DE69718037T2

DE69718037T2 - Penetrationsfördernde substanzen für die transdermale verabreichung von wirkstoffen, vorrichtungen und verfahren zur herstellung

Info

Publication number: DE69718037T2
Application number: DE69718037T
Authority: DE
Inventors: Soo Lee; Il Yum
Original assignee: Alza Corp
Current assignee: Alza Corp
Priority date: 1996-10-24
Filing date: 1997-10-23
Publication date: 2003-07-10
Anticipated expiration: 2017-10-24
Also published as: AU4990797A; JP2001502693A; CA2264687C; DE69718037D1; DK0934078T3; WO1998017315A2; US6004578A; WO1998017315A3; ES2191834T3; EP0934078A2; CA2264687A1; EP0934078B1; ATE229817T1

Description

Gebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die transdermale Abgabe von Wirkstoffen und insbesondere auf Permeationsverstärker für Zusammensetzungen, Vorrichtungen und Verfahren zur Verstärkung der perkutanen Absorption von Wirkstoffen bei Verabreichung an eine Körperoberfläche oder Membran. Die erfindungsgemäßen Permeationsverstärker umfassen einen Alkyl- oder Arylcarbonsäureester eines Polyethylenglycolmonoalkylethers oder eines Polyethylenglycolalkylcarboxymethylethers. Die erfindungsgemäßen Permeationsverstärker werden entweder alleine oder in Kombination mit anderen Permeationsverstärkern verwendet.

Beschreibung der Begriffe

Der Begriff "Wirkstoff", wie er hier verwendet wird, soll im weitesten Sinne jedes Material bedeuten, das für die Erzeugung einer gewissen biologischen, gesundheitsfördernden, therapeutischen oder anderen beabsichtigten Wirkung, z. B. der Permeationsverstärkung, auf den Organismus, auf den es aufgebracht wird, gedacht ist.
Der Begriff "transdermal", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf die Verwendung von Haut, Schleimhaut und/oder anderen Körperoberflächen als Portal für die Verabreichung von Wirkstoffen durch topisches Aufbringen des Wirkstoffes darauf.
Der Begriff "therapeutisch wirksame" Menge oder Rate, wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf die Menge oder Rate des Wirkstoffs, der für die Erzielung des gewünschten therapeutischen Ergebnisses notwendig ist.
Der Ausdruck "längerer Zeitraum", wie er hier verwendet wird, soll mindestens etwa 12 Stunden bedeuten und typischerweise ein Zeitraum im Bereich von etwa einem bis etwa sieben Tagen sein.
Der Begriff "Lebewesen", wie er hier verwendet wird, soll ein lebendes Säugetier bedeuten und schließt ohne Einschränkung Menschen und andere Primaten, Vieh und Sporttiere, wie Rinder, Schweine und Pferde, sowie Haustiere, wie Katzen und Hunde, ein.
Der Ausdruck "vorbestimmte Hautfläche", wie er hier verwendet wird, soll eine definierte Fläche intakten, durchgehenden Haut- oder Schleimhautgewebes bedeuten. Diese Fläche liegt üblicherweise im Bereich von etwa 5 cm² bis etwa 100 cm².
Der Begriff "Permeationsverstärker", wie er hier verwendet wird, soll ein Mittel oder ein Gemisch von Mitteln bedeuten, das alleine oder in Kombination die Erhöhung der Permeabilität der Haut für einen Wirkstoff bewirkt.
Der Begriff "Permeationsverstärkung", wie er hier verwendet wird, soll eine Erhöhung der Permeabilität der Haut für einen Wirkstoff in Gegenwart eines Permeationsverstärkers im Vergleich zu der Permeabilität der Haut für den Wirkstoff in Abwesenheit eines Permeationsverstärkers bedeuten.
Der Begriff "permeationsverstärkend", wie er hier verwendet wird, soll eine Menge oder Rate eines Permeationsverstärkers bedeuten, die während eines erheblichen Teils des Verabreichungszeitraumes eine Permeationsverstärkung bereitstellt.

Hintergrund der Erfindung -.

Der transdermale Weg der parenteralen Abgabe von Wirkstoffen besitzt zahlreiche Vorteile, und transdermale Systeme zur Abgabe eines breiten Wirkstoffspektrums sind in den US- Patenten Nr. 3.598.122, 3.598.123, 3.731.683, 3.797.494, 4.286.592, 4.314.557, 4.379,454, 4.435.180, 4.559.222, 4.568.343, Verfahren 4.573.999, 4.588,580, 4.645.502, 4,704,282, 4.816.258, 4.849.226, 4.908,027, 4.943.435, 5.004.610, 5.314.694 und 5.411.740 beschrieben. In vielen Fällen hat sich herausgestellt, daß Wirkstoffe, die scheinbar ideale Kandidaten für eine transdermale Abgabe wären, eine solch geringe Permeabilität durch intakte Haut haben, daß sie von Vorrichtungen einer angemessenen Größe nicht in therapeutisch wirksamen Mengen abgegeben werden können.
Bei einem Versuch, die Permeabilität der Haut zu erhöhen, so daß Wirkstoffe in therapeutisch wirksamen Mengen abgegeben werden können, wurde vorgeschlagen, die Haut mit verschiedenen chemischen Stoffen vorzubehandeln oder den Wirkstoff gleichzeitig in Gegenwart eines Permeationsverstärkers abzugeben. Hierfür wurden verschiedene Materialien vorgeschlagen, wie sie in den US-Patenten Nr. 3.472.931, 3.527.864, 3.896.238, 3.903.256, 3.952.099, 4.046.886, 4.130.643, 4.130.667, 4.299.826, 4.335.115, 4.343.798, 4.379.454, 4.405.616, 4.568.343, 4.746.515, 4.764.379, 4.788.062, 4.820.720, 4.863.738, 4.863.970, 4.865.848, 4.900.555, 4.940.586, 4.973.468, 5.053.227, 5.059.426, 5.378.730, WO 95/09006 und in dem britischen Patent Nr. 1.011.949 beschrieben sind, auf die hier in ihrer Gesamtheit Bezug genommen wird. Williams et al. "Skin Absorption Enhancers" Critical Review in Therapeutic Drug Carrier Systems, S. 305-353 (1992) und Santus et al. "Transdermal Enhancer Patent Literature", Journal of Controlled Release, 5. 1-20 (1993) liefern ebenfalls einen aktuellen Überblick über transdermale Permeationsverstärker.
Die WO 96/19976 offenbart transdermale Pflaster, die ein Multilaminat aus zwei bis fünf Klebeschichten zwischen einer wasserundurchlässigen Trägerschicht und einer Abziehfolie umfassen. Jede der Klebeschichten kann einen Penetrationsverstärker wie Polyoxyethylenlaurylether aufweisen.
Die WO 92/20378 offenbart Formulierungen zur Erhöhung der transdermalen Permeation von Wirkstoffen, die eine Menge eines die Penetration begünstigenden Lanolinderivates alleine oder in Kombination mit Iasopropylalkoholestern mit langkettigen Fettsäuren und/oder Polyethylenglycolethern längerkettiger Fettalkohole aufweisen.
Kadir et al. "Penetration of Theophylline and Adenosine into Excised Human Skin from Binary and Ternary Vehicles: Effect of a Nonionic Surfactant" offenbaren, daß der transdermale Fluß von Theophyllin und Adenosin bei Abgabe zusammen mit der nicht ionischen oberflächenaktiven Substanz Diethylenglycollaurylether erhöht werden kann, wenn die Abgabe aus Propionsäurelösungen erfolgt.
Um als nützlich betrachtet zu werden, sollte ein Permeationsverstärker die Fähigkeit besitzen, die Permeabilität der Haut für mindestens einen und vorzugsweise eine erhebliche Anzahl von Wirkstoffen zu verstärken. Noch wichtiger sollte er in der Lage sein, die Permeabilität der Haut so zu verstärken, daß sich die Wirkstoffabgaberate von einem System angemessener Größe (vorzugsweise 5-60 cm²) auf einem therapeutisch wirksamen Niveau bewegt. Darüber hinaus sollte der Verstärker beim Aufbringen auf die Hautoberfläche nicht toxisch, bei längerem Einwirken und unter Abschließung nicht reizend und bei wiederholtem Einwirken nicht sensibilisierend sein. Vorzugsweise sollte er geruchlos, physiologisch inaktiv und in der Lage sein, Wirkstoffe abzugeben, ohne Brennen oder Juckreiz zu erzeugen.
Zusätzlich zu diesen Erwägungen bezüglich der Wechselwirkungen zwischen Permeationsverstärker und Haut muß ein Permeationsverstärker auch hinsichtlich möglicher Wechselwirkungen innerhalb des transdermalen Systems selbst bewertet werden. Der Permeationsverstärker muß beispielsweise mit dem abzugebenden Wirkstoff, dem Klebstoff und der Polymermatrix, in der der Wirkstoff dispergiert ist, kompatibel sein. Der Permeationsverstärker sollte außerdem so ausgewählt sein, daß ein geeignetes Gleichgewicht zwischen Klebrigkeit, Adhäsion und Kohäsionskraft des Klebstoffes gewährleistet ist.

Zusammenfassung der Erfindung

Erfindungsgemäß wurde entdeckt, daß ein Permeationsverstärker nach Anspruch 1 entweder alleine oder in Kombination mit anderen Permeationsverstärkern die Permeabilität der Haut für den Transport von Wirkstoffen durch sie verstärkt. Darüber hinaus bewirkt die kombinierte Wirkung eines erfindungsgemäßen Permeationsverstärkers mit anderen, im Stand der Technik bekannten Permeationsverstärkern, wie Monoglyceriden von Fettsäuren und Ethanol, eine überraschende, d. h. mehr als zusätzliche Erhöhung des transdermalen Wirkstoffflusses. Die Erfindung stellt neuartige Zusammensetzungen zur Verwendung bei transdermalen Wirkstoffabgabevorrichtungen und Verfahren zur wirksamen Verabreichung von Wirkstoffen und starken Erhöhung der Wirkstoffpermeabilität durch die Haut sowie zur gleichzeitigen Reduzierung der Verzögerung zwischen dem Aufbringen des Wirkstoffs auf die Haut und der Erzielung der gewünschten therapeutischen Wirkung bereit.
Daher ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine verbesserte Wirkstoffabgabe mittels transdermaler Systeme und Zusammensetzungen bereitzustellen.
Eine weitere Aufgabe ist die Erhöhung des Wirkstofftransports durch die Haut nach Aufbringung eines transdermalen therapeutischen Systems.
Eine weitere Aufgabe ist die Eliminierung der Verzögerung zwischen dem Aufbringen eines transdermalen therapeutischen Systems und der Erzielung des gewünschten therapeutischen Flußniveaus.
Dementsprechend stellt die vorliegende Erfindung Zusammensetzungen und Vorrichtungen zur transdermalen Verabreichung von mindestens einem Wirkstoff an den systemischen Kreislauf eines Patienten mit einer therapeutisch wirksamen Rate durch Permeation durch eine Körperoberfläche oder Membran bereit, die mindestens einen Wirkstoff und eine permeationsverstärkende Menge eines Permeationsverstärkers nach Anspruch 1 entweder alleine oder in Kombination mit anderen Permeationsverstärkern aufweisen. Die Erfindung stellt weiterhin ein Verfahren zur transdermalen Verabreichung eines Wirkstoffes mit einer therapeutisch wirksamen Rate zusammen mit einer die Permeation durch die Haut verstärkenden Menge des Permeationsverstärkers bereit.
Das erfindungsgemäße System ist vorzugsweise eine transdermale Wirkstoffabgabevorrichtung, die eine Matrix aufweist, die so ausgelegt ist, daß sie in Wirkstoff und Permeationsverstärker übertragender Beziehung mit einer Körperoberfläche oder Membran, wie der Haut oder Schleimhaut, steht. Das System muß eine für die Aufbringung des Wirkstoffes und des Verstärkers auf einen menschlichen Körper geeignete angemessene Größe besitzen.

Kurze Beschreibung der Zeichnungen

Fig. 1 zeigt einen Querschnitt einer Ausführungsform einer transdermalen therapeutischen Wirkstoffabgabevorrichtung, die erfindungsgemäß verwendet werden kann.
Fig. 2 zeigt einen Querschnitt einer weiteren Ausführungsform einer transdermalen therapeutischen Wirkstoffabgabevorrichtung, die erfindungsgemäß verwendet werden kann.
Fig. 3 zeigt einen Querschnitt noch einer weiteren Ausführungsform einer transdermalen therapeutischen Wirkstoffabgabevorrichtung, die erfindungsgemäß verwendet werden kann.
Fig. 4 zeigt einen Querschnitt noch einer weiteren Ausführungsform einer transdermalen therapeutischen Wirkstoffabgabevorrichtung, die erfindungsgemäß verwendet werden kann.
Die Fig. 5-16 zeigen Diagramme des Flusses verschiedener Wirkstoffe durch menschliche Epidermis bei 35ºC in vitro, die die erhöhte Hautpermeabilität zeigen, die durch verschiedene erfindungsgemäße permeationsverstärkende Gemische erzielt wird.

Ausführliche Beschreibung der Erfindung

Erfindungsgemäß wurde entdeckt, daß ein Permeationsverstärker nach Anspruch 1 entweder alleine oder in Kombination mit anderen Permeationsverstärkern die Permeabilität einer Körperoberfläche oder Membran für den Transport von mindestens einem Wirkstoff durch sie erheblich erhöht. Darüber hinaus bewirkt die Kombination der erfindungsgemäßen Permeationsverstärker mit anderen, im Stand der Technik bekannten Permeationsverstärkern, wie Ethanol und Monoglyceriden, eine synergistische Wirkung auf den transdermalen Fluß eines Wirkstoffs. Die erfindungsgemäßen Permeationsverstärker können zur wirksamen Verstärkung der Wirkstoffpermeabilität durch Körperoberflächen oder Membranen im allgemeinen und durch die Haut im besonderen verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Permeationsverstärker werden durch folgende Formel dargestellt:
CH&sub3;(CH&sub2;)n(OCH&sub2;CH&sub2;)m-OR (I)
in der n = 3-19, m = 1-20 und R = i) CH&sub2;COOH oder ii) OC-R' ist, wobei R' eine Alkyl- oder Arylgruppe aus 1-16 Kohlenstoffen ist. Vorzugsweise ist der Permeationsverstärker ausgewählt aus den Alkyl- oder Arylcarbonsäureestern von Polyethylenglycolmonolaurylethern und Polyethylenglycolmonolaurylcarboxymethylethern. Bevorzugte erfindungsgemäße Verstärker schließen Diethylenglycolmonododecyletheracetat, Diethylenglycolmonododecyletherbenzoat, Triethylenglycolmonododecylethercarbonsäure und Polyethylenglycolmonododecylethercarbonsäure ein.
Die erfindungsgemäßen Permeationsverstärker können alleine oder in Kombination mit anderen, im Stand der Technik bekannten Permeationsverstärkern verwendet werden, die Monoglyceride oder Mischungen von Monoglyceriden von Fettsäuren wie z. B. Glycerinmonolaurat, Glycerinmonooleat und Glycerinmonolinoleat, Lauramiddiethanolamin, niedere C&sub1;&submin;&sub4;- Alkohole, Alkyllaurate, wie Methyllaurat, Acyllactylate, Dodecylacetat, und C&sub1;&sub0;-C&sub2;&sub0;-Fettsäureester, einschließlich Milchsäureester, z. B. Lauryllactat, Myristyllactat und Cetyllactat, einschließen, jedoch nicht darauf beschränkt sind. Eine bevorzugte Ausführungsform ist auf die Verwendung eines Permeationsverstärkers gemäß Formel I in Kombination mit Ethanol oder einem Monoglycerid einer Fettsäure, wie z. B. Glycerinmonolaurat oder Glycerinmonooleat, gerichtet.
Die nachfolgenden Beispiele belegen den Nutzen der erfindungsgemäßen Permeationsverstärker für mehrere unterschiedliche Wirkstoffe. Man glaubt, daß diese Erfindung einen Nutzen in Verbindung mit der Abgabe von Wirkstoffen innerhalb der breiten Klasse, die normalerweise durch Körperoberflächen und Membranen wie z. B. die Haut abgegeben wird, aufweist. Im allgemeinen schließt dies therapeutische Substanzen aus allen Hauptgebieten ein, inklusive, aber nicht ausschließlich ACE-Hemmer, Hypophysenvorderlappenhormone, adrenerge Neuronenblocker, Kortikosteroide, Hemmer der Biosynthese von Kortikosteroiden, α-adrenerge Agonisten, α- adrenerge Antagonisten, selektive α-2-adrenerge Agonisten, Analgetika, Antipyretika und entzündungshemmende Substanzen, Androgene, Lokal- und Allgemeinanästhetika, Suchthemmer, Antiandrogene, Antiarrhythmika, Antiasthmatika, Anticholinergika, Anticholinesteraser., Antikoagulantien, Antidiabetika, Antidiarrhoika, Antidiuretika, Antiemetika und Prokinetika, Antiepileptika, Antiöstrogene, Antimykotika, blutdrucksenkende Mittel, Antimikrobiotika, Mittel gegen Migräne, Mittel gegen Pilzvergiftung, Antineoplastika, Mittel gegen Parasiten, Mittel gegen Parkinson, Antiplättchen- Mittel, Antiprogestine, Mittel gegen Schilddrüsenüberfunktion, Hustenmittel, antivirale Substanzen, atypische Antidepressiva, Azaspirodecandione, Barbiturate, Benzodiazepine, Benzothiadiazide, β-adrenerge Agonisten, β-adrenerge Antagonisten, selektive β-1-adrenerge Antagonisten, selektive β-2-adrenerge Agonisten, Gallensalze, Substanzen, die das Volumen und die Zusammensetzung von Körperflüssigkeiten beeinflussen, Butyrophenone, die Verkalkung beeinflussende Substanzen, Kalziumkanalblocker, Herzkreislaufmittel, Katecholamine und Sympathikomimetika, cholinerge Agonisten, Cholinesterase reaktivierende Substanzen, dermatologische Substanzen, Diphenylbutylpiperidine, Diuretika, Ergotalkaloide, Östrogene, Ganglionblocker, Ganglionstimulantien, Hydantoine, Substanzen zur Regulierung der Magensäure und Behandlung von Magengeschwüren, Hematopoetika, Histamine, Histaminantagonisten, 5-Hydroxytryptaminantagonisten, Wirkstoffe zur Behandlung von Hyperlipoproteinämle, Hypnotika und Sedativa, immunsuppressive Substanzen, Abführmittel, Methylxanthine, Monoaminoxidasehenxmer, neuromuskuläre Blocker, organische Nitrate, Opiumanalgetika und -antagonisten, Pankreasenzyme, Phenothiazine, Progestine, Prostaglandine, Substanzen zur Behandlung psychiatrischer Erkrankungen, Retinoide, Natriumkanalblocker, Mittel gegen Spastiken und akute Muskelkrämpfe, Succinimide, Thioxanthine, Thrombolytika, Schilddrüsenmittel, trizyklische Antidepressiva, Hemmer des tubulären Transports organischer Verbindungen, Wirkstoffe, die die Uterusmotilität beeinflussen, Vasodilatatoren, Vitamine und dergleichen allein oder Kombination.
Die erfindungsgemäße Verabreichung des Wirkstoffes umfaßt die Verabreichung von mindestens einem Wirkstoff mit einer therapeutisch wirksamen Rate bzw. Geschwindigkeit an eine Fläche einer Körperoberfläche oder Membran und die gleichzeitige Verabreichung eines erfindungsgemäßen Permeationsverstärkers an die Fläche der Körperoberfläche oder Membran mit einer Rate, die ausreicht, die Permeabilität der Fläche für die Wirkstofformulierung erheblich zu erhöhen.
Erfindungsgemäß befinden sich der Permeationsverstärker und der abzugebende Wirkstoff, vorzugsweise in einem Träger, in Wirkstoff und Permeationsverstärker übertragender Beziehung an der geeigneten Körperoberfläche und werden für den gewünschten Zeitraum an Ort und Stelle gehalten. Der Wirkstoff und der Permeationsverstärker sind typischerweise in einer physiochemisch und biologisch kompatiblen Matrix oder einem Träger dispergiert, der z. B. als Salbe, Gel, Creme, Zäpfchen oder Tablette unter der Zunge oder in der Backe direkt auf die Körperoberfläche oder Haut aufgebracht werden kann, werden aber besonders bevorzugt von einer transdermalen therapeutischen Abgabevorrichtung, wie sie nachfolgend genauer beschrieben ist, verabreicht. Bei Verwendung in Form einer Flüssigkeit, Salbe, Creme oder eines Gels, die direkt auf die Haut aufgetragen werden, ist es vorzuziehen, wenn auch nicht notwendig, die Verabreichungsstelle zu verschließen. Solche Zusammensetzungen können auch andere Permeationsverstärker, Stabilisatoren, Färbemittel, Verdünnungsmittel, Pigmente, Vehikel, inerte Füllstoffe, Arzneimittelträger, Geliermittel, Vasokonstriktoren und andere Komponenten typischer Zusammensetzungen, wie sie im Stand der Technik bekannt sind, enthalten.
Der erfindungsgemäße Permeationsverstärker besitzt eine permeationsverstärkende Wirkung auf den Transport von Wirkstoffen durch Körperoberflächengewebe im allgemeinen, zusätzlich zur Haut. Da Haut jedoch eine der wirksamsten Körperbarrieren für die Permeation von Fremdsubstanzen darstellt, ist sie aufgrund der Wirkung der Permeationsverstärkerzusammensetzung auf die Hautpermeation für die transdermale Abgabe außerordentlich geeignet. Die nachfolgende Beschreibung erfindungsgemäßer Ausführungsformen zielt deshalb in erster Linie darauf ab, die systemische Abgabe dieser Wirkstoffe durch Permeation durch die Haut zu erhöhen.
Der Permeationsverstärker ist in der gesamten Matrix oder dem Träger dispergiert, vorzugsweise in einer Konzentration, die ausreicht, über den gesamten vorausberechneten Verabreichungszeitraum permeationsverstärkende Mengen Verstärker in dem Reservoir bereitzustellen. Besteht, wie in Fig. 2, noch eine zusätzliche, separate Permeationsverstärkermatrixschicht, liegt der Permeationsverstärker normalerweise in dem separaten Reservoir oberhalb der Sättigung vor.
Eine Ausführungsform einer erfindungsgemäßen transdermalen Abgabevorrichtung ist in Fig. 1 dargestellt. In Fig. 1 umfaßt die Vorrichtung 1 ein den Wirkstoff und den Permeationsverstärker enthaltendes Reservoir ("Wirkstoffreservoir") 2, das vorzugsweise in Form einer Matrix vorliegt, die darin dispergiert den Wirkstoff und den Verstärker enthält. Benachbart zu einer Oberfläche des Wirkstoffreservoirs 2 befindet sich eine Trägerschicht 3. Eine klebende Deckschicht 4 hält die Vorrichtung 1 an der Haut und kann zusammen mit den restlichen Elementen der Vorrichtung oder separat davon hergestellt werden. Bei bestimmten Formulierungen ist die klebende Deckschicht 4 unter Umständen einer In-line-Kontaktklebeschicht, wie z. B. der Klebeschicht 28 in Fig. 3, vorzuziehen. Die Trägerschicht 3 ist vorzugsweise etwas größer als das Wirkstoffreservoir 2 und verhindert so, daß die Materialien in dem Wirkstoffreservoir 2 mit dem Klebstoff in der Deckschicht 4 negativ in Wechselwirkung treten. Das Reservoir 2 kann entweder gesättigt oder ungesättigt sein oder eine Wirkstoffmenge oberhalb der Sättigung enthalten. Die Vorrichtung 1 ist außerdem mit einer abziehbaren oder entfernbaren Folie 5 versehen, die direkt vor dem Aufbringen der Vorrichtung 1 auf die Haut entfernt wird.
Fig. 2 veranschaulicht eine weitere erfindungsgemäße Ausführungsform, Vorrichtung 10, auf der Haut 17. Bei dieser Ausführungsform umfaßt die transdermale Abgabevorrichtung 10 ein Wirkstofformulierungs-/Verstärker-Reservoir aus Multilaminat 11 mit mindestens zwei Zonen 12 und 14. Die Zone 12 besteht aus einem Wirkstoffreservoir, wie es im wesentlichen bei Fig. 1 beschrieben ist. Die Zone 14 umfaßt ein Permeationsverstärker-Reservoir, das vorzugsweise aus im wesentlichen derselben Matrix besteht, wie sie zur Bildung der Zone 12 verwendet wurde. Die Zone 14 umfaßt darin dispergiert den Permeationsverstärker, vorzugsweise oberhalb der Sättigung. Zwischen den beiden Zonen befindet sich eine geschwindigkeitsregulierende Membran 13 zur Regulierung der Freisetzungsrate des Permeationsverstärkers von Zone 14 an Zone 12. Wahlweise kann auch eine geschwindigkeitsregulierende Membran (nicht dargestellt) zur Regulierung der Freisetzungsrate des Verstärkers und/oder Wirkstoffes von Zone 12 an die Haut eingesetzt werden; sie würde zwischen der Haut 17 und der Zone 12 liegen.
Die geschwindigkeitsregulierende Membran kann aus permeablen, semipermeablen oder mikroporösen Materialien hergestellt sein, die im Stand der Technik für die Regulierung der Substanzrate bzw. -geschwindigkeit in die und aus den Abgabevorrichtungen bekannt sind, und eine Permeabilität für den Permeationsverstärker besitzen, die niedriger ist als die von Zone 12. Geeignete Materialien schließen Polyethylen, Polyvinylacetat und Ethylenvinylacetatcopolymere ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt.
Ein Vorteil der in Fig. 2 beschriebenen Vorrichtung ist, daß die wirkstoffbefüllte Zone 12, wenn sie einen Wirkstoffüberschuß oberhalb der Sättigung enthält, auf der Hautoberfläche und nicht in der gesamten Masse des Reservoirs 11 konzentriert ist. Dies dient dazu, die Wirkstoffmenge in der Vorrichtung zu reduzieren und gleichzeitig eine adäquate Zufuhr des Permationsverstärkers oder -gemisches aufrecht zu erhalten.
Auf dem Wirkstofformulierungs-/Verstärker-Reservoir 11 der Vorrichtung 10 befindet sich eine Trägerschicht 15 und eine klebende Deckschicht 16, wie zuvor bei Fig. 1 beschrieben. Darüber hinaus ist die Vorrichtung vor Gebrauch, wie unter Bezugnahme auf Fig. 1 beschrieben, vorzugsweise mit einer Abziehfolie (nicht dargestellt) versehen, die vor Aufbringen der Vorrichtung 10 auf die Haut 17 entfernt wird.
In den Ausführungsformen von Fig. 1 und 2 besitzt das Träger- oder Matrixmaterial eine Viskosität, die ausreicht, um seine Form ohne Durchsickern oder Ausfließen beizubehalten. Wenn die Matrix oder der Träger jedoch ein niedrigviskoses, fließfähiges Material ist, kann die Zusammensetzung vollständig in einer dichten, nicht porösen oder mikroporösen, die Haut kontaktierenden Membran eingeschlossen sein, wie es z. B. im Stand der Technik aus dem US-Patent Nr. 4.379.454 (zuvor aufgeführt) bekannt ist.
Ein Beispiel für eine derzeit bevorzugte transdermale Abgabevorrichtung ist in Fig. 3 veranschaulicht. In Fig. 3 umfaßt die transdermale Abgabevorrichtung 20 ein Wirkstoffreservoir 22, das gemeinsam den Wirkstoff und den Permeationsverstärker enthält. Das Reservoir 22 liegt vorzugsweise in Form einer Matrix vor, die darin dispergiert den Wirkstoff und den Verstärker enthält. Das Reservoir 22 befindet sich zwischen einer Trägerschicht. 24, die für den Wirkstoff und den Verstärker undurchlässig ist, und einer In-line- Kontaktklebeschicht 28. In Fig. 3 ist das Wirkstoffreservoir 22 aus einem Material wie Gummipolymer gebildet, das ausreichend viskos ist, um seine Form beizubehalten. Die Vorrichtung 20 haftet an der Oberfläche der Haut 17 mittels der Kontaktklebeschicht 28. Der Klebstoff für die Schicht 28 sollte so ausgewählt sein, daß er mit den Wirkstoffen oder insbesondere dem Permeationsverstärker kompatibel ist und nicht damit in Wechselwirkung tritt. Die Klebeschicht 28 kann wahlweise den Permeationsverstärker und/oder den Wirkstoff enthalten. Entlang der freien Oberfläche der Klebeschicht 28 befindet sich normalerweise eine Abziehfolie (nicht dargestellt), die vor Aufbringen der Vorrichtung 20 auf die Haut 17 entfernt wird. In einer alternativen Ausführungsform gibt es eine geschwindigkeitsregulierende Membran (nicht dargestellt), und das Wirkstoffreservoir 22 befindet sich zwischen der Trägerschicht 24 und der geschwindigkeitsregulierenden Membran, wobei sich die Klebeschicht 28 auf der der Haut gegenüberliegenden Seite der geschwindigkeitsregulierenden Membran befindet.
Fig. 4 stellt eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung dar. Die Vorrichtung 30 schließt eine Matrix 31 ein, die einen druckempfindlichen Klebstoff, vorzugsweise einen hydrophoben druckempfindlichen Klebstoff umfaßt, in dem der Wirkstoff und der Permeationsverstärker dispergiert sind, und schließt zusätzlich eine Trägerschicht 32 ein, die das Mittel enthält und seinen Verlust verhindert. Die Matrix 31 enthält außerdem vorzugsweise, aber nicht notwendigerweise ein wasserabsorbierendes Polymer zur Verbesserung der Langzeitabnutzungsbeständigkeit des Matrixsystems. Eine Abziehfolie (in Fig. 4 nicht dargestellt) kann ebenfalls eingeschlossen sein und wird vor dem Anbringen der Vorrichtung auf der Haut 17 entfernt.
Verschiedene Materialien, die sich für die Herstellung der verschiedenen Schichten der transdermalen Vorrichtungen der Fig. 1-4 eignen, sind im Stand der Technik bekannt oder in den zuvor genannten Patenten zu transdermalen Vorrichtungen offenbart.
Die Matrix, aus der das Wirkstoff-/Permeationsverstärker- Reservoir besteht, kann ein Gel oder ein Polymer sein. Geeignete Materialien sollten mit dem Wirkstoff und dem Verstärker sowie allen anderen Komponenten in dem System kompatibel sein. Die Matrix kann auf wäßriger oder nicht wäßriger Basis sein. Wäßrige Formulierungen umfassen typischerweise Wasser oder Wasser/Ethanol sowie etwa 1-5 Gew.-% eines Geliermittels, z. B. eines hydrophilen Polymers wie Hydroxyethylcellulose oder Hydroxypropylcellulose. Typische nicht wäßrige Gele bestehen aus Silikonöl oder Mineralöl. Gele auf Mineralölbasis enthalten außerdem typischerweise 1-2 Gew.-% eines Geliermittels wie z. B. kolloidales Siliziumdioxid. Die Eignung eines bestimmten Gels hängt von der Kompatibilität seiner Bestandteile mit dem Wirkstoff und dem permeationsverstärkenden Gemisch sowie allen anderen Komponenten in der Formulierung ab. Geeignete Matrixmaterialien schließen ohne Einschränkung z. B. Naturgummi und synthetischen Gummi oder andere Polymermaterialien, verdicktes Mineralöl oder Erdölgallert ein.
Geeignete Formulierungen für die Reservoirmatrix auf nicht wäßriger Basis sind im Stand der transdermalen Wirkstoffabgabetechnik bekannt; in den zuvor genannten Patenten sind Beispiele aufgeführt. Ein typisches Laminatsystem besteht im wesentlichen aus einer Polymermembran und/oder -matrix, wie Ethylenvinylacetat-(EVA)-Copolymeren, z. B. den in dem US-Patent Nr. 4.144.317 beschriebenen, die vorzugsweise einen Vinylacetatgehalt im Bereich von etwa 9% bis etwa 60% und noch bevorzugter von etwa 9% bis 40% hat. Polyisobutylen/Öl-Polymere, die 4-25% Polyisobutylen eines hohen Molekulargewichts und 20-81% Polyisobutylen eines niedrigen Molekulargewichts und zum Fest ein Öl wie Mineralöl oder Polyisobutine enthalten, können ebenfalls als Matrixmaterial verwendet werden.
Zusätzlich zu dem Wirkstoff und dem Permeationsverstärker, die für die Erfindung wesentlich sind, kann die Matrix auch wasserabsorbierende Polymere, wie Polyvinylpyrrolidon, vernetztes Polyvinylpyrrolidon, Polyaminoacrylate und Polyvinylalkohol, Stabilisatoren, Färbemittel, Pigmente, inerte Füllstoffe, Klebrigmacher, Arznezmittelträger und andere herkömmliche Komponenten transdermaler Abgabevorrichtungen, wie sie im Stand der Technik bekannt sind, enthalten.
Die in der therapeutischen Vorrichtung vorliegenden und zur Erzielung einer therapeutischen Wirkung erforderlichen Wirkstoffmengen hängen von vielen Faktoren ab, z. B. der notwendigen Minimaldosis des jeweiligen Wirkstoffes, der Permeabilität der Matrix, der Klebeschicht und ggf. der geschwindigkeitsregulierenden Membran sowie dem Zeitraum, über den die Vorrichtung an der Haut befestigt ist. De facto besteht keine Obergrenze für die maximalen Wirkstoffmengen in der Vorrichtung. Die Minimalmenge jedes Wirkstoffes wird durch die Anforderung bestimmt, daß ausreichende Wirkstoffmengen in der Vorrichtung vorliegen müssen, um die gewünschte Freisetzungsrate über den vorgegebenen Anwendungszeitraum aufrecht zu erhalten.
Der Wirkstoff ist im allgemeinen in der Matrix in einer Konzentration oberhalb der Sättigung dispergiert, um die Aktivität der Vorrichtung über den Verabreichungszeitraum hinweg aufrecht zu erhalten. Die Überschußmenge wird durch die beabsichtigte Nutzlebensdauer des Systems bestimmt. Der Wirkstoff kann jedoch in anfänglichen Konzentrationen unterhalb der Sättigung vorliegen, ohne von der vorliegenden Erfindung abzuweichen. Allgemein kann der Wirkstoff in anfänglich untersättigten Konzentrationen vorliegen, wenn: 1) der Fluß des Wirkstoffes durch die Haut ausreichend gering ist, so daß die Wirkstoffverarmung des Reservoirs langsam und gering ist, 2) eine nicht konstante Abgabe des Wirkstoffes erwünscht oder akzeptabel ist, und/oder 3) die Sättigung oder Übersättigung des Reservoirs bei Gebrauch durch Wirkungen zusätzlicher Lösungsmittel erreicht wird, die die Löslichkeit des Wirkstoffes bei Gebrauch verändern, z. B. durch Verlust eines zusätzlichen Lösungsmittels oder durch Migration von Wasser in das Reservoir.
Der Permeationsverstärker ist in der Matrix vorzugsweise in einer Konzentration dispergiert, die ausreicht, während des gesamten vorausberechneten Verabreichungszeitraumes permeationsverstärkende Verstärkerkonzentrationen in dem Reservoir bereitzustellen.
Bei der vorliegenden Erfindung wird der Wirkstoff mit einer therapeutisch wirksamen Rate (d. h. einer Rate, die ein wirksames therapeutisches Ergebnis liefert) durch die Haut oder eine andere Körperoberfläche abgegeben und der Permeationsverstärker wird über einen vorbestimmten Zeitraum mit einer permeationsverstärkenden Rate (d. h. einer Rate, die eine erhöhte Permeabilität der Anwendungsstelle für den Wirkstoff ermöglicht) abgegeben.
Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist ein Multilaminat wie das in Fig. 3 dargestellte (entweder mit oder ohne eine geschwindigkeitsregulierende Membran), wobei das Reservoir 22 30-90 Gew.-% Polymer (vorzugsweise EVA mit einem Vinalyacetatgehalt von 40 Gew.-%), 0,01-40 Gew.-% Wirkstoff und 1-70 Gew.-% Permeationsverstärker gemäß Formel I umfaßt. Die In-line-Klebeschicht 28 enthält einen Klebstoff, der mit dem Permeationsverstärker kompatibel ist. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung schließt ein Multilaminat, wie das von Fig. 3, das Reservoir 22 ein, das 30-90 Gew.-% Polymer (vorzugsweise EVA mit einem Vinylacetatgehalt von 40 Gew.-%), 0,01-40 Gew.-% Wirkstoff, 1-70 Gew.-% eines Permeationsverstärkers gemäß Formel I und 1-60 Gew.-% eines zweiten Permeationsverstärkers, vorzugsweise GML oder Ethanol, umfaßt.
Die erfindungsgemäßen Vorrichtungen können so konzipiert sein, daß sie einen Wirkstoff über einen längeren Zeitraum von bis zu 7 Tagen oder länger wirksam abgeben. 7 Tage ist im allgemeinen das maximale Zeitlimit für die Anwendung einer einzelnen Vorrichtung, da die Hautstelle durch einen Verschlußzeitraum von mehr als 7 Tagen beeinträchtigt werden kann oder andere Probleme wie das Ablösen des Systems oder der Ränder des Systems von der Haut bei solch langen Anwendungszeiträumen auftreten können. Wird eine Wirkstoffabgabe von mehr als 7 Tage gewünscht (z. B. wenn ein Hormon für eine empfängnisverhütende Wirkung aufgebracht wird), wird eine Vorrichtung, wenn sie sich über den wirksamen Zeitraum auf der Haut befunden hat, durch eine neue Vorrichtung, vorzugsweise an einer anderen Hautstelle ersetzt.
Die erfindungsgemäßen transdermalen, therapeutischen Vorrichtungen werden in einer im Stand der Technik bekannten Weise hergestellt, z. B. gemäß den Verfahren, die in den hier vorstehend aufgeführten Patenten zu transdermalen Vorrichtungen beschrieben sind.
Die folgenden Beispiele sind dazu gedacht, die Praxis der vorliegenden Erfindung zu veranschaulichen, und sollen die Erfindung in keiner Weise einschränken.
In den nachfolgenden Beispielen wurden die transdermalen Permeationsraten verschiedener Wirkstoffe durch die Epidermis menschlicher Hautspender aus den beschriebenen Systemen in vitro wie folgt bestimmt:
Bei allen getesteten Systemen wurde die Abziehfolie entfernt und die den Wirkstoff freisetzende Oberfläche zentriert und gegen die Hornschichtseite einer Scheibe menschlicher Epidermis plaziert, die kurz vor Gebrauch trocken getupft worden war. Die überschüssige Epidermis wurde um die Vorrichtung gewickelt, so daß keiner der Ränder der Vorrichtung der Rezeptorlösung ausgesetzt war.
Anschließend wurde das System an der flachen Seite eines Teflon-Halters einer Freisetzungsratenstange mittels eines Draht- und Nylongeflechts befestigt. Die Stange mit dem daran befestigten System wurde in ein mit einem bekannten Volumen einer Rezeptorlösung (0,05 M Phosphatlösung, pH 6,0) befülltes 50-cm³-Reagenzglas gegeben. Es wurde konstant vertikal gerührt, indem die Stange an einer Querstange befestigt wurde, die mit einem Rührer verbunden war, der die Stange und das System in dem Reagenzglas vertikal hin und her bewegt. Die Rezeptorlösung wurde bei 35ºC gehalten.
In bestimmten Zeitabständen wurde die gesamte Rezeptorlösung aus dem Reagenzglas entfernt und durch ein gleiches Volumen einer frischen Rezeptorlösung ersetzt, die zuvor auf 35ºC äquilibiert worden war. Die Rezeptorlösungen wurden bei 4ºC in Glasfläschchen, die mit einem Deckel verschlossen waren, gelagert, bis sie mittels HPLC auf ihren Wirkstoffgehalt geprüft wurden. Aus der Wirkstoffkonzentration und dem Volumen der Rezeptorlösung wurden die Permeationsfläche und der Zeitabstand sowie der Wirkstofffluß durch die Epidermis wie folgt berechnet: (Wirkstoffkonzentration · Volumen der Rezeptorlösung)/(Fläche · Zeit) = Fluß (mg/cm² h).

Beispiel 1

Es wurden durch Lösen des Wirkstoffes und EVA 40 in Tetrahydrofuran (THF) einen Wirkstoff in einer EVA-40-Matrix enthaltende Kontrollformulierungen hergestellt. Die Lösung wurde auf eine FCD/Polyester-Abziehfolie gegossen, um zu verdampfen. Anschließend wurde das getrocknete Material zwischen zwei Lagen FCD/Polyester-Abziehfolie bei 75ºC auf eine Stärke von 4-5 Millimeter gepreßt. Die entstandene Folie wurde mittels Wärme auf eine undurchlässige Trägerschicht (z. B. Medpar oder Scotchpak) auflaminiert, und aus dem Laminat wurden 1,6 cm² große Scheiben ausgestanzt.
Durch Lösen der notwendigen Komponenten in THF und Durchführen derselben Verfahren wie bei den Kontrollformulierungen wurden Testformulierungen hergestellt, die zusätzlich zu dem Wirkstoff und EVA 40 Laureth-2-benzoat (Bernel Chemical Co., Englewood, NJ) oder Laureth-2-acetat (Phoenix Chemical Co., Inc., Somerville, NJ) enthielten. Die Zusammensetzungen der Testformulierungen und Kontrollen sind in Tabelle 1 dargestellt. Tabelle 1 Test- und Kontrollformulierungen mit Laureth-2-acetat und Laureth-2-benzoat
Mittels des vorstehend beschriebenen In-vitro-Hautfluß- Experimentes wurde der transdermale Fluß von Oxybutynin, Melatonin, Ketorolac und Testosteron mit entweder Laureth- 2-acetat oder Laureth-2-benzoat in vitro mit der Kontrollprobe ohne Verstärker verglichen. Die Ergebnisse sind in den Fig. 5-10 dargestellt, die zeigen, daß sowohl Laureth-2-acetat als auch Laureth-2-benzoat die Hautpermeabilität für diese Wirkstoffe erheblich erhöhten.

Beispiel 2

Es wurden wie in Beispiel 1 beschrieben einen Wirkstoff in einer EVA-40-Matrix enthaltende Kontrollformulierungen hergestellt. Durch Lösen der notwendigen Komponenten in THF und Durchführen derselben Verfahren wie bei den Kontrollformulierungen wurden Testformulierungen hergestellt, die zusätzlich zu dem Wirkstoff und EVA 40 Laureth-3-carbonsäure (L-3-carbonsäure, Huls America Inc., Piscataway, NJ) oder Laureth-S-carbonsäure (L-5-carbonsäure, Huls America Inc., Piscataway, NJ) enthielten. Die Zusammensetzungen der Testformulierungen und Kontrollen sind in Tabelle 2 dargestellt. Tabelle 2 Test- und Kontrollformulierungen mit Laureth-3-carbonsäure und Laureth-5-carbonsäure
Mittels des vorstehend beschriebenen In-vitro-Hautfluß- Experimentes wurde der transdermale Fluß von Oxybutynin, Alprazolam und Ketorolac mit entweder L-5-carbonsäure oder L-3-carbonsäure in vitro mit der Kontrollprobe ohne Verstärker verglichen. Die Ergebnisse sind in den Fig. 11- 16 dargestellt, die zeigen, daß sowohl L-5-carbonsäure als auch L-3-carbonsäure die Hautpermeabilität für diese Wirkstoffe erheblich erhöhten.

Claims

1. Zusammensetzung zur Erhöhung der Durchlässigkeit bzw. Permeabilität einer Körperoberfläche oder Membran für mindestens einen Wirkstoff, wobei die Zusammensetzung mindestens einen Wirkstoff in Kombination mit einem Permeationsverstärker aufweist, der aus der aus einem Alkyl- oder Arylcarbonsäureester von Polyethylenglycolmonoalkylether und von Polyethylenglycolalkylcarboxymethylether bestehenden Gruppe ausgewählt ist, wobei der Permeationsverstärker in einer permeationsverstärkenden Menge vorliegt, die ausreicht, um die Durchlässigkeit bzw. Permeabilität der Körperoberfläche oder Membran für mindestens einen Wirkstoff wesentlich zu erhöhen, um den Wirkstoff mit einer therapeutisch wirksamen Rate an ein Lebewesen abzugeben.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei der Permeationsverstärker und mindestens ein Wirkstoff in einem pharmazeutisch zulässigem bzw. brauchbaren Träger dispergiert sind.

3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei der Permeationsverstärker ein Carbonsäureester von Polyethylenglycolmonolaurylether ist.

4. Zusammensetzung nach Anspruch 3, wobei der Permeationsverstärker aus Diethylenglycolmonododecyletheracetat und Diethylenglycolmonododecyletherbanzoat ausgewählt ist.

5. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei der Permeationsverstärker ein Polyethylenglycollaurylcarboxymethylether ist.

6. Zusammensetzung nach Anspruch 5, wobei der Permeationsverstärker aus Triethylenglycolmonododecylethercarbonsäure und Polyethylenglycolmonodoclecylethercarbonsäure ausgewählt ist.

7. Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei der Permeationsverstärker mit einer permeationsverstärkenden Menge eines oder mehrerer zusätzlicher Permeationsverstärker kombiniert ist, der/die ausgewählt ist/sind aus Monoglyceriden oder Mischungen von Monoglyceriden von Fettsäuren, Lauramiddiethanolamin, niedrigen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoholen, Alkyllauraten, Acyllactylaten, Dodecylacetat und C&sub1;&sub0;-C&sub2;&sub0;- Fettsäureestern.

8. Zusammensetzung nach Anspruch 7, wobei die zusätzlichen Permeationsverstärker ausgewählt sind aus Glycerinmonolaurat, Glycerinmonooleat, Glycerinmonolinoleat, Lauramiddiethanolamin, Ethanol, Methyllaurat, Caproyllactylsäure, Lauroyllactylsäure, Dodecylacetat und Lauryllactat.

9. Zusammensetzung nach Anspruch 8, wobei der zusätzliche Permeationsverstärker Glycerinmonolaurat ist.

10. Vorrichtung für die transdermale Verabreichung mindestens eines Wirkstoffs an ein Lebewesen mit einer therapeutisch wirksamen Rate durch Permeation durch eine Körperoberfläche oder Membran, mit:

(a) einem Reservoir, das eine Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 aufweist; und

(b) Mittel zum Aufrechterhalten des Reservoirs in Wirkstoff- und Permeationsverstärker-übertragender Beziehung mit der Körperoberfläche oder Membran, wobei der Wirkstoff mit einer therapeutisch wirksamen Rate an einen Patienten abgegeben wird.

11. Vorrichtung für die transdermale Verabreichung mindestens eines Wirkstoff an ein Lebewesen mit einer therapeutisch wirksamen Rate durch Permeation durch eine Körperoberfläche oder Membran, mit:

(a) einem ersten Reservoir, das eine Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 aufweist;

(b) einem zweiten Reservoir, das der hautabgewandten Oberfläche des ersten Reservoirs benachbart ist, und das eine zusätzliche Menge des Permeationsverstärkers aufweist und im wesentlichen oberhalb der Sättigung frei von dem Wirkstoff ist; und

(c) Mittel zum Aufrechterhalten des ersten und des zweiten Reservoirs in Wirkstoff- und Permeationsverstärkerübertragender Beziehung mit der Körperoberfläche oder Membran, wobei der Wirkstoff mit einer therapeutisch wirksamen Rate an einen Patienten abgegeben wird.

12. Vorrichtung nach Anspruch 11, der weiterhin eine ratenregulierende bzw. geschwindigkeitsregulierende Membran aufweist, die zwischen dem ersten und dem zweiten Reservoir angeordnet ist.

13. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 20 bis 12, wobei der Wirkstoff aus Testosteron, Nandrolon, Alprazolam, Oxybutynin, Ketorolac und Melatonin ausgewählt ist.

14. Verwendung einer Verbindung, die aus der aus einem Alkyl- oder Arylcarbonsäureester von Polyethylenglycolmonoalkylether und Polyethylenglycolalkylcarboxymethylethern bestehenden Gruppe ausgewählt ist, für die Herstellung einer transdermalen Wirkstoffabgabevorrichtung für die transdermale Verabreichung von mindestens einem Wirkstoff, um die Permeabilität bzw. Durchlässigkeit der Körperoberfläche oder Membran für den Wirkstoff wesentlich zu erhöhen, um den Wirkstoff mit einer therapeutisch wirksamen Rate an ein Lebewesen abzugeben.

15. Verwendung nach Anspruch 14, wobei die Verbindung aus Diethylenglycolmonododecyletheracetat, Diethylenglycolmonododecyletherbenzoat, Triethylenglycolmonododecylethercarbonsäure und Polyethylenglycolmonododecylethercarbonsäure ausgewählt ist.

16. Verwendung nach Anspruch 14 oder Anspruch 15, wobei der Wirkstoff aus Testosteron, Alprazolam, Oxbutynin, Ketorolac, Melatonin und Nandrolon ausgewählt ist.