DE3434142A1 - Verfahren zur herstellung von cytosin - Google Patents
Verfahren zur herstellung von cytosinInfo
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Description
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- Verfahren zur Herstellung von Cytosin
- Vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Cytosin (3) aus 3-Alkoxyacrylnitril (1) und/oder 3,3-Dialkoxypropionitril (2) und Harnstoff in Gegenwart eines Alkoholats Me OR3 und anschließender Neutralisation, Abscheidung und Gewinnung des Cytosins: In der EP-A 0082 339 wird ein Verfahren zur Herstellung von Cytosin aus den oben angegebenen Ausgangsstoffen beschrieben und der Vorteil dieses Verfahrens gegenüber den bis dahin bekannten Verfahren zur Herstellung von Cytosinen gezeigt. Auch das Verfahren der EP-A ist noch unbefriedigend, besonders durch niedrige Ausbeute, die Wahl der eingesetzten Basen und Alkohole und die Art der Aufbereitung. Eine Ausbeute von höchstens 62,3 % ist aus den relativ teuren Ausgangsstoffen (1) oder (2) wird nur mit verzweigten Alkoholen, besonders von tert.-Butanol zusammen mit Alkoholaten der verzweigten Alkohole erreicht, während Methanol und Ethanol zusammen mit Alkali methylat bzw. -ethylat viel geringere Ausbeuten ergeben.
- Die Aufarbeitung ist durch die Vielzahl von Trennoperationen zu aufwendig.
- Aufgabe der vorliegenden Erfindung war daher die Herstel lung von Cytosin in hoher Ausbeute und Reinheit durch preiswerte Maßnahmen und geringen Aufwand der Aufarbeitung, Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Cytosin (3), durch Umsetzung von 3-Alkoxyacrylnitril (1) und/oder 3,3-Di alkoxypropionitril (2) mit Harnstoff in Anwesenheit von Alkali- oder Erdalkalialkoholaten nach dem Reaktionsschema worin R1 die Bedeutung geradkettige oder verzweigte Alkyl- oder Alkenylreste mit 1 bis 12 C-Atomen, isocyclische oder heterocyclische, einkernige oder mehrkernige aromatische oder cycloaliphatische Ringsysteme, welche gegebenenfalls Substituenten tragen, oder -(CH2)n-Cyc mit Cyc = isocyclische oder heteroacyclische, einkernige oder mehrkernige aromatische oder cycloaliphatische Ringsysteme, welch gegebenenfalls Substituenten an den Ringen tragen, und n = O bis 5 ist, die Reste CCH2)mOR' oder (CH2CH20)p OR' mit m = 1 bis 5 und p = 1 bis 4 und R' = geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 12 C-Atomen, und R2 dieselbe Bedeutung wie R1 oder die Be- deutung eines Alkylen-oder Alkenylen-Restes eines Ringes mit 3 bis 6 Gliedern, der gegebenenfalls durch ein oder mehrere Heteroatome unterbrochen ist, hat und Me die Bedeutung eines Alkallmetalls,bevorzugt Natrium oder Kalium oder ein halbes Aequivalent eines Erdalkalimetalls und R3 die Bedeutung eines gerade- oder verzweigtkettigen Alkylrestes, vorzugsweise mit 1 bis 6 C-Atomen oder eines Reste (CH2)mOR' oder (CH2(-H20)pOR' mit m, p und R' in der genau ten hat, und Abscheidung sowie Gewinnung von Cytosin nach Zugabe von Säure, mit Ausnahme von Schwefelsäure, dadurch gekennzeichnet, daß in einem ersten~Verfahrensschritt Harnstoff in Suspension oder lösung polarer Lösungsmittel mit den Alkoholaten umgesetzt, anschließend das Lösungsmittel übe wiegend oder vorzugsweise ganz entfernt und danach das Umsetzungsprodukt mit Nitrilkomponenten der Formeln (1) und/oder (2) in polaren Lösungsmitteln mit Ausnahme von Methanol zu Cytosin der Formel (3) umgesetzt wird.
- Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird im ersten Reaktionsschritt Harnstoff mit einem Alkoholat in einem polaren Lösungsmittel suspendiert oder gelöst umgesetzt und anschließend da^. Lösungsmittel durch Destillation im Vakuum vorzugsweise vollständig entfernt. Durch diese Art der Umsetzung von Harnstoff mit dem Alkoholat kann, wie der Vergleich der Beispiele 3 und 5 zeigt, die Ausbeute beträchtli,h gesteigert werden.
- Methanol muss dabei vollständig entfernt werden. Demgemäß muß bei der an sich bevorzugten Verwendung von Methanol im ersten Verfahrensschritt auf Eindampfen bis zur Trocken heit und die Entfernung, auch von kleinen Resten,von Methanol,geachtet werden. Auch die C2 bis C12-Alkohole werden vorzugsweise vollständig entfernt. Reste des weiter bevorzugten Ethanol:; und der übrigen Alkohole schaden jedoch im zweiten Reaktionsschritt weniger. Vorzugsweise sind diese Alkohole zu mehr als 60, sehr bevorzugt zu mehr als 70 % zu entfernen, so daß die Suspension des zweiten Reaktionsschrittes vorzugsweise mehr als 5 mol/l, sehr bevorzugt mehr als 6 mol/l Nitrilkomponente enthält.
- überraschend werden gute Ausbeuten mit dem preiswerten Alkalimethylat, sogar in Lösung von Methanol erhalten.
- Demgegenüber wird nach der genannten EP-A eine gute Ausbeute nur mit den teuren verzweigtkettigen Alkoholaten und mit verzweigtkettigen Alkoholen, wie besonders tert.-Butylat und tert.-Butanol ermöglicht, die aber mit höchstens 62,3 i0 immer noch unbefriedigend ist.
- Nach dem vorliegenden Verfahren ergibt Methylat in Methanol im ersten Reaktionsschritt sogar die höchsten Ausbeuten, höher noch als die mit tert.-Butanol (Beispiel 6), obgleich Methylat in Methanol oder Ethanol nach der EP-A (vgl. Beispiel 2) sehr geringe Umsätze und Ausbeuten ergeben.
- Sehr bevorzugt soll das Festprodukt der Umsetzung von Harnstoff mit Alkoholat nach Abziehen des Lösungsmittels in fein verteilter Form vorliegen. Die anschließende Umsetzung mit den Nitrilen ergibt dann hohe Ausbeuten. Die feine Verteilung wird durch geeignete apparative Maßnahmen z.B. Ihren, besonders mit wandgängigen Rührern während der Einengphase und der Abdestillation des Alkohols erreicht.
- Die Reaktionstemperatur des ersten Reaktionsschrittes liegt zwischen 20 und 90 00. Um eine Zersetzung des Harn stoffes zu vermeiden, sind beim Einengen Temperaturen über 90°C im Sumpf zu vermeiden.
- Die Alkoholate sind vorzugswiese Alkalialkoholate, besonders des Natriums und des Kaliums. Der Alkoxyrest der Alkoholate hat vorzugsweise 1 bis 4, sehr bevorzugt 1 oder 2 Kohlenstoffatome. Methylate in Methanol bzw. Ethy- late in Ethanol sind sehr bevorzugt, d.h. die Alkoholate sollen den entsprechenden Alkoholen entsprechen. Es ist jedoch auch möglich, die Alkoholate in Lösung oder Suspension in anderen Lösungsmitteln umzusetzen, z.B. in ein- oder mehrwertigen, gerade- oder verzweigtkettigen Alkoholen mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, insbesondere 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder Etheralkoholen wie Methylglycol oder polar aprotischen Lösungsmitteln wie DMßO oder DMF.
- Das Molverhältnis von Harnstoff zu Alkoholat soll 1,0 bis 1,8 zu 1, vorzugsweise 1,05 bis 1,4 zu 1, sehr bevorzugt 1,05 bis 1,3 zu 1, betragen. Größere überschüsse von Harnstoff sind nicht nachteilig, ergeben aber keine Verbesserung.
- Das von Lösungsmitteln befreite Reaktionsprodukt von Harnstoff und Alkoholat wird in einem Lösungsmittel in möglichst hoher Konzentration suspendiert und im zweiten Reaktionsschritt mit der Nitrilkomponente umgesetzt.
- Die Nitrilkomponenten können als Mischung, ggf. auch mit Begleitstoffen ihrer Herstellung nach der DE-OS 29 12 345 eingesetzt werden. Die Reste R1 und R2 sind vorzugsweise Alkylreste mit 1 bis 4 0-Atomen, insbesondere der Ethylrest. Soweit die GruDpe Cyc enthalten ist, bedeutet diese bevorzugt Phenyl. Um die Abwesenheit von Methanol im zweiten Reaktionsschritt sicherzustellen, sollen die Reste R1 bzw. R2 vorzugsweise nicht Methylreste sein; Methoxynitril bzw. Dimethoxyacetate können aber Verwendung finden, wenn das frei werdende Methanol durch Destillation während der Dosierung oder ganz am Beginn der Umsetzung entfernt wird.
- Als Lösungsmittel des zweiten Reaktionsschrittes kommen polare Lösungsmittel der für die erste Stufe genannten Art in Frage, außer Methanol.
- Bevorzugte Lösungsmittel sind Ethanol, n- oder iso-Propanol und n-, iso- und tert.-Butanol. Die Konzentration, bezogen auf eingesetzten Harnstoff, soll etwa 2 bis 10 mol/l betragen. Der Zusatz von Methanol im zweiten Reaktionsschritt ist zu vermeiden.
- Zu der Suspension des Reaktionsproduktes aus Harnstoff und Alkoholat in dem Lösungsmittel wird die Nitrilkomponente (1) oder (2) zugegeben, vorzugsweise in einem längeren Zeitraum bei Reaktionstemperatur zudosiert.
- Das Molverhältnis von eingesetztem Harnstoff zu Nitrilkomponenten beträgt 1:1 bis 3:1, vorzugsweise 1:1 bis 2:1. Die Reaktionstemperatur beträgt 40 bis 150, vorzugsweise 60 bis 1300 c.
- Die Dosierdauer der Nitrilkomponenten kann etwa 0,5 bis 2 Stunden betragen. Die Reaktionsdauer beträgt in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur und der Zugabezeit etwa 0,5 bis 6 Stunden.
- Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches zu Cytosin kann gemäß der EP-A erfolgen, wobei aber die zugesetzte Säure frei von Wasser zu sein hat.
- Nunmehr ist es möglich, die Aufarbeitung durch Zusatz von Wasser zu vereinfachen. Der Reaktionsansatz wird nach Abdestillieren des Lösungsmittels, das recyclisiert werden kann, oder auch in Anwesenheit des Lösungsmittels mit der fi'ir die Umkristallisation notwendigen Menge Wasser versetzt. Durch Zugabe von Säuren, anders als Schwefelsäure, und Einstellung auf einen pH-Wert von 6,8 bis 7,2, vorzugsweise etwa 7,wird das Cytosin freigesetzt und anschließend, ggf. nach Zusatz von Aktivkohle und Filtration, auskristallisiert. Dieser ersten Kristallisation folgt eine Umkristallisation aus Wasser in Gegenwart von Aktivkohle. Cytosin wird in sehr hoher Reinheit nunmehr in Ausbeuten bis iber 79 % erhalten. überraschend zeigte sich, daß durch Einsatz der Mutterlauge der zweiten Umkristallisation anstelle von Wasser bei der ersten Umkristallisation die Ausbeute weiter gesteigert werden kann, ohne daß die Reinheit sinkt (Beispiel 4).
- Durch diese Aufarbeitung kann letztlich eine Filtration und ein Kristallisationsschritt gespart werden.
- Die zur Neutralisation verwendeten Säuren können starke oder schwache, organische oder anorganische, wässrige oder nicht wässrige Säuren bzw. ihre Anhydride sein, nicht aber Schwefelsäure.Essigsäure oder Salzsäure ist bevorzugt.
- Cytosin findet Verwendung unter anderem zur Herstellung von Chemotherapeutika, Agrochemikalien oder als Botochemikalie.
- Beispiele Beispiel 1 Reaktion: Eine Lösung von 103,5 g (0,575 mol) einer 30 Gew.-°%igen methanolischen Natriummethylat-Lösung und 39 g (0,65 mol Harnstoff wird unter strengem Wasserausschluß in einem kihrwerk mit wandgängigem Rührer bei etwa 80 0C Sumpftemperatur im Vakuum bis zur vollkommenen Trockenheit eingeengt. Anschließend werden 100 ml wasserfreies Ethanol zugegeben und bei der Riickflußtemperatur innerhalb von 2 Stunden 49,0 g (0,5 mol) 3-Ethoxyacrylnitril (99%) zudosiert und anschließend 3 Stunden zum Riickfluß erhitzt.
- Aufarbeitung: Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wird in 250 ml Wasser aufgenommen, mit 34,5 g (0,575 mol) Essigsäure auf den pH-Wert 7 eingestellt, wobei Cytosin ausfällt, durch Erhitzen gelöst und in Gegenwart von 6 g Aktivkohle kristallisiert wird. Eine zweite Umkristallisation aus 250 ml Wasser in Gegenwart von 6 g Aktivkohle ergibt 41,2 g (74,2 % d.Th.) reines Cytosin.
- Beispiel 2 (Gegenbeispiel) Die Reaktion des Beispiels 1 wird wiederholt, wobei Methanol wie in Beispiel 1 vollständig entfernt wird.
- Anschließend werden jedoch statt 100 ml Ethanol 50 ml Ethanol und 50 ml Methanol zugegeben und der Riickstand des ersten Verfahrensschrittes darin suspendiert. Nach Umsetzung mit dem Nitril wie in Beispiel 1 und Aufarbeitung wie in Beispiel 1 werden 8,7 g (15,7 % d.Th.) Cytosin erhalten. Wie erkennbar, senkt Methanol im zweiten Verfahrensschritt die Ausbeute stark.
- Beispiel 3 Eine Lösung von 260 g (0,575 mol) mit einer 15 Gew.-%igen ethanolischen Natriumethyl at-Lö sung und 39 g (0,65 mol) Harnstoff wird wie in Beispiel 1 zur Trockene eingeengt.
- Anschließend werden 100 ml wasserfreies Ethanol zugegeben und bei der FickSlußtemperatur innerhalb von 2 Stunden 71,5 g (o,5 mol) Cyanacetaldehyddiethylacetal zudosiert und 3 Stunden zum Riickfluß erhitzt. Nach Aufarbeitung wie im Beispiel 1 werden 40,7 g (73,3 % d.Th.) reines Cytosin erhalten.
- Beispiel 4 Die Reaktion des Beispiels 1 wird wiederholt.
- Aufarbeitung Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wird in 250 ml einer Mutterlauge der zweiten Umkristallisation aufgenommen, mit Essigsäure auf den pH-Wert 7 eingestellt und in Gegenwart von 10 g Aktivkohle umkristalli siert. Eine zweite Umkristallisation aus 250 ml Wasser in Gegenwart von 10 g Aktivkohle ergibt 43,8 g (78,9 % d.Th.) reines Cytosin.
- Beispiel 5 Aus einer Lösung von 260 g (0,575 mol) einer 15 Gew.-%iger ethanolischen Natriumethylat- Lösung und 39 g (0,65 mol) Harnstoff werden 150 g Ethanol abdestilliert. Bei der Rückflußtemperatur werden innerhalb von 2 Stunden 71,5 g (0,5 mol) Cyanacetaidehyddiethylacetal zudosiert und 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach Aufarbeitung wie im Beispiel 1 werden 2,'S,5 g (51,3 % d.Th.) reines Cytosin erhalten.Die nur zum Teil erfolgte Entfernung des Ethanols vermindert gegeniiber Beispiel 3 die Ausbeute, welche jedoch erheblich höher als ohne Entfernung von Ethanol bei ge meinsamer Umsetzung aller Reaktionsteilnehmer (vgl. Beispiel 4 der EP-A 0082 339) ist.
- Beispiel 6 Die Reaktion entsprechend Beispiel 1 wird wiederholt, jedoch unter Einsatz von 100 ml tert.-Butanol anstelle von Ethanol. Nach Aufarbeitung wie im Beispiel 1 werden 40,4 g (72,7 % d.Th.) reines Cytosin erhalten.
Claims (8)
- Patentansprüche 1. Verfahren zur Herstellung von Cytosin (3), durch Umsetzung von 3-Alkoxyacrylnitril (1) und/oder 3, 3-Dialkoxypropionitril (2) mit Harnstoff in Anwesenheit von Alkali- oder Erdalkalialkoholaten nach dem Reaktionsschema worin R1 die Bedeutung geradkettige oder verzweigte Alkyl- oder Alkenylreste mit 1 bis 12 C-Atomen, isocyclische oder heterocyclische, einkernige oder mehrkernige aromatische oder cycloaliphatische Ringsysteme, welche gegebenenfalls Substituenten tragen, oder -(CH2)n-Cyc mit Cyc = isocyclische oder heterocyclische, einkernige oder mehrkernige aromatische oder cycloaliphatische Ringsysteme, welche gegebenen falls Substituenten an den Ringen tragen, und n = O bis 5 ist, die Reste (CH2)mOR' oder (CH2C h O)p OR mit m = 1 bis 5 und p = 1 bis 4 und R'-- geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 12 C-Atomen, und R2 dieselbe Bedeutung wie R1 oder die deutung eines Alkylen oder Alkenylen-Restes eines Ringes mit 3 bis 6 Gliedern, der gegebenenfalls d ein oder mehrere Heteroatome unterbrochen ist, hat und Me die Bedeutung eines Alkalimetalls bevorzugt Natrium oder Kalium oder ein halbes Aequiv&lent eines Erdalkalimetalls und R3 die Bedeutung eines gerade-oder verzweigtkettigen Alkylrestes, vorzugsweise mit 1 bis 6 C-Atomen oder eines Restes (CH2)mOR' oder (CH2CH20)pOR' mit m, p und R' in der genannten hat, und Abscheidung sowie Gewinnung von Cytosin nach Zugabe von Säure, mit Ausnahme von Schwefelsäure, dadurch gekennzeichnet, daß in einem ersten Verfahrensschritt Harnstoff in Suspension oder Lösung polarer Lösungsmittel mit den Alkoholaten umgesetzt, anschließend das Lösungsmittel überwiegend oder vorzugsweise ganz entfernt lind noch das rhaltene Usetziingsprodukt mit Nitrilkomponenten der formeln (1) undJeder (2) i.n poleren. Lösungsmitteln mit Allsnshme von Methanol zu Cytosin der Form () umgesetzt wird.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Harnstoff und Alkoholat in Lösung oder Suspension dem Alkoxyrest des Alkoholats entsprechenden Alkohols umgesetzt wird.
- 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß im i. ersten Verfahrensschritt das Alkoholat ein Methylat ist und der Alkohol Methanol ist nach dem ersten Verfahrensschritt das Methanol entfernt wird.
- 4, Verfahren nach einem der Anspriiche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Festprodukt der Umsetzung von Harnstoff mit Alkoholat nach Abziehen des Lösungsmittels in fein verteilter Form vorliegt.
- 5. Verfahren nach den Ansprechen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Molverhältnis von Harnstoff zu Alkoholat 1,0 bis 1,8 zu 1, vorzugsweise 1,05 bis 1,4 zu 1 betragt.
- 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Molverhältnis von eingesetztem Harnstoff zu Nitril komponente 1 : 1 bis 3 : 1, vorzugsweise bis 2 : 1, beträgt.
- 7. Verfahren nach mindestens einem der vorangehenden Anspr.iche, dadurch gekennzeichnet, daß zur Aufarbeitung der Reaktionsansatz nach Abdestillieren des Lösungsmittels oder ohne dessen Abdestillieren mit der für eine Umkristallisation notwendigen Menge Wasser versetzt, durch Zugabe von Säuren anders als Schwefelsäure und Einstellen auf einen pH-Wert von 6,8 bis 7,1 Cytosin freigesetzt und direkt eine Umkristallisation durchgeführt wird.
- 8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Mutterlauge der zweiten Umkristallisation für die erste Umkristallisation eingesetzt wird.
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