DE3528979C2 - - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Arzneimittelfreigabesystem, bei dem aliphatische n-Monocarbonsäuren mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen in Formulierungen mit cholinergen oder anticholinergen Wirkstoffen bei der perkutanen Verabreichung verwendet werden.

Das Arzneimittelfreigabesystem gemäß der Erfindung dient zur Freigabe eines Arzneimittels durch die Haut für Arzneimittel mit hoher Wirksamkeit, das dann anwendbar ist, wenn systemische Aktivität über eine längere Zeitdauer oder retardierte systemische Aktivität erforderlich ist. Dieses perkutane Freigabesystem ist auf eine Vielzahl von Arzneimitteln anwendbar, wobei die Arzneimittel cholinergische und anticholinergische Wirkstoffe sind. Das Arzneimittelfreigabesystem ist insbesondere für die gesteuerte perkutane Freigabe von aktiven Basis-Arzneimitteln für die Behandlung von zentralen und/oder peripheren cholinergischen Krankheiten geeignet.

Es ist eine Anzahl von Krankheitszuständen als mit einem Mangel an Cholin oder alternativ einer Überfunktion von Cholin verbunden identifiziert worden (Tabelle I). Diese Krankheiten umfassen sowohl zentrale als auch periphere Krankheiten. Letzthin haben Untersuchungen gezeigt, daß zentrale cholinergische Unterfunktion bei der Pathologie von seniler Dementia vom Alzheimer-Typ (SDAT) und bei anderen neurologischen und psychiatrischen Krankheiten eine Rolle spielen kann, die in Tabelle I zusammengestellt sind (A. Fisher und I. Hanin, Life Sci. 27, 1615 [1980]; R. Bartus et al, Science 217, 408 [1982]).

Beteiligung des cholinergischen Nervensystems an verschiedenen Krankheitszuständen
Cholinergisch
Unterfunktion
Überfunktion
Senile Dementia vom Alzheimerschen Typ
Parkinsonsche Krankheit
(SDAT) (1)	Pseudo-Parkinsonsche Krankheit
Picksche Krankheit	Krampfhafte Torticollis
Gerstmann-Sträussler-Syndrom	Depression
Downsches-Syndrom	Bewegungsschwäche
Huntingtonsche Chorea (1) @	Friedrichsche Ataxie (1) @	Tardive Dyskinesie (1) @	Gilles de la Tourette-Syndrom (1) @	Kindheitsschizophrenie @	Anticholinergische Intoxication	Anticholinesterase-Vergiftung
Trizyklische Antidrepressionsmittel-Intoxication @	Myasthenia Gravis @	Eaton Lambret-Syndrom @	Glaucom @	Krankheiten des Gastro-Intestinal-Traktes	Krankheit des Gastro-Intestinal-Traktes
Harnblasen-Dysfunktion @	Supranucleare Lähmung

Obgleich viele Arzneimittel zur Behandlung von peripheren cholinergischen Krankheiten entwickelt worden sind, steckt die Arzneimittelentwicklung für zentrale cholinergische Krankheiten, insbesondere wenn eine cholinergische Unteraktivität damit verbunden ist, noch in den Kinderschuhen. Da SDAT eine primäre cholinergische Unterfunktion zu sein scheint, sind Versuche durchgeführt worden, bei denen ACh-Vorläufer (Cholin- oder Lecithin), Acetylcholinesterase (AChE)-Inhibitoren (Physostigmin oder Tetrahydroaminoacridin) oder direkt wirkende Agonisten (Arekolin) an SDAT-Patienten wegen der Fähigkeit dieser Mittel, cholinergische Aktivität in dem Gehirn zu erhöhen, verabreicht worden sind. Obgleich die Ergebnisse in bezug auf die Wirksamkeit der Behandlung mit den vorstehend beschriebenen Mitteln nicht schlüssig waren, wurden doch einige ermutigende Ergebnisse mit AChE-Inhibitoren und direkt wirkenden Agonisten erhalten.

Unglücklicherweise besitzen einige dieser Arzneimittel wie z. B. Physostigmin, eine kurze Halbwertszeit, was auf den schnellen Metabolismus zurückzuführen ist, der auf die systemische Verabreichung folgt. Weiterhin haben Physostigmin und einige andere cholinergische Arzneimittel ein schmales therapeutisches Fenster (d. h. Anteil zwischen der mittleren toxischen Dosis und der mittleren wirksamen Dosis) und verursachen Nebenwirkungen, die ihre systematische Anwendung einschränken. Einige der erwähnten Krankheiten erfordern chronische Behandlung, und aus diesem Grund ist das Auftreten von Nebenwirkungen kritisch.

In jüngster Zeit wurde Physostigmin für orale Dosierungen in Tabletten formuliert. Das fast unvermeidbare Ergebnis von oraler Verabreichung von Arzneimitteln ist, daß das Niveau des Arzneimittels im Kreislauf jedesmal stark hochschnellt, wenn das Arzneimittel verabreicht wird, woraufhin ein allmähliches Abklingen der Konzentration in dem Blut und im Körper folgt.

Eine graphische Kurvendarstellung der Arzneimittelkonzentration im Blut, die auf einen Dosierungszeitplan von einigen Tabletten pro Tag folgt, enthält das Auftreten einer Reihe von Spitzen oder Peaks, die den toxischen Schwellenwert überschreiten können, und das Auftreten von Minima, die unterhalb der wirksamen Dosis liegen können. Um die gewünschte therapeutische Wirkung zu erhalten, ist es notwendig, ein Dosierungsverfahren anzuwenden, bei dem mehrmals bestimmte Dosiseinheiten über eine 24-Stunden-Periode verabreicht werden. Dieses Dosierungsverfahren ist jedoch ein besonderes Problem, wenn geistesgestörte Patienten, wie SDAT-Patienten, behandelt werden sollen.

Die Verabreichung von cholinergischen Arzneimitteln über andere Wege, z. B. durch Injektion, ist unbequem, schmerzhaft und aufgrund der jeweiligen kurzen Aufenthaltsdauer in dem Körper praktisch nicht anwendbar, insbesondere wenn wiederholte Injektionen nötig sind.

Ein Weg, um die beschriebenen Probleme zu vermeiden, ist, aktive Arzneimittel systemisch durch die Haut zu verabreichen. Dieser perkutane Weg hat Vorteile, die anderen Arten der systemischen Arzneimittelverabreichung überlegen sind:

• 1) er gestattet eine kontinuierliche Verabreichung des Arzneimittels an den Kreislauf über eine längere Zeitdauer;
• 2) er liefert ein im wesentlichen stabiles Arzneimittelniveau in dem Blut, wodurch somit Nebenwirkungen durch Überdosierung und mangelnde Wirkung aufgrund von Unterdosierung vermieden werden;
• 3) er gestattet die Verwendung von pharmakologisch aktiven Mitteln mit einer kurzen biologischen Halbwertszeit;
• 4) er vereinfacht das medizinische Behandlungsverfahren.

Trotz dieser Vorteile ist die perkutane Art der Verabreichung noch nicht im weiten Maße angewendet worden. In jüngster Zeit wurden jedoch einige perkutane Freigabesysteme entwickelt. Diese umfassen auch die perkutanen Freigabesysteme für Scopolamin und für Nitroglycerin (Chemical Week, 26. September 1984, S. 42).

Aus der DE-OS 32 31 400 sind bereits transdermale therapeutische Systeme in Form eines selbsthaftenden Verbundpräparats bekannt, die ein Adjuvans zur verbesserten perkutanen Absorption des Wirkstoffes in der Haut enthalten. Dieses bekannte Verbundpräparat umfaßt mindestens zwei Schichten, von denen eine Schicht ein perkutan absorbierbares Arzneimittel und die andere Schicht das Adjuvans enthält. Weiterhin sind aus der FR-OS Nr. 24 27 100 pharmazeutische Zusammensetzungen bekannt, die neben verschiedenen Arzneimitteln mit hoher spezifischer Wirkung Fettsäuren mittlerer Kettenlänge enthalten, worunter sich auch typische cholinerge Wirkstoffe befinden. Schließlich sind gemäß der EP-OS 1 27 426 Formulierungen von zentral wirksamen Arzneistoffen zur transdermalen Applikation mit aliphatischen n-Monocarbonsäuren mit 5-30 Kohlenstoffatomen vorgeschlagen worden. Außerdem wurde auch das kinetische Verhalten von Valproinsäure bei Verabreichung als Einzeldosis und bei Langzeitexperimenten im einzelnen durch Gaschromatographie und Massenspektometrie untersucht, A. A. Acheampong et al., J. Pharm. Sci., 73, 4 (1984), Seiten 489-494. Valproinsäure ist eine Fettsäure, die bekannterweise selbst einen cholinergen oder anticholinergen Wirkstoff darstellt.

Die perkutane Freigabe von systemisch aktiven Arzneimitteln durch die Haut besitzt gewisse Einschränkungen, die bisher ihrer breiteren Anwendung noch entgegenstanden. Vor allem bildet die Notwendigkeit, stark wirkende Arzneimittel zu verwenden, weil die Haut eine Teilbarriere für den Durchgang vieler Substanzen darstellt, das Haupthindernis. Deshalb sind die am meisten geeigneten Arzneimittel für gesteuerte perkutane Verabreichung solche, die bei einer parenteralen Dosis von einigen Milligramm pro Tag oder weniger wirksam sind.

Viele cholinergische und anticholinergische Arzneimittel sind gerade in diesem Dosisbereich wirksam.

Aufgabe der Erfindung ist es, eine perkutan anwendbare pharmazeutische Formulierung für gesteuerte retardierte Freigabe von stark wirksamen Arzneimitteln zu schaffen, bei der die transdermale Resorption besonders hoch ist.

Diese Aufgabe wird dadurch gelöst, daß aliphatische n-Monocarbonsäuren mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen in Formulierungen mit cholinergen oder anticholinergen Wirkstoffen bei perkutaner Verabreichung verwendet werden. Vorzugsweise werden die aliphatischen n-Monocarbonsäuren in Formulierungen verwendet, in denen der Wirkstoffgehalt zwischen etwa 10 Gew.-% und etwa 70 Gew.-% liegt.

Die besonders geeigneten Arzneimittel in diesem System sind cholinergische und anticholinergische Basis-Arzneimittel. Die Formulierungen sind so angepaßt, daß sie einen Retardierungseffekt ausüben, d. h. eine verlängerte therapeutische Wirkung bei einem vorherbestimmten systemischen Niveau innerhalb eines gewissen gewünschten Bereiches aufrechthalten. Bei dem Freigabesystem gemäß der Erfindung werden Nebenwirkungen im Vergleich zu parenteralen Applikationen unterdrückt. In den Formulierungen, die in Kombination eine Fettsäure mit niedrigem Molekulargewicht und den wirksamen Bestandteil umfassen, dient die Fettsäure oder eine Kombination von Säuren als Lösungsmittel für das Basisarzneimittel und als wirksames Transportvehikel für die Verabreichung des Arzneimittels durch die Haut, welches sonst nicht durch die Hautbarriere hindurchtreten könnte.

Es ist möglich, ein besonders konstantes therapeutisches Niveau der Arzneimittel über eine vorherbestimmte Zeitperiode mit solchen Freigabesystemen aufrechtzuerhalten. Eine Zusammenarbeit mit dem Patienten bzw. dessen Mithilfe ist nur bei Beginn und am Ende notwendig. Das perkutane Freigabesystem (PDS von englisch: percutaneous delivery system) gemäß der Erfindung ist auf eine breite Vielfalt von pharmazeutisch aktiven Substanzen anwendbar, und zwar sowohl in der Humanmedizin als auch in der Veterinärmedizin.

Beispiele für cholinergische Mittel, die v erabreicht werden können, sind:

Physostigmin, Tetrahydroaminoacridin, Arekolin, Oxotremorin, Pilocarpin, Aceclidin oder beliebige Kombinationen derselben.

Beispiele für anticholinergische Mittel sind:

Scopolamin, Atropin, Benztropin, Aprophen, Artane, Trihexylphenidyl-hydrochlorid, und Benactysin.

Der aktive Bestandteil oder die aktiven Bestandteile werden in einem Vehikel verwendet, z. B. in niederen Fettsäuren, das sowohl als Lösungsmittel als auch als Freigabemittel durch die Haut dient. Von den Fettsäuren können als Beispiele genannt werden: alle niederen Alkancarbonsäuren mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise Propionsäure.

Die Erfindung ist auch anwendbar auf die Freigabe von Antimuscarin-Arzneimittel, wie z. B. Scopolamin, Benztropin, Artane, Aprophen, Benactysin, die bei Gehirnkrankheiten, die in Tabelle I aufgezählt sind und bei denen eine cholinergische Überaktivität beteiligt ist, und zur Behandlung von Bedingungen angewendet werden, bei denen zentrale dopaminergische Aktivität pathologisch reduziert ist.

Physostigmin kann auch selbst oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln verwendet werden, um die Aktivität von Acetylcholinesterase unter Bedingungen zu manipulieren, bei denen eine vorübergehende Teilaktivität gewünscht wird.

Im folgenden werden bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung durch Ausführungsbeispiele, unter anderem anhand von Zeichnungen, beschrieben. Diese folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern, sie aber nicht einschränken.

In den Zeichnungen zeigt

Fig. 1 die Dauer der perkutanen Freigabe von Physostigmin im Vergleich zu intramuskulärer Injektion bei Schweinen und

Fig. 2 die Dauer der perkutanen Anwendung von Physostigmin im Vergleich zu der Anwendung durch Injektion bei Meerschweinchen.

Beispiel 1 Physostigmin-Freigabesystem

Zu 1 g reiner Physostigmin-Base wurde 1 ml reine Propionsäure hinzugegeben. Die Mischung wurde gerührt, bis eine vollständig klare Lösung erhalten worden war. Die entstandene Lösung verursachte keine Reizung, wie durch den Meerschweinchen-Test gefunden wurde.

Beispiel 2 Polypharmazeutischer Versuch: z. B. Physostigmin : Arekolin : Propionsäure

Zu 1 g Physostigmin-Base wurden 1 ml reine Propionsäure und 1 g Arekolin-Base hinzugegeben. Es wurde eine Base von Arekolinhydrobromid hergestellt. Die entstandene Lösung wurde für perkutane Arzneimittelfreigabe verwendet.

Auf ähnliche Weise wurden andere cholinergische und anticholinergische Verbindungen in Propionsäure, Buttersäure, Valproinsäure oder in anderen organischen Säuren mit niedrigem Molekulargewicht gelöst.

Ein typisches Experiment wurde folgendermaßen durchgeführt:

Labortierarten, die während dieser gesamten Untersuchung verwendet wurden, bestanden aus Albino-Meerschweinchen beiderlei Geschlechts von einem lokalen Stamm (Dunkin-Hadley-Ursprung), die 300 bis 400 g wogen, und weiblichen Schweinen des großen Weißen und Lundrasse-Stammes (large White und Lundrace strain), die 8 bis 12 Wochen alt waren und 8 bis 14 kg wogen.

30 Minuten vor dem Aufbringen der Testlösungen auf die Haut wurde das Haar an den Teststellen vollständig abgeschnitten. Es wurden nur Tiere für die Untersuchung ausgewählt, bei denen die Haut an den Teststellen vollständig normal erschien und frei von Biß- oder Stichwunden, Kratzwunden oder Quetsch- oder Stoßwunden war.

Die Behandlungslösungen für das Aufbringen auf die Haut wurden frisch zubereitet und auf einen vorherbestimmten Bereich eines kommerziell erhältlichen Kissens oder einer Kompresse (micropad dressing 3M Nr. 1610, US- Patent Nr. 32 85 245) aufgebracht, welches wiederum an Rückenteststellen mit einer Klebbandage befestigt wurde, die gleichzeitig als abschließender Verband diente. Es wurden Blutproben für Acetylcholinesterase- Messungen zu speziellen Zeiten entnommen, und zwar durch Herzpunktur bei Meerschweinchen und durch Venenpunktur von dem oberen Venenbereich (Venacava) bei Schweinen. Intervalle zwischen Blutentnahmen waren 2 Stunden bei Meerschweinchen und 30 Minuten bei Schweinen. Das gesamte Volumen des Blutes, das bei jeder einzelnen Blutentnahme abgezogen wurde, überschritt nicht 0,5 ml bei Meerschweinchen und 3 ml bei Schweinen.

Cholinesterase-Bestimmungen

Die gesamte Blut-Cholinesterase- Aktivität wurde nach dem Verfahren von Ellman (G. L. Ellman et al, Biochem. Pharmacol. 7, 83, 1961) oder nach dem von Johnson und Russell beschriebenen Verfahren (C. D. Johnson und R. L. Russell, Anal. Biochem. 64, 229, 1975) bestimmt. Die bei Versuchstieren (Meerschweinchen und Schweinen) erhaltenen Daten zeigten eine merkliche Verlängerung der Dauer der Wirkung des auf die Haut aufgebrachten Arzneimittels im Vergleich zu systemischer Verabreichung. Wenn deshalb Physostigmin in Propionsäure (50% w/v [Gewicht in Volumenkonzentration von englisch: weight in volume concentration]) auf die Haut von Meerschweinchen und Schweinen aufgebracht wurde, hielt es eine stetige Konzentration des Arzneimittels in dem Blut über mehrere Tage aufrecht.

Die Dauer der Wirkung, die auf intramuskuläre Injektion folgte, betrug 2 bis 3 Stunden (Fig. 1 und 2).

Die Eindringungsgeschwindigkeit von Physostigmin in Propionsäure (50% w/v) in das Blut beim Aufbringen auf die Haut von Schweinen (5-6 cm²/kg) betrug 30 bis 40 µg/kg·h.

Unter diesen experimentellen Bedingungen wurde etwa 50% Inhibition bei Blutcholinesterase erreicht.

Infusion von Physostigmin bei SDAT-Patienten, das Verbesserung bei Gedächtniskrankheiten bewirkte, wurde als Folge von intravenöser Infusion mit einer Rate von 3,4 bis 14 µg/kg·h erreicht.

Acetylcholinesterase-Aktivität wurde bei SDAT-Patienten in ausgewählten Gehirnbereichen, wie z. B. dem Cortex und Hippocampus, reduziert. Deshalb sollte das CPD hauptsächlich auf diese Gehirnbereiche einwirken und die anderen Bereiche relativ unangegriffen lassen aufgrund der Tatsache, daß nur ganz kleine Mengen des Arzneimittels zu jedem Zeitpunkt während der Behandlung freigegeben werden.

Bei der praktischen Durchführung dieser Erfindung kann man irgendein systemisch aktives cholinergisches oder anticholinergisches Basis-Arzneimittel verwenden, das durch die Haut absorbiert wird, wenn es in Propionsäure oder einer anderen Fettsäure mit niedrigem Molekulargewicht (mit oder ohne Zusatzstoffe) gelöst ist.

Die Menge an aktivem Arzneimittel, das zu einer vorgegebenen Zeit durch die Haut hindurchdringt, hängt von dem Bereich der Applikation, der Konzentration des aktiven Arzneimittels in dem Vehikel oder Träger und von der Natur des Vehikels und dem Verbandstoff- oder Bandagensystem ab.

Beschreibung des Bandagen-Systems, das für CPD verwendet werden soll

Ein spezifisches Bandagen-System wurde von dem Erfinder selbst entwickelt, das aus einem Reservoir des aktiven Arzneimittels bzw. der aktiven Arzneimittel in dem Vehikel, einem undurchlässigen Schutzfilm oder einer Sperrfolie und einer Diffusionssteuermembran besteht. Der Schutzfilm ist aus Parylene hergestellt (Union Carbide, US-Patente 32 88 728 und 33 42 754). Die äußere Schicht ist aus einem biegsamen Polymer wie z. B. Polypropylen oder Polyäthylen hergestellt, das gegen das verwendete Arzneimittel undurchlässig ist und sein Auslecken oder Auslaufen verhindert. Die innere Schicht von dem Reservoir ist eine Diffusionssteuermembran, die die Geschwindigkeit der Freigabe des Arzneimittels an die Haut steuert. Diese Membran ist wiederum mit einem Schutzfilm oder einer Schutzfolie abgedeckt, die vor der Verwendung entfernt werden muß.

Claims (3)

1. Verwendung von aliphatischen n-Monocarbonsäuren mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen in Formulierungen mit cholinergen (A) oder anticholinergen Wirkstoffen (B) bei der perkutanen Verabreichung.

2. Verwendung von aliphatischen n-Monocarbonsäuren in Formulierungen gemäß Anspruch 1, worin der Wirkstoffgehalt zwischen etwa 10 Gew.-% und etwa 70 Gew.-% beträgt.

3. Verwendung von aliphatischen n-Monocarbonsäuren in Formulierungen gemäß Anspruch 1 oder 2 mit Wirkstoffen (A) aus der Gruppe Physostigmin, Tetrahydroaminoacridin, Arekolin, Oxotremorin, Pilocarpin, Aceclidin oder Gemischen dieser Verbindungen, oder aus der Gruppe (B) Scopolamin, Atropin, Benztropin, Aprophen, Artane und Benactyzin.