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DE3302699A1 - N-methansulfonsaeure-derivate von 3-0-demethylistamycin b und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

N-methansulfonsaeure-derivate von 3-0-demethylistamycin b und verfahren zu ihrer herstellung

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Publication number
DE3302699A1
DE3302699A1 DE19833302699 DE3302699A DE3302699A1 DE 3302699 A1 DE3302699 A1 DE 3302699A1 DE 19833302699 DE19833302699 DE 19833302699 DE 3302699 A DE3302699 A DE 3302699A DE 3302699 A1 DE3302699 A1 DE 3302699A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
demethylistamycin
group
hydrogen atom
formula
methanesulfonic acid
Prior art date
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Granted
Application number
DE19833302699
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English (en)
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DE3302699C2 (de
Inventor
Shinichi Yokohama Kanagawa Kondo
Hamao Tokyo Umezawa
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Microbial Chemistry Research Foundation
Original Assignee
Microbial Chemistry Research Foundation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Microbial Chemistry Research Foundation filed Critical Microbial Chemistry Research Foundation
Publication of DE3302699A1 publication Critical patent/DE3302699A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE3302699C2 publication Critical patent/DE3302699C2/de
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/22—Cyclohexane rings, substituted by nitrogen atoms
    • C07H15/222—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms
    • C07H15/224—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with only one saccharide radical directly attached to the cyclohexyl radical, e.g. destomycin, fortimicin, neamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

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Description

R. A. VAN DER WERTH DR. FRANZ LEDERER R. F.. MEYER-ROXLAU
DlPL-ING. (!934-19741 DIPL.-CHEM. DIPL-ING.
'S-
8000 MÖNCHEN 80
lUCILE-GRAHN-STRASSE 22
TELEFON. (0 85)47 29 47 TELEX: 624624 LEDER D TELEGR.-IEDERERPATENT
27. Januar 1983 81367
ZAIDAN-HOJIN BISEIBUTSUKAGAKU KENKYU KAI 14-23, Kami Osaki 3-chome, Shinagawa-ku Tokyo / Japan
N-Methansulfonsäure-Derivate von 3-O-Demethylistamycin B und
Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung bezieht sich auf ein weniger toxisches.Derivat von 3-O-Demethylistamycin B, das eine neue Verbindung ist, brauchbar für die therapeutische Behandlung bakterieller Infektionen. Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf ein neues N-Methansulfonsäure-Derivat von 3-0-Demethylistamcycin B und auch auf ein Verfahren zur Herstellung des Derivats.
Istamycin A oder B ist ein aminoglykosidisches Antibiotikum, das von den Erfindern gefunden wurde, und wird in der Kulturbrühe von Streptomyces tenjimariensis erzeugt (s. veröffentlichte Japanische Patentanmeldung "Kokai" Nr. 145697/80; GB 2048855 A; und US-PS 4296106). 3-O-Demethylistamycin B ist ein neues halbsynthetisches aminoglykosidisches Antibiotikum, das von der Anmelderin aus Istamycin B synthetisiert wurde und eine hohe antibakterielle Aktivität gegenüber einem breiten Bereich gramnegativer und grampositiver Bakterien, einschließlich Pseudomonas aeruginosa (s. Japanische Patentanmeldung
125334/80; veröffentlichte Europäische Patentanmeldung 048 549 A und USSN 241 649) aufweist. 3-0-Demethylistamycin B entspricht der Formel
CH5NH
(D
COCH2NH2
Bekanntlich werden einige wenige aminoglykosidische antibiotische Substanzen in ein N-Methansulfonsäure-Derivat durch N-Sulfomethylierung mancher oder aller im Antibiotikum-Molekül vorhandener Aminogruppe(n) übergeführt, und das so hergestellte N-Methansulfonsäure-Derivat zeigt eine geringere Toxizität als das Ausgangs-Antibiotikum. Beispielhaft hierfür sind N-Methansulfonsäure-Defivate von Kanamycin A (Journal of Antibiotics, A _1_4_, S'. 170 (1961)). Übrigens ist von den Erfindern .gefunden worden, daß ein N-Methansulfonsäure-Derivat von 3', 4'-Didesoxykanamycin B durch Wechselwirkung zwischen 3',4'-Didesoxykanamycin B, einem Aldehyd und schwefliger Säure oder einem Alkalimetallhydrogensulfit synthetisiert werden kann und daß dieses N-Methansulfonsäure-Derivat von geringerer Toxizität ist als das Ausgangs-3'>4'-Didesoxykanamycin B und somit wertvoll für die therapeutische Behandlung bakterieller Infektionen ist (s. Japanische Patentanmeldung "Kokai" 39653/77; GB-PS 1507118; US-PS 4.091 202). Auch ist von der Anmelderin gefunden worden, daß ein N-Methansulfonsäure-Derivat von Istamycin A oder B als eine neue, weniger toxische
Substanz mit brauchbarer antibakterieller Aktivität erhalten werden kann (s. veröffentlichte Japanische Patentanmeldung "Kokai" 39653/77; veröffentlichte Britische Patentanmeldung GB 2083464 A; USSN 289 963).
Folglich wird, wenn ein solches neues antibiotisches Derivat von 3-0-Demethylistamycin B, das eine geringere Toxizität als das Ausgangs-3-O-Demethylistamycin B selbst zeigt,, zur Verfügung gestellt wird, es die Anwendungen von 3-0-Demethylistamycin B steigern.
Ziel der Erfindung ist die Schaffung eines neuen antibiotischen Derivats von 3-0-Demethylistamycin B, das brauchbare antibakterielle Aktivität von 3-0-Demethylistamycin B beibehält, aber eine geringere Toxizität als die von 3-0-Demethylistamycin B zeigt. Ferner soll ein Verfahren zur Herstellung eines solchen neuen antibiotischen Derivats von 3-0-Demethylistamycin B zur Verfügung gestellt werden. Weitere Aufgaben, Vorteile und Merkmale der Erfindung ergeben sich deutlicher aus der folgenden Beschreibung.
Es wurde nun gefunden, daß als neue Verbindungen N-Methansulfonsäure-Derivate von 3-0-Demethylistamycin B durch Umsetzen von 3-0-Demethylistamycin B der obigen Formel (I) oder eines Säureadditionssalzes hiervon mit einem Aldehyd uer formel
RCHO (IV) ,
worin R wie später definiert ist, sowie auch mit schwefliger Säure oder einem Alkali- oder Erdalkalimetall-hydrogensulfit (einschließlich Ammoniumhydrogensulfit) der Formel
MHSO3 (V) ,
worin M ein Wasserstoffatom,ein Alkalimetall-, Erdalkalimetallatom oder ein Ammoniumkation ist, synthetisiert werden
können. Es konnte bestätigt werden, daß diese N-Methansulfonsäure-Derivate von 3-0-Demethylistamycin B von merklich geringerer Toxizität sind als 3-0-Demethylistamycin B. 3-O-Demethylistamycin B enthält drei Aminogruppen und eine Methylaminogruppe pro Molekül, wie sich aus der obigen Formel (I) klar ergibt, und es wurde gefunden, daß das neu hergestellte N-Methansulfonsäure-Derivat von 3-0-Demethylistamycin B ein solches ist, bei dem eine, zwei, drei oder vier Gruppen der vorgenannten, im Molekül vorhandenen drei Aminogruppen und der einen Methylaminogruppe N-sulfomethyliert ist oder sind, d.h., substituiert durch eine Methansulfonatgruppe der Formel
-CHRSO3M (II) ,
worin R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, vorzugsweise eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine substituierte Alkylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine substituierte Pheny!gruppe ist und M für ein Wasserstoffatom, ein Ammoniumkation,· ein Alkalimetall- oder ein Erdalkalimetallatom steht. Die Gesamtzahl der vorhandenen, N-sulfo-methylierten Amino- und Methylaminogruppen im erhaltenen N-Methansulfonsäure-Derivat von 3-0-Demethylistamycin B beläuft sich auf 1, 2, 3 oder 4, je nach den Molverhältnissen des Aldehyds und der schwefligen Säure oder der Sulfitverbindung, eingesetzt pro Mol 3-0-Demethylistamycin B.
Nach einer ersten Ausführungsform der Erfindung wird als neue Verbindung ein N-Methansulfonsäure-Derivat von 3-0-Demethylistamycin B der Formel
Λ.
OH
(III)
COCH2NHR1
zur Verfügung gestellt, worin eine, zwei, drei oder vier der Gruppen R' jeweils eine Gruppe -CHRSOoM bezeichnet oder bezeichnen und die übrige(n) Gruppe(n) R* jeweils ein Wasserstoff atom bezeichnet oder bezeichnen, worin R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine substituierte Alkylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe und M ein Wasserstoffatom, ein Ammoniumkation, ein Alkalimetallatom oder ein Erdalkalimetallatom ist.
Wenn R in der oben wiedergegebenen Gruppe -CHRSO^M eine Alkylgruppe bezeichnet, kann dies vorzugsweise ein niedpres Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, η-Butyl und n-Propyl, sein. R kann auch eine substituierte Alkylgruppe, wie ein niederes Alkyl, mit einem oder mehreren Methoxy- oder Chlorsubstituenten sein. Geeignete Beispiele für substituierte Alkylgruppen umfassen Methoxymethyl, Monochlormethyl und Dichlormethyl. Wenn R eine substituierte Phenylgruppe ist, kann es z.B. p-Methoxyphenyl und o-Hydroxyphenyl sein. Nach einer besonderen Ausführungsform dieses ersten Aspekts der Erfindung wird ein N-Methansulfonsäure-Derivat von 3-0-Demethylistamycin B zur Verfügung gestellt, das ausgewählt ist unter (1) 3-0-Demethylistamycin B-mono-N-methansulfansäure-Natriumsalz, näm-
lieh die Verbindung der Formel (III), worin eine Gruppe R1 eine -CHRSO3-GrUpPe ist, die übrigen drei Gruppen R1 jeweils ein Wasserstoffatorn sind, R ein Wasserstoffatom und M Natrium ist; (2) 3-0-Demethylistamycin B-di-N-methansulfonsäure-Natriumsalz, nämlich die Verbindung der Formel (III), worin zwei Gruppen R1 jeweils eine -CHRSO3~Gruppe sind, die übrigen beiden Gruppen R1 jeweils ein Wasserstoffatom'sind, R ein Wasserstoff a torn und M Natrium ist; (3) 3-0-Demethylistamycin B-tri-N-methansulfonsäure-Natriumsalz, nämlich die Verbindung der Formel (III), worin drei Gruppen R' jeweils eine -CHRSO3-GrUppe sind, die übrige Gruppe R1 ein Wasserstoffatom, R ein Wasserstoff atom und M Natrium ist; und (4) 3-0-Demethylistamycin B-tetra-N-methansulfonsäure-Natriumsalz, nämlich die Verbindung der Formel (III), worin alle vier Gruppen R1 jeweils eine -CHRSOo~Gruppe sind, R ein Wasserstoffatom und M Natrium ist.
Spezielle Beispiele des erfindungsgemäß enthaltenen N-Methansulfönsäure-Derivats von 3-0-Demethylistamycin B sind nachfolgend zusammen mit ihren physikalisch -chemischen Eigenschaften aufgeführt:
(1) 3-0-Demethylistamycin B-mono-N-methansulfonsäure-Natriurnsalz der Formel C16H32N5O5(CH2SO3Na). Diese Verbindung liegt in Form eines farblosen Pulvers vor, das keinen festen Schmelzpunkt hat, sich allmählich bei 21O0C zersetzt und eine spezifische optische Drehung /etJD = +72° (c = 1, Wasser) aufweist.
Elementaranalyse, %: ber.: S 6,52
gef . : S 7,41
(2) 3-0-Demethylistamycin B-di-N-methansulfonsäure-Natriumsalz der Formel C16H31N5O5(CH2SO3Na)2- Diese Verbindung liegt in Form eines farblosen Pulvers ohne definierten Schmelzpunkt vor, zersetzt sich allmählich bei 22O°C und zeigt eine spezifische optische Drehung von /t^/R = +63° (c = 1, Wasser) .
Elementaranalyse, %: ber.: S 10,55
gef.: S 11,17
(3) 3-O-Demethylistamycin B-tri-N-methansulfonsäure-Natriumsalz der Formel C16H3 N5O5(CH2SO3Na)3. Diese Verbindung liegt in Form eines farblosen Pulvers ohne definierten Schmelzpunkt vor, zersetzt sich allmählich bei 23O°C und zeigt eine spezifische optische Drehung von /Wip= +57° (c = 1 , Wasser) .
Elementaranalyse, %: ber.: S 12,73
gef.: S 13,14
(4) 3-O-Demethylistamycin B-tetra-N-methansulfonsäure-Natriumsalz der Formel C16H29N5O5(CH2SO2Na)4. Diese Verbindung liegt auch in Form eines farblosen Pulvers ohne definierten Schmelzpunkt vor, zersetzt sich allmählich bei 23O°C und zeigt eine spezifische optische Drehung von /W/^= +50 (c = 1 , Wasser). .
Elementaranalyse, %: ber.: S 15,65
gef.: S 14,60
Jedes der vorgenannten speziellen 3-O-Demethylistamycin B-N-methansulfonsäure-Derivate ist in Wasser leicht löslich, aber wenig löslich oder unlöslich in einem niederen Älkanol, wie Methanol, Ethanol und 1-Butanol, Tetrahydrofuran, Dioxan und N,N-Dimethylformamid.
Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen zeigen hohe antibakterielle Aktivität gegenüber'einer Vielzahl grämnegativer und grampositiver Bakterien, einschließlich Pseudomonas aeruginosa, wie sich klar aus den in der folgenden Tabelle 1 wiedergegebenen antibakteriellen Spektren ergibt, die auch die Mindesthemmkonzentrationen (pg/ml) von 3-0-Demethylistamycin B-mono-N-methansulfonsäure-Natriumsalz (abgekürzt als Verbindung (D)? 3-0-Demethylistamycin B-di-N-methansulfonsäure-
Na tr i ums a Iz. (abgekürzt als Verbindung (2)); 3-O-Demethylistamycin B-tri-N-methansulfonsäure-Natriumsalz (abgekürzt als Verbindung (3)); und 3-0-Demethylistamycin B-tetra-N-methansulfonsäure-Natriumsalz (abgekürzt als Verbindung (4)) gemäß der Erfindung gegenüber verschiedenen Bakterien aufweist, die nach einer Standard-Reihenverdünnungsmethode unter Verwendung von Mueller-Hinton-Agar als Inkubationsmedium ermittelt wurden, wobei die Inkubation 17 h bei37°C erfolgt. Mindest-Hemmkonzentrationen (pg/ml) des Ausgangs-3-O-Demethylistamycin B wurden zu Vergleichszwecken in gleicher Weise ermittelt und sind auch in Tabelle 1 wiedergegeben.
Test-Mikroorganismus
Staphylococcus aureus K-12 209P Pv 16 C600 R135
It K-12 ApOl aeruginos«
Escherichia coil K-12 K-12 Il
Il 11 R5 Il
Il It ML1629 η ι A3
π It LA290 R55 H9
It It JR66/W677 TI-13
11 Il K-12 GN315
H π JR225
Serratia marcescens
Providern: ia
Pseudomonas
Il
H
It
Tabelle 1 Mindesthemrtikonzentration (pg/ml) r b i η
(2)		 dung
(3)		 (4) 3-O-Demethyl-
istamycinB
(Vergleich)
V e
(D		 1,5b 0,78 1,5b 0,39
0,78 1.56 1,56 3,13 0,39
1,56 1,56 1,56 3,13 0,78
1.56 12,5 12,5 25 3,13
6,25 3,13 3,13 6,25 1,56
1,56 3,13 6,25 12,5 0,78
3,13 6,25 6,25 25 1.56
6,25 3,13 3,13 6,25 1,56
3,13 1,56 1,56 3,13 0,78
1,56 12,5 12,5 25 1.56
6,25 3,13 3,13 6,25 0,78
3,13 3,13 0,78 1,56 0,20
0,78 12,5 12,5 25 12,5
12,5 6,25 6,25 25 6,25
6,25 6,25 12,5 25 6,25
12,5
GO CjO O N) CD CD CO
Λ 4-
Die N-Methansulfonsäure-Derivate von 3-0-Demethylistamycin B gemäß der Erfindung haben eine deutlich herabgesetzte akute Toxizität, verglichen mit dem Ausgangs-3-O-Demethylistamycin B, ungeachtet der Tatsache, daß die ersteren Verbindungen hohe antibakterielle Aktivität gegenüber verschiedenen Bakterien beibehalten haben.
Die akute Toxizität der verschiedenen erfindungsgemaßen N-Methansulfonsäure-Derivate von 3-0-Demethylistamycin B ist nach der folgenden Arbeitsweise bestimmt worden:
Eine Testverbindung wurde in 0,25 ml einer physiologischen Salzlösung gelöst und die so hergestellte Lösung der Testverbindung einer Reihe von Mäuse-Gruppen aus jeweils 6 Mäusen (Stamm ICR ausgewachsene Weibchen, Körpergewicht 20 i 0,5 g) als Testtier intravenös verabreicht, so daß die Testverbindung jeder Maus mit einer Dosierung von 1000 mg/kg gegeben wurde. Die akute Toxizität von 3-0-Demethylistamycin B wurde auch in gleicher Weise wie oben für Vergleichszwecke ermittelt. Dann wurde beobachtet, daß alle Mäuse mehr als 14 Tage überlebten, wenn die N-Methansulfonsäure-Derivate von 3-0-Demethylistamycin B in einer Dosierung von 1000 mg/kg verabreicht wurden (LD^n > 10OO mg/kg), während alle Mäuse innerhalb 24 h eingingen, wenn 3-0-Demethylistamycin B (Vergleich) in einer Dosierung von 320 mg/kg verabreicht wurde (LD5 = 160-320 mg/kg).
Aus den Testergebnissen der Tabelle 1 und aus der akuten Toxizität, wie oben angegeben, geht hervor, daß die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen merklich herabgesetzte Toxizität aufweisen, aber gegenüber verschiedenen Bakterien brauchbar hohe antibakterielle Aktivität beibehalten.
Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen sind bei der Behandlung bakterieller Infektionen wirksam, wenn sie intramuskulär im Dosierungsbereich von etwa 100 bis etwa 1000 mg pro Tag in unterteilten Dosen 3 oder 4 mal täglich verabreicht werden. Im
IJ* _ t · · ψ ·
· B · # * ft a
allgemeinen können die neuen Verbindungen oral, intraperitoneal, intravenös oder intramuskulär unter Anwendung jeder pharmazeutischen, auf dem Gebiet für solche Verabreichung bekannten Form und ähnlich wie die Kanamycine verabreicht werden. Beispiele für pharmazeutische Formen für orale Verabreichung sind Pulver, Kapseln, Tabletten, Sirupe und dergleichen.
Die neuen N-Methansulfonsäure-Derivate von 3-O-Demethylistamycin B der obigen Formel (III) gemäß der Erfindung können durch Umsetzung von 3-Q-Demethylistamycin B, entweder in Form der freien Base oder eines Säureadditionssalzes von ihr, mit einem Aldehyd der Formel
RCHO (IV) ,
worin R ein Wasserstoffatom, eine Alky!gruppe, insbesondere eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine substituierte Alkylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe ist, und schwefliger Säure, oder einem Sulfit der Formel
MHSO3 (V) ,
worin M ein Wasserstoffatom, ein Ammoniumkation, ein Alkalimetallatom oder ein Erdalkalimetallatom ist, hergestellt werden. Das anfallende N-Methansulfonsäure-Derivat enthält eine Reihe von N-Methansulfonatgruppe(η), die einen unterschiedlichen Wert von 1, 2, 3 oder 4 annimmt, je nach den Molverhältnissen des Aldehyds und der schwefligen Säure oder der Sulfitverbindung pro Mol 3-0-Demethylistamycin B. Der Aldehyd und die schweflige Säure oder das Sulfit können gleichzeitig mit 3-0-Demethylistamycin B umgesetzt werden, oder alternativ kann entweder eines der Reagentien Aldehyd und schweflige Säure oder Sulfit-Reagens zuerst mit 3-0-Demethylistamycin B umgesetzt werden, bevor das anfallende Reaktionsprodukt mit dem anderen Reagens umgesetzt wird.
m w «ι · 4
Gemäß einem zweiten Aspekt der Erfindung wird somit ein Verfahren zur Herstellung eines N-Methansulfonsäure-Derivats von 3-O-Demethylistainycin B der Formel
(III)
COCH2NHR*
zur Verfügung gestellt, worin eine, zwei, drei oder vier der
Gruppen R1 jeweils eine -CHRSO^M-Gruppe bedeutet bzw. bedeuten und die übrige(n) Gruppe(n) R1 jeweils ein Wasserstoffatom bedeutet oder bedeuten, wobei R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine substituierte Alky!gruppe, eine Phenylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe und M ein Wasserstoffatom, ein Ammoniumkation, ein Alkalimetallatom oder ein Erdalkalimetallatom ist, bei dem 3-0-Demethylistamycin B oder dessen Säureadditionssalze mit einem Aldehyd der Formel
RCHO
(IV)
worin R wie oben definiert ist, und schwefliger Säure oder
einem Sulfit der Formel
MHSO.
(V)
worin M wie oben definiert ist, umgesetzt wird,
Wenn schweflige Säure der obigen Formel (V), worin M ein Wasserstoff atom ist» als eines der Reagentien beim erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt wird, kann sie bequemerweise in Form gasförmigen Schwefeldioxids verwendet werden. Doch ist es natürlich auch möglich, wässrige schweflige Säure zu verwenden. Anstelle der schwefligen Säure kann als äquivalentes Mittel ein Alkalimetall-, Erdalkalimetall- oder Ammoniumhydrogensulfit eingesetzt werden. Natriumhydrogensulfit, Kaliumhydrogensulfit, Lithiumhydrogensulfit und Ammoniumhydrogensulfit sind als Sulfit für den erfindungsgemäßen Zweck geeignet. Geeigente Beispiele für das Aldehyd-Reagens der Formel
(IV) für die Erfindung umfassen Paraformaldehyd, Acetaldehyd, Methoxyacetaldehyd, Monochloracetaldehyd, Dichloracetaldehyd, Glyoxal, Propionaldehyd, n-Butyraldehyd, Benzaldehyd, p-Methoxybenzaldehyd und Salicylaldehyd.
Bei der Herstellung der neuen Verbindung der obigen Formel (III) gemäß der Erfindung kann eines der Reagentien Aldehyd der Formel (IV) und schweflige Säure oder Sulfit der Formel
(V) zuerst mit 3-O-Demethylistamycin B umgesetzt werden. So kann das Verfahren so durchgeführt werden, daß der Aldehyd zuerst mit 3-O-Demethylistamycin B zur entsprechenden Schiff-Base umgesetzt wird, diese wird isoliert und dann mit der schwefligen Säure oder dem Sulfit zum gewünschten 3-O-Demethylistamycin B-N-methansulfonsäure-Derivat (III) als Endprodukt umgesetzt. Alternativ kann das Verfahren so durchgeführt werden, daß die schweflige Säure oder das Sulfit zuerst mit 3-O-Demethylistamycin B umgesetzt wird, um letzteres in die Form eines Säureadditionssalzes mit schwefliger Säure umzuwandeln, das anschließend mit dem Aldehyd zum gewünschten N-Methansulfonsäure-Derivat (III) als Endprodukt umgesetzt wird. Ferner kann beim erfindungsgemäßen Verfahren auch ein Addukt beider Reagentien (IV) und (V) , wie Natriumhydroxymethansulfonat oder Glyoxalnatriumhydrogensulfit, verwendet werden. Dieses Addukt kann direkt mit 3-O-Demethylistamycin B zum gewünschten N-Methansulfonsäure-Derivat (III) als Endpro-
dukt umgesetzt werden.
Wie aus vorstehendem klar wird, können die Molverhältnisse des Aldehyds und der schwefligen Säure oder des Sulfits, die mit 3-0-Demethylistamycin B umzusetzen sind, von 1 bis 4 pro Mol 3-0-Demethylistamycin B variieren. Die als Endprodukt nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen N-Methansulfonsäure-Derivate enthalten die Methansulfonat-Komponente in verschiedenen Gehalten, je nach den Molverhältnissen der eingesetzten Reagentien Aldehyd und schweflige Säure oder Sulfit, sie enthalten gewöhnlich aber eine, zwei, drei oder vier N-Methansulfonat-Gruppe(n) pro Molekül 3-0-Demethylistamycin B.
Im allgemeinen kann das Verfahren vorzugsweise in Wasser als Reaktionsmedium durchgeführt werden, aber ein kleiner Anteil eines niederen Alkohols, wie Methanol und Ethanol, kann dem Reaktionsmedium zugesetzt werden, wenn der Ausgangs-Aldehyd (IV) in Wasser kaum löslich ist. Das Verfahren kann leicht bei einer Temperatur von 0 bis 70°C für eine Reaktionsdauer von gewöhnlich 0,5 bis 24 h durchgeführt werden.
Zur Gewinnung des Endprodukts aus der Reaktionslösung kann es als farbloser Niederschlag durch Zusatz eines Volumens eines organischen Lösungsmittels, in dem das gewünschte Produkt spärlich löslich ist, wie eines niederen Alkohols, z.B. Methanol und Ethanol, Tetrahydrofuran, Dioxan und Ν,Ν-Dimethylformamid, ausgefällt werden. Der entstandene farblose Niederschlag wird abfiltriert, mit Methanol oder Ethanol gewaschen und dann getrocknet, um das gewünschte 3-0-Demethylistamycin B-N-methansulfonsäure-Derivat (III) in einer Ausbeute von 55 % oder darüber zu liefern.
Daß die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten neuen Derivate von 3-0-Demethylistamycin B eine der Struktur eines N-Methansulfonsäure-Derivats entsprechende Molekülstruktur besitzen, ist durch IR-Absorptionsspektrophotometrxe sowie
durch Versuche bestätigt worden, die zeigen, daß sie bei Hydrolyse mit verdünnter Salzsäure Formaldehyd freisetzen.
Wie zuvor festgestellt, sind die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen wirksam bei der Behandlung bakterieller Infektionen. Gemäß einem dritten Aspekt der Erfindung wird daher ein antibakterielles pharmazeutisches Mittel zur Verfügung gestellt, das eine antibakteriell wirksame Menge eines 3-O-Demethyl'-istamycin B-N-methansulfonsäure-Derivats der Formel (III) in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger hierfür umfaßt.
Die Erfindung wird nun unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele veranschaulicht, die in keiner Weise für die Erfindung eingrenzend sind.
Beispiel 1
3-O-Demethylistamycin B (freie Base; 37,5 mg; 0,1 mliol) wurde in Wasser (0,11 ml) gelöst, und die erhaltene wässrige Lösung wurde mit Natriumhydrogensulfit (10,4 mg; 0,1 mMol) und Paraformaldehyd (3 mg; 0,1 mMol) zusammengemischt. Das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht zwecks Umsetzung geschüttelt. Ethanol (2,5 ml) wurde der Reaktionslösung zugesetzt, um einen farblosen Niederschlag abzuscheiden. Dieser Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und unter vermindertem Druck bis zur Gewichtskonstanz getrocknet, was 28,0 mg eines farblosen Pulvers von 3-0-Demethylistamycin B-mono-N-methansulfonsäure-Natriumsalz lieferte, das sich allmählich bei 2100C zersetzte, feeJJf= +72° (c = 1 , Wasser).
Beispiel 2
3-O-Demethylistamycin B (freie Base; 37,5 mg, 0,1 mMol) wurde in Wasser (0,11 ml) gelöst, und die erhaltene wässrige Lösung wurde mit Natriumhydrogensulfit (20,9 mg, 0,2 mMol) und Para-
formaldehyd (6 mg, 0,2 mMol) zusammengemischt. Das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht zwecks Umsetzung geschüttelt. Ethanol (2,5 ml) wurde zur Reaktionslösung gegeben, um einen farblosen Niederschlag abzuscheiden. Dieser Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und unter vermindertem Druck bis zur Gewichtskonstanz getrocknet, was 55,7 mg eines farblosen Pulvers von 3-0-Demethylistamycin B-di-N-methansulfonsäure-Natriumsalz lieferte, das sich allmählich bei 22O°C zersetzte. /k/£3 = +63° (c = 1, Wasser).
Beispiel 3
3-0-Demethylistamycin B (freie Base; 37,5 mg; 0^1 mMol) wurde in Wasser (0,11 ml) gelöst, und die erhaltene wässrige Lösung wurde mit Natriumhydrogensulfit (31,2 mg; 0,3 mMol) und Paraformaldehyd (9 mg, 0,3 mMol) zusammengemischt. Das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht zwecks Umsetzung geschüttelt. Ethanol (2,5 ml) wurde zur Reaktionslösung gegeben, um einen farblosen Niederschlag abzuscheiden. Dieser Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und unter vermindertem Druck bis zur Gewichtskonstanz getrocknet, was 71,2 mg eines farblosen Pulvers von 3-0-Demethylistamycin B-tri-N-methansulfonsäure-Natriumsalz lieferte, das sich allmählich bei 23O°C zersetzte. M^ = +57° (c = 1, Wasser).
Beispiel 4
3-0-Demethylistamycin B (freie Base; 37,5 mg; 0,1 mMol) wurde in Wasser (0,11 ml) gelöst, und die erhaltene wässrige Lösung wurde mit Natriumhydrogensulfit (41,7 mg; 0,4 mMol) und Paraformaldehyd (12,1 mg; 0,4 mMol) zusammengemischt. Das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nach zwecks Umsetzung geschüttelt. Ethanol (5 ml) wurde zur Reaktionslösung gegeben, um einen farblosen Niederschlag abzuscheiden. Dieser Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und unter vermindertem Druck bis zur Gewichtskonstanz getrocknet, was 87 mg eines
— Ji ιΤ — · · · · · ····
farblosen Pulvers von 3-O-Demethylistamyein B-tetra-N-methansulfonsäure-Natriumsalz ergab, das sich allmählich bei 23O°C zersetzte. M^ ~ +50° (c = 1, Wasser).

Claims (9)

  1. *..*2?v Jcmua-r 1983 81367
    Patentansprüche
    \Jy. N-Methansulfonsäure-Derivat von 3-O-Demethylistamycin B der Formel
    (III)
    COCH2NHR1
    worin eine, zwei, drei oder vier der Gruppen R' jeweils eine Gruppe -CHRSO3M und die übrige(n) Gruppe(n) R1 jeweils ein Wasserstoffatom bedeutet bzw. bedeuten, wobei R ein Wasserstoff atom, eine Alkylgruppe, eine substituierte Alkylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine substituierte Pheny!gruppe und M
    ein Wassers toff atom, ein Aminoniumkation, ein Alkalimetallatom oder ein Erdalkalimeta11atorn ist.
  2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich das Natriumsalz der 3-0-Demethylistamycin B-mono-N-methansulfonsäure, Verbindung der Formel (III), worin eine Gruppe R1 eine -CHRSO3M-Gruppe ist und die übrigen drei Gruppen R1 jeweils ein Wasserstoff atom sind und R ein Wasserstoffatorn und M Natrium ist.
  3. 3. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich das Natriumsalz der 3-0-Demethylistamycin B-di-N-methansulfonsäure, Verbindung der Formel (III), worin zwei Gruppen R1 jeweils eine -CHRSO3M-Gruppe sind und die beiden übrigen Gruppen R1 jeweils ein Wasserstoffatom sind und R ein Wasserstoffatom und M Natrium ist.
  4. 4. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich das Natriumsalz der 3-0-Demethylistamycin B-tri-N-methansulfonsäure, Verbindung der Formel (III), worin drei Gruppen R1 jeweils eine -CHRSO-jM-Gruppe sind und die restliche Gruppe R1 ein Wasserstoffatom ist, R ein Wasserstoffatom und M Natrium ist.
  5. 5. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich das Natriumsalz der 3-0-Demethylistamycin B-tetra-N-methansulfonsäure, Verbindung der Formel (III), worin alle vier Gruppen R' jeweils eine -CHRSO3M-Gruppe sind, R ein Wasserstoffatom und M Natrium ist.
  6. 6. Verfahren zur Herstellung eines N-Methansulfonsäure-Derivats des 3~0-Demethylistamycins B der allgemeinen Formel
    R1HNx
    OH
    (in)
    COCH2NHR'
    worin eine, zwei, drei oder vier der Gruppen R1 jeweils eine Gruppe -CHRSO3M und die restliche(n) Gruppe(n) R" jeweils ein Wasserstoffatom bezeichnet bzw. bezeichnen, wobei R ein Wasserstoff atom, eine Alkylgruppe, eine substituierte Alkylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe und M ein Wasserstoffatom, ein Ammoniumkation, ein Alkalimetallatom oder ein Erdalkalimetallatom ist, dadurch gekennzeichnet, daß 3-O-Demethylistamycin B oder ein Säureadditionssalz hiervon mit einem Aldehyd der Formel
    RCHO
    (IV)
    worin R wie oben definiert ist, und schwefliger Säure oder einem Sulfit der Formel
    MHSO.
    (V)
    worin M wie oben definiert ist, umgesetzt wird.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Wasser als Reaktionsmedium durchgeführt wird.
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet/ daß ein Mol-Anteil 3-0-Demethylistamycin B mit einem, zwei, drei oder vier Molanteilen Natriumhydrogensulfit und mit einem zwei, drei oder vier Molanteilen Paraformaldehyd auf einmal in Wasser bei Raumtemperatur über Nacht umgesetzt wird, wobei die Molverhältnisse von Natriumhydrogensulfit und Paraformaldehyd zueinander gleich sind.
  9. 9. Antibakterielles pharmazeutisches Mittel mit einer antibakteriell wirksamen Menge einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger.
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