CN105985259B - 偶氮苯甲酸类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种偶氮苯甲酸类化合物，该化合物为式(1)所示结构的化合物。本发明还提供了一种式(1)所示结构的化合物的制备方法。本发明还提供了所述的偶氮苯甲酸类化合物或其药学上可接受的盐和药物复合物作为G蛋白偶联受体35激动剂的应用。本发明还提供了所述的偶氮苯甲酸类化合物或其药学上可接受的盐和药物复合物在制备预防和/或治疗炎症、哮喘、帕金森病、心血管病及肠癌的药物中的应用。本发明提供的该偶氮苯甲酸类化合物具有较高的G蛋白偶联受体35靶向性。
Description
技术领域
本发明涉及偶氮苯甲酸类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
GPR35(G-蛋白偶联受体35)是一类含有309个氨基酸的G蛋白偶联受体，在多种器官中如：胃、肠胃组织、肥胖细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞等均有表达。GPR35在很多疾病中扮演着重要作用，如高血压、冠状动脉疾病、哮喘、疼痛、炎症性肠病以及癌症等。研究发现人类肥胖细胞在IGE抗体的作用下、人巨嗜细胞在芘的作用下、有缺陷的心脏细胞、胃癌细胞中均可以发现GPR35的增多(上调)。因此，寻找GPR35配体对于阐明GPR35的生理和病理作用非常重要。目前已经发现的GPR35激动剂有：平喘药色苷酸和双香豆素、利尿剂布美他尼和速尿灵、治疗帕金森病的儿茶酚转移酶抑制剂药物恩他卡朋、镇痛剂尼氟酸；一些含量丰富的植物素如：杨梅酮、桑色素、没食子酸、五倍子酸对GPR35也有中等的激活作用；然而，仍未发现一种较好的靶向GPR35的药物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种能够较好地靶向G蛋白偶联受体35的偶氮苯甲酸类化合物及其制备方法和应用。
为了实现上述目的，本发明提供一种偶氮苯甲酸类化合物，其中，该化合物为式(1)所示结构的化合物：
其中，R1为氢、C1-C4的烷基、C1-C4的烷氧基、卤素、硝基或羧基；R2、R3和R4各自独立地为氢、C1-C4的烷基、C1-C4的烷氧基、C1-C4的羟烷基、卤素、硝基或羧基；且R1、R2、R3和R4不同时为氢。
本发明还提供了一种式(1)所示结构的化合物的制备方法，其中，该方法包括：
(1)在无机酸存在下，将式(2)所示结构的化合物与重氮化剂进行重氮化反应；
(2)在碱金属氢氧化物存在下，将所述重氮化反应所得产物混合物与水杨酸进行接触反应；
(3)将所述接触反应后的产物混合物进行酸化；
其中，R1为氢、C1-C4的烷基、C1-C4的烷氧基、卤素、硝基或羧基；R2、R3和R4各自独立地为氢、C1-C4的烷基、C1-C4的烷氧基、C1-C4的羟烷基、卤素、硝基或羧基；且R1、R2、R3和R4不同时为氢。
本发明还提供了上述偶氮苯甲酸类化合物或其药学上可接受的盐或药物复合物或者由上述方法制得的式(1)所示结构的化合物或其药学上可接受的盐或药物复合物作为G蛋白偶联受体35激动剂的应用。
本发明还提供了上述偶氮苯甲酸类化合物或其药学上可接受的盐或药物复合物或者由上述方法制得的式(1)所示结构的化合物或其药学上可接受的盐或药物复合物在制备预防和/或治疗炎症(如炎症性肠病)、哮喘、帕金森病、心血管病及肠癌的药物中的应用。
本发明提供的上述式(1)所示结构的偶氮苯甲酸类化合物能够对G蛋白偶联受体35具有较好的靶向性，从而可以用于预防和/或治疗炎症(如炎症性肠病)、哮喘、帕金森病、心血管病及肠癌。
本发明的其它特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。
具体实施方式
以下对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
本发明提供一种偶氮苯甲酸类化合物，其中，该化合物为式(1)所示结构的化合物：
其中，R1为氢、C1-C4的烷基、C1-C4的烷氧基、卤素、硝基或羧基；R2、R3和R4各自独立地为氢、C1-C4的烷基、C1-C4的烷氧基、C1-C4的羟烷基、卤素、硝基或羧基；且R1、R2、R3和R4不同时为氢。
根据本发明，尽管式(1)所示结构的化合物都具有靶向G蛋白偶联受体35的活性，特别是GPR35。但是为了获得具有更优良的GPR35靶向活性和药物活性的偶氮苯甲酸类化合物，优选情况下，上述式(1)所示结构的化合物中，R1为氢、C1-C3的烷基、C1-C3的烷氧基、卤素、硝基或羧基。R1更优选为氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、硝基或羧基。
优选情况下，上述式(1)所示结构的化合物中，R2、R3和R4各自独立地为氢、C1-C3的烷基、C1-C3的烷氧基、C1-C3的羟烷基、卤素、硝基或羧基。更优选地，R2、R3和R4各自独立地为氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、碘、硝基、羧基、羟甲基或羟乙基。更进一步优选地，R2、R3和R4各自独立地为氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、硝基或羧基。
在本发明的一种优选的实施方式中，R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、甲基、甲氧基、氟、氯、溴、硝基或羧基。
应当理解的是，上述优选的技术方案中，式(1)所示结构的化合物都应当满足R1、R2、R3和R4不同时为氢的前提条件；更优选地，R1、R2和R3也不同时为氢。
在本发明的一种特别优选的实施方式中，所述偶氮苯甲酸类化合物为下式所示结构的化合物中的一种：
特别是上述式(1-5)、式(1-7)、式(1-9)、式(1-10)和式(1-11)具有更高的靶向G蛋白偶联受体35的活性。
本发明还提供了式(1)所示结构的化合物的制备方法，其中，该方法包括：
(1)在无机酸存在下，将式(2)所示结构的化合物与重氮化剂进行重氮化反应；
(2)在碱金属氢氧化物存在下，将所述重氮化反应所得产物混合物与水杨酸进行接触反应；
(3)将所述接触反应后的产物混合物进行酸化；
其中，R1为氢、C1-C4的烷基、C1-C4的烷氧基、卤素、硝基或羧基；R2、R3和R4各自独立地为氢、C1-C4的烷基、C1-C4的烷氧基、C1-C4的羟烷基、卤素、硝基或羧基；且R1、R2、R3和R4不同时为氢。
根据本发明，在上述制备方法中，R1、R2、R3和R4的优选的组合情况如前述的偶氮苯甲酸类化合物中优选的情况一致，这里不再赘述。
根据本发明，作为制备上述式(1)所示结构的化合物的反应物的式(2)所示结构的化合物，可以根据具体的式(1)所示结构的化合物进行选择，例如式(2)所示结构的化合物可以为5-氨基-2-甲基苯甲酸、4-氨基-邻苯二甲酸、5-氨基-2-氯苯甲酸、5-氨基-2-硝基苯甲酸、5-氨基-2-氟苯甲酸、5-氨基-2-溴苯甲酸、3-氨基-5-硝基苯甲酸、3-氨基-5-甲基苯甲酸、3-氨基-5-甲氧基苯甲酸、3-氨基-5-溴苯甲酸和3-氨基-5-甲氧基苯甲酸中的一种或多种。
根据本发明，上述式(2)所示结构的化合物可以是市售品，也可以通过本领域常规的方法合成得到(例如Textbook of Practical Organic Chemistry书中所记载的)，这里不再赘述。
根据本发明，优选情况下，式(2)所示结构的化合物、重氮化剂和以H计的无机酸的摩尔比为1：1-2.5：3-10，优选为1：1-2：3-7，优选为1：1-1.5：3-7，更优选为1：1-1.2：3-4。其中，以H计的无机酸是指以所述无机酸中H元素的摩尔量来表示无机酸的摩尔量，例如1molH2SO4，当以H计的H2SO4表示时，则该以H计的H2SO4的摩尔量为2mol。
其中，本发明对所述无机酸并没有特别的限定，可以为重氮化反应所采用常规的无机酸，例如可以为盐酸、硫酸和氢溴酸中的一种或多种，优选为盐酸和/或硫酸。所述无机酸可以以无机酸的水溶液的形式加入到反应体系中，其中，所述无机酸的水溶液的浓度可以为3-8mol/L，优选采用4-6-mol/L的盐酸水溶液或2-6mol/L的硫酸水溶液作为本发明的无机酸的水溶液加入到反应体系中。
其中，本发明对所述重氮化剂并没有特别的限定，可以为重氮化反应所采用常规的重氮化剂，例如可以为亚硝酸钠(NaNO2)、亚硝酸钾(KNO2)、亚硝酸锂(LiNO2)和亚硝酸(HNO2)中的一种或多种，优选为NaNO2。所述重氮化剂可以以重氮化剂的固体的形式或水溶液的形式加入到反应体系中，为了更为充分地进行重氮化反应，优选以重氮化剂的水溶液的形式加入到反应体系中。其中，所述重氮化剂的水溶液的浓度可以为10-50重量％。
根据本发明，为了更高收率地制得本发明的式(1)所示结构的化合物，上述制备方法优选先将式(2)所示结构的化合物和所述无机酸接触，以得到铵盐，再加入所述重氮化剂进行重氮化反应。为了更为充分地进行重氮化反应，优选逐滴加入所述重氮化剂的水溶液，由于所述重氮化反应为放热反应，而该重氮化剂的水溶液的滴加速度将使得在反应体系温度在10℃以下。由于重氮化反应的速率较快，该滴加重氮化剂的水溶液的过程优选在低温下进行，例如可以在0-10℃的温度下进行滴加步骤。
根据本发明，优选情况下，所述重氮化反应的条件包括：温度为0-10℃，时间为1-50min。优选地，所述重氮化反应的时间为1-40min，更优选为10-30min。在本发明中，如果采用将重氮化剂的水溶液滴加到反应体系中的方法，定义所述重氮化反应的反应时间为不包括上述加入重氮化剂的水溶液所消耗的滴加时间。
根据本发明，步骤(2)直接将步骤(1)的重氮化反应所得产物混合物与水杨酸进行接触反应，并没有将步骤(1)所得重氮盐纯化出来。对于本发明的化合物来说，这样不仅不会降低后续所得的式(1)所示结构的化合物的纯度，而且可以提高收率。
根据本发明，优选情况下，步骤(2)中，式(2)所示结构的化合物和水杨酸的用量的摩尔比为1：0.5-1.5，更优选为1：0.8-1。
根据本发明，步骤(2)的接触反应是在碱金属氢氧化物存在下进行的，所述碱金属氢氧化物例如可以为氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂中的一种或多种，优选为氢氧化钠。本发明对所述碱金属氢氧化物的用量没有特别的限定，可以根据具体的反应物进行选择，优选地，式(2)所示结构的化合物和所述碱金属氢氧化物的用量的摩尔比为1：3-10，优选为1：4-8。
该碱金属氢氧化物可以任何形式参与到所述接触反应中，但是为了促进所述接触反应的进行，优选情况下，将所述碱金属氢氧化物和水杨酸在水中混合以得到含有水杨酸的碱性溶液。优选情况下，所述含有水杨酸的碱性溶液中，水杨酸(包括水杨酸的碱金属盐)的浓度为0.1-2mol/L；优选地所述碱性氢氧化物(包括将水杨酸中和了的那部分碱性氢氧化物)的浓度为10-20重量％。
根据本发明，为了保持反应液体系为碱性，优选情况下，所述接触反应的加料方式为将步骤(1)反应所得产物混合物逐滴加入到上述含有水杨酸的碱性溶液中，其滴加速率使得反应体系温度在10℃以下。
根据本发明，优选情况下，所述接触反应的条件包括：温度为0-10℃，时间为10min-5h。更优选地，所述接触反应的时间为1-4h，更优选为1.5-3.5h，更进一步优选为2-3h。在本发明中，如果采用将步骤(1)反应所得产物混合物逐滴加入到上述含有水杨酸的碱性溶液中的形式进行加料，定义所述接触反应的时间不包括上述滴加消耗的时间。
根据本发明，上述接触反应后将得到式(1)所示结构的化合物的碱金属盐，其为溶于水的，为了能够将种式(1)所示结构的化合物从水溶液中提取出来，需要进行步骤(3)的酸化。其中，对所述酸化采用的酸没有特别的限定，只要能够将式(1)所示结构的化合物的碱金属盐转化为相应的酸即可，例如可以为盐酸、硫酸和氢溴酸中的一种或多种。
其中，所述酸化对酸的用量没有特别的限定，只要能够将式(1)所示结构的化合物的碱金属盐转化为相应的酸即可，例如所述酸化时酸的用量使得酸化体系的pH为2以下。
本发明对上述酸化处理的方式并没有特别限定，可以待所述接触反应结束后直接向所述接触反应的反应体系中加入酸进行酸化，因此，该酸化的温度可以为所述接触反应后的反应体系的温度，也可以为室温(15-40℃)。
尽管本发明提供了上述偶氮苯甲酸类化合物，但是应当理解的，本发明还提供了上述偶氮苯甲酸类化合物的药学上可接受的盐和药物复合物。其中，上述偶氮苯甲酸类化合物的药学上可接受的盐优选为上述偶氮苯甲酸类化合物的药学上可接受的钠盐，更优选为下式所示结构的盐中的一种，或者下述结构所示的盐的单羧酸钠盐中的一种：
本发明还提供了上述偶氮苯甲酸类化合物或其药学上可接受的盐和药物复合物或者由所述制备方法制得的式(1)所示结构的化合物或其药学上可接受的盐和药物复合物作为G蛋白偶联受体35激动剂的应用。
所述GPR35激动剂是指能与GPR35结合，且可使GPR35激动的化合物，从而表现出相应的生理效应或药理作用，在炎症、哮喘、帕金森病、心血管病及肠癌的病灶部分存在大量的这样的GPR35。从而使得作为GPR35激动剂的本发明的上述偶氮苯甲酸类化合物或其药学上可接受的盐和药物复合物可以用于预防和/或治疗炎症(如炎症性肠病)、哮喘、帕金森病、心血管病及肠癌。
因此，本发明的另一个方面提供了上述偶氮苯甲酸类化合物或其药学上可接受的盐和药物复合物预防和/或治疗炎症(如炎症性肠病)、哮喘、帕金森病、心血管病及肠癌的药物中的应用。
以下将通过实施例对本发明进行详细描述。
实施例1
本实施例用于说明本发明的偶氮苯甲酸类化合物及其制备方法。
将5-氨基-2-甲基苯甲酸(1.51g，10mmol)和6mL的盐酸水溶液(6mol/L)进行搅拌混合，在0℃、边搅拌边滴加3.8g的NaNO2水溶液(20重量％)，控制滴加速度以使温度不超过10℃，滴加完后反应30min得到重氮盐溶液；继续在0℃下，将此重氮盐溶液滴加到含水杨酸(1.24g，9mmol)的10重量％的NaOH水溶液(16mL)中，控制滴加速度以使温度不超过10℃，并继续在0℃下反应2h，然后向反应体系中加入6mol/L的盐酸水溶液至反应体系的pH为1，过滤，将滤饼用水洗涤得到式(1-1)所示结构的化合物(1.21g，收率90％)，黄色固体。Mp：295℃(分解)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.33(s,1H),8.23(s,1H),7.86(d,J＝7.2Hz,1H),7.84(d,J＝9.0Hz,1H),7.45(d,J＝7.8Hz,1H),6.80(d,J＝8.4Hz,1H).13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ170.9,168.6,150.2,142.4,140.6,132.4,132.2,126.5,126.0,124.5,123.2,119.4,117.6。
实施例2
本实施例用于说明本发明的偶氮苯甲酸类化合物及其制备方法。
将4-氨基-邻苯二甲酸(0.97g，5mmol)和3mL的盐酸水溶液(6mol/L)进行搅拌混合，在0℃、边搅拌边滴入2g的NaNO2水溶液(20重量％)，控制滴加速度以使温度不超过10℃，滴加完后反应40min得到重氮盐溶液；继续在0℃下，将此重氮盐溶液滴加到含水杨酸(0.69g，10mmol)的10重量％的NaOH水溶液(15mL)中，控制滴加速度以使温度不超过10℃，并继续在0℃下反应3.5h，然后向反应体系中加入5mol/L的盐酸水溶液至反应体系的pH为2，过滤，滤饼用水洗涤得到式(1-2)所示结构的化合物(1.14g，收率69％)，黄色固体。Mp：298-299℃(分解)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.39(d,J＝2.2Hz,1H),8.09-8.02(m,3H),7.91(d,J＝8.2Hz,1H),7.07(d,J＝8.9Hz,1H)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ171.0,168.0,168.0,166.1,152.7,143.7,134.4,134.0,130.1,128.5,126.5,124.5,121.5,118.4,115.5。
实施例3
本实施例用于说明本发明的偶氮苯甲酸类化合物及其制备方法。
将5-氨基-2-氯苯甲酸(1.72g，10mmol)和6mL的盐酸水溶液(6mol/L)进行搅拌混合，在5℃、边搅拌边滴加5.1g的NaNO2水溶液(15重量％)，控制滴加速度以使温度不超过10℃，滴加完后反应15min得到重氮盐溶液；继续在5℃下，将此重氮盐溶液滴加到含水杨酸(1.66g，12mmol)的15重量％的NaOH水溶液(12mL)中，控制滴加速度以使温度不超过10℃，并继续在5℃下反应1.5h，然后向反应体系中加入6mol/L的盐酸水溶液至反应体系的pH为1.5，过滤，将滤饼用水洗涤得到式(1-3)所示结构的化合物(2.7g，收率84％)，黄色固体。Mp：260-261℃(分解)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.37(s,1H),8.23(s,1H),8.10(d,J＝3.0Hz,1H),8.00(d,J＝6.0Hz,1H),7.77(s,1H),7.18(d,J＝9.0Hz,1H)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ171.2,166.0,164.0,150.0,144.3,133.8,132.3,131.9,129.0,126.3,125.9,124.1,118.4,113.8。
实施例4
本实施例用于说明本发明的偶氮苯甲酸类化合物及其制备方法。
将5-氨基-2-硝基苯甲酸(0.36g，2mmol)和1.2mL的盐酸水溶液(6mol/L)进行搅拌混合，在0℃、边搅拌滴加0.53g的NaNO2水溶液(30重量％)，控制滴加速度以使温度不超过10℃，滴加完后反应25min得到重氮盐溶液；继续在0℃下，将此重氮盐溶液滴加到含水杨酸(0.28g，2mmol)的10重量％的NaOH水溶液(6mL)中，控制滴加速度以使温度不超过10℃，并继续在0℃下反应1.5h，然后向反应体系中加入6mol/L的盐酸水溶液至反应体系的pH为1，过滤，将滤饼用水洗涤得到式(1-4)所示结构的化合物(0.44g，收率67％)，黄色固体。Mp：295℃(分解)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.34(d,J＝2.4Hz,1H),8.12(dd,J＝8.7Hz,1H),8.06(s,1H),8.03(d,J＝7.8Hz,1H),7.59(dd,J＝2.4,8.7Hz,1H),6.76(d,J＝8.7Hz,1H).13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ172.2,170.2,165.8,154.3,147.2,142.0,130.1,127.8,127.4,125.4,124.7,121.7,118.8,118.7。
实施例5
本实施例用于说明本发明的偶氮苯甲酸类化合物及其制备方法。
将5-氨基-2-氟苯甲酸(0.496g，3.2mmol)和1.8mL的盐酸水溶液(6mol/L)进行搅拌混合，在0℃、边搅拌边滴加2.93g的KNO2水溶液(10重量％)，控制滴加速度以使温度不超过10℃，滴加完后反应25min得到重氮盐溶液；继续在0℃下，将此重氮盐溶液(滴加到含水杨酸(0.35g，2.5mmol)的10重量％的KOH水溶液(6mL)中，控制滴加速度以使温度不超过10℃，并继续在0℃下反应2h，然后向反应体系中加入6mol/L的盐酸水溶液至反应体系的pH为1，过滤，将滤饼用水洗涤得到式(1-5)所示结构的化合物(0.815g，收率89％)，棕色固体。Mp：245℃(分解)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.28-8.34(m,2H),8.05-8.15(m,2H),7.50-7.56(m,1H),7.12-7.18(m,1H).13CNMR(75MHz,DMSO-d6)δ171.2,164.4(d,J＝3.2Hz),163.9，162.2(d,J＝262.6Hz),147.8(d,J＝3.3Hz),144.1,128.9,128.5(d,J＝10.9Hz),126.0,125.3,120.2(d,J＝11.7Hz),118.4,118.2(d,J＝19Hz),113.8。
实施例6
本实施例用于说明本发明的偶氮苯甲酸类化合物及其制备方法。
将5-氨基-2-溴苯甲酸(0.67g，3.1mmol)和1.8mL的硫酸水溶液(6mol/L)进行搅拌混合，在10℃、边搅拌边滴加1.19g的NaNO2水溶液(20重量％)，控制滴加速度以使温度不超过10℃，滴加完后反应30min得到重氮盐溶液；继续在10℃下，将此重氮盐溶液滴加速度滴加到含水杨酸(0.41g，3mmol)的10重量％的NaOH水溶液(6mL)中，控制滴加速度以使温度不超过10℃，并继续在10℃下反应3h，然后向反应体系中加入6mol/L的硫酸水溶液至反应体系的pH为1，过滤，将滤饼用水洗涤得到式(1-6)所示结构的化合物(1.02g，收率94％)，褐色固体。Mp：250℃(分解)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.37(d,J＝2.1Hz,1H),8.17(d,J＝1.8Hz,1H),8.10(dd,J＝2.1,9.0Hz,1H),7.88-7.96(m,2H),7.16(d,J＝8.9Hz,1H).13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ171.2,166.7,164.0,150.4,144.3,135.1,134.6,129.0,126.3,125.8,123.9,122.4,118.5,113.8。
实施例7
本实施例用于说明本发明的偶氮苯甲酸类化合物及其制备方法。
将3-氨基-5-硝基苯甲酸(0.36g，2mmol)和1.5mL的盐酸水溶液(4mol/L)进行搅拌混合，在3℃、边搅拌边滴加0.76g的NaNO2水溶液(20重量％)，控制滴加速度以使温度不超过10℃，滴加完后反应20min得到重氮盐溶液；继续在3℃下，将此重氮盐溶液滴加到含水杨酸(0.28g，2mmol)的10重量％的NaOH水溶液(4mL)中，控制滴加速度以使温度不超过10℃，并继续在3℃下反应2.5h，然后向反应体系中加入6mol/L的盐酸水溶液至反应体系的pH为1，过滤，将滤饼用水洗涤得到式(1-7)所示结构的化合物(0.5g，收率76％)，黄色固体。Mp：245℃(分解)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.67-8.72(m,3H),8.42(d,J＝2.4Hz,1H),8.06(dd,J＝2.4,9.0Hz,1H),7.01(d,J＝9.0Hz,1H).13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ170.7,168.1,165.0,152.7,148.8,142.9,133.6,128.1,127.4,124.0,119.5,118.6,116.6。
实施例8
本实施例用于说明本发明的偶氮苯甲酸类化合物及其制备方法。
将3-氨基-5-甲基苯甲酸(0.35g，2.3mmol)和1.6mL的盐酸水溶液(5mol/L)进行搅拌混合，在0℃、边搅拌边滴入0.87g的NaNO2水溶液(20重量％)，控制滴加速度以使温度不超过10℃，滴加完后反应10min得到重氮盐溶液；继续在0℃下，将此重氮盐溶液滴加到含水杨酸(0.3g，2.2mmol)的10重量％的NaOH水溶液(5mL)中，控制滴加速度以使温度不超过10℃，并继续在0℃下反应3h，然后向反应体系中加入6mol/L的盐酸水溶液至反应体系的pH为1，过滤，将滤饼用水洗涤得到式(1-8)所示结构的化合物(0.52g，收率79％)，褐色固体。Mp：265℃(分解)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.31(d,J＝2.4Hz,1H),8.11-8.14(m,1H),7.93(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),7.88-7.91(m,1H),7.85-7.88(m,1H),6.92(d,J＝8.8Hz,1H)。
实施例9
本实施例用于说明本发明的偶氮苯甲酸类化合物及其制备方法。
将3-氨基-5-甲氧基苯甲酸(0.35g，2.1mmol)和1.2mL的盐酸水溶液(6mol/L)进行搅拌混合，在2℃、边搅拌边滴入0.86g的NaNO2水溶液(20重量％)，控制滴加速度以使温度不超过10℃，滴加完后反应20min得到重氮盐溶液；继续在2℃下，将此重氮盐溶液滴加到含水杨酸(0.28g，2mmol)的10重量％的NaOH水溶液(4mL)中，控制滴加速度以使温度不超过10℃，并继续在2℃下反应3h，然后向反应体系中加入5mol/L的盐酸水溶液至反应体系的pH为2，过滤，将滤饼用水洗涤得到式(1-9)所示结构的化合物(0.6g，收率95％)，黄色固体。Mp：252℃(分解)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.37(d,J＝2.4Hz,1H),8.10(dd,J＝2.4,8.7Hz,1H),7.98(s,1H),7.65(t,J＝1.95Hz,1H),7.59(d,J＝1.2Hz,1H),7.15(d,J＝9.0Hz,1H),3.92(s,1H).13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ171.3,166.5,163.9,159.9,152.9,144.1,132.9,128.8,126.2,118.3,116.8,115.5,113.6,111.3,55.6。
实施例10
本实施例用于说明本发明的偶氮苯甲酸类化合物及其制备方法。
将3-氨基-5-溴苯甲酸(1.07g，5mmol)和3.2mL的盐酸水溶液(6mol/L)进行搅拌混合，在5℃、边搅拌边滴入3.8g的NaNO2水溶液(20重量％)，控制滴加速度以使温度不超过10℃，滴加完后反应30min得到重氮盐溶液；继续在5℃下，将此重氮盐溶液滴加到含水杨酸(0.69g，5mmol)的10重量％的NaOH水溶液(8mL)中，控制滴加速度以使温度不超过10℃，并继续在5℃下反应2h，然后向反应体系中加入6mol/L的盐酸水溶液至反应体系的pH为1，过滤，将滤饼用水洗涤得到式(1-10)所示结构的化合物(1.46g，收率80％)，黄色固体。Mp：252℃(分解)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.37(d,J＝1.8Hz,1H),8.30(s,1H),8.21(d,J＝1.5Hz,1H),8.14(s,1H),8.08(dd,J＝1.5Hz,8.7Hz,1H),7.13(d,J＝8.7Hz,1H)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ171.2,165.3,164.9,152.7,143.8,133.9,133.1,128.6,127.9,126.7,122.4,122.3,118.2,114.5；MS-ESI(m/z)calcd for C14H9BrN2O5[M-H]-362.97,found363.01。
实施例11
本实施例用于说明本发明的偶氮苯甲酸类化合物及其制备方法。
将3-氨基-5-甲氧基苯甲酸(1.71g，10mmol)和5mL的盐酸水溶液(6mol/L)进行搅拌混合，在0℃、边搅拌边滴入3.8g的NaNO2水溶液(20重量％)，控制滴加速度以使温度不超过10℃，滴加完后反应25min得到重氮盐溶液；继续在0℃下，将此重氮盐溶液滴加到含水杨酸(1.38g，10mmol)的10重量％的NaOH水溶液(16mL)中，控制滴加速度以使温度不超过10℃，并继续在0℃下反应2h，然后向反应体系中加入6mol/L的盐酸水溶液至反应体系的pH为1，过滤，将滤饼用水洗涤得到式(1-11)所示结构的化合物(3.07g，收率94％)，黄色固体。Mp：252-257℃(分解)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.40(s,1H),8.19(s,1H),7.97(dd,J＝17.8Hz,J＝8.0Hz,2H),7.80(d,J＝8.2Hz,1H),6.87(d,J＝8.7Hz,1H)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ170.7,170.0,166.3,148.0,142.8,137.0,130.9,130.6,127.6,127.0,118.8,118.3,117.9。
测试例1
人结肠癌细胞株(HT-29，购自美国细胞培养收藏中心货号HTB-38)在添加有10重量％的胎牛血清(invitrogen#16000-069)、4.5g/L的葡萄糖、2mM的谷氨酰胺及100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素的McCoy 5A培养基(购自invitrogen#16600-082)中于37℃下空气(含5体积％的CO2)的条件下进行培养。Tango试验GPR35-bla U2OS细胞(invitrogen公司#K1872)在添加有10重量％的透析胎牛血清(invitrogen#26400-044)、0.1μM NEAA(非必须氨基酸invitrogen#11140-050)、25μM羟乙基哌嗪乙硫磺酸(pH 7.3)、1mM丙酮酸钠、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素、200μg/mL博莱霉素、50μg/mL潮霉素和100μg/mL遗传霉素(geneticin)的McCoy 5A培养基(购自invitrogen#16600-082)中于37℃下5体积％CO2中进行培养。
采用康宁公司的系统(Corning Inc.,Corning,NY,USA)进行动态质量重新分布(DMR)实验。(此系统通过光栅生物传感器共振波长的位移(pm)记录配体诱导的活细胞的动态质量重新分布信号，所获得的DMR信号是实时动力学响应信号，可以全面了解细胞内配体与受体的相互作用以及所导致的功能性变化)。DMR试验是基于整个细胞的表型反应进行的，其主要的过程包括：在384孔的生物传感器板中，每个孔放30,000个HT-29细胞，培养一个晚上，GPR35-bla U2OS细胞每个孔放18,000细胞培养一个晚上，这些细胞清洗两次之后放于汉克的平衡盐溶液中(1×HBSS)，再在系统中培养1小时。DMR采集2分钟的基线之后加入化合物，之后1小时监测化合物的加入导致的信号响应(所有的DMR信号均进行了背景校正)，EC50值是半数有效浓度，是通过对DMR信号最大振幅经过处理后计算得到的。化合物的活性测试结果如下表1所示。
表1
| 化合物 | EC50(nM) |
| 5-氨基水杨酸 | 30902.9 |
| 式(1-1) | 346.7 |
| 式(1-2) | 1819.7 |
| 式(1-3) | 67.6 |
| 式(1-4) | 74.1 |
| 式(1-5) | 54.9 |
| 式(1-6) | 95.5 |
| 式(1-7) | 10.23 |
| 式(1-8) | 154.9 |
| 式(1-9) | 87.1 |
| 式(1-10) | 17.0 |
| 式(1-11) | 6.3 |
测试例2
Tango试验在GPR35-bla U2OS细胞株上进行，此细胞株可以对GPR35活化导致的β-抑制蛋白易位进行末端测量。在黑色的带有低浓度的荧光背景的384孔生物传感器板中，每孔放入10000个U2OS-GPR35-bla细胞在37℃下5体积％CO2中培养一个晚上，之后加入化合物刺激5小时，然后加入可渗透细胞的荧光共振能量转移物质(LiveBLAzerTMFRET,invitrogen#K1095)，2小时之后用维克多4板-读板器测量香豆素荧光比。通过同时测量的敏喘宁的最大响应值对结果进行归一化处理，敏喘宁的最大响应值设置为100％，化合物的活性测试结果如下表2所示。
表2
| 化合物 | EC50(μM) |
| 5-氨基水杨酸 | 无响应 |
| 式(1-1) | 14.13 |
| 式(1-2) | 33.11 |
| 式(1-3) | 4.27 |
| 式(1-4) | 2.34 |
| 式(1-5) | 1.17 |
| 式(1-6) | 2.82 |
| 式(1-7) | 1.55 |
| 式(1-8) | 8.51 |
| 式(1-9) | 7.24 |
| 式(1-10) | 7.76 |
| 式(1-11) | 3.39 |
从表1和表2的活性数据可以看出，上述式(1)所示结构的化合物都具有良好的靶向GPR35的活性，可以作为GPR35激动剂使用。式(1-1)-式(1-11)所示结构的化合物具有更高的靶向GPR35的活性，特别是式(1-7)、式(1-10)和式(1-11)所示结构的化合物具有异常优越的靶向GPR35的活性。上述式(1)所示结构的化合物都可以做为治疗炎症(如炎症性肠病)、哮喘、帕金森病、心血管病及肠癌的潜在药物。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。
Claims (13)
1.一种偶氮苯甲酸类化合物，其特征在于，该化合物为式(1)所示结构的化合物：
式(1)
其中，R1为氢、C1-C4的烷基、氟、溴、硝基或羧基；R2、R3和R4各自独立地为氢、C1-C4的烷基、C1-C4的烷氧基、卤素、硝基或羧基；且R1、R2、R3和R4不同时为氢。
2.根据权利要求1所述的偶氮苯甲酸类化合物，其中，R1为氢、甲基、乙基、氟、溴、硝基或羧基；R2、R3和R4各自独立地为氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、碘、硝基或羧基。
3.根据权利要求2所述的偶氮苯甲酸类化合物，其中，R2、R3和R4各自独立地为氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、硝基或羧基。
4.根据权利要求1所述的偶氮苯甲酸类化合物，其中，所述偶氮苯甲酸类化合物为下式所示结构的化合物中的一种：
式(1-1)式(1-2)
式(1-4)式(1-5)
式(1-6)式(1-7)
式(1-8)式(1-9)
式(1-10)式(1-11)
5.一种式(1)所示结构的化合物的制备方法，其特征在于，该方法包括：
(1)在无机酸存在下，将式(2)所示结构的化合物与重氮化剂进行重氮化反应；
(2)在碱金属氢氧化物存在下，将所述重氮化反应所得产物混合物与水杨酸进行接触反应；
(3)将所述接触反应后的产物混合物进行酸化；
式(1)
其中，R1为氢、C1-C4的烷基、氟、溴、硝基或羧基；R2、R3和R4各自独立地为氢、C1-C4的烷基、C1-C4的烷氧基、卤素、硝基或羧基；且R1、R2、R3和R4不同时为氢。
6.根据权利要求5所述的方法，其中，步骤(1)中，式(2)所示结构的化合物、重氮化剂和以H计的无机酸的摩尔比为1：1-2.5：3-10。
7.根据权利要求6所述的方法，其中，所述重氮化剂为亚硝酸钠、亚硝酸钾、亚硝酸锂和亚硝酸中的一种或多种。
8.根据权利要求7所述的方法，其中，所述无机酸为盐酸、硫酸和氢溴酸中的一种或多种。
9.根据权利要求5所述的方法，其中，步骤(2)中，式(2)所示结构的化合物和水杨酸的用量的摩尔比为1：0.5-1.5。
10.根据权利要求5所述的方法，其中，所述重氮化反应的条件包括：温度为0-10℃，时间为1-50min。
11.根据权利要求5所述的方法，其中，所述接触反应的条件包括：温度为0-10℃，时间为10min-5h。
12.权利要求1-4中任意一项所述的偶氮苯甲酸类化合物或其药学上可接受的盐或药物复合物作为G蛋白偶联受体35激动剂的应用。
13.权利要求1-4中任意一项所述的偶氮苯甲酸类化合物或其药学上可接受的盐或药物复合物在制备预防和/或治疗炎症、哮喘、帕金森病、心血管病及肠癌的药物中的应用。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |