DE3122794A1

DE3122794A1 - Monocyclische (beta)-lactam-anitbiotika

Info

Publication number: DE3122794A1
Application number: DE19813122794
Authority: DE
Inventors: Hermann Dipl.-Chem. Dr. 8411 Schönhofen Breuer; Theodor Dipl.-Chem. Dr. Denzel; Uwe D. Dipl.-Chem. Dr. 8400 Regensburg Treuner
Original assignee: Heyden Von GmbH
Current assignee: Heyden Von GmbH
Priority date: 1981-06-09
Filing date: 1981-06-09
Publication date: 1983-07-14

Description

Die Erfindung betrifft B-Lactam-Antibiotika mit einem Sul-
fonsäure-Substituenten in 1-Stellung, einem Amino- oder Acylaminosubstituenten in 3-Stellung und einer Ätherbindung in 4-Stellung, sowie die Verwendung dieser Verbindungen als antibakterielle Mittel. Diese Verbindungen sind insbesondere gekennzeichnet durch die allgemeine Formel I in der R ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe, R1 ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest und M ein Wasserstoffatom oder ein Kation bedeuten.
Das herausstechende Merkmal der Verbindungen der Erfindung ist der in 4-Stellung gebundene Äther-Substituent. Die Ätherbindung ist im allgemeinen ein Alkyl- oder Aryloxid.
Hierzu gehören als "einfache Äther' bezeichnete Alkoxy- und Aryloxyreste, sowie komplexere Derivate davon, die funktionelle Gruppen enthalten. Diese weisen vorzugsweise die allgemeine Formel II auf in der R, R1 und M die vorstehend angegebene Bedeutung- haben und R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Phenyl-, Naphthyl- oder Trifluormethylgruppe, eine Carboxylgruppe oder einen Alkyl- oder Arylrester davon, eone Amidogruppe, einen Alkylamidorest, den Rest -OR4, in dem R4 einen Alkylrest, eine Phenylgruppe oder einen Phenyl-niederalkylrest bedeutet, den Rest -COR5., in dem R5 einen niederen Alkylrest oder eine Phenylgruppe bedeutet, den Rest NR6R7, in dem.
R6 und R7 unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Alkylreste, Phenylgruppen oder Phenyl-nieder-alkylreste bedeuten oder R6 und R7 zusammen mit dem Stickstoffatom eine gegebenenfalls mit einem oder zwei niederen Alkylresten substituierte Piperidino- oder.Piperazinogruppe bedeuten, eine Äthenyl-, Äthinyl-, Styryl- oder Cyanogruppe oder den Rest der Formel -(CH2)1-3P(O)(OR8), wobei R8 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellt, bedeutet, und n den Wert 1 hat oder außerdem 0 sein kann, wenn R2 eine Phenyl-oder Naphthylgruppe oder den Rest -(CH2)1 3P(O)(OR8)2 bedeutet.
Die Bezeichnung "Alkylrest" umfaßt sowohl unverzweigte als auch verzweigtkettige einwertige Kohlenwasserstoffreste mit höchstens 7 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-,. Butyl-, Pentyl-, Hexyl- und Heptylgruppe. Der Ausdruck "Alkylenrest" betrifft ähnliche zweiwertige Kohlenwasserstoffreste, wie die Methylen-, Äthylen-, Propylen- und ähnliche Gruppen. Der Ausdruck "niederer" Alkylrest bezieht sich auf einwertige Kohlenwasserstoffreste mit höchstens drei Kohlenstoffatomen.
Zu den Phenyl- und Naphthylgruppen gehören im Rahmen der Erfindung auch substituierte Phenyl- und Naphthylgruppen, die einen oder zwei niedere Alkylreste, Halogenatome, Hydroxylgruppen oder niedere Alkoxyreste tragen.
Die Bezeichnung "Halogenatom" bezieht sich auf Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome.
Der Ausdruck "mit einer Schutzgruppe versehene Carboxyl-.
gruppe". betrifft Carboxylgruppen, die mit einer üblichen.
Esterschutzgruppe verestert sind. Diese Gruppen sind bekannt; vgl. beispielsweise US-PS 4 144 333. Bevorzugte Carboxyl-Schutzgruppen sind Benzyl-, Benzhydryl- und tert.-Butylester.
Die Bezeichnung "Acylrest" betrifft alle organischen Reste, die sich von einer organischen Säure, d.h. einer Carbonsäure, durch Entfernung der Hydroxylgr.uppe ableiten. Bestimmte Acylreste sind natürlich bevorzugt. Diese Bevozugung bedeutet aber keine Begrenzung des Umfangs der Erfindung. Spezielle Beispiele für geeigente Acylreste sind diejenigen Acylreste, die bereits zur Acylierung. von ß-Lactam-Antibiotika -einschließlich 6-Aminopenicillansäure und ihre Derivate und 7-Aminocephalosporansäure und ihre-Derivate verwendet wurden; vgl. beispielsweise "Cephalosporins and Penicillins", herausgeber: Flynn, Academic Press (1972), DE-OS 2 71.6 677,. BE-PS 867 994, US-PSen 4 152 432, 3 971 778 und 4 172 199, sowie GB-PS 1 348 894. Auf die Teile dieser Druckschriften, in denen verschiedene Acylreste beschrieben sind, wird verwiesen. Die nachstehende Aufstellung von Acylresten wird zur weiteren Veranschaulichung des Begriffes "Acylrest" gegeben. Sie stellt keine Begrenzung dar.
Spezielle Beispiele für geeignete Acylreste sind: (a) aliphatische Reste der allgemeinen Formel in der R5 ein Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkoxy-, Alkenyl-v Cycloalkenyl-,, Cyclohexadienyl-,, oder einen mit mindestens einem Halogenatom, Cyan-,, Nitro-, Amino-, Mercapto-,, Alkylthio- oder Cyanomethylthiorest substituierten Alkyl- oder Alkenylrest darstellt; (b) carbocyclische aromatische Reste der allgemeinen Formeln in denen n den Wert 0, 1, 2 oder 3 hat, R6, R7 und R8 unabhängig voneinander Wasserstoff- oder Halogenatome, Hydroxyl-,. Nitro-,. Amino-,, Cyano- oder Trifluormethylgruppen, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxyreste mit' 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Aminomethylgruppen darstellen und Rg eine Amino- oder Hydroxylgruppe, ein Carboxylsalz, eine mit einer Schutzgruppe ver- sehene Carboxylgruppe, eine Formyloxygruppe, ein Sulfo salz, ein Sulfoaminsalz, eine Azidogrupppe, ein Halogenatom, eine Hydrazinogruppe, einen Alkylhydrazinorest, eine Phenylhydrazinogruppe oder einen [(Alkylthio)-thiooxomethyl]-thiorest bedeutet.
Bevorzugte carbocyclische aromatische Acylreste sind solche der Formeln wobei R9 vorzugsweise ein-Carboxylsalz oder Sulfosalz darstellt, und der Formel wobei Rg ebenfalls vorzugsweise ein Carboxylsalz oder-Sulfosalz bedeutet.
(c) heteroaromatische Reste der allgemeinen Formeln in denen n den Wert 0, 1, 2 oder 3 hat, R9 die vorstehend angegebene Bedeutung hat und R10 einen gegebenenfalls substituierten 5-, 6- oder 7-gliedrigen heterocyclischen aromatischen Ring mit 1, 2, 3 oder 4,.vorzugsweise 1 oder 2 Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen darstellt.
Spezielle Beispiele für geeignete heterocyclische Ringe sind die Thienyl-, Furyl-, Pyrrolyl-, Pyridinyl-, Pyrazinyl-, Thiazolyl-, Morpholinyl-, Pyrimidinyl- und Tetrazolylgruppe.
Beispiele für Substituenten sind Halogenatome, Hydroxyl-, Nitro-, Amino-, Cyan- und Trifluormethylgruppen, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Bevorzugte heteroaromatische Acylreste sind die Reste der vorstehend angegebenen Formeln, in denen R10 eine 2-Amino-4-thiazolyl-, 2-Amino-5-halogen-4-thiazolyl-, 4-Aminopyrimidin-2-yl-, 5-Amino-1,2,4-thiadiazol-5-yl-, 2-Thienyl- oder 2-Furanylgruppe darstellt.
(d) [[(4-substituierte 2,3-Dioxo-1-piperazinyl)-carbonyl] amino]-arylacetylreste-der Formel in der R11 einen aromatischen Rest einschließlich carbo- cyclischer aromatischer Reste der Formel und heteroaromatische Reste gemäß der Pefinition des Restes R10 bedeutet und R12 einen Alkylrest, substituierten Alkylrest (wobei der Alkylrest mit mindestens einem Halogenatom, Cyan-,. Nitro-, Amino- oder Mercapt.ogruppe substituiert ist), einen Arylmethylenaminorest (d.h. einen Rest der Formel -N=CH-R11, in-der R11 die vorstehend angegebene Bedeutung hat), einen Arylcarbonylaminorest(d.h. einen Rest der Formel.
in der R11 die vorstehend angegebene Bedeutung hat), oder einen Alkylcarbonylaminorest darstellt.
Bevorzugte [[(4-substituierte 2,3-Dioxo-1-piperazinyl)-carbony]-amino]-arylacetylreste sind diejenigen, bei denen R12 eine Äthyl-, Phenylmethylenamino- oder 2-Furylmethylenaminogruppe darstellt.
(e) (Substituierte Oxyimino)-arylacetylreste der allgemeinen Formel in der R11 die vorstehend angegebene Bedeutung hat, und R13 ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Arylaminocarbonylrest (d.,h.
einen Rest der Formel in der R11 die vorstehend angegebene Bedeutung hat) oder einen substituierten Alkylrest darstellt1 (in dem der Alkylrest mit mindestens einem Halogenatom, Cyan-, Nitro-, Amino- oder Mercaptogruppe, Alkylthiorest, aromatischem Rest (wie für R11 definiert), Carboxylgruppe, einschließlich Salzen davon, Amidogruppe, Alkoxycarbonylrest, Phenylmethoxycarbonyl-, Diphenylmethoxycarbonyl-, Hydroxyalkoxyphosphinyl-, Dihydroxyphosphinyl-, Hydroxy-(phenylmethoxy)-phosphinyl- oder Dialkoxyphosphinylgruppe substituiert ist).
Bevorzugte substituierte Oxyimino-aryacetylreste sind diejenigen, in denen R11 eine 2-Amino-4-thiazolylgruppe darste.lit Außerdem sind diejenigen Reste bevorzugt, in denen R13 eine Methyl-, Äthyl-, Carboxymethyl- oder 2-Carboxyisopropylgruppe bedeutet.
(f) IAcylamino)-arylacetylreste der Formel in der R31 die vorstehend angegebene Bedeutung hat und R14 einen Rest der allgemeinen Formel eine Aminogruppe, einen Alkylamino- oder (CyanalkyI)-aminorest, eine -Amidogruppe, einen Alkylamido- oder (Cyanoalkyl)-amidorest oder einen der Reste der Formeln Bevorzugte (Acylåmino)-arylacetylreste der vorstehend aufgeführten Formeln sind diejenigen Reste, in denen R14 eine Amino- oder Amidogruppe bedeutet. Außerdem sind diejenigen Reste bevorzugt, in denen R11 eine Phenyl- oder 2-Thienylgruppe bedeutet.
(g) [[[3-substituierte-2-Oxo-1-imidazolidinyl]-carbonyl]-amino]-arylacetylreste- der allgemeinen Formel in der R11 die vorstehend angegebene Bedeutung hat und R15 ein Wasserstoffatom, einen Alkylsulfonyl- oder Arylmethylenaminorest (d.h. einen Rest der Formel -N=CH-R11, in der R11 die vorstehend angegebene Bedeutung hat), einen Rest der Formel (wobei R16 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest oder einen halogensubstituierten Alkylrest bedeutet), einen aromatischen Rest (wie vorstehend für R11 definiert), einen Alkylrest oder einen substituierten Alkylrest (wobei der Alkylrest mit mindestens einem Halogenatom, Cyan-, Nitro-, Amino- oder Mercaptogruppe. substituiert ist) darstellt.
Bevorzugte [[3-substituierte 2-qxo- i~lmidazolidinyll -carbonyl]-aminoJ-arylacetylreste der vorstehend genannten Formeln sind diejenigen, in denen R11 eine'Phenyl- oder 2-Thlenylgruppe bedeutet. Ferner sind-diejenigen Reste bevorzugt, in denen R15 ein-Wasserstoffatom, eine Methylsulfonyl-, Phenylmethylenamino- oder 2-Furylmethylenaminogruppe darstellt.
Die Bezeichnung "Kation" bezieht sich auf alle positiv geladenen Atome oder Atomgruppen. Der Substituent "SOsM" am Stickstoffatom ds B-Lactamrings umfaßt erfindungsgemäß alle Sulfonsäuresalze. Pharmazeutisch verträgliche Salze sind natürlich bevorzugt, wenngleich auch andere Salze für die Reinigung der Produkte der Erfindung oder als Zwischenprodukte für die Herstellung von pharmazeutisch verträglichen Salzen geeignet sind. Der kationische Teil der Sulfqnsäuresalze der Erfindung kann entweder von organischen oder anorganischen Basen stammen. Die kationischen Teile umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, die fqlgenden Ionen: Ammonium, substituiertes Ammonium, wie Alkylammonium, beispielsweise Tetra-n-butylammonium, nachstehend als Tetrabutylammonium bezeichnet, Alkälimetalle, wie Lithium, Natrium und Kalium, Erdalkalimetalle, wie Calcium und Magnesium, Pyridinium, Dicyclohexylammonium, Hydrabaminium, Benzathinium und N-Methyl-D-glucaminium-Ionen.
Die ß-Lactam-Verbindungen der Erfindung werden im allgemeinen durch Einführung eines Sulfonsäure-Substituenten (einer Sulfogruppe -S03") an das Stickstoffatom in 1-Stellung des ß-Lactamrings hergestellt, d.h. durch folgende Umsetzung: Diese Sulfqnierungsreaktion erfolgt leicht durch Behandlung des ß-Lactams mit einem Schwefeltrioxidkomplex oder einem äquivalenten Sulfonierungsmittel, wie Chlorsulfonat.
Die am häufigsten verwendeten Schwefeltrioxidkomplexe sind Pyridin-Schwefeltrioxid, Lutidin-Schwefeltrioxid, Dimethylformamid-Schwefeltrioxid und Picolin-Schwefeltribxid. Statt vorgeformte Komplexe zu verwenden, kann dieser auch in situ gebildet werden, beispielsweise durch Verwendung von Chlorsulfqnyl-trimethylsilylester und Pyridin als Reagentien. In einer anderen Ausführungsform kann die Sulfonierung auch mit Hilfe eines Zwischenproduktes bewirkt werden, indem beispielsweise zunächst das Stickstoffatom des ß-Lactamkerns silyliert wird und dann die silierte Verbindung einer Silyl-Austauschreaktion mit Trimethylsilylchlorsulfonat oder einem ähnlichen Reagenz unterzogen wird. Beispiele für geeignete Silylierungsmittel sind Monosilyltrifluoracetamid, Trimethylsilylchlorid/Triäthylamin und Bis-trimethylsilyltrifluoracetamin.
Die Sulfonierungsreaktion wird. im allgemeinen in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie Pyridin, oder eines Gemisches organischer Lösungsmittel, vorzugsweise eines Gemisches aus einem polaren Lösungsmittel, wie Dimethylfqrmamid, und einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie -Dichlor-.
methan, durchgeführt.
Das zuerst bei der Sulfqnierungsreaktion entstehende Produkt ist ein Salz des sulfonierten ß-Lactams. Wenn Pyridin-Schwefeltrioxid als Sulfonierungskomplex benutzt wird, is'.
das zunächst entstandene Produkt das Pyridiniumsalz des sulfonierten B-Lactams, wobei M das Pyridiniumion ist.
Diese Komplexe können nach üblichen Verfahren in andere Sulfonsäuresalz umgewandelt werden, beispielsweise durch Verwendung eines Ionenaustauscherharzes, durch Kristallisation oder Ionenpaar-ExtrakEion. Diese Umwandlungsverfahren können auch zur Reinigung der Produkte dienen. Die Umwandlung des Pyridinsalzes in das Kaliumsalz und Verwendung von Kaliumphosphat oder Kaliumäthylhexanoat, in das Tetrabutylammoniumsalz unter Verwendung von TetrabutylammoniumhydrogensuIfat oder in das Zwitterion (M+ =Wasserstoff) unter Verwendung von Ameisensäure ist besonders nützlich.
Wo die Aminofunktion vorhanden ist (R1 =.Wasserstoff) wird die Sulfonierungsreaktion vorzugsweise mit geschützter Aminofunktion durchgeführt. Unter Verwendung einer*Benzyloxycarbonyl-Schutzgruppe als Beispiel kann die Sulfonierungsreaktion folgendermaßen dargestellt werden: Andere Schutzgruppen können zum Schutz der Aminofunktion ebenfalls verwendet werden, bei-spielsweise-eine tert.-Butyloxycarbonylgruppe,' ein einfacher Acyl'rest,'. wie die Acetyl- oder Benzyolgruppe, oder ein Phenylacetylrest, eine Triphenylmethylgruppe, oder die Aminofunktion'kann in Form einer Azidgruppe geschützt sein.-Der gewünschte Acylrest R1 kann durch eine übliche Acylierungsreaktion eingeführt werden.
Spezielle Beispiele für Acylierungsverfahren sind die Umsetzung mit einer Carbonsäure (R1-OH), oder einem entsprechenden Carbonsäurehalogenid oder Carbonsäureanhydrid. Die Umsetzüng mit einer Carbonsäure verläuft am besten in Gegenwart eines Carbodiimids, wie Dicyclohexylcarbodiimid, und eines Stoffes, der in der Lage ist, in situ einen aktiven Ester..zu bilden, wie N-Hydroxybenzötriazol. Wenn in diesen Fällen der Acylrest (R1> reaktionsfähige Gruppen enthält, beispielsweise Amino- oder Carboxylgruppen, kann es erforderlich sein, diese funktionellen Gruppen zuerst zu schützen.und dann die Acylierung durchzuführen. Schließlich wird' die.Schutzgruppe aus dem erhaltenen Produkt wieder abgespaltet In einer anderen Ausführungsform kann die Sulfonierungsreaktion durchgeführt werden, wenn der Acylrest bereits an seinem Platz ist Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III können -durch Behandlung der entsprechenden Verbindungen mit einem Acetoxyrest in 4-Stellung mit dem für die Verätherung gewünschten Alkohol in Gegenwart eines Katalysators, wie Zinkacetat, Magnesiumalkoholat oder DBU (Diazabicycloundecen) hergestellt werden, beispielsweise nach folgender Umsetzung Die Herstellung von Verbindungen dieser Art ist in der GB-PS 1-522 122 beschrieben.
Die Verbindungen der Erfindung können zur Behandlung von bakteriellen Infektionen (einschließlich Infektionen der Harnwege und der Atemwege) bei Säugetieren, wie Haustieren, beispielsweise Hunden, Katzen, Kühen und Pferden, und beim Menschen benutzt werden.
Zur Behandlung bakterieller Infektionen bei Säugetieren kann eine Verbindung der Erfindung in einer Menge von etwa 1,4 bis etwa 350 mg/kg/Tag, vorzugsweise von etwa 14 bis 100 mg/kg/Tag verrabreicht werden. Alle Verabreichungsarten, .die bereits dafür bekannt sind, Penicilline oder Cephalo-.
sporine an den Ort der Infektion zu bringen, kommen' auch für die'neue ß-Lactamfamilie der Erfindung in Frage. Beispiele für diese Verabreichungsarten sind orale, intravenöse urid intramuskuläre Verabreichung sowie Gabe als Suppositorium.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
B e i s p i.e 1 1 Kaliumsalz von [3S(Z)-3-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-methoxyimino]-acetyl]-amino]-2-oxo-4-phenoxy-1-azetidinsulfonsäure a) (3S,4S)-4-Acetoxy-1-(1'-methoxycarbonyl-2'-methylprop-1'-enyl)-3-phenylmethoxy-carbonylamido-azetidin-2-on 200 g 6-(Methoxycarbonylamino)-penicillinsäure-methylester werden in 1,5 Liter Essigsäure unter Rühren bei 909C (innere Temperatur) gelöst Dänn wird das Gemisch mit 351 g Quecksilber(II)-a.cetat versetzt und 40 Minuten bei 900C gerührt.
Nach dem Kühlen in einem-Eisbad wird der entstandene Nieder- - schlag abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird in 2 Liter Essigsäureäthylester und 500 ml Wasser gelöst. Die erhaltene Suspension wird gerührt und mit festem NaHCO3 behandelt, bis die CO -Entwicklung aufhört. Sodann wird ein weiterer Liter Essigsäureäthylester zugesetzt. Die wäßrige- Schicht wird abgetrennt und verworfen. Die erhaltene organische Schicht wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2S04 getrocknet urid das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert.
Es werden 205 g rohes öl erhalten, das im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wird.
b) (2S-trans)-2-(Acetyloxy)-4-oxo-3-[(phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-azetidin 205 g des vorstehend erhaltenen (3S,4S)-4-Acetoxy-1-(1'-methoxycarbonyl-2'-methylprop-1'-enyl)-3-phenylmethoxy-carbonylamido-azetidin-2-on (das-rohe Öl) werden in 1,2 Liter Dimethylformamid gelöst'. - Die Lösung wird unter Rühren mit 750 ml Pyridin und 150 ml Wasser versetzt und dann auf -2P0C abgekühlt. Bei dieser Temperatur werden 120 g gepulvertes KMnO4 in kleinen Anteilen zugesetzt. Nach vollständiger Zugabe wird das Rühren bei -200C 2,5 Stunden fortgesetzt.
Anschließend wird das Gemisch mit 1,5 Liter Äthylaceta't versetzt und gasförmiges SO2 eingeleitet, bis die Lösung farblos ist (die Temperatur soll nicht über -10°C ansteigen).
Der pH-Wert des Gemisches wird sodann mit einem Gemisch aus Salzsäure und Wasser im Verhältnis 1 : 1 auf 4 eingestellt.
Die organische Schicht wird abgetrennt, mit wäßriger NaHC03-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen. Anschließend wird. das Lösungsmittel mit Na2SO4 getrocknet und unter vermindertem Druck abgedampft. Das-erhaltene Öl wird in etwa 100 ml Diäthyläther gelöst urid über Nacht im Kühlschrank aufbewahrt.
Die auskristallisierte Titelverbindung wird abfiltriert.
Ausbeute: 45 g vom F. 106 bis 108°C. Eine weitere Menge von 15'.g. kann durch Säufenchromatographie der Mutterlauge an, Si02 unter Verwendung von Methylenchlorid als Laufmittel gewonnen werden.
c) (3S)-[2-Oxo-4-phenoxy-3-azetidinyl]-carbaminsäure-phenylmethylester 2,0 g der vorstehend erhaltenen Acetoxyverbindung, 0,5 g Zinkacetat und 10 g Phenol werden zusammen unter Rühren 10 Stunden auf 800C erhitzt. Nach dieser Zeit wird das Reaktionsgemisch auf 200C abgekühlt, mit 50 ml Essigsäureäthylester versetzt und das ausgefallene Zinkacetat wird abfiltriert. Die Mutterlauge wird mit Kochsalz lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Sodann wird das Lösung mittel unter vermindertem Druck abdestilliert und das überschüssige Phenol bei 60°C und einem Druck von 0,01 Torr entfernt. Der verbliebene ölige Rückstand wird in 5 ml wasserfreiem Diäthyläther gelöst. Die Lösung wird etwa 15 Stunden im Kühlschrank aufbewahrt. Es werden etwa 850 mg der Titelverbindung erhalten.
d) Kaliumsalz von (3S)-2-Oxo-4-phenoxy-3-[[(phenylmethoxy)-carbonylJ-amino]-l-azetidinsulfonsäure 0,47 .g der vorstehend unter c) erhaltenen Verbindung werden in 50 ml Methylenchlorid gelöst und unter Rühren zu einer Lösung von 1,8 mMol Lutidin-S03-Komplex gegeben (hergestellt gemäß K. Hofmann und G. Simchen, Synthesis (1979), S. 699). Das Gemisch wird weitere 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit wird es mit einer Lösung von 0,41 g Tetrabutylammoniumhydrogensulfat in 50 ml Wasser versetzt und der pH-Wert mit 1 n KOH auf 6,5 eingestellt. Sodann wird die organische Schicht abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in 10 ml Aceton gelöst und mit 0,41 g Kaliumperfluorobutansulfonat geschüttelt.
Nach Zugabe von 50 ml Diäthyläther fällt die Titelverbindung aus und wird abfiltriert. Ausbeute: 500 mg vom F. 170 bis 175°C aus Wasser.
e) Kaliumsalz von [3S(Z)]-3-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-(methoxyimino)-acetyl]-amini 2-oxo-4-phenoxy-1-azetidinsulfonsäure.
450 mg der vorstehend gemäß d) erhaltenen Verbindung werden in 20 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wird mit 300 mg Palladium auf Kohlenstoff versetzt. In das Gemisch wird unter Rühren 30 Minuten Wasserstoff eingeleitet. Danach wird der Katalysator abfiltriert und die Mutterlauge mit 210 mg - Methoxyiminoaminothiazol-4-essigsäure, 140 mg Hydroxybenzotriazol -und 430 mg Dicyclohexylcarbodiimid unter Rühren bei Raumtemperatur etwa 15 Stunden lang behandelt. Nach dieser Zeit wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der erhaltene Rückstand mit Äthylacetat behandelt und filtriert. Die erhaltene rohe Titelverbindung wird durch Chromatographie an HP-20 mit einem Gemisch von Wasser und Aceton im Verhältnis 9 : 1 als Laufmittel gereinigt. Ausbeute: 270 mg vom F. 172 bis 1.750C.
Beispiel 2 Kaliumsalz von (3S)-[[[[[3-[(2-Furanylmethylen)-amini]-2-oxo-1-imidazolidinyl]-carbonyl]-amino]-phenyl-acetyl]-amino]-2-oxo-4-phenoxy-1-azetidinsulfonsäure 250 mg Kaliumsalz von (3S)-2-Oxo-4-phenoxy-3-[[(phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-1-azetidinsulfonsäure gemäß Beispiel ld werden gemäß Beispiel le) in 20 ml wasserfreiem Dimethylformamid hydriert. Nach der Entfernung des Katalysators werden 301 mg L[[[(2-Furanylmethylen)-amino]-2-oxo-1-imidazolidinylj -carbonyl] -amino] -phenylessigsäure, 114 mg Hydroxybenzotriazol und 348 mg DCCD*zugesetzt. Die Lösung wird etwa 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und *) DCCD = Dicyclohexylcarbodiimid der erhaltene Rückstand mit Essigsäureäthylester behandelt und abfiltriert. Durch HP-20 Chromatographie mit Wasser und Aceton im Verhältnis 8 : 2 als Laufmittel werden 180 mg der Titelverbindug vom F. 175 bis 180°C erhalten.
Beispiel 3 Kaliumsalz von 13S(R+)]-3-[[[[ (4-Äthyl-2, 3-dioxo-) -piperainyl)-carbonyl]-amino]-phenylacetyl]-amino]-2-oxo-4-phenoxy-1-azetidinsulfonsäure 250 mg Kaliumsalz von (3S)-2-Oxo-4-phenoxy-3-[[(phenylmethyoxy)-carbonyl]-amino]-1-azetidinsulfonsäure gemäß Beispiel 1d werden gemäß Beispiel le in 20 ml wasserfreiem Dimethylformamid hydriert. Nach der Entfernung.des Katalysators werden 270 mg [[(4-Athyl-2,3-dioxo-1-piperazinyl)-carbonyllamino] -phenylessigsäure, 114-mg Hydroxybenzotriazol und 248 mg DCCD zugegeben. Das Gemisch wird etwa 15 Stunden bei Raumtemperatur -gerührt. Danach wird das Dimethylformamid unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Essigsäureäthylester behandelt und filtriert. Nach der Reinigung durch HP-20 Chromatographie mit Wasser und Aceton im Verhältnis 9 : 1 als Laufmittel werden 110 mg reine Titelverbindung vom F. 172 bis 180°C erhalten.
Beispiel 4 Kaliumsalz von (3S)-3-[[[[[3-[(2-Furanylmethylen)-amino]-2-oxo-1-imidazolidinyl]-carbonyl]-amino]-(2-amino-4-thiazolyl)-acetyl]-amino]-2-oxo-4-phenoxy-1-azetidinsulfonsäure 250 mg Kaliumsalz von (3S)-2-Oxo-4-phenoxy-3-[[(phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-1-azetidinsulfonsäure gemäß Beispiel 1d werden gemäß Beispiel le in 20 ml Dimethylformamid hydriert.
Nach der Entfernung des Katalysators werden 270 mg [[E[(2-Furanylmethylen)-amino]-2-oxo-1-imidazolidinyl]-carbonyl]- amino] - (2-amino-4-thiazolyl) -essigsäure, 114 mg Hydroxybenzotriazol und 348 mg DCCD zugegeben. Die Lösung wird bei Raumtemperatur etwa 15 Stunden gerührt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, der erhaltene-Rückstand mit Essigsäureäthylester behandelt und filtriert. Nach HP-20 Chromatographie des Rückstandes mit Wasser und Aceton im Verhältnis 9 : 1 als Laufmittel werden 110 mg der Titelverbindung vom F. 172 bis 180°C erhalten.
Beispiel 5 Kaliumsalz von (3S)-2-Äthoxy-4-oxo-3-[[(phenylmethoxy)-carbonyl J -amino] - 1 -azetidinsulfonsäure a) 12 g t2S-transJ-2-(Acetyloxy)-4-oxo-3-[(phenylmethOxy)-carbonyl]-aminoazetidin gemäß Beispiel ld und 6 g wasserfreies Zinkacetat werden in 200 ml wasserfreiem Äthanol suspendiert und unter Rühren 2 Stunden unter Rückfluß gekocht.
Nach dieser Zeit wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 100 ml Essigsäureäthylester behandelt. Das ausgefallene anorganische Material wird abfiltriert und die Äthylacetatlösung mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Das als Rückstand erhaltene öl wird in 10 ml Diäthyläther gelöst und etwa 15 Stunden im Kühlschrank aufbewahrt. Danach werden-7 g (2S)-2-(Äthoxy)-4-oxo-3-[(phenylmethoxy)-carbonyl]-aminoazetidin vom F. 96 bis 98°C abfiltriert.
b) 5,0 g der vorstehend unter a) erhaltenen Verbindung werden in 100 ml wasserfreiem Methylenchlorid gelöst und unter Rühren auf 0°C abgekühlt. Bei dieser Temperatur wird Lutidin-S03-Komplex (aus 2,53 g Lutidin und 4,08 g Chlorsulfonyltrimethylsilylester> zugegeben. Das Gemisch wird weitere 15 Stunden gerührt. Danach wird die Lösung bei OOC unter kräftigem Rühren mit einer Lösung von 5,12 g Tetrabutyl- ammoniumhydrogensulfat in 50 ml Eiswasser behandelt. Der pH-Wert wird mit 1 n KOH auf 6,8 eingestellt. Sodann wird die organische Lösung abgetrennt, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Das als Rückstand erhaltene öl wird mit einer Lösung von 5 g Kaliumperfluorobutansulfonat in 50 ml Aceton behandelt. Nach Zugabe von 200 ml Diäthyläther fällt die Titelverbindung aus und wird abfiltriert. Die Reinigung wird durch HP-20 Chromatographie mit Wasser und Aceton im Verhältnis 7 : 3 als Laufmittel durchgeführt. Ausbeute: 2 g vom F. 162 bis 164°C.
Beispiel 6 Kaliumsalz von (3S)-L[4-0xo-3-I[ (phenylmethoay) -carbonyl]-amino]-sulfo-2-azetidinyl]-oxo]-essigsäureäthylörester a) 2,7 .g (2S-trans) -2- (Acetyloxy) -4-oxo-3- C (phenylmethoxy) -carbonyl]-aminoazetidin gemäß Beispiel 1b), 8 g Glyoxylsäureäthylester und 2 g wasserfreies Zinkacetat werden unter Rühren 3 Stunden auf 80°C erhitzt. Danach wird der überschüssige Ester unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in 50 ml Essigsäureäthylester gelöst. Sodann wird das ausgefallene anorganische Material abfiltriert und die Mutterlauge mit Kochsalz lösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft.
Das als Rückstand erhaltene öl wird ion 5 ml Diäthyläther gelöst und etwa 15 Stunden-im Kühlschrank aufbewahrt. Die ausgefallenen farblosen Kristalle werden abfiltriert. Ausbeute: 1,2 g 83S)-[[4-Oxo-[[(phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-2-azetidinyl]-oxy]-essigsäureäthylester vom F. 78 bis 800C.
b) 322 mg der vorstehend unter a-) erhaltenen Verbindung-werden unter Rühren bei OOC in eine Lösung eines Lutidin-S03-Komplexes eingebracht (hergestellt aus 120 mg Lutidin und 190 mg Chlorsulfonyltrimethylsilylester). Das Gemisch wird weitere 15 Stunden gerührt und dann mit einer Lösung von 340 mg Tetrabutylammoniumhydrogensulfat in 10 ml Eiswasser versetzt. Der pH-Wert wird unter starkem Rühren mit 1 n KOH auf 6,8 eingestellt. Sodann wird die organische Schicht abgetrennt, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Das als Rückstand erhaltene öl wird mit einer Lösung von 0,4 g Kaliumperfluorobutansulfonat in 5 ml wasserfreiem Aceton behandelt. Nach Zugabe von 50 ml Diäthyläther fällt'die Titelverbindung aus und wird abfiltriert. Nach der Chromatographie an einer HP-20 Säule mit Wasser und Aceton im Verhältnis 8 : 2 als Laufmittel werden 310 mg vom F. 85 bis 86°C erhalten.
Beispiel 7 Kaliumsalz von [[4-Oxo-3-amino-1-sulfo-2-azetidinyl]-oxo]-essigsäure-Äthylester 440 mg kaliumsalz von (3S)-[[4-Oxo-3-[[(phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-1-sulfo-2-azetodonyl]-oxo-essigsäureäthylester gemäß Beispiel 6b werden in 10 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst. Nach Zugabe von 250 mg Palladiumauf-Kohlenstoff wird 30 Minuten Wasserstoff eingeleitet Danach wird der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt Der erhaltene kristalline Rückstand wird chromatographisch an HP-20 mit Wasser als Laufmittel gereinigt. Ausbeute: 150 mg der Titelverbindung vom F. 75 bis 80°C.
Beispiel 8 Kaliumsalz von [3S(Z)]-2-[[[1-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-oxo-2-[(2-oxo-4-phenoxy-1-sulfo-3-azetidinyl)-amino]-äthyliden]-amino]-oxy]-2-methylpropionsäure 560 mg Kaliumsalz von (3S) -2-Oxo-4-phenoxy-3- [ [ (phenylmeth- oxy)-carbonyl]-amino]-1-azetidinsulfonsäure gemäß Beispiel 1d) werden gemäß Beispiel 1e in 1.0 ml Dimethylformamid hydriert.
Nach Entfernung des Katalysators werden 570 mg 2-Amino-[2-(diphenylmethOxy)-1,1-dimethyl-2-oxoäthylJ-4-thiazolyl-iminoessigsäure, 180 mg Hydroxybenzotriazol und 540 mg DCCD zugesetzt. Das Gemisch wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach' dieser Zeit wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand in 10 ml Aceton gelöst. Der ausgefällte Harnstoff wird abfiltriert und die Mutterlauge mit 200 ml Diäthyläther versetzt. Es fällt rohes Kaliumsalz von [3S(Z)]-2-[[[1-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-oxo-2-[(2-oXo-4-phenoxy-1-sulfo-3-azetidinyl)-amino]-äthyliden]-amino]-oxy]-2-methylpropionsäure-diphenylmethylester aus und wird abfiltriert. Ausbeute: 950 mg vom'F. 120 bis 125°C.
Dieses Rohprodukt wird in -2 ml Anisol suspendiert, auf -10°C abgekühlt und unter Rühren tropfenweise mit 4 ml Trifluoressigsäure versetzt. Nach.2 Stunden ist die Umsetzung beendet. Es wird die Titelverbindung abfiltriert und chromatographisch an HP-20 mit Wasser und Aceton im Verhältnis 9 : 1 als Laufmittel gereinigt.
Beispiel 9 (2S)-(2-Methoxy-4-oxo-3-azetidinyl)-carbaminsäure-phenylmethylester (cis/trans-Gemisch) Eine Suspension von 8,89 g der Verbindung 1 in 50 ml Methanol wird tropfenweise mit einer Lösung von 0,55 g Magnesium in 50 ml Methanol versetzt. Nach 30 Minuten ist die Ausgangsverbindung verbraucht (Gleichstrom-Uberwachung). Das Methanol wird abdestilliert und der Rückstand aus Wasser kristallisiert. ausbeute: 5 g farblose Kristalle vom F. 98 bis 104°C.
Die cis- und trans-Formen werden durch präparative HPLC getrennt.
cis-Form: F. 72,500C, SQ 81,663; Verbindung 3 trans-Form: F. 117 bis 118°C, SQ 81,664; Verbindung 2 B e 1 s p 1 e 1 10 Kaliumsalz von [3S(Z)]-2-[[[1-(2-Amino-4-thiazolyl)-(methoxyimino)-acetyl]-amino]-4-oxo-1-sulfo-2-azetidinyl]-oxy]-essigsäure-Athylester 424 mg Kaliumsalz von (3S)-[[4-Oxo-3-[[(phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-2-azetidinyl]-oxy]-essigsäure-äthylester gemäß Beispiel 6a) werden in Gegenwart von 200 mg Palladium auf Kohlenstoff in 10 ml wasserfreiem Dimethylformamid hydriert Nach Beendigung der Wasserstoffabsorption wird der Katalysator abfiltriert und das Gemisch mit 150 mg Hydroxybenzotriazol, 220 mg Methoxyimino-aminothiazol-4-essigsäure und 300 mg Dicyclohexylcarbodiimid versetzt Die erhaltene Lösung wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Nach dieser Zeit wird der ausgefällte Harnstoff abfiltriert. Das Lösung mittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der erhaltene kristalline Rückstand an HP-20 unter reverser Phase mit Wasser und Aceton im Verhältnis 9 z 1 als Laufmittel chromatographiert Ausbeute: 320 mg der Titelverbindung vom F0 153 bis 1550C.
B e i s p i e 1 11 Kaliumsalz von [3S(Z)]-2-[[[1-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[[2-(2-äthoxy-2-oxoäthoxy) -4-oxo-1 -sulfo-3-azetidinyli -amino] -äthyliden9-amino]-oxy]-2-methyl-propionsäure 485 mg Kaliumsalz von (3S)-[[4-Oxo-3-[L(phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-2-azetidinyl]-oxy]-essigsäure-äthylester gemäß Beispiel 6a) werden in Gegenwart von 200 mg Palladiumauf Kohlenstoff in 10 ml Dimethylformamid hydriert. Nach vollständiger Hydrierung (festgestellt durch Dünnschichtchromatographie) wird der Katalysator abfiltriert und das Gemisch mit 20 mg Hydroxybenzotriazol, 500 mg 2-Amino-[2--(diphenylmethoxy)-1,1-dimethyl-2-oxoäthylJ-4-thiazolyliminoessigsäure und 470 mg Dicyclohexylcarbodiimid versetzt.
Danach wird die Lösung 24 Stunden bei 150C und 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird unter Rühren zu einem Gemisch von 5 ml Anisol und 5 ml Trifluoressigsäure bei -15°C zugegeben. Nach 3 Stunden wird die Temperatur auf -300C abgesenkt und 100 ml wasserfreier Diäthyläther eingetropft. Die ausgefallene Titelverbindung wird abfiltriert und durch Säulenchromatographie in reverser Phase (HP-20) mit Wasser als Laufmittel gereinigt. Aus-0 beute: 180 mg vom F. 230 bis 235 C.
B e 1 s p i e 1 12 Kaliumsalz von (3S)-[[3-[[[[[3-[(2-Furanylmethylen)-amino]-2-oXo-1-imidazolidinyQJ-carbonyl]-amino]-phenyl-acetyl]-amino] -4-oxo-1-sulfo-2-azetidinylj -oxyj -essigsäure-Äthylester 208 mg Kaliumsalz von (3S)-[L4-Oxo-3-[[(phenylmethoxy)-carbonylJ-amino]-2-azetidinylJ-oxy]-essigsäure-äthylester gemäß Beispiel 6a werden in Gegenwart von 200 mg Palladiumauf Kohlenstoff in 10 ml Dimethylformamid hydriert. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators werden 10 mg Hydroxybenzotriazol, 180 mg [[[[(2-Furanylmethylen) -amino] -2-ox'o-1-imidazolidinyl] -carbonyl] -amino] -phenylessigsäure und 300 mg Dicyclohexylcarbodiimid zugegeben. Die Lösung wird 12 Stunden bei 0°C gerührt. Sodann wird das LÖsungmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand säulenchromatographisch mit HP-20'Harz und Wasser und Aceton im Verhältnis 8 : 2 als Laufmittel gereinigt. Ausbeute: 110 mg der Titelverbindung vom F. 135 bis 140°C.
B e 1 s p 1 e 1 13 Kaliumsalz von [3S(R )]-[[3-[[[[(4-Athyl-2,3-dioxo-1-piperazinyl)-carbonyl]-amino]-phenylacetyl]-amino]-4-oxo-1-sulfo-2-azetidinyl]-oxy]-essigsäure-Äthylester 166 mg Kaliumsalz von (3S)-[[4-Oxo-3-[[(phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-2-azetidinyl]-oxy]-essigsäure-Äthylester gemäß Beispiel 6a) werden gemäß Beispiel 11 in 10 ml Dimethylformamid hydriert. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird die Lösung mit 130 mg [[(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazinyl)-carbonyl]-amino]-phenylessigsäure, 10 mg Hydroxybenzotriazol und 160 mg Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Die Lösung wird dann 12 Stunden bei OOC gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand unter Verwendung HP-20 Harz und Wasser und Aceton im Verhältnis 8 : 1 als Laufmittel chromatographiert. Ausbeute: 60 mg vom F. 160 bis 165°C.
B e 1 5 p i e 1 14 Kaliumsalz von [3S(Z)]-3-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-(methoxyimino)Wacetyl]-amino]-2-äthox-4-oxo-1-azetidinsulfonsäure 2 g Kaliumsalz von (3S)-2-Äthoxy-4-oxo-3-[[(phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-1-azetidinsulfonsäure gemäß Beispiel 5b) werden 30 Minuten in 100 ml wasserfreiem Dimethylformamid mit 1 g Palladium-auf-Kohlenstoff hydriert. Danach wird der Katalysator abfiltriert und die Lösung mit 1 g Methoxyimino-aminothiazol-4-essigsäure, 0,8 g Hydroxybenzotriazol und 1,3 g Dicyclohexylcärbodiimid versetzt. Die Lösung wird danach etwa 15 Stunden gerührt. Der ausgefällte Harnstoff wird abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Die erhaltene kristalline Verbindung wird mit 50 ml Aceton behandelt und abfiltriert. Ausbeute: 2,3 g rohes Produkt.
B e i s p i e l 15 (3S)-[2-[(Diäthoxyphosphinyl)-methoxyJ-4-oxo-3-azetidinyllcarbaminsäure-phenylmethylester 1 g (3S)[2-Oxo-4-phenoxy-3-azetidinyl]-carbaminsäure-phenylmethylester gemäß Beispiel. 1c), 0,15 g Zinkacetat und 2,4 g Hydroxymethylphosphinsäure-diäthylester werden 4 Stunden unter Rühren auf 80°C erhitzt. Das Gemisch wird dann in Essigsäureäthylester gelöst, mit Kochsalz lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird an einer Si02-Säule mit Essigsäureäthylester und Petroläther im Verhältnis 2 : 1- als Laufmittel chromatographiert. Ausbeute: 0,6 g trans-Verbindung vom F. 126 bis 130°C und 0,1 g cis-Verbindung vom F. 79 bis 81°C.
B e 1 s p 1 e 1 16 (3S)-[2-Oxo-4-(2,2,2-trifluortäthoxy)-3-azetidinyl]-carbaminsäure-Phenylmethylester 1,0 g (3S)-[2-Oxo-4-phenoxy-3-azetidinyl]-carbaminsäure-Phenylmethylester gemäß Beispiel 1c), 0,15 g Zinkacetat und 10 ml Trifluoräthanol werden unter Rühren 48 Stunden unter Rückfluß gekocht. Danach wird die Lösung in 50 ml Essigsäureäthylester gelost, mit Kochsalzlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an einer Si02-Säule mit Essigsäureäthylester und Petroläther im Verhältnis 2 : 1 als Laufmittel chromatographiert. Ausbeute: 0,4 g trans-Verbindung vom F. 104 bis 1080C und 0,1 g cis-Verbindung als ö1.
3, e 1 s p 1 e 1 17 Kaliumsalz von (3S)- [ [4-0xo-3- E C(phenylmethoxy) -carbonyl] -amino] -1 -sulfo-2-azetidinyli -oxy] -essigsäure-tert . -Butylester a) 1,0 g {3S)-[2-Oxo-4-phenoxy-3-azetidinyl]-carbaminsäurephenylmethylester gemäß Beispiel 1c, 0,15 g Zinkacetat und 1,9 g Glykolsäure-tert.-butylester werden unter Rühren 24 Stunden bei einem vermindertem Druck von 200 Torr auf 70°C erhitzt. Das Gemisch wird dann in 50 ml Äthylacetat gelöst, mit Kochsalzlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Danach wird der Rückstand in 10 ml Diäthyläther gelöst. Der ausgefallene kristalline Niederschlag wird abfiltriert. Ausbeute: 0,5 g der trans-Verbindung vom F. 146 bis 1480C.
b) 1,5 g der vorstehend unter a) erhaltenen Verbindung werden zu einer Lösung von Lutidin-SO3-Komplex in 100 ml wasserfreiem Methylenchlorid bei 5°C zugesetzt (hergestellt aus 0,19 g Lutidin und 0,35 g Chlorsulfonyltrimethylsilylester gemäß dem in Synthesis (1979), S. 699 beschriebenen Verfahren). Das erhaltene Gemisch wird etwa 15 Stunden und dann 24 Stunden bei 20°C gerührt. Sodann wird das Gemisch mit einer Lösung von 0,45 g Tetrabutylammoniumhydrogensulfat in 20 ml Eiswasser versetzt und der pH-Wert mit 1 n KOH auf 6,5 eingestellt. Die Methylenchloridschicht wird abgetrennt, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Das als Rückstand erhaltene öl wird mit einer Lösung von 0,4 g Kaliumperfluorobutansulfonat in 4 ml Aceton behandelt. Sodann werden 50 ml Diäthyläther zugesetzt und das ausgefallene Kaliumsalz abfiltriert und an HP-20 mit'Wasser und Aceton im Verhältnis 8 : 2 als Laufmittel chromatographisch gereinigt. Ausbeute: 0,3 g vom F. 85 bis 900C.

Claims

Monocyclische B-Lactam-Antibiotika " P a t e n t a n s p r ü c h e 1. B-Lactam-Antibiotikum mit einem sulfonsäure-Substituenten in 1-Stellung, einem Amino- oder Acylamino-Substituenten in 3-Stellung und einer Ätherbindung in 4-Stellung.
2. B-Lactam-Verbindung der allgemeinen Formel I in der R ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe, R1 ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest und M ein Wasserstoffatom oder ein Kation bedeuten.
3. B-Lactam-Verbindung der allgemeinen Formel Ia in der R, R1 und M die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben und der Oxidrest ein Alkyl- oder Aryloxidrest ist..
4. B-Lactam-Verbindung der allgemeinen Formel 1.1 in der R, R1 und M die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben und R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Phenyl-, Naphthyl- oder Trifluormethylgruppe, eine Carboxylgruppe oder einen Alkyl- oder Arylester davon, eine Amidogruppe, einen Alkylamidorest, den Rest -OR , in dem R4 einen Alkylrest, eine Phenylgruppe oder einen Phenyl-niederalkylrest bedeutet, den Rest -COR5, in dem R5 einen niederen Alkylrest oder eine Phenylgruppe bedeutet, den Rest NR6R7, in dem R6 un d R7 unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Alkylreste, Phenylgruppen oder Phenyl-nieder-alkylreste bedeuten oder R6 und R7 zusammen mit dem Stickstoffatom eine gegebenenfalls mit einem oder zwei niederen Alkylresten substituierte Piperidino- oder Piperazinogruppe bedeuten, eine Äthenyl-, Xthinyl-, Styryl- oder Cyanogruppe oder den Rest der Formel -(CH2)1-3P(O) (OR8)2, wobei R8 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellt, bedeutet, und n den Wert 1 hat oder außerdem 0 sein kann, wenn R2 eine Phenyl- oder Naphthylgruppe oder den Rest -(CH2)1-3P(O) (OR8)2 bedeutet.
5. Verbindungen nach Anspruch 2 bis 4 der allgemeinen Formeln I, Ia oder II, in denen R1 eine Aminogruppe darstellt.
6. Verbindungen nach Anspruch 2 bis 4 der allgemeinen Formeln I, Ia oder II, in denen R1 eine Aminogruppe und M ein Kation darstellen.
7. Verbindungen nach Anspruch 2 bis 4 der allgemeinen Formeln I, Ia oder II, in denen M ein Kation darstellt.
8. Verbindungen nach Anspruch 2 bis 4 der allgemeinen Formel I, Ia oder II, in denen R1 einen Acylrest darstellt.
9. Verbindungen nach Anspruch 2 bis 4 der allgemeinen Formehl .1, Ia oder -II, in denen-R1 einen-Acylrest und M ein Kation bedeuten.
10. Verbindungen nach Anspruch 2 bis 9 der allgemeinen Formel I, Ia oder II, in denen M ein Alkalimetallion, ein Pvridiniumion oder ein Tetrabutylammoniumion darstellt.
11. Verbindungen nach Anspruch 2 bis 9 der allgemeinen Formel I, Ia oder II, in denen R ein Wasserstoffatom darstellt.
12.. Verbindungen nach Anspruch 2 bis 9 der allgemeinen Formel I, Ia oder II, in denen R eine Methoxygruppe darstellt.
13. Verbindungen nach Anspruch 2 bis 12 der allgemeinen Formeln I, Ia oder II, in denen R1 einen Acylrest aus den nachstehend aufgeführten Gruppen darstellen: (a) aliphatische Reste der allgemeinen Formel in der R5 einen Alkyl-, Cyclqalkyl-, Alkoxy-, Alkenyl-, Cycloalkenyl-, Cyclohexydienyl-, oder einen, mit min- destens einem Halogenatom, Cyan-, Nitro-, Amino-, Mercapto-, Alkylthio- oder Cyanomethylthiorest substituierten Alkyl- oder Alkenylrest darstellt; (b) carbocyclische aromatische Reste der allgemeinen Formeln in denen n den Wert : O, 1, 2 oder 3 hat, R6, R7 und R8 unabhängig voneinander Wasserstoff- oder Halogenatome, Hydroxyl-, Nitro-, Amino-, Cyano- oder Trifluormethylgruppen, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Aminomethylgruppen darstellen und R9 eine Amino- oder Hydroxylgruppe, ein Carboxylsalz, eine mit einer Schutzgruppe versehene Carboxylgruppe, eine Formyloxygruppe, ein Sulfosalz, ein Sulfoaminosalz, eine Azidogruppe, ein Halogenatom, eine Hydrazinogruppe, einen Alkylhydrazinorest, eine Phenylhydrazinogruppe oder einen [(Alkylthio)-thiooxomethyl3-thiorest bedeutet; (c)heteroaromatische Reste der allgemeinen Formeln, in denen n den Wert O, 1, 2 oder 3 hat, Rg die vorstehend angegebene Bedeutung hat und R10 einen gegebenenfalls substituierten 5-, 6- oder 7-gliedrigen heterocyclischen aromatischen Ring mit.1, 2, 3 oder 4 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatomen darstellt, (d) Reste der Formel in der R11 (i) einen Rest der allgemeinen Formel in der R6, R7 und R8 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, oder (ii) einen gegebenenfalls substituierten 5-, 6- oder 7-gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1, 2, 3 oder 4 Stickstoff-,. Sauerstoff- und Schwefelatomen darstellt und R12 einen der Reste -N-CH-R11 oder einen Alkylcarbonylaminorest oder eine gegebenenfalls mit mindestens einem Halogenatom, einer Cyano-, Nitro-, Amino- oder Mercaptogruppe substituierten Alkylrest bedeutet; (e) Reste der allgemeinen Formel in der R11 die vorstehend angegebene Bedeutung hat und R13 ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Cycloalkyl-, oder Alkylaminocarbonylrest, einen Rest der Formel oder einen mit mindestens einem Halogenatom, einer Cyano-, .Nitro-, Amino- oder Mercaptogruppe, einem Alkylthiorest, dem Rest R11, einer Carboxylgruppe, einem Carboxylsalz, einer Amidogruppe, einem Alkoxycarbonylrest, einer Phenylmethoxycarbonyl-, Diphenylmethoxycarbonyl-, Hydroxyalkoxyphosphinyl-, Dihydroxyphosphinyl-, Hydroxy- (phenylmethoxy) -phosphinyl- oder Dialkoxyphosphinylgruppe substituierten Alkylrest darstellt; (f) Reste der allgemeinen Formel in der R11 die vorstehend angegebene Bedeutung hat und R14 einen Rest der allgemeinen Formel bedeutet, in der R6, R7 und R8 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, und n den Wert 0, 1, 2 oder 3 hat, oder eine Aminogruppe, einen Alkylaminorest, einen (Cyanoalkyl)-aminorest, eine Amidogruppe, einen Alkylamidorest,. einen (Cyanalkyl)-amidorest oder eine derfolgenden Gruppen darstellt: (g) Reste der allgemeinen Formel in der R11 die vorstehend angegebene Bedeutung hat und R15 -ein Wasserstoffatom, einen Alkylsulfonylrest1 einen der'Reste -N.-CH-R11 oder wobei R16 ein Wasserstoffatom, einen Alkyldarstellt rest, einen halogensubstituierten Alkylrest den Rest R11, einen Alkylrest oder einen mit mindestens einem Halogenatom, einer Cyan-, Nitro-, Amino- oder Mercaptogruppe substituierten Alkylrest bedeutet.
14. Verbindungen nach Anspruch 13, in denen der Rest i11 eine 2-Amino-4-thiazolylgruppe darstellt.
15. Kaliumsalz von [3S(Z]1-3-[L(2-Amino-4-thiazolyl)-methox imino)-acetyl]-amino]-2-oxo-4-phenoxy-1-azetidinsulfonsäure.
16. Kaliumsalz von (3S)-3-[[[[[3-[(2-Furanylmethylen)-amino]-2-oxo-1-imidazolidinyl]-carbonyl]-amino]-phenyl-acetyl]-amino]-2-oxo-4-phenoxy-1-azetidinsulfonsäure.
17. Kaliumsalz von L3S(R+)]-3-[[ [ [(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazinyl) -carbonylj -amino -phenylacetylj -amino) -2-oxo-4-phenoxy-1-azetidinsulfonsäure.
18. Kaliumsalz von (3S)-3-[[[[[3-[(2-Furanylmethylen)-amino]-2-oxo-1-imidazolidinyl]-carbonyl]-amino]-(2-amino-4-thiazolyl)-acetyl]-amino]-2-oxo-4-phenoxy-1-azetidin~sulfonsäure.
19. kaliumsalz von (3S)-Äthoxy-4-oxo-3-[[(phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-1-azetidinsulfonsäure.
20. Kaliumsalz von (3S)-[[4-Oxo-3-[[(phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-1-sulfo-2-azetidinyl]-oxy]-essigsäure-Äthylester.
21. Kaliumsalz von [[4-Oxo-3-amino-1-sulfo-2-azetidinyl]-oxyj -essigsäure-Äthylester.
22. Kaliumsalz von [3S(Z)]-2-[[[1-(2-Amino-2-thiazolyl)-2-oxo-2-[(2-oxo-4-phenoxy-1-sulfo-3-azetidinyl)-amido]-äthyliden]-amino]-oxy]-2-methylpropionsäure.
23. (2S)-(2-Methoxy-4-oxo-3-azetidinyl)-carbaminsäure-Phenylmethylester (cis/trans-Gemisch).
24. Kaliumsalz von [3S(Z)]-[[3-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-methyloxyimino)-acetyl]-amino]-4-oxo-1-sulfo-2-azetidinyl]-oxyJ-essigsäure-Äthylester.
25. Kaliumsalz von [3S(Z)]-2-[ [ [1-(2-Amino-4-thiazolyl>-2-[[2-(2-äthoxy-2-oxoäthoxy)-4-oxo-1-sulfo-3-azetidinyl]-amino] -äthyliden] -amino] -oxy] -2-methyl-propionsäure.
26. Kaliumsalz von (3S)-[[3-[[[[[3-[(2-Furanylmethylen)-amino] -2-oxo-l -imidazolidinyl] -carbonyl] -amino] -phenylacetyl]-amino]-4-oxo-1-sulEo-2-azetidinyl]-oxyS-essigsäure-Äthylester.
27. Kaliumsalz von [3S(R )]-[[3-[E[[(4-Athyl-2,3-dioxo-1-piperazinyl)-carbonyl]-amino]-phenylacetyl]-amino]-4-oxo-1-sulfo-2-azetidinyl]-oxo]-essigsäure-Äthylester.
28. Kaliumsalz von [3S(Z)]-3-[[ (2-Amino-4-thiazolyl)-methoxyimino)-acetyl]-amino]-2-äthoxy-4-oxo-1-azetidinsulfonsäure.
29. (3S)-[2-[(Diäthoxyphosphinyl)-methoxy]-4-oxo-3-azetidinyl]-carbaminsäure-Phenylmethylester.
30. (3S)-[2-Oxo-4-(2t2t2-trifluoräthoxy)-3-azetidinyl]-carbaminsäure-Phenylmethylester.
31. Kaliumsalz von (35) - [ [4-Oxo-3- [ [(phenylmethoxy) -carbonyl] -amino] -1-sulfo-2-azetidinyl] -oxy] -essigsäure-tert.-Butylester.
32. Arzneimittel zur Behandlung von bakteriellen Infektionen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1 bis 31 und übliche Träger-, Hilfs-und Zusatzstoffe.
33. Verwendung der Verbindungen nach-Anspruch 1 bis 31, zur Behandlung von bakteriellen Infektionen bei Säugetieren und beim Menschen.