, geeignet sind. Die vorliegende Erfindung wurde auf der Basis dieser Befunde erhalten.
  • Die vorliegende Erfindung stellt daher die Verwendung von N-(2,6-Dimethylphenyl)-2-(2- oxo-1-pyrrolidinyl)acetamid zur Herstellung eines Medikamentes bereit, welches besagte Verbindung als einen wirksamen Bestandteil umfasst und die Entwicklung einer durch ein narkotisches Analgetikum hervorgerufenen Abhängigkeit und/oder die Entwicklung einer durch ein narkotisches Analgetikum hervorgerufenen Toleranz gegenüber analgetischer Wirkung hemmt.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung kann besagte Verbindung vorzugsweise zur Herstellung der folgenden Medikamente Verwendung finden: ein Medikament, welches die Entwicklung einer durch ein narkotisches Analgetikum hervorgerufenen Abhängigkeit hemmt und ebenfalls die durch ein narkotisches Analgetikum hervorgerufene Entwicklung einer Toleranz gegenüber analgetischer Wirkung hemmt; ein Medikament, welches die durch ein narkotisches Analgetikum hervorgerufene Entwicklung einer Abhängigkeit hemmt; ein Medikament, welches die durch ein narkotisches Analgetikum hervorgerufene Entwicklung einer Toleranz gegenüber analgetischer Wirkung hemmt; ein Medikament, welches in Kombination mit einem narkotischen Analgetikum verwendet wird; ein Medikament, welches einen prophylaktischen Effekt im Hinblick auf die Reduzierung oder Vermeidung der Entwicklung einer durch ein narkotisches Analgetikum hervorgerufenen Abhängigkeit und/oder der Entwicklung einer durch ein narkotisches Analgetikum hervorgerufenen Toleranz gegenüber analgetischer Wirkung aufweist; ein Medikament, welches einen therapeutischen Effekt im Hinblick auf eine Reduzierung oder Eliminierung einer bereits durch ein narkotisches Analgetikum entwickelten Abhängigkeit und/oder einer bereits durch ein narkotisches Analgetikum entwickelten Toleranz gegenüber analgetischer Wirkung aufweist; ein Medikament, wobei besagtes narkotisches Analgetikum Morphiumhydrochlorid oder Morphiumnitrat darstellt; und ein Medikament, welches in der Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung, welche besagten wirksamen Bestandteil zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Additiven umfasst, vorliegt.
  • Zusätzlich zu den zuvor genannten Erfindungen, wird ebenfalls ein Medikament bereitgestellt, welches ein narkotisches Analgetikum und die Verbindung, die zur Herstellung des wie oben erwähnten Medikamentes verwendet wird, umfasst.
  • Im folgenden stellt der Ausdruck "Medikament der vorliegenden Erfindung" das unter Verwendung der zuvor genannten Verbindung als wirksamer Bestandteil hergestellte Medikament dar.
    • Beste Weise zur Ausführung der Erfindung
  • 2-(1-Pyrrolidinyl)acetamid-Derivate als wirksame Bestandteile eines Medikamentes sind in der japanischen nicht geprüften Patentschrift (KOKAI) Nr. (Sho) 56-2960/1981 (U.S. Patent Nr. 4,34'1,790) offenbart als zur Verbesserung der zerebralen Funktionen nützliche Verbindungen.
  • Die zuvor genannten Verbindungen können schnell gemäß den in den japanischen nicht geprüften Patentschriften (KOKAI) Nr. (Sho) 56-296011981 und (Hei) 6-6519711994 (U.S. Patente Nr. 4,341,790 bzw. 5,461,157) beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
  • Das Medikament der vorliegenden Erfindung weist eine hemmende Wirkung gegenüber der Entwicklung einer durch ein narkotisches Analgetikum hervorgerufenen Abhängigkeit und/oder eine hemmende Wirkung gegenüber der Entwicklung einer durch ein narkotisches Analgetikum hervorgerufenen Toleranz gegenüber analgetischer Wirkung auf. Das Medikament der vorliegenden Erfindung zeichnet sich dadurch aus, dass es die oben beschriebenen Wirkungen aufweist, ohne die analgetische Wirkung eines narkotischen Analgetikums zu reduzieren.
  • Im allgemeinen kann das Medikament der vorliegenden Erfindung bei dessen Verwendung in Kombination mit einem narkotischen Analgetikum die Entwicklung einer durch ein narkotisches Analgetikum hervorgerufenen Abhängigkeit reduzieren oder vermeiden und kann ebenfalls die Entwicklung einer durch das narkotische Analgetikum hervorgerufenen Toleranz gegenüber analgetischer Wirkung reduzieren oder vermeiden. Entsprechend kann das Medikament der vorliegenden Erfindung für einen prophylaktischen Zweck zur Reduzierung oder Vermeidung der zuvor genannten Entwicklung einer Abhängigkeit und/oder Entwicklung einer Toleranz verwendet werden. Darüber hinaus weist das Medikament der vorliegenden Erfindung eine reduzierende und eliminierende Wirkung auf eine bereits durch die Verabreichung eines narkotischen Analgetikums entwickelte Abhängigkeit oder Toleranz gegenüber einer analgetischen Wirkung des narkotischen Analgetikums auf. Daher kann das Medikament der vorliegenden Erfindung für einen therapeutischen Zweck zur Verringerung oder Eliminierung der zuvor genannten bereits entwickelten Abhängigkeit und/oder Toleranz verwendet werden, bei genereller Aufrechterhaltung einer kombinierten Verabreichung mit einem narkotischen Analgetikum.
  • Die narkotischen Analgetika sind nicht besonders eingeschränkt insoweit den Wirkstoffen durch eine einzige Verabreichung oder wiederholte Verabreichungen über einen kurzen oder einen verlängerten Zeitraum die Entwicklung einer Abhängigkeit zuerkannt werden kann, und/oder sie im wesentlichen eine Toleranz gegen deren analgetischer Wirkung bei wiederholten Verabreichungen für einen kurzen oder einen längeren Zeitraum entwickeln. Beispiele narkotischer Analgetika schließen beispielsweise Morphine und deren halb synthetisierte Derivate, die von Opium und nicht-natürlichen Verbindungen mit Morphium ähnlicher Wirkung wie Petidin abgeleitet sind; und Salze dieser Verbindungen ein.
  • Insbesondere schließen Beispiele der narkotischen Analgetika beispielsweise aus Opium und deren halb-synthetisierten Derivaten wie z. B. Phenanthrene wie Morphium, Oxymolphon, Hydromolphon, Codein, Hydrocodein, Heroin, Thebain und Buprenorphin; Phenylpiperidine wie Meperidin und Fentanyl; Phenylheptylamine wie Methadon und Propoxyphen; Morphinane wie Levorphanol, Metorphan und Levorphan und Benzomorphane wie Phenazocin und Pentazocin erhältliche Alkaloide ein.
  • Beispiele schließen ebenfalls analgetische Peptide wie endogene Morphiumähnliche Substanzen ein, wie beispielsweise Enkephaline wie Methionin Enkephalin und Leucin Enkephalin; Endorphine wie α-Endorphin, β-Endorphin und γ-Endorphin; und Dynorphine wie Dynorphin A und Dynorphin B und deren Vorläufer, die als Beispiele Proenkephaline wie Proenkephaline, Propiomelanocortine und Prodynorphine einschließen.
  • Opiatrezeptoren, auf die narkotische Analgetika als Agonisten oder Antagonisten wirken können, werden allgemein in drei Unterklassen eingeteilt, d. h. u, κ und δ. Unter den narkotischen Analgetika kann das Medikament der vorliegenden Erfindung bevorzugt auf solche angewandt werden, die als Agonisten (oder partielle Agonisten) von u, κ und/oder δ Rezeptoren wirken können. Beispielsweise können typische narkotische Analgetika im Hinblick auf ihre Wirkungen auf die Rezeptoren in die folgenden Gruppen eingeteilt werden: z. B. Morphium, Dynorphin B, β-Endorphin oder andere, die als ein Agonist des u Rezeptors wirken, welcher in Funktionen, die zu analgetischer Wirkung, Miosis, Unterdrückung der Atmung, Euphorie und Abhängigkeit vom Rückenmarksniveau führen, involviert ist: Pentazocin, oder Morphium, z. B., welche als ein Agonist des κ-Rezeptors wirken, der in analgetische Wirkung, Sedation und Miosis bei Rückenmarksniveau involviert ist; und beispielsweise Dynorphin A oder β-Endorphin, die als ein Agonist des δ-Rezeptors wirken, der in Affektunterdrückung involviert ist.
  • Obwohl nicht beabsichtigt ist, an irgendeine spezielle Theorie gebunden zu sein, sind narkotische Analgetika wie Morphium dafür bekannt, dass sie den Zustrom von Kalzium- Ionen in Neuronen verringern, und daher kann dies erklären, dass das Medikament der vorliegenden Erfindung den Kalzium-Ionen-Kanal aktiviert und dadurch die Entwicklung einer Abhängigkeit und die Entwicklung einer Toleranz gegenüber analgetischer Wirkung, die durch narkotische Analgetika hervorgerufen wurde, hemmt.
  • Der Verabreichungsweg des Medikamentes der vorliegenden Erfindung ist nicht besonders eingeschränkt, und das Medikament kann Menschen oral und parenteral verabreicht werden. Die Verbindung der zuvor genannten Formel kann per se als das Medikament der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Es ist jedoch allgemein bevorzugt, dass das Medikament als pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer dem üblichen Fachmann bekannten Zubereitung bereitgestellt wird durch optionale Zugabe einer oder mehrerer pharmakologisch und pharmazeutisch akzeptabler Additive zu der zuvor genannten Verbindung als ein wirksamer Bestandteil. Das Medikament der vorliegenden Erfindung kann generell unabhängig von einem narkotischen Analgetikum durch gleichzeitige Verwendung eines narkotischen Analgetikums, welches per se in Form einer pharmazeutischen Zubereitung wie einer Lösung oder einer Tablette bereitgestellt wird, verabreicht werden.
  • Methoden zur kombinierten Verabreichung sind nicht besonders beschränkt. Beispielsweise umfasst ein Verfahren den Schritt fortgesetzter Verabreichungen des Medikamentes der vorliegenden Erfindung in Übereinstimmung mit der gesamten Verabreichungsdauer des narkotischen Analgetikums; umfasst ein Verfahren den Schritt der Verabreichung des Medikamentes der vorliegenden Erfindung bei Bedarf während der Verabreichungsdauer des narkotischen Analgetikums; umfasst ein Verfahren die Schritte der vor der Verabreichung eines narkotischen Analgetikums begonnenen Verabreichung des Medikamentes der vorliegenden Erfindung, gefolgt von fortgesetzten kombinierten Verabreichungen eines narkotischen Analgetikums und des Medikamentes der vorliegenden Erfindung; und umfasst ein Verfahren die Schritte der fortgesetzten kombinierten Verabreichung eines narkotischen Analgetikums und des Medikamentes der vorliegenden Erfindung, gefolgt von fortgesetzter und alleiniger Verabreichung des Medikamentes der vorliegenden Erfindung nach Beendigung der Verabreichung des narkotischen Analgetikums. Falls gewünscht kann eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend ein narkotisches Analgetikum und das Medikament der vorliegenden Erfindung (sogenannte "multiple wirksame Bestandteile umfassende Zubereitung") hergestellt und verabreicht werden.
  • Beispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen für orale Verabreichung schließen beispielsweise Tabletten, Kapseln, Puder, verfeinerte Körner, Körner, Lösungen und Sirupe ein. Beispiele für die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die geeignet für parenterale Verabreichung sind, schließen Spritzen für subkutane, intravenöse und intramuskuläre Injektionen, Tropf-Infusionen, Zäpfchen, Inhalatoren, transdermale Zubereitungen, transmucosale Zubereitungen und Pflaster ein. Beispiele für pharmakologisch und pharmazeutisch akzeptable Additive schließen Träger, Auflösungsmittel oder Auflösungshilfen, Bindemittel, Gleitmittel, Dragiermittel, Färbungsmittel, Verdünnungsmittel, Basismaterialien, Lösungsvermittler oder Lösungshilfen, Isotonien, pH Modifizierer, Stabilisatoren, Treibgase und Haftmittel ein.
  • Beispielsweise können als pharmakologisch oder pharmazeutisch akzeptable Additive zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die geeignet für orale, transdermale oder transmucosale Verabreichung sind, pharmazeutische Additive wie, z. B., Träger wie Glukose, Laktose, D-Mannitol, Stärke und kristalline Cellulose; Auflösungsmittel oder Auflösungshilfen wie Carboxymethylcellulose, Stärke und Carboxymethylcellulosekalzium; Bindemittel wie Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon und Gelatine; Gleitmittel wie Magnesiumstearat und Talkum; Dragiermittel wie Hydroxypropylmethylcellulose, Saccharose, Polyethylenglykol und Titanoxid; und Basismaterialien wie Vaseline, flüssiges Paraffin, Polyethylenglykol, Gelatine, Kaolin, Glycerin, gereinigtes Wasser und gehärtete Fette verwendet werden. Pharmazeutische Additive wie Treibmittel wie Fluorene, Diethylether und komprimierte Gase; Haftmittel wie Natriumpolyacrylat, Polyvinylalkohol, Methylcellulose, Polyisobutylen und Polybuten; und Basisgewebe wie Baumwollgewebe und Plastikfolien können zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen, die zur Verwendung als Injektionen und Tropfinfusionen geeignet sind, können beispielsweise mit Lösungsvermittlern oder Lösungshilfen wie destilliertem Wasser für Injektionen, physiologischer Kochsalzlösung und Propylenglykol, welche wässrige Injektionen oder Injektionen, die vor Verwendung gelöst werden, bilden können; Isotonien wie Glukose, Natriumchlorid, D-Manitol und Glycerin; pH Modifizierer wie anorganische Säuren, organische Säuren, anorganische Basen und organische Basen versetzt werden.
  • Dosen und Dosierungszeitraum des Medikamentes der vorliegenden Erfindung sind nicht besonders eingeschränkt und können passend ausgewählt werden, abhängig beispielsweise von dem Weg der Verabreichung, einem Grad der Entwicklung einer Abhängigkeit und/oder der Entwicklung einer Toleranz, dem Ziel der Verabreichung wie prophylaktische oder therapeutische Verabreichung und dem Alter oder Körpergewicht eines Patienten. Als Beispiele für die Dosis, wenn ein narkotisches Analgetikum wie Morphiumhydrochlorid, Morphiumnitrat oder eine anhaltende Freigabe-Zubereitung davon in einer Dosis von etwa 10 bis 30 mg pro Tag von ein bis dreimal am Tag verabreicht wird, kann das Medikament der vorliegenden Erfindung bei kombinierter Verabreichung in einer Dosis von beispielsweise 200 bis 2000 mg, bevorzugt von 300 bis 900 mg pro Tag als Gewicht an wirksamen Bestandteil appliziert werden. Die oben beschriebene tägliche Dosis kann mehrere Male am Tag als aufgeteilte Portionen verabreicht werden. Wenn das Medikament der vorliegenden Erfindung wiederholt mit hoher Dosis verabreicht wird, ist es bevorzugt, dass die Dosis unter Überwachung der hemmenden Wirkung gegen die Entwicklung einer Toleranz gegenüber analgetischer Wirkung geeignet ausgesucht wird. Im Hinblick auf den Dosierungszeitraum ist es wünschenswert, dass das Medikament der vorliegenden Erfindung so lang wie möglich für den gesamten Verabreichungszeitraum eines narkotischen Analgetikums verabreicht wird.
    • Beispiele
  • Die vorliegende Erfindung wird durch Bezugnahme auf Beispiele näher erläutert. Der Umfang der vorliegenden Erfindung ist jedoch nicht auf die unten aufgeführten Beispiele beschränkt. In den Beispielen wurde N-(2,6-diemethylphenyl)-2-(2-oxo-1 - pyrrolidinylacetamid) (generischer Name "Nefiracetam") zur Herstellung eines Medikamentes gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet. Jedes Medikament der vorliegenden Erfindung sowie Morphium wurden in physiologischer Kochsalzlösung gelöst. Der Kontrollgruppe wurde nur physiologische Kochsalzlösung verabreicht.
    • Beispiel 1: Effekt des Medikamentes der vorliegenden Erfindung auf die durch eine akute Verabreichung von Morphium verursachte analgetische Wirkung
  • Effekte auf die analgetische Wirkung von Morphium und die Entwicklung einer Toleranz wurden studiert an männlichen ddY Mäusen gemäß dem Schwanz-Wegzieh Test, einem der experimentellen Tests zur Evaluierung analgetischer Wirkung, in dem thermische Stimulationen angewandt werden. Das Medikament der vorliegenden Erfindung (5 oder 10 mg/kg) wurde den Mäusen oral und dann nach 15 Minuten in ihren Rücken Morphium (3 oder 6 mg/kg) subkutan verabreicht. Schwanz-Wegzieh Tests wurden eine Stunde nach der Verabreichung des Morphiums durchgeführt. Drei Messungen erfolgten bei jeder der Mäuse und ein durchschnittlicher Wert wurde als Ergebnis für die Maus aufgezeichnet. Die Abbruchszeit der Messung wurde auf 10 Sekunden eingestellt und wenn keine Schwanz-Wegzieh-Reaktion für 10 Sekunden oder länger zu beobachten war, wurde die Schwanz-Wegzieh Latenzzeit als 10 Sekunden aufgezeichnet.
  • Wie in Tabelle 1 gezeigt, verlängert Morphium Dosis-abhängig die Schwanz-Wegzieh Latenzzeit und zeigte analgetische Wirkung. Vorbehandlung mit dem Medikament der vorliegenden Erfindung 15 Minuten vor der Verabreichung des Morphiums zeigte keinen Einfluss auf die analgetische Wirkung des Morphiums, und es wurde keine Verringerung der analgetischen Wirkung des Morphiums bei dem Medikament der vorliegenden Erfindung beobachtet. Zudem wurde keine analgetische Wirkung des Medikamentes der vorliegenden Erfindung an sich beobachtet. In Tabelle 1 stellen Nefiracetam 5 mg/kg und 10 mg/kg die Verabreichung von 5 bzw. 10 mg/kg des Medikamentes der vorliegenden Erfindung (analog in den nachfolgenden Tabellen) dar, und die Symbole "a" und "aa" zeigen p < 0,05 und p < 0,01 v.s. physiologische Kochsalzlösung (Vorverabreichung) bzw. physiologische Kochsalzlösung (Nachverabreichung) an. Tabelle 1
    • Beispiel 2: Effekt des Medikamentes der vorliegenden Erfindung auf die Entwicklung einer Toleranz gegenüber analgetischer Wirkung, die durch wiederholte Verabreichung von Morphium induziert wird.
  • Nach etwa ein monatelanger Verabreichungspause der Droge vom akuten Verabreichungstest wurde ein wiederholter Verabreichungstest begonnen. Das Medikament der vorliegenden Erfindung (5 oder 10 mg/kg) wurde den Mäusen oral und dann nach 15 Minuten den Mäusen in ihren Rücken Morphium (6 oder 20 mg/kg) subkutan verabreicht. Die Verabreichungen der Droge erfolgte zweimal pro Tag am Morgen und Abend für insgesamt 5 Tage. Am sechsten Tag wurde Morphium subkutan (6 mg/kg) verabreicht und eine Stunde nach der Verabreichung der Schwanz-Wegzieh Test gemäß der oben beschriebenen Methode durchgeführt, außer dass der Abbruch der Schwanz-Wegzieh Latenzzeit 15 Sekunden betrug.
  • Wie in Tabelle 2 gezeigt wurden verkürzte Schwanz-Wegzieh Latenzzeiten, d. h. Entwicklungen einer Toleranz gegenüber analgetischer Wirkung von Morphium, bei den wiederholten Verabreichungen des Morphiums beobachtet. Andererseits wurde die Entwicklung einer durch wiederholte Verabreichung von Morphium (6 mg/kg) induzierten Toleranz gehemmt durch die kombinierte Verabreichung mit dem Medikament der vorliegenden Erfindung (5 mg/kg). Die kombinierte Verabreichung des Medikamentes der vorliegenden Erfindung (10 mg/kg) verringerte den Grad der Entwicklung der Toleranz.
  • Darüber hinaus wurde eine Tendenz zu verringerter Toleranz im Hinblick auf die Entwicklung einer durch die wiederholte Verabreichung von Morphium mit einer hohen Dosis (20 mg/kg) induzierten Toleranz beobachtet. Wenn Morphium Mäusen verabreicht wurde, denen wiederholt das Medikament der vorliegenden Erfindung verabreicht wurde, war kein Effekt in Bezug auf die analgetische Wirkung von Morphium zu beobachten. In Tabelle 2 stehen die Symbole für:
  • "a" und "aa": p < 0,05 und p < 0,01 v.s. Kontrollbehandlung (physiologische Kochsalzlösung + physiologische Kochsalzlösung);
  • "b" und "bbu: p < 0,05 und p < 0,01 v.s. subakute Behandlung (physiologische Kochsalzlösung + physiologische Kochsalzlösung), und
  • "cc": p < 0,01 v.s. subakute Behandlung (physiologische Kochsalzlösung + Morphium 6 mg/kg). Tabelle 2
    • Beispiel 3: Effekt des Medikamentes der vorliegenden Erfindung auf die Entwicklung einer physischen Abhängigkeit, induziert durch wiederholte Verabreichung von Morphium
  • Das Medikament der vorliegenden Erfindung wurde Mäusen oral (5 oder 10 mg/kg) und dann nach 15 Minuten in ihren Rücken Morphium subkutan (6 oder 20 mg/kg) verabreicht. Die Verabreichung der Droge erfolgte zweimal pro Tag am Morgen und Abend für insgesamt 5 Tage. Die gleiche Behandlung wurde einmal am sechsten Tag durchgeführt und dann nach zwei Stunden Naloxon (5 mg/kg, i.p.) verabreicht.
  • Durch die Naloxon Verabreichung induzierte Entzugserscheinungen, einschließlich Springen, Schütteln und Diarrhoe wurden direkt nach der Naloxon Verabreichung für 30 Minuten beobachtet. Verlust von Körpergewicht wurde ebenfalls gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 aufgeführt. In Tabelle 3 stehen die Symbole für: "a" und "aa": p < 0,05 und p < 0,01 v.s. subakute Behandlung (physiologische Kochsalzlösung + physiologische Kochsalzlösung); "b" und "bb": p < 0,05 und p < 0,01 v.s. subakute Behandlung (physiologische Kochsalzlösung + Morphium 6 mg/kg); und "c": p < 0,05 v.s. subakute Behandlung (physiologische Kochsalzlösung + Morphium 20 mg/kg). Tabelle 3 Tabelle 3 (Fortsetzung)
  • Bei den Gruppen, in denen Morphium wiederholt verabreicht wurde, nahm das Springsymptom Dosis-abhängig mit Morphium Verabreichung zu. Bei der Gruppe, die 6 mg/kg Morphium verabreicht bekam, wurde das obige Symptom gehemmt durch die Vorbehandlung mit dem Medikament der vorliegenden Erfindung (5 und 10 mg/kg). Bei der Gruppe, der 20 mg/kg Morphium verabreicht wurde, war eine Tendenz zur Hemmung der Entwicklung einer Abhängigkeit Dosis-abhängig mit der Verabreichung des Medikamentes der vorliegenden Erfindung zu beobachten. Darüber hinaus war im Hinblick auf das Schütteln eine Tendenz zur Steigerung des Symptoms bei der Gruppe, der Morphium verabreicht wurde, zu beobachten, obwohl kein statistischer Unterschied im Vergleich zur Kontrollgruppe aufgrund der geringen Anzahl der beobachteten Symbole festzustellen war.
  • Diarrhoe war verstärkt bei den Gruppen, denen wiederholt Morphium verabreicht wurde. Eine signifikante Hemmung der Verstärkung der Diarrhoe wurde bei der Gruppe erzielt, der wiederholt 6 mg/kg Morphium verabreicht wurde und die mit dem Medikament der vorliegenden Erfindung (5 und 10 mg/kg) vorbehandelt wurde. Darüber hinaus war bei der Gruppe, der 20 mg/kg Morphium verabreicht wurde, die Verstärkung der Diarrhoe signifikant gehemmt durch die Vorbehandlung mit dem Medikament der vorliegenden Erfindung (5 mg/kg). Im Hinblick auf den Verlust an Körpergewicht waren bei der Gruppe, der wiederholt Morphium verabreicht wurde, signifikante Verluste an Körpergewicht zu beobachten. Der Verlust an Körpergewicht war jedoch bei der Gruppe, der 6 mg/kg Morphium verabreicht und die mit dem Medikament der vorliegenden Erfindung (5 und 10 mg/kg) vorbehandelt wurde, gehemmt. Eine Tendenz, dass die Entwicklungen einer Abhängigkeit Dosis-abhängig mit der Verabreichung des Medikamentes der vorliegenden Erfindungen gehemmt wurde, war bei der Gruppe zu beobachten, der 20 mg/kg Morphium verabreicht wurde.
    • Industrielle Anwendbarkeit
  • Das Medikament der vorliegenden Erfindung ist nützlich, weil das Medikament eine hemmende Wirkung gegenüber der Entwicklung einer Abhängigkeit und der Entwicklung einer Toleranz gegenüber analgetischer Wirkung, hervorgerufen durch die Verabreichung eines narkotischen Analgetikums, aufweist.

Claims (8)

1. Verwendung von N-(2,6-Dimethylphenyl)-2-(2-Oxo-1-Pyrrolidinyl)-Acetamid zur Herstellung eines Arzneimittels, das die genannte Verbindung als aktiven Wirkstoff umfasst und die Entwicklung einer durch ein narkotisches Analgetikum hervorgerufenen Abhängigkeit hemmt und/oder die Entwicklung einer durch ein narkotisches Analgetikum hervorgerufenen Toleranz gegenüber einer analgetischen Wirkung hemmt.
2. Die Verwendung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels, das die Entwicklung einer durch ein narkotisches Analgetikum hervorgerufenen Abhängigkeit hemmt und die Entwicklung einer durch ein narkotisches Analgetikum hervorgerufenen Toleranz gegenüber einer analgetischen Wirkung hemmt.
3. Die Verwendung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels, das die Entwicklung einer durch ein narkotisches Analgetikum hervorgerufenen Abhängigkeit hemmt.
4. Die Verwendung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels, das die Entwicklung einer durch ein narkotisches Analgetikum hervorgerufenen Toleranz gegenüber einer analgetischen Wirkung hemmt.
5. Die Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Arzneimittels, wobei das Arzneimittel für eine kombinierte Verabreichung mit einem narkotischen Analgetikum verwendet wird.
6. Die Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das narkotische Analgetikum Morphin-Hydrochlorid oder Morphin-Nitrat ist.
7. Die Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6, wobei das Arzneimittel in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung vorliegt, umfassend den aktiven Wirkstoff, zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutischen Zusätzen.
8. Ein Medikament, das ein narkotisches Analgetikum und die Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 7 umfasst.
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU727482B2 (en) * 1996-10-01 2000-12-14 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Mitochondrial membrane stabilizer
DE69823851D1 (de) * 1997-07-15 2004-06-17 Daiichi Seiyaku Co Nefiracetam zur prophylaxe und behandlung von propofol verursachtem gedächtnisschwund
US6890951B2 (en) 1998-08-05 2005-05-10 Brookhaven Science Associates Llc Treatment of addiction and addiction-related behavior
US20040077709A1 (en) * 1999-05-31 2004-04-22 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Neuronal death inhibitors
US6423739B1 (en) 2000-02-23 2002-07-23 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Method for aiding cerebral recovery following neurodegeneration
US6348489B1 (en) 2000-04-11 2002-02-19 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Method of treating traumatic brain injury and other neuronal disorders
WO2002053153A1 (fr) * 2000-12-28 2002-07-11 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Medicaments permettant de traiter et de prevenir une douleur neurologique
JP4505410B2 (ja) 2002-10-29 2010-07-21 サングキュンクワン ユニヴァースィティ モルヒネへの心理的依存又は耐性を防止及び処置するのに有効成分としてベルベリンを含有する医薬組成物
US20060241144A1 (en) * 2005-04-20 2006-10-26 Albert Cha Method for treating apathy syndrome

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5198317A (en) * 1975-02-21 1976-08-30 22 okisopirorijin 11 iruasetamidochushaekinoseizoho
US4212878A (en) * 1978-01-26 1980-07-15 The Upjohn Company Phenylacetamide derivative analgesics
IT1141287B (it) * 1979-06-13 1986-10-01 Nattermann A & Cie Ammidi di acidi pirrolidin-(2)-on-(1)-ilalchil-carbossilici,procedimento per la loro preparazione e prodotti medicinali che le contengono
US4490167A (en) * 1979-08-06 1984-12-25 Ciba-Geigy Corporation Oxime derivatives of diphenyl ethers and their use in herbicidal compositions
BE893276A (fr) * 1981-06-01 1982-11-24 Sandoz Sa Nouvelle application therapeutique d'un derive de l'acetamide
US5185329A (en) * 1988-08-30 1993-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Method for treatment of substance addiction
US5468749A (en) * 1988-08-30 1995-11-21 Gawin; Frank H. Method for treatment of substance addiction
IL91451A0 (en) * 1988-08-30 1990-04-29 Bristol Myers Co Pharmaceutical compositions comprising azapiron compounds and their use in the treatment of addiction
JPH03163030A (ja) * 1989-08-28 1991-07-15 Arizona Technol Dev Corp アヘン剤活性を選択的に強化し、アヘン剤耐性と依存性を軽減するための組成物と方法
IL101514A (en) * 1991-04-10 1996-01-31 Merck & Co Inc Benzodiazepinone derivatives and cholecystokinin antagonist pharmaceutical compositions containing them
US5220018A (en) * 1991-04-10 1993-06-15 Merck & Co., Inc. Cholecystokinin antagonists
JPH0517421A (ja) * 1991-07-10 1993-01-26 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Ｎ−置換アミド誘導体
JPH0665197A (ja) * 1992-06-19 1994-03-08 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ピロリジニルアセトアミド誘導体の製法
US5461157A (en) * 1992-06-19 1995-10-24 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Process for preparing pyrrolidinylacetamide derivatives

Also Published As

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KR19990036248A (ko) 1999-05-25

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