CN107522742B

CN107522742B - 一种Brigatinib关键中间体的均相“一锅法”制备方法

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Publication number: CN107522742B
Application number: CN201710984185.8A
Authority: CN
Inventors: 周海平; 邱岳进; 包小波; 刘巧云; 倪迎港
Original assignee: Changzhou Vocational Institute of Engineering
Current assignee: Changzhou Vocational Institute of Engineering
Priority date: 2017-10-20
Filing date: 2017-10-20
Publication date: 2019-10-18
Anticipated expiration: 2037-10-20
Also published as: CN107522742A

Abstract

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种关于Brigatinib关键中间体(II)的均相“一锅法”制备方法。所述制备方法包括：将2‑碘苯胺与二甲基氧化膦在催化剂、缚酸剂作用下进行偶联反应，不经分离直接与2,4,5‑三氯嘧啶进行取代反应。然后经萃取、水洗、干燥、抽滤、浓缩得到粗品，通过重结晶得到(2‑((2,5‑二氯嘧啶‑4‑基)氨基)苯基)二甲基氧化膦(II)。本发明将两步反应采用均相“一锅法”代替，中间不需要分离纯化，缩短步骤并简化操作，收率比现有技术提高；同时以重结晶代替柱层析纯化，减少了溶剂消耗和“三废”排放，适合工业化生产。

Description

一种Brigatinib关键中间体的均相“一锅法”制备方法

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种关于Brigatinib关键中间体(II)的均相“一锅法”制备方法。

背景技术

Brigatinib，商品名为Alunbrig，由现属于武田制药的Ariad制药公司研发上市，在2017年4月获FDA批准用于经克唑替尼(Crizotinib)治疗后病情进展的，或对克唑替尼不能耐受的间变性淋巴瘤激酶阳性(ALK+)的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。此外，在研适应症还包括纤维肉瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤和间变性大细胞淋巴瘤等。据ThomsonReuters数据统计预测，Brigatinib在2017年将会取得4533万美元的销售额，随后逐年上升，到2021年年销售额将达到4.78亿美元，具有很好的市场前景。

Brigatinib的化学名为：5-氯-N2-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-2-甲氧基苯基]-N4-[2-(二甲基亚膦酰)苯基]-2,4-嘧啶二胺(I)，结构式(I)如下所示：

专利WO2009143389首次报道了(I)的结构及合成方法，文献(J.Med.Chem.2016,59,4948-4964)及国际专利US2015225436，WO201665028等也报道了(I)的合成方法。在目前报道的关于(I)的合成方法如下：

目前关于关键中间体(II)的合成方法是由2-碘苯胺与二甲基氧化膦在醋酸钯/Xantphos催化下，以K₃PO₄为缚酸剂，偶联得到(2-氨基苯基)二甲基氧化膦(IV)，再与2,4,5-三氯嘧啶反应得到(2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦(II)。合成路线如下：

上述关于(II)的合成方法在实际过程中存在明显的缺陷：1)中间体(IV)的合成过程反应不完全、效率低，需要柱层析纯化。2)收率不高，两步反应总收率仅为49.9％(J.Med.Chem.2016,59,4948-4964)，且操作流程复杂，费时费力，不利于工业化生产。

由上可知，现有技术存在产率不高、效率低和操作繁琐的缺陷，是目前影响Brigatinib中间体(II)工业化生产的重要因素。开发新的制备方法以提高中间体(II)的产率和合成效率，是急需解决的技术问题。

发明内容

鉴于现有方法中存在上述技术问题，本发明的目的是开发一种操作简便、效率高、收率好、产品质量稳定和环境友好的关于(II)的制备方法。

本发明提供了一种关于Brigatinib关键中间体(II)的“一锅法”制备方法，所述制备方法包括：

将2-碘苯胺与二甲基氧化膦在催化剂、缚酸剂作用下进行偶联反应，不经分离直接与2,4,5-三氯嘧啶进行取代反应。然后经萃取、水洗、干燥、抽滤、浓缩得到粗品，通过重结晶得到(2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦(II)。

本发明所述的制备方法中，2-碘苯胺：二甲基氧化膦：2,4,5-三氯嘧啶的投料摩尔比为1:1.1:1.2。

偶联反应温度为80～120℃，优选为90～100℃。

偶联反应的催化剂选自醋酸钯/Xantphos、四(三苯基膦)钯、醋酸钯/三苯基膦，优选为醋酸钯/Xantphos；缚酸剂选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、三乙烯二胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、4-二甲氨基吡啶、吡啶、N-甲基吗啉，优选为N,N-二异丙基乙胺。2-碘苯胺：缚酸剂的投料摩尔比为1:2～2.5，优选为1:2.2。

本发明所述的重结晶方法中，选用由乙酸乙酯和石油醚组成的混合溶剂，优选两者的体积比为乙酸乙酯：石油醚＝1：2。

与现有技术相比，本发明所述的关于Brigatinib的关键中间体(II)制备方法的有益效果包括以下几个方面：1)将两步反应采用均相“一锅法”代替，中间不需要分离纯化，缩短步骤并简化操作；2)收率比现有技术提高(优选条件的收率为67.2％，高于文献J.Med.Chem.2016,59,4948-4964报道的49.9％)；3)以重结晶代替柱层析纯化，减少了溶剂消耗和“三废”排放。因此，本发明所述的制备方法操作简便、效率和收率高、环境友好，适合工业化生产。

本发明的制备方法需要采用均相反应，即液-液均相体系，否则无法通过“一锅法”合成以取得上述有益效果。

附图说明

图1为本发明实施例1中产物核磁氢谱图；

具体实施方式

实施例1

加入2-碘苯胺(17.5g,79.9mmol)与二甲基氧化膦(6.9g，88.5mmol)，醋酸钯(0.3g，1.3mmol)，Xantphos(0.77g，1.3mmol)，N,N-二异丙基乙胺(22.7g，175.8mmol)，DMF(50mL)，磁力搅拌。氮气保护下，加热至100℃反应6小时，经薄层色谱监测2-碘苯胺消耗完全。冷却至室温，加入2,4,5-三氯嘧啶(17.5g，95.9mmol)，加热至75℃反应6小时，经薄层色谱监测反应完全。冷却至室温，加水300mL，用5％盐酸调pH至5，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，碳酸氢钠溶液洗涤(100mL)，饱和氯化钠溶液洗涤(100mL×2)，无水硫酸钠干燥。抽滤，浓缩，得到棕黄色固体粗品，再用乙酸乙酯/石油醚(体积比1:2)重结晶得到近白色固体17g，收率67.3％。核磁氢谱数据(见图1)为¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ11.56(s,1H),8.66～8.70(m,1H),8.23(s,1H),7.57～7.64(m,1H),7.26～7.34(m,1H),7.16～7.22(m,1H),1.85(d,J＝15.0Hz,6H)。文献(J.Med.Chem.2016,59,4948-4964)值为¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.82(s,1H),8.45(s,1H),8.42(dd,J＝4.14,8.28Hz,1H),7.47～7.81(m,2H),7.24(t,J＝7.22Hz,1H),1.80(d,J＝13.68Hz,6H)。因此，核磁氢谱数据与文献报道一致。

实施例2

加入2-碘苯胺(8.6g,39.3mmol)与二甲基氧化膦(3.4g，43.6mmol)，四(三苯基膦)钯(0.92g，0.8mmol)，N,N-二异丙基乙胺(11.2g，86.7mmol)，DMF(30mL)，磁力搅拌。氮气保护下，加热至90℃反应8小时，经薄层色谱监测2-碘苯胺消耗完全。冷却至室温，加入2,4,5-三氯嘧啶(8.6g，47.0mmol)，加热至75℃反应6小时，经薄层色谱监测反应完全。冷却至室温，加水200mL，用5％盐酸调pH至5，乙酸乙酯萃取(70mL×3)，碳酸氢钠溶液洗涤(100mL)，饱和氯化钠溶液洗涤(100mL×2)，无水硫酸钠干燥。抽滤，浓缩，得到棕黄色固体粗品，再用乙酸乙酯/石油醚(体积比1:2)重结晶得到近白色固体6.8g，收率54.8％。

实施例3

加入2-碘苯胺(7.8g,35.6mmol)与二甲基氧化膦(3.1g，39.7mmol)，醋酸钯(0.13g，0.58mmol)，Xantphos(0.33g，0.57mmol)，N,N-二异丙基乙胺(9.2g，71.2mmol)，DMF(30mL)，磁力搅拌。氮气保护下，加热至100℃反应6小时，经薄层色谱监测2-碘苯胺消耗完全。冷却至室温，加入2,4,5-三氯嘧啶(7.8g，42.7mmol)，加热至75℃反应6小时，经薄层色谱监测反应完全。冷却至室温，加水200mL，用5％HCl调pH至5，乙酸乙酯萃取(70mL×3)，碳酸氢钠溶液洗涤(100mL)，饱和氯化钠溶液洗涤(100mL×2)，无水硫酸钠干燥。抽滤，浓缩，得到棕黄色固体粗品，再用乙酸乙酯/石油醚(体积比1:2)重结晶得到近白色固体6.6g，收率58.8％。

实施例4

加入2-碘苯胺(7.8g,35.6mmol)与二甲基氧化膦(3.1g，39.7mmol)，醋酸钯(0.13g，0.58mmol)，Xantphos(0.33g，0.57mmol)，N,N-二异丙基乙胺(11.5g，89.0mmol)，DMF(30mL)，磁力搅拌。氮气保护下，加热至100℃反应6小时，经薄层色谱监测2-碘苯胺消耗完全。冷却至室温，加入2,4,5-三氯嘧啶(7.8g，42.7mmol)，加热至75℃反应6小时，经薄层色谱监测反应完全。冷却至室温，加水200mL，用5％HCl调pH至5，乙酸乙酯萃取(70mL×3)，碳酸氢钠溶液洗涤(100mL)，饱和氯化钠溶液洗涤(100mL×2)，无水硫酸钠干燥。抽滤，浓缩，得到棕黄色固体粗品，再用乙酸乙酯/石油醚(体积比1:2)重结晶得到近白色固体6.2g，收率55.3％。

实施例5

加入2-碘苯胺(7.8g,35.6mmol)与二甲基氧化膦(3.1g，39.7mmol)，醋酸钯(0.13g，0.58mmol)，Xantphos(0.33g，0.57mmol)，N,N-二异丙基乙胺(10.1g，78.4mmol)，DMF(30mL)，磁力搅拌。氮气保护下，加热至80℃反应16小时，经薄层色谱监测2-碘苯胺消耗完全。冷却至室温，加入2,4,5-三氯嘧啶(7.8g，42.7mmol)，加热至75℃反应6小时，经薄层色谱监测反应完全。冷却至室温，加水200mL，用5％HCl调pH至5，乙酸乙酯萃取(70mL×3)，碳酸氢钠溶液洗涤(100mL)，饱和氯化钠溶液洗涤(100mL×2)，无水硫酸钠干燥。抽滤，浓缩，得到棕黄色固体粗品，再用乙酸乙酯/石油醚(体积比1:2)重结晶得到近白色固体6.4g，收率56.8％。

实施例6

加入2-碘苯胺(7.8g,35.6mmol)与二甲基氧化膦(3.1g，39.7mmol)，醋酸钯(0.13g，0.58mmol)，Xantphos(0.33g，0.57mmol)，N,N-二异丙基乙胺(10.1g，78.4mmol)，DMF(30mL)，磁力搅拌。氮气保护下，加热至120℃反应4小时，经薄层色谱监测2-碘苯胺消耗完全。冷却至室温，加入2,4,5-三氯嘧啶(7.8g，42.7mmol)，加热至75℃反应6小时，经薄层色谱监测反应完全。冷却至室温，加水200mL，用5％HCl调pH至5，乙酸乙酯萃取(70mL×3)，碳酸氢钠溶液洗涤(100mL)，饱和氯化钠溶液洗涤(100mL×2)，无水硫酸钠干燥。抽滤，浓缩，得到棕黄色固体粗品，再用乙酸乙酯/石油醚(体积比1:2)重结晶得到近白色固体6.0g，收率53.6％。

Claims

1.一种关于Brigatinib关键中间体的均相“一锅法”制备方法，其特征在于，将79.9mmol2-碘苯胺、88.5mmol二甲基氧化膦、1.3mmol醋酸钯、1.3mmol Xantphos、175.8mmol N,N-二异丙基乙胺溶于50mLDMF，并用磁力搅拌；在氮气保护下，加热至100℃反应6小时，经薄层色谱监测2-碘苯胺消耗完全后，冷却至室温；不经分离直接加入95.9mmol2,4,5-三氯嘧啶，加热至75℃反应6小时，经薄层色谱监测反应完全后，冷却至室温；再加水300mL，用5％盐酸调pH至5，用100mL乙酸乙酯萃取3次，用100mL碳酸氢钠溶液洗涤，用100mL饱和氯化钠溶液洗涤2次，用无水硫酸钠干燥，再经抽滤，浓缩，得到棕黄色固体粗品，再用乙酸乙酯和石油醚的体积比1:2的乙酸乙酯/石油醚混合液进行重结晶得到固体产物。