DE3525679A1

DE3525679A1 - Pharmazeutisches mittel, enthaltend 10-acetyl-1,8,9-triazetoxyanthracen

Info

Publication number: DE3525679A1
Application number: DE19853525679
Authority: DE
Inventors: Gérard Epinay-sur-Seine Lang; Jean Tremblay Les Gonesse Maignan; Braham Antibes Shroot
Original assignee: Centre International de Recherches Dermatologiques Galderma
Current assignee: Galderma Research and Development SNC
Priority date: 1984-07-19
Filing date: 1985-07-18
Publication date: 1986-01-30
Also published as: CH665353A5; SE8503513D0; US4892864A; JPS61126023A; NL8502078A; FR2567756A1; DK326985D0; IT8521622A0; CA1255600A; GB8518186D0; FR2567756B1; GB2161706A; BE902926A; SE8503513L; GB2161706B; IT1201431B; CA1255601A; SE9004076D0; DK326985A

Description

PROF. DR. DR. J. REITSTÖTTER DR. WERNER KINZEBACH DR. ING. WOLFRAM BUNTE ₍,_ββ·-,_β7_β)

REITSTÖTTER. KINZEBACH ik PARTNER POSTFACH 780. D-βΟΟΟ MÜNCHEN 43

PATENTANWÄLTE

ZUGELASSENE VERTRETER BEIM EUROPÄISCHEN PATENTAMT EUROPEAN PATENT ATTORNEYS

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München, 18. Juli 1985

UNSERE AKT_E:M/2 6 128 OUR REF: '

BETREFF: RE

CENTRE INTERNATIONAL DE RECHERCHES DERMATOLOGIQUES C.I.R.D.

Sophici Antipolis 06560 VALBONNE - FRANKREICH

Pharmazeutisches Mittel, enthaltend 10-Acetyl-l,8,9-triazetoxyanthracen

POSTANSCHRIFT; D-8OOO MÜNCHEN 43, POSTFACH 78Ο

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Die Erfindung betrifft ein neues pharmazeutisches oder kosmetisches Mittel, insbesondere ein entzündungshemmendes und antiproliferatives Mittel, welches als aktiven Bestandteil 10-Acetyl-l,8,9-triacetoxyanthracen enthält

Das 1O-Acetyl-1/8,9-triacetoxyanthracen wurde von O.E.Schultz und H.-H.Schultze-Mosgau, Archiv der Pharmazie, 29jS, 313-320 (1965) hergestellt und beschrieben.

Das 1O-Acetyl-1,8,9-triacetoxyanthracen entspricht der nachstehenden Formel I:

CO-CH.
I ³
CH.-CO-O, 0 0-CO-CH₃

³ ^Κ/Λ^/^ (I)

CO-CH₃

Es liegt in Form eines kristallisierten Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 206⁰C vor.

Es wurde nunmehr festgestellt, daß diese Verbindung entzündungshemmende Eigenschaften, sowie eine cytostatische Wirksamkeit aufweist. Die Verbindung läßt sich daher in der Kosmetik, insbesondere bei der Körper- und Haarhygiene oder bei

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der Therapie oder der Dermo-Pharmazie einsetzen, insbesondere um eine Inhibierung oder Regression anormaler Zellproliferationen zu induzieren, beispielsweise um die Proliferation von Tumorzellen zu inhibieren oder um anormale Zellproliferationen zu inhibieren, welche bei Erkrankungen, wie Psoriasis, oder bei Warzen beobachtet werden. Es läßt sich aber auch als entzündungshemmendes Mittel bei der Behandlung von rheumatischen Erkrankungen, Dermatosen, Ekzemen, seborrhöischen und pellikulären Hautentzündungen und bei Sonnenbrand einsetzen.

Gegenstand der Erfindung sind somit neue pharmazeutische oder kosmetische Mittel, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie als aktiven Bestandteil 10-Acetyl-1,8,9-triacetoxyanthracen enthalten.

Die Mittel enthaltenden aktiven Bestandteil zusammen mit einem für die enterale, topische oder parenterale Verabreichung geeigneten Träger. In den Mitteln variiert die Konzentration an aktivem Bestandteil im allgemeinen zwischen 0,01 und 70 Gew.-%, abhängig insbesondere von der Verabreichungsform oder der gewählten Applikationsweise.

Die enteral oder parenteral verabreichten Mittel können in Form von Kompretten, Granulaten, Gelatinekapseln, Kapseln, Sirups, trinkbaren Suspensionen, einnehmbaren Pulvern in Briefchen oder auch in Form von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen vorliegen.

Zur topischen Verabreichung können die erfindungsgemäßen Mittel in Form von Pomaden, Salben, Cremes, Gelen, Sprays, Suspensionen, mikronisierten Pulvern, Tinkturen bzw. Färbe-

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mitteln, Lösungen, Lotionen oder Shampoos vorliegen.

Die Mittel können darüber hinaus inerte Additive, beispielsweise Bindemittel, Builders, Verdünnungsmittel, Verdickungsmittel, Konservierungsmittel, UVA- und UVB-Filter, Antioxidationsmittel u.dgl., oder auch biologisch wirksame Additive, enthalten. 10

Die oral verabreichten Mittel können auch geschmacksverbessernde Mittel enthalten.

Diese pharmazeutischen Verabreichungsformen werden nach üblichen Arbeitsweisen hergestellt.

Die Dosierungsmengen variieren insbesondere in Abhängigkeit von der behandelten Erkrankung und dem Verabreichungsweg. Bei enteraler oder parenteraler Verabreichung werden im allgemeinen 0,005 -5g aktiver Bestandteil pro Tag an Erwachsene in einer oder mehreren Dosierungen, verabreicht.

Bei topischer Anwendung verabreicht man beispielsweise 1 - 5 g einer Formulierung, welche auf 100 g des Mittels 0,01 -5g aktiven Bestandteil enthält.

Aufgrund der antiproliferativen und entzündungshemmenden Eigenschaften der Verbindung der Formel I können die erfindungsgemäßen Mittel insbesondere bei der Behandlung von Ekzemen, von Psoriasis, von rheumatischen Erkrankungen, Dermatosen, Warzen, seborrhöischen und pellikulären Hautentzündungen und bei Sonnenbrand, sowie bei der Behandlung von Krebserkrankungen, insbesondere bei Leukämien und Melanomen, verabreicht werden.

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Gegenstand der Erfindung ist auch ein konditioniertes
und gewerblich hergestelltes Medikament, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es ein wie zuvor definiertes pharmazeutisches Mittel in einer geeigneten Verpackung zusammen mit einem Beipackzettel umfaßt, welcher die bekannte Anwendungsform zur Behandlung entzündlicher Erkrankungen oder von Erkrankungen, welche mit abnormalen
Zellproliferatxonen zusammenhängen, angibt.

Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung der
Verbindung der Formel I (kurz als Verbindung I abgekürzt) bei der gewerblichen Herstellung eines wie zuvor
definiert konditionierten Medikaments.

Die nachfolgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung, ohne sie jedoch einzuschränken.

Beispiel 1_ - Brausepulverkomprette von 0,5 g

IO-Acetyl-1,8,9-triacetoxyanthracen 0,100 g

Natriumbicarbonat 0,022 g

Zitronensäure (granuliert) 0,167 g

pulverförmiges Gummiarabikum 0,005 g

Stearinsäure . 0,002 g

20%iger Gummiarabakumschleim, soviel wie erforderlich
pulverförmiges Aroma, soviel wie erforderlich

feinpulverisierte Saccharose,

soviel wie erforderlich auf 0,500 g

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Beispiel 2_ - Gelatinekapsel von 0,4 6 g

a) Pulverformulierung

IO-Acetyl-1,8,9-triacetoxyanthracen 0,30 g Maisstärke 0,06 g Magnesiumstearat 0,01 g

Saccharose, soviel wie erforderlich für .... 0,46 g 10

b) Das Pulver wird in eine Kapsel aus Gelatine und TiO_ konditioniert.

Beispiel 3 - Trinkbare Suspension

IO-Acetyl-1,8,9-triacetoxyanthracen 16,667 g

Glycerin 33,3 33 g

Saccharose 8,333 g

Polyoxyethylenglykol 400 8,333 g

gereinigtes Wasser, soviel wie erforderlich auf. .100,000 g

Diese Suspension wird in eine braune Glasflasche konditioniert, und ist bei Gebrauch heftig zu schütteln. 25

Beispiel 4_ - Intramuskulär injizierbare Ölsuspension IO-Acetyl-1,8,9-triacetoxyanthracen 0,004 g

Erdnußöl, soviel wie erforderlich 0,750 ml

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Beispiel 5 - Mittel zur topischen Verabreichung

A) Hydrophobes, wasserfreies Gel

Verbindung I . 1 ,00 g

Aerosil 200* 7,00 g

Isopropylmyristat,

soviel wie erforderlich auf 100,00 g

B) Deckende, hydrophobe Salbe

Verbindung I 1,60 g

Ceresin 15,00 g

Vaselineöl 35,00 g

Vaseline, soviel wie erforderlich auf .... 100,00 g

C) Transparentes, fluides, hydrophobes Gel

Verbindung I 0,10 g

Rhodorsil 47 V 300** 70,00 g

Abil 300.000 cst***,

soviel wie erforderlich auf 100,00 g

D) Hydrophobe Salbe in Form einer Paste

P- Verbindung I 1,50g

Isopropylmyristat 36,40 g

Rhodorsil 47 V 300** 36,4Og

Bienenwachs 13,60 g

Abil 300.000 cst***,

soviel wie erforderlich auf 100,00 g

E) Shampoo in Einheitsdosierung in zwei Teilen, die unmittelbar vermischt werden:

1) Behandlungsteil in Form einer Suspension:

Verbindung I 0,50 g

Vaselineöl, sovie wie erforderlich auf 100,00 g

Pr

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2) Waschteil:

Verbindung A 20,0Og

Verbindung B 1,75 g

Wasser, soviel wie erforderlich auf ... 100,00 g

Der Behandlungsteil muß vor dem Mischen in einem Applikationsflakon mit dem Waschteil im Verhältnis 10/90 heftig geschüttelt werden. Die Mischung muß sofort verwendet werden.

*Aerosil 200: Siliciumdioxid, von der Fa. DEGUSSA

,._ im Handel vertrieben
Ib

**Rhodorsil 47 V 300: Silikonöl (Dimethylpolysiloxan), von der Fa. RHONE POULENC im Handel vertrieben

***Abil 300.000 cst: Silikonöl (Dimethylpolysiloxan), von der Fa. GOLDSCHMIDT vertrieben.

20 Bei der Verbindung A handelt es sich um polyglycidiertes Dodecandiol (zu 3,5 Mol) von der Fa. CHIMEX.

Die Verbindung B entspricht der nachstehenden Formel: 25 HO-(CHR-CH₉-O) -(CH₉-CH₀-O) -(CH₉-CHR-O) -H

worin: R = -C₁₄H₃₉,

η = ungefähr 70

χ + y = 3.
30

Die Verbindung B wird von der Firma CHIMEX hergestellt.

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3 5 2 δ 6

Beispiel

6 - Untersuchung der antitumoralen ~ Wirksamkeit bei lymphocytischer Leukämie P 388

Das Prinzip des Tests ist wie folgt:

Man implantiert am Tage 0 durch intraperitoneale injektion von 10 Tumorzellen in 0,1 ml verdünnter Ascitesflüssigkeit einen Tumor in Mäuse. Bei den Tumorzellen handelte es sich um leukämische Lymphocyten (Stamm P 388) Die Behandlung besteht darin, daß man intraperitoneal täglich das untersuchte Produkt 5 Tage lang nach der Tumorimplantation in unterschiedlicher Dosierung verabreicht.

Die Ergebnisse des Tests sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefaßt:

TABELLE

Dosierung mg/kg

Wirksamkeit

Mittlere Überlebensdauer (Tage)

χ 100

f. i j	3,	12	Testtiere (T)	Vergleichst (C)	iere	124
1,	56	12,3	9,9	119
0,	79	11 ,8	9,9	115
	11,4	9,9

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In diesem Test wird ein Produkt als wirksam angesehen, wenn:

I χ 100 > 120

Die Untersuchung zeigt, daß die Verbindung der Formel I bei einer Dosis im Bereich von 3 mg/kg wirksam ist. 10

Beispiel 1_ - Untersuchung der antitumoralen

Wirksamkeit beim Melanokarzinom B 16

Das Prinzip des Tests ist folgendermaßen:

Am Tage 0 werden durch intraperitoneale Injektion 0,5 ml eines verdünnten (1/10) Homogenisats des gewählten Tumors bei Mäusen implantiert. Die Behandlung besteht in einer täglichen intraperitonealen Verabreichung des untersuchten Produkts während 9 Tagen nach der Tumorimplantation.

Ein Produkt wird bei diesem Test als wirksam betrachtet, 25

T
wenn das Verhältnis ^x 100 > 125 ist.

Es wurde festgestellt, daß die optimale Dosis an 10-Acetyl-1,8,9-triacetoxyanthracen im Bereich von 6 mg/kg liegt

T
(bei 6 mg/kg ist das Verhältnis pr χ 100 = 150).

Beispiel 8 - Untersuchung der entzündungs- ~ hemmenden Wirksamkeit

Die angewendete Methode ist von M.J.H. Smith und J.R.Walker im British Journal of Pharmacology (198), 69, 473-478, beschrieben.

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Bei dieser Methode handelte es sich um einen polymorphonuklearen Chxmiokinesetest (Kategorie der Leukozyten) beim Kaninchen. Die Chimiokinese wird

durch ein chimiotaktisches Mittel (fMLP* 1nM) stimuliert. Anschließend wird die durch das untersuchte Produkt bei Wachstumsdosen hervorgerufene Inhibierung untersucht.
10

Man bestimmt K_Q ,- (in Mikromol/1) , was einer Verringerung um 50% der durch alleinige fMLP 1nM-Gabe erzielten Stimulierung entspricht.

Bei Verbindung I beträgt:

K„ c- = 36 Mikromol/1.

*Beim fMLP handelt es sich um Formylmethionylleucylphenylalanin.

Beispiel 9 - Untersuchung der antiprolifera-

tiven Wirksamkeit bei Fibroblasten 25

Die angewendete Methode ist von Jacques und Reichert im British Journal of Dermatology 1_05_, Ergänzung 20, Seiten 45-48 (1981) beschrieben.

Die Methode besteht in einer Bewertung der cytostatischen Wirksamkeit des Produkts bei Fibroblasten durch Untersuchung der Inhibierung des Einbaus von tritiummarkiertem Thymidin in eine Kultur von Fibroblasten der menschlichen Haut.

1 Μ/26

Das untersuchte Produkt wird in verschiedenen Wachstumskonzentrationen zugegeben. Man bestimmt die Dosis K _K, 5 bei der es sich um die Dosis handelt, ausgedrückt in Mikromol/1, die zur Verringerung um 50% des Einbaus von tritium-markiertem Thymidin, bezogen auf die nicht-behandelten Kulturen, erforderlich ist.

10 Bei der Verbindung I wurde festgestellt:

K_ r = 1 Mikromol/1.

U, D

Claims

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Patentansprüche

1_# Pharmazeutisches oder kosmetisches Mittel,

jQ dadurch gekennzeichnet , daß es

als aktiven Bestandteil 10-Acetyl-l,8,9-triacetoxyanthracen enthält.
2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch g e kennzeichnet, daß die Konzentration an aktivem Bestandteil zwischen 0/01 und 70 Gew.-% liegt.
3. Mittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche,

dadurch gekennzeichnet, daß der aktive Bestandteil zusammen mit einem zur enteralen, topischen oder parenteralen Verabreichung geeigneten Träger vorliegt.
4. Mittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form von Kompretten, Granulat, Sirups, Gelatinekapseln, Kapseln, trinkbaren Suspensionen, in Briefchen abgepackten, einnehmbaren Pulvern, oder in Form von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen vorliegt.
5. Mittel nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet , daß es den aktiven Bestandteil zusammen mit einem für die topische Verabreichung geeigneten Träger enthält.

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6. Mittel nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet , daß es in Form von Pomaden, Salben, Cremes, Gels, Sprays, Suspensionen, mikronisierten Pulvern, Tinkturen bzw. Färbemitteln, Lösungen, Lotionen oder Shampoos vorliegt.
7. Verwendung von 10-Acetyl-l,8,9-triacetoxyanthracen bei der Körper- und Haarhygiene.
8. Verwendung von 10-Acetyl-l,8,9-triacetoxyanthracen als antiproliferatives Mittel bei der Behandlung von Krebs, Psoriasis und Warzen.
9. Verwendung von 10-Acetyl-l,8,9-triacetoxyanthracen als entzündungshemmendes Mittel bei der Behandlung rheumatischer Erkrankungen, Dermatosen, Ekzemen, seborrhöischen und pellikulären Hautentzündungen und bei Sonnenbrand.