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DE3149359A1 - Pharmazeutische zubereitung zur behandlung und verhinderung von entzuendlichen darmkrankheiten, neue salze der 5,5'-azobissalicylsaeure und verfahren zur herstellung dieser salze - Google Patents

Pharmazeutische zubereitung zur behandlung und verhinderung von entzuendlichen darmkrankheiten, neue salze der 5,5'-azobissalicylsaeure und verfahren zur herstellung dieser salze

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Publication number
DE3149359A1
DE3149359A1 DE19813149359 DE3149359A DE3149359A1 DE 3149359 A1 DE3149359 A1 DE 3149359A1 DE 19813149359 DE19813149359 DE 19813149359 DE 3149359 A DE3149359 A DE 3149359A DE 3149359 A1 DE3149359 A1 DE 3149359A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
azobis
salts
salicylic acid
acid
salt
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19813149359
Other languages
English (en)
Inventor
Howard Jules 60015 Deerfield Ill. Lambert
Barnett Sylvain 60076 Skokie Ill. Pitzele
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Health AB
Original Assignee
GD Searle & Co 60076 Skokie Ill
GD Searle LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by GD Searle & Co 60076 Skokie Ill, GD Searle LLC filed Critical GD Searle & Co 60076 Skokie Ill
Publication of DE3149359A1 publication Critical patent/DE3149359A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C245/00—Compounds containing chains of at least two nitrogen atoms with at least one nitrogen-to-nitrogen multiple bond
    • C07C245/02—Azo compounds, i.e. compounds having the free valencies of —N=N— groups attached to different atoms, e.g. diazohydroxides
    • C07C245/06—Azo compounds, i.e. compounds having the free valencies of —N=N— groups attached to different atoms, e.g. diazohydroxides with nitrogen atoms of azo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C245/08—Azo compounds, i.e. compounds having the free valencies of —N=N— groups attached to different atoms, e.g. diazohydroxides with nitrogen atoms of azo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the two nitrogen atoms of azo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings, e.g. azobenzene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
    • C09B63/00—Lakes
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Description

10
Pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung und Verhinderung von entzündlichen Darmkrankheiten, neue Salze der 5,5'-Azobissalicylsäure und Verfahren zur Herstellung dieser Salze
Die Erfindung betrifft die in den Patentansprüchen beschriebenen pharmazeutischen Zubereitungen zur Behandlung und Verhinderung von entzündlichen Darmkrankheiten, neue Salze der S/ö'-Azobis-saücylsäure und ein Verfahren zur Herstellung dieser Salze.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen zur Behandlung und Verhinderung von entzündlichen Darmkrankheiten enthalten als Wirkstoff 5,5'-Azobis-salicylsäure der Formel I
HOOC
N=N
COOH
oder eines ihrer pharmakologisch verträglichen Salze, wobei diese Säure und ihre Salze im Dickdarm durch die Wirkung von Bakterien reduktiv zu 5-Aminosalicylsäure gespalten werden.
3H9359
Die erfindungsgemaßen neuen Salze der 5,5"-Azobis-salicylsäure weisen die Formeln V und VI auf:
N=N
(OH~)Al+++cf
N=N
VI
worin M ein zweiwertiges Erdalkalimetall bedeutet.
Eine entzündliche Darmkrankheit oder ein Darmkatarrh ist eine chronische, nicht spezifische, entzündliche und eitrige Krankheit des Dickdarms und kann durch blutige Diarrhöe gekennzeichnet werden. Ein Beispiel ist die ulceröse Colitis. Bei einer ulcerösen Golitis beginnt die Krankheit im Bereich des Rektums und kann sich proximal ausbreiten und schließlich den gesamten Dickdarm erfassen, oder sie kann den Dickdarm auf einmal erfassen (vgl.
Cecil, Textbook of Medicine, S. 1568 bis 1578).
3U9359
Die Behandlung von entzündlichen Darmkrankheiten wurde bisher auf verschiedenen pharmakologischen Wegen durchgeführt. Beispielsweise sind Adrenocorticosteroide, Belladonnaalkaloide, Belladonnaderivate, basisches Wismuthcarbonat, Kaolin und Sulfasalazin im Gebrauch. Die Adrenocorticosteroide können Symptome einer Darmperforation und Peritonitis maskieren und werden im allgemeinen nur für eine Kurzzeittherapie eingesetzt (Goodman & Gilman, 4. Aufl., S. 1634 (1970)), und es können trotz der Corticosteroid-Therapie größere Komplikationen auftreten. Die Belladonna-alkaloide und -derivate werden von vielen Seiten als unwirksam bei entzündlichen ■Darmkrankheiten angesehen (Goodman & Gilman, 4. Aufl./ S. 544 (1970)). Basisches Wismuthcarbonat ist ein mechanisches Schutzmittel und verhindert lediglich eine weitere Verschlimmerung oder Reizung des Zustandes, ohne irgend eine direkte Wirkung auf den Zustand. Kaolin ist ein Absorptionsmittel , das Bakterien und Toxine im Dickdarm absorbiert, es ist jedoch zweifelhaft, ob eine beträchtliche Wirksamkeit noch zu der Zeit erhalten ist, zu der es den Dickdarm erreicht (Goodman & Gilman, 4. Aufl., S.990 (1970)). Sulfasalazin ist derzeit das Arzneimittel der Wahl für 'Darmkatarrh bzw. entzündliche Darmkrankheiten. SuIfasalazin .hat die Formel II:
N=N
COOH
II
Sulfasalazin ist ein Pro-arzneimittel, d.h. biologische Prozesse wirken nach der Verabreichung auf das Sulfasalazin ein und produzieren das Arzneimittel, das die gewünschte biologische Wirksamkeit aufweist. Bei oraler Verabreichung wird etwa ein Drittel einer gegebenen Dosis an Sulfasalazin vom Dünndarm absorbiert. Die verbliebenen zwei Drittel werden durch Azo-reduktäse aus der Bakterienflora in Sulfapyridin der Formel III
III
und 5-Aminosalicylsäure der Formel IV
COOH
IV
gespalten (Physican's Desk Reference, 31. Aufl., S. 1250
(1977) oder Klotz, New England J. of ked., Bd. 303, S.1499 (1980)). Es wurde festgestellt, daß die Wirksamkeit von Sulfasalazin aus der 5-Aminosalicylsäure stammt. SuIfa-· salazin ist wirksam als Pro-arzneimittel, weil seine verhältnismäßige Unlöslichkeit seine vollständige Absorption im Dünndarm verhindert und somit eine Abgabe von Sulfasalazin an den erwünschten Sitz der Verabreichung, d.h. den Dickdarm, ermöglicht. Wenn man Sulfapyridin und 5-Aminosalicylsäure getrennt verabreicht, so werden sie fast vollständig
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vom Dünndarm absorbiert. Wenn Sulfasalazin auch wirksam ist, so hat es doch mehrere schwere Nebenwirkungen einschließlich Blutdyscrasie und Überempfindlichkeitsreaktionen. Diese toxische Wirkung von Sulfasalazin ist fast aus-5 schließlich auf das bei der Spaltung daraus erhaltene Sulfapyridin zurückzuführen.
Wie bereits ausgeführt wurde, ist die pharmakologische Behandlung von entzündlichen Darmkrankheiten bekannt. SuIfasalazin ist in der US-PS 2 396 145 beschrieben. 5,5'-Azobis-salicylsäure ist in der GB-PS 408 676 beschrieben. Die einzige bisher beschriebene Verwendung dieser Säure ist ihre Verwendung als Farbstoff. Die therapeutische Wirksamkeit von 5-Aminosalicylsäure und Sulfasalazin, dessen Wirksamkeit sowie die Toxizitätsprobleme von Sulfasalazin
wurden in verschiedenen Artikeln beschrieben, z.B. von ' Khan u.a., The Lancet, 292 vom 29. Oktober 1977;
Hees u.a., Gut, Bd. 21. (1980), S. 632-635 und Klotz u.a., New England J. of Med., Bd. 303 (1980), S. 1499-1502. 20
/-V Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zu-Jl bereitung zur Behandlung oder Verhinderung von entzündlichen Darmkrankheiten in Säugetieren und Menschen, die an entzündlichen Darmkrankheiten leiden oder dafür empfänglieh sind. Die pharmazeutische Zubereitung enthält als ! Wirkstoff 5,5'-Azobis-salicylsäure oder deren pharmako-
logisch verträgliche Salze. Die Erfindung betrifft weiterhin neue Salze der 5,5*-Azobis-salicylsäure, nämlich die ■ '.. Erdalkalimetallsalze der Formel V, worin M ein zweiwertiges Erdalkalimetall bedeutet, und das Aluminiumsalz . der Formel VI.
' 3H9359
Die Wirkstoffe der erfindungsgemäßen Zubereitung bzw. die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen sind pharmazeutisch brauchbar, da sie leicht im Dickdarm durch Darmbakterien zu 5-Aminosalicylsäure reduziert werden. Tatsächlich ist 5-Aminosalicylsäure das einzige Produkt der Reduktion.
5,5'-Azobis-salicylsäure ergibt 2 Mol 5-Aminosalicylsäure für jedes Mol eines erfindungsgemäßen Wirkstoffs bzw. einer erfindungsgemäßen Verbindung, das reduziert wird. Diese Reduktion wird durchgeführt, ohne daß gleichzeitig eine potentiell toxische SuIf a-verbindung produziert wird. So kann eine Dosis der erfindungsgemäßen' Wirkstoffe bzw. der erfindungsgemäßen Verbindungen verabreicht werden, damit eine therapeutisch wirksame Menge an 5-Aminosalicyl- · säure freigesetzt wird. Darüberhinaus werden die neuen Erdalkalimetall- und Aluminiumsalze der 5,5'-Azobis- · ■ salicylsäure wegen ihrer überraschenden Löslichkeitseigen-• schäften,, d.h. ihrer geringeren Löslichkeit, weniger leicht im Dünndarm absorbiert als die.5,5'-Azobis-salicylsäure. Dies ist besonders erwünscht, da dann eine geringere Menge der Verbindung verabreicht werden muß, um eine bestimmte Enddosis an 5-Aminosalicylsäure zu erhalten, und etwaige unerwünschte .systemische' Nebenwirkungen verringert werden.
Die neuen Erdalkalimetallsalze der 5/5'-Azobis-salicylsäure werden aus der freien Säure hergestellt, indem man die Säure mit einem geeigneten Oxid oder Hydroxid eines Erdalkalimetalls, z.B. mit Calciumhydroxid, in Wasser am Rückfluß erhitzt, anschließend filtriert, wäscht und trocknet.
Das neue Aluminiumsalz der 5,5'-Azobis-salicylsäure wird hergestellt, indem man 2 Mol Aluminiumhydroxid mit 1 Mol 5,5'-Azobis-salicylsäure während einer passenden Dauer am Rückfluß erhitzt.
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Die 5,5'-Azobis-salicylsäure und ihre pharmakologisch verträglichen Salze sind aufgrund ihrer Wirksamkeit gegen entzündliche Darmkrankheiten brauchbar zur Behandlung von entzündlichen Darmkrankheiten in Menschen und Tieren.
Ein Arzt mit Durchschnittskenntnissen kann einen Patienten, der die Symptome entzündlicher Darmkrankheiten aufweist, leicht erkennen. Unabhängig von dem ausgewählten Verabreichungsweg werden die erfindungsgemäßen Wirkstoffe und Verbindungen nach üblichen Methoden der pharmazeutischen Praxis zu pharmazeutisch verträglichen Dosierungsformen formuliert.
Die Verbindungen können in Form oraler Einheitsdosierungsformen, wie z.B. Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulver, Suspensionen oder Lösungen oder Granulate, verabreicht werden. Sie können auch rektal in Formen wie Suppositorien, Cremes, Salben oder Klistieren unter Anwendung von Formen, die in der pharmazeutischen Praxis bekannt sind, verabreicht werden. Im allgemeinen ist die orale Verabreichung der bevorzugte Verabreichungsweg.
Bei der Behandlung wird eine wirksame, jedoch nicht toxische Menge der Verbindung eingesetzt. Der Dosierungsplan zur Verhinderung oder Behandlung entzündlicher Darmkrankheiten mit Hilfe der erfindungsgemäßen Verbindungen bzw. Wirkstoffe wird unter Berücksichtigung verschiedener Faktoren, ; ' ' einschließlich der Art, des Alters, des Gewichtes, des Geschlechtes und des medizinischen Zustandes des zu behandelnden Tieres oder Menschen, der Schwere der entzündlichen Darmkrarikheit und des Verabreichungsweges ausgewählt. Ein Arzt oder Veterinär mit Durchschnittskenntnissen kann zuerst verhältnismäßig geringe Dosierungen anwenden und anschließend die Dosis nach und nach erhöhen, bis
eine maximale Reaktion erhalten wird.
Anfangsdosierungen der erfindungsgemäßen Verbindungen bzw. Wirkstoffe liegen gewöhnlich im Bereich von 5 mg/kg bis zu mindestens 100 mg/kg oral.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen bzw. Wirkstoffe können auch in Form der pharmakologisch verträglichen ein- oder mehrwertigen kat-ionischen Salze, z.B. als
\ 10 Natrium-, Calcium-, Magnesium-, Strontium-' und Aluminiumsalze verabreicht werden. Zu den Erdalkalimetallsalzen gehören das Calcium-, Magnesium- und Strontiumsalζ. Die erfindungsgemäßen Verbindungen bzw. Wirkstoffe können auch in einer geeigneten hydratisierten"Form verabreicht werden.
■
Die erfindungsgemäßen Verbindungen bzw. Wirkstoffe sind brauchbar zur Behandlung von entzündlichen Darmkrankheiten, wie durch einen oder mehrere der folgenden Versuche gezeigt werden kann. ·
.
Versuch 1: In vitro Versuch ■ ■■·."-
) Zur Bestimmung der Wirksamkeit therapeutischer. Anwendungen
zur Behandlung von entzündlichen Darmkrankheiten existiert kein Tiermodell. Der folgende Test bestimmt die Reduktion von Azobindungen durch Bakterien des Dickdarms unter Freisetzung von 5-Aminosalicylsäure. ' .
A. Inkubation von Bakterien in vitro . .
1. Herstellung der Probe:
Es wurden zwei üblicherweise im Dickdarm anzutreffende reine Bakterienkulturen eingesetzt, nämlich Klebsieila ·
pneumoniae (ATCC 4352) in Trypticase-Sojabohnen-Nährlösung und Bacteroides fragilis (ATCC 23745) in einem flüssigen Medium auf. Basis Thioglycolat. Die in Dimethylsulfoxid gelösten oder suspendierten Verbindungen wurden zu 5 ml eines sterilen Mediums oder zu 5 ml eines Mediums, das 24 Stunden zuvor mit Bakterien beimpft worden war, gegeben. Jedesmal, wenn eine Verbindung inkubiert wurde, wurden weitere Inokulate mit 5-Aminosalicylsäure und Sulfasalazin inkubiert. Jeweils 100 ml Diraethylsulfoxid enthielten die gleichen Moläquivalente an 5-Aminosalicylsäure. Die Kulturen und Kontrollmedien wurden 45 bis 48 Stunden bei 37°C inkubiert.
2. Analyse der Proben:
Die Bakterienkulturen und Kontrollmedien wurden filtriert, wobei zuletzt eine Filtergröße von 0,45 um eingesetzt wurde. Die Filtrate wurden direkt und zugleich mit Standardlösungen von 5-Aminösalicylsäure in verschiedenen Konzen-.trationen von 50 bis 450 ng/5 μΐ auf Kieselerdeplatten zur Dünnschichtchromatographie (Merck GF-254 von Merck,
Darmstadt) aufgebracht. Zusätzlich wurden auch Standard-V^ lösungen von Sulfasalazin und jeder Verbindung auf die
Dünnschichtchromatographieplatte aufgebracht. Die Platten wurden bis 16 cm in Gefäßen entwickelt, die mit drei Arten von Entwicklungsflüssigkeiten gefüllt waren:
a) Ethanol:NH4OH (99:1, Vol./Vol.)
b) Butanol:Butanon:H20 (40:40:20, Vol./Vol.)
c) Isopropanol:H2O:NH4OH (70:20:10, Vol./Vol.).
Die Platten wurden innerhalb von 10 Minuten nach der Entwicklung unter langwelligem UV-Licht (365 nm) untersucht, und die Intensität der durch die 5-Aminosalicylsäure
(produziert durch Azo-reduktion der erfindungsgemäßen Verbindungen) produzierten grünen Fluoreszenz wurde mit Standardlösungen von 5-Aminosalicylsäure, von 5-Aminosalicylsäure, die mit Bakterien inkubiert worden war, und von Sulfasalazin, das mit Bakterien' inkubiert worden war, verglichen.
In diesem Versuch ist die Menge an 5-Aminosalicylsäure, die nach der Inkubation in Berührung mit Bakterien produziert wurde, ein Maß für den Grad der Azo-reduktion der erfindungsgemäßen Verbindung zu 5-Aminosalicylsäure durch Bakterien. Ein Vergleich dieser Verbindungen mit den Daten, die bei der Behandlung von Sulfasalazin erhalten wurden, ergibt diejenigen Verbindungen, die unter identisehen Bedingungen äquivalente Mengen an 5-Aminosalicylsäure freisetzen. Die Kontrollversuche dienten als eine Prüfung, um zu zeigen, daß .ohne Bakterien keine Azoreduktion stattfand, und daß die Verbindung oder irgendwelche Abbauprodukte nicht mit dem gleichen Rf-Wort wie 5-Aminosalicylsäure grün fluoreszieren. Daher beweisen diese Daten, daß die reduktive Freisetzung von 5-Aminosalicylsäure aus 5,5'-Azobis-salicylsäure und ihren Salzen tatsächlich erfolgt.
100 100
100 75
100 100
100 75
·- 3H9359
- 13 -
Tabelle I
Prozentuale Bildung von 5-Aminosalicylsäure · Verbindung Bacteroides- Klebsieila -
Kultur Kultur
Sulfasalazin
5,5'-Azobis-salicylsäure Dicalciumsalz. von 10 5,5'-Azobis-.salicylsäure Dimagnesiumsalz von 5,5'-Azobis-salicylsäure
Die Bildung von 5-Aminosalicylsäure wird verglichen mit derjenigen Menge an 5-Aminosalicylsäure, die aus Sulfasalazin freigesetzt wird und die als 100% festgesetzt wird.
20 Versuch 2: In vivo Versuch
Der Zweck dieses Versuches besteht darin, zu bestimmen, ob.eine der im Versuch 1 getesteten Verbindungen eine äquivalente Menge an 5-Aminosalicylsäure, verglichen mit derjenigen Menge, die im Dickdarm von Ratten nach oraler Verabreichung von Sulfasalazin gebildet wird, produziert.
Verabreichung ausgewählter Verbindungen an Ratten;
30 1. Tiere:
Weibliche Ratten mit einem Gewicht von 240 bis 270 g wurden über Nacht ohne Nahrung gelassen. An eine Gruppe
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von 6 Ratten wurden oral 125 mg Sulfasälazin verabreicht, während an eine andere Gruppe oral 62 mg 5,5'-Azobissalicylsäure verabreicht wurden. Diese Mengen waren äquimolar in Bezug auf 5-Aminosalicylsäure, so daß eine vollständige Reduktion der Azobindungen in beiden Verbindungen 47,5 mg 5-Aminosalicylsäure in jeder Ratte in beiden Gruppen freisetzen sollte. Die Verbindungen wurden in einem Gemisch aus einer 0,5%igen Methylcelluloselösung und einer 0,1%igen Lösung von Sorbimacrogololeat (Tween'R' 80) suspendiert. Nach 24, 48 und 72 Stunden wurden die Exkremente jeder Ratte gesammelt.
2. Herstellung und Analyse der Probe:
Die Proben wurden zweimal analysiert. Für die erste Ana-Iyse wurden 50% jeder Exkrementenprobe aus jeder Behandlungsgruppe für alle Ratten und Zeiten vereinigt. Für die zweite Analyse wurden die Exkremente einzelner Ratten aus jeder Gruppe von 0 bis 72 Stunden vereinigt, und die Exkremente jeder Ratte wurden getrennt analysiert. Eine aliquote Menge von 10 g Exkrementen von Ratten, denen
das Dicalciumsalz der 5,5'-
Azobis-salicylsäure oder Sulfasälazin verabreicht worden war, wurden mit 10 ml H3O gemischt und in einem Soxhlet-Apparat mit 300 ml Methanol extrahiert. Die gleiche Menge an Exkrementen wurde mit unterschiedlichen Mengen an 5-Aminosalicylsäure gespickt (spiked) und auf gleiche Weise behandelt. Zusätzlich wurden Sulfasälazin,
das Dicalciumsalz der 5,5'-Azobis-salicylsäure und 5-Aminosalicylsäure in Exkremente gespickt, 24 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen μηα anschließend auf die gleiche tfeise wie die Proben behandelt. Dies geschah, um die Zeitspanne, die die
'- -.'· 3U9359
Exkremente in der Sammelvorrichtung lagen, nachzuahmen.
Der Methanolextrakt der Exkremente von allen Proben wurde auf ein konstantes Volumen eingestellt. 2 ml
jedes Extraktes wurden zur Trockene abgeblasen und in 100 μΐ Methanol aufgenommen. Das gleiche Volumen jedes Extraktes wurde auf Dünnschichtchromatographieplatten .getüpfelt, die entwickelt und zur gleichen Zeit abgelesen v^v 10 -wurden. Die Proben wurden visuell mit den Kontrollproben verglichen, die mit 1 bis 20 mg der betreffenden Verbindung gespickt worden waren.
3. Ergebnisse:
Die Ergebnisse der Kontrollexkremente, die mit 1 bis
20 mg 5-Aminosalicylsäure gespickt worden waren, besagten, daß jede der Mengen von jeder anderen Menge unterschieden werden konnte, und daß die Intensität mit steigenden Mengen an 5-Aminosalicylsäure, die den Exkrementen zuge-" " . 20 setzt worden war/ anstieg. Darüberhinaus. konnte nur ein unbedeutender Abbau von 5-Aminosalicylsäure, Sulfasalazin oder dem Dicalciumsalz der 5,5'-Azobis-salicylsäure
' in den mit diesen Verbindungen gespickten Kontrollproben
festgestellt werden. Weiterhin waren die Ergebnisse der Exkrementenproben unabhängig davon, ob sie als eine Gesamtprobe aller vereinigten Einzelproben oder als Einzelprobe einzelner Ratten analysiert wurden, die gleichen.
Die Menge an 5-Aminosalicylsäure, die in Exkrementen aus Tieren, die mit Sulfasalazin behandelt worden waren, festgestellt wurde, war anscheinend die gleiche wie die einer mit 3 mg der Verbindung gespickten Kontrollprobe.
■■'-- "■■··■ '--' -:- 3H9359
Dies besagt, daß 6 % der theoretischen Menge an 5— Aminosalicylsäure, die bei der vollständigen Spaltung des verabreichten Sulfasalazins produziert werden konnte, in den Exkrementen ausgeschieden wurde. Die Menge an 5-Aminosalicylsäure, die in Exkrementen aus Tieren festgestellt wurde, die mit dem Dicalciumsalz der 5,5'-Azobis-salicylsäure behandelt worden waren, war mehr als die der Kontrollprobe, die mit 3 mg der Verbindung gespickt worden war, jedoch weniger als die der Kontröllprobe, die mit 7 mg der Verbindung gespickt worden war. Dies besagt, daß 6 bis 15 % der theoretisch erhältlichen Menge an 5-Aminosalicylsäure in den Exkrementen der Tiere ausgeschieden wurden, die mit dem Dicalciumsalz der 5,5'-Azobis-salicylsäure behandelt worden waren.
Dies besagt, daß die Freisetzung von 5-Aminosalicylsäure aus 5,5' -Azobis-salicylsäure und eieren Salzen qualitativ gleich oder besser ist als due Freisetzung von 5-Aminosalicylsäure aus SuIfasalazin. Al:; Literaturhinweise zu den Versuchen sei verwiesen auf Eastwood, Therap.
Drug Monit., Bd. "2 (1980), S. 149-152; Peppercorn u.a., Gastroenterology, Bd. 64 (1973) , S. 240-245; Peppercorn u.a., J.Pharm.and Exper. Therap., Bd. 181 (1972), S. 555-562; Kirs .ner, JAMA, Bd. 243 (1980), S. 557-564; sowie die in der Einleitung angegebenen Literaturhinweise.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch die folgenden Beispiele erläutert.
- -:--: " -:- 3H9359
Beispiel 1
Dicalciumsalz der 5,5'-Azobis-salicylsäure (Formel V: M+"* = Calcium**)
In einem birnenförmigen Kolben mit einem Fassungsvermögen von 100 ml wurden 3,03 g (9,75 mMol) 5,5'-Azobis-salicylsäure unter Zusatz von 35 ml H3O mit 19,5 mMol CaO (es wurde Sorge für eine Analyse des CaO getragen, um irgendeine Bildung von Ca(OH)2 zu entdecken, da dieses das Äquivalentgewicht verändert hätte) vereinigt. Die ■Suspension wurde 16 Stunden unter Rühren mit einem magnetischen Rührer am Rückfluß erhitzt. Man ließ das Gemisch etwas abkühlen und filtrierte es, während es noch warm war. Der Feststoff wurde mit. destilliertem Wasser gewaschen und über Nacht (etwa 16 Stunden) in einem Vakuumtrockenschrank bei 1020C getrocknet. Der erhaltene Feststoff wurde zu einem grün-schwarzen Pulver gemahlen und analysiert (C, H, N, Ca), und man erhielt das gewünschte Produkt in Form des Monohydrates C14HJM9O^Ca9.1 H9O mit einem Molekulargewicht von 396,39. Die Spektraldaten im sichtbaren UV bei einem pH-Wert von 7 bis 7,5 waren: λχ = 360 nm, £= 2,2 χ 104.
Beispiel 2
Dimagnesiumsalz von 5,5'-Azobis-salicylsäure (Formel V: M = Magnesium )
In einem birnenförmigen Kolben mit einem Fassungsvermögen von 100 ml, der einen magnetischen Rührer enthielt, wurden 5,0 g (16,55 mMol) 5,5'-Azobis-salicylsäure mit 33,09 mMol MgO (es wurde eine Analyse des MgO durchgeführt, um
irgendwelche Bildung von Mg(OH)2 zu entdecken, da dieses das Äquivalentgewicht verändern würde) in Form eines leichten Pulvers vereinigt. Das Gemisch wurde mit 60 ml destilliertem Wasser versetzt und 1,5 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde anschließend filtriert, während es noch heiß. war. Der Feststoff wurde mit Wasser gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten wurden verworfen, und der Feststoff wurde erneut in 50 ml destilliertem Wasser suspendiert und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das gerührte Gemisch mit weiteren 20 ml destilliertem Wasser versetzt und anschließend 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde filtriert, während es noch heiß war, und der Feststoff wurde mit destilliertem Wasser gewaschen. Er wurde dann über Nacht in einem Vakuumtrockenschrank bei 1020C getrocknet, und man erhielt das gewünschte Produkt als Komplex mit Mg(OH)2 und H2O: .
Cj4H6N2O6Mg2.1/2 Mg(OH)2 . 2 1/2 H2O, Molekulargewicht .421,02
gemäß Analyse (C, H, N, Mg).
Spektraldaten im sichtbaren UV bei einem pH-Wert von 7 bis 7,5: Λ = 361 nm, £= 2,2x104.
Beispiel 3
Distrontiumsalz von 5,5'-Azobis—salicylsäure (Formel V: M*+ = Strontium"'"'') -
In einem Rundkolben mit einem Fassungsvermögen von 500 ml, der einen magnetischen Rührer enthielt, wurden 6,24 g (20,65 mMol) 5,5'-Azobis-salicylsäure unter Zusatz von
-:- . 3U9359
200 ml destilliertem Wasser mit 41,3 mMol Sr(OH)2, das hydratisiert war (der Strontiumgehalt wurde analysiert, um das Ausmaß der Hydratation und damit das Molekulargewicht sicherzustellen) vereinigt. Das Gemisch wurde 16 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde
anschließend filtriert,, während es noch heiß war, und der Feststoff wurde mit destilliertem Wasser gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten wurden verworfen, k* . und der Feststoff wurde in 100 ml destilliertem Wasser erneut suspendiert und 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde anschließend für einen Augenblick zum Sieden erhitzt und filtriert, während es noch heiß war. Der Feststoff wurde mit destilliertem Wasser gewaschen und anschließend über Nacht bei 1050C in einem Vakuumtrockenschrank getrocknet. Das gewünschte Produkt wurde als ein Komplex mit Sr(OH)- und H2O erhalten und hatte gemäß Analyse (C, H, N, Sr) die Formel: C14H6N2O6Sr2 . 1/12 Sr(OH)2 .11/2 H2O mit einem Molekulargewicht von 510,61.
Spektraldaten im sichtbaren UV: λ .= 360 nut, t v £V 2,1x10 .
25
30

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1. Pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung oder Verhinderung von entzündlichen Darmkrankheiten, enthaltend 5,5'-Azobis-salicylsäure oder eines ihrer pharmakologisch verträglichen Salze zusammen mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
    2. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff das Calciumsalz der 5,5'-Azobis-salicylsäure enthält.
    3. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff das Magnesiumsalz der 5,5'-Azobissalicylsäure enthält-.
    4. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff das Strontiumsalz der 5,5'-Azobissalicylsäure enthält.
    5J Salze der 5,5'-Azobis-salicylsäure mit den Formeln:
    N=N
    N=N
    VI
    -:- '·-' -:· 3K9359
    _ ο —
    worin M + ein zweiwertiges Erdalkalimetall bedeutet.
    6, Dicalciumsalz von 5,5'-Azobis-salicylsäure. 5 7. Dimagnesiumsalz von SjS'-AzobisT-salicylsäure.
    8. Distrontiumsalz von 5,5'-Azobis-salicylsäure.
    9. Dialuminiumsalz von 5,5'-Azobis-salicylsäure 10 mit der Formel VI.
    10. Verfahren zur Herstellung der Salze nach einem der Ansprüche 5 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß man 5/5'-Azobis-salicylsäure zusammen mit einem Oxid 15 oder Hydroxid eines Erdalkalimetalls oder mit Aluminiumhydroxid am Rückfluß erhitzt.
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