DE2627126A1

DE2627126A1 - 7beta-acyloxycephalosporin- derivate

Info

Publication number: DE2627126A1
Application number: DE19762627126
Authority: DE
Inventors: John Gerald Gleason
Original assignee: SmithKline Corp
Current assignee: GlaxoSmithKline LLC
Priority date: 1975-06-18
Filing date: 1976-06-16
Publication date: 1976-12-30
Also published as: FR2314720A1; US4131734A; GB1561063A; LU75178A1; FR2314720B1; US4158733A; US4020057A; CH621351A5; FR2344560B1; JPS525788A; GB1561062A; BE842962A; NL7606457A; FR2344560A1

Description

ⁿ 7ß~Acyloxycephalosporin-derivate " Priorität: 18. Juni 1975, V.St.A., Kr. 588 096

Die Erfindung betrifft 7ß-Acyloxycophalosporin-derivate der allgemeinen Formel I

Qg

(D

"CH₂R

COOH

in der R einen Rest der allgemeinen Formel

II

X-CH-C- , Y-CH₀-C-

oder

darstellt, X eine Thienyl-, Dihydrophenyl- oder eine gegebenenfalls durch eine Hydroxyl-, Hydroxymethyl-, Formamido-, Ureido- oder Carboxymethylaminogruppe substituierte Phenyl-

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gruppe, eine 3-Fluor-4-hydroxyphenyl- oder 3>4-Dihydroxyphenylgruppe und A eine Amino-, Hydroxyl-, Carboxyl- oder SO₃H-G-ruppe bedeutet, mit der Maßgabe, daß A eine Fo rmyl oxy gruppe darstellt, wenn X die Phenylgruppe bedeutet, Y eine Thienyl-, Tetrazolyl-, Phenoxy-, Cyano-, Sydnon- oder Aminomethylphenylgruppe und Z eine Methyl-, Trifluormethyl-, Trifluoräthyl-, Cyanomethyl- oder Pyridylgruppe darstellt, m den Wert O, 1 oder 2 hat und R die Acetoxygruppe oder den Rest SHet bedeutet, wobei Het einen gegebenenfalls durch eine oder zwei C₁ __Zj-Alkyl- oder Alkoxyalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkyl-^bzw. Alkoxyrest oder Trifluormethylgruppen substituierten 5- oder '6-gliedrigen, Kohlenstoffatome und 1 bis 4 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome enthaltenden heterocyclischen Rest darstellt, und ihre Salze mit Basen und Säuren.

Die Carboxylgruppe in der 4-Stellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I läßt sich nach bekannten Verfahren verestern. Spezielle Beispiele für die Ester sind einfache Alkyl- und Arylester und andere, unter physiologischen Bedingungen spaltbare Ester, v/ie der Indanyl-, Pivaloyloxymethyl-, Acetoxymethyl-, Propionyloxymethyl-, Glycyloxymethyl-, Phenylglycyloxymethyl- und Thienylglycyloxymethylester. Wenn der Rest A eine Carboxylgruppe bedeutet, kann sie ebenfalls verestert werden. Alle diese Ester bilden einen Teil der Erfindung.

Vorzugsweise bedeutet in der allgemeinen Formel I der Rest

R eine Acetoxygruppe oder den Rest SHet, wobei Het eine ge- ,

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gebenenfalls methylsubstituierte 1,2,3-Triazolyl-, 1,2,4-Triazolyl-, 1,2,3,4-Tetrazolyl-, Oxazolyl-, Thiazolyl-, 1,3,4-Oxadiazolyl-, 1,3, 4-Thiadiazolyl- oder 1,2,4-Thiadiazolylgruppe darstellt.

Bevorzugt sind ferner Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X die Phenylgruppe, A die Amino- oder Hydroxylgruppe, Y die Thienyl- oder Phenoxygruppe, Z die Trifluormethylgrup-

2
pe und R die Acetoxygruppe darstellt und m den Wert Null hat.

Spezielle Beispiele für besonders bevorzugte Acyloxyreste R 0 sind die a-Hydroxyphenylacetoxy-, a-Aminophenylacetoxy-, a-Amino-4-hydroxyphenylacetoxy-₃ Trifluormethylmercaptoacetoxy-, Methylmercaptoacetoxy-, 2,2,2-Trifluoräthylsulfinylacetoxy-, Thienylacetoxy-, Tetrazolylacetoxy-, Cyanoacetoxy-. Phenoxyacetoxy-, a-Carboxythienylacetoxy-, a-Carboxyphenyl~ acetoxy-, a-Sulfophenylacetoxy-, Methylsulfonylacetoxy-, Cyanomethylmercaptoacetoxy-, a-Amino-4-carboxymethylaminophenylacetoxy-, a-Amino-3-fluor-4-hydroxyphenylacetoxy~, 3-Sydnonacetoxy-, 4-Pyridylthioacetoxy- und die 2-Aminomethylphenylacetoxygruppe.

Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind: yß-CD-a-AminophenylacetoxyJ-cephalosporansäure, 7ß-Phenoxyacetoxycephalosporansäure, Yß-Trifluormethylmercaptoacetoxycephalosporansäure und 7ß-(D-a-Hydroxyphenylacetoxy)-cephalosporansäure.

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Die 7ß-Hydroxy- und 7ß-Acyloxycephalosporin-derivate der Erfindung sind bisher nicht bekannt. Sheehan u.Mitarb., J.Org. Chem., Bd. 39 (1974), S. 1444, beschreiben 7oc-Hydroxycephalc~ sporin-derivate mit einer Methyl- oder Acetoxymethylgruppe in der 3-Stellung. In der JA-os 95725/72 sind 7-Acyloxy-(desacetoxycephalosporan- und -cephalosporan)-säureester beschrieben. Speziell beschrieben ist der 7oc-Phenoxyacetoxy-3-desacetoxycephalosporansäuremethylester.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden dadurch hergestellt, daß man ein 7ß-Hydroxycephalosporin-derivat der allgemeinen Formel II

110*3

- 3

COOR

in der R die vorstehende Bedeutung hat und R ein Wasserstoffatom oder eine leicht abspaltbare Schutzgruppe darstellt, mit -einer Verbindung der allgemeinen Formel III

R¹ - M (III)

in der R die vorstehende Bedeutung hat und M eine Hydroxylgruppe darstellt, oder deren*reaktionsfähigem Derivat verestert, gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abspaltet und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung durch Umsetzen mit einer Base oder einer Säure in ein Salz überführt.

δ O 8 8 B 3 / 1 O 8 8

Die Carboxylgruppe der zur Veresterung verwendeten Verbindung kann nach einem üblichen Verfahren aktiviert werden, z.B. durch Überführung in ein gemischtes Anhydrid, Säure-irnidazolid oder in einen aktivierten Ester. Bevorzugt ist das Säurechlorid (R'-Cl). Außerdem können Kupplungsmittel, wie Dicyclohexylcarbodiimid verwendet werden, sofern die Carboxylgruppe am Cephemkern durch eine leicht abspaltbare Carboxylschutzgruppe geschützt ist.

Der Ausdruck "leicht abspaltbare Carboxylschutzgruppe" hat auf dem Gebiet der Cephalosporine und Peptide eine bestimmte Bedeu tung. Eine Vielzahl solcher Gruppen ist zum Schutz der Carboxylgruppe während der Durchführung anderer Umsetzungen bekannt. Anschließend v/erden sie nach üblichen Verfahren unter Bildung der freien Carboxylgruppe abgespalten. Spezielle Beispiele für verwendbare Carboxylschutzgruppen sind die 2,2,2-Trichloräthyl-, C^_g-tert.-Alkyl-, C,- rr-tert.-Alkenyl-, Cc 7-tert.-Alkinyl-, C^^-Alkanoylmethyl-, N-Fhthalimidomethyl-, Benzoylmethyl-, Halogenbenzoylmethyl-, Methylbenzoylmethyl-, Methylsulfonylbenzoylmethyl-, Phenylbenzoylmethyl-, Benzyl-, Nitrobenzyl-, Methoxybenzyl-, Benzyloxymethyl-, Nitrophenyl-, Methoxyphenyl-, Benzhydryl-, Trityl-, Trimethylsilyl- und die Triäthylsilylgruppe. Die Wahl der Carboxylschutzgruppe hängt von den Bedingungen' der Folgereaktion, denen die Schutzgruppe standhalten muß, und ihrer Abspaltung ab.

L -J

1098 ^c. 3/1 0 8 8

Wenn der Rest A eine Aminogruppe "bedeutet, wird diese a-Amino**' gruppe der zur Veresterung eingesetzten Verbindung vor der Umsetzung durch eine leicht abspaltbare Aminoschutzgruppe geschützt.

Der Ausdruck "leicht abspaltbare Aminosehutzgruppe" hat auf dem Gebiet der Cephalosporine und Peptide ebenfalls eine bestimmte Bedeutung. Spezielle Beispiele für verwendbare Aminoschutzgruppen sind die Trityl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Trichloräthoxycarbonyl- und Benzyloxycarbonylgruppe und das Acetessigsäuremethylester-Addukt. Beispiele für zweiwertige Aminoschutzgruppen sind die Phthaloyl- und Iminogruppe. Die Wahl der Aminosehutzgruppe hängt von verschiedenen Faktoren wie den Bedingungen der Folgereaktion, denen die Schutzgruppe standhalten muß, und ihrer Abspaltung ab.

Die 7ß-Hydroxycephalosporin-derivate der allgemeinen Formel II sind wertvolle Zwischenprodukte und bilden ebenfalls einen Teil der Erfindung.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R den Rest SHet bedeutet, können auch dadurch hergestellt werden, daß eine 7ß-Acyloxycephalosporansäure in wäßrigem, schwach basischem Medium mit einem Mercaptcheterocyclus umgesetzt wird.

Die Schutzgruppen können nach bekannten Verfahren abgespalten werden, z.B. durch Trifluoressigsäure im Fall der tert,-Butyl-, oder tert.-Butoxycarbonyl-Schutzgruppe. Das entstande

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ne Salz der Säure wird durch Behandlung mit einem basischen Ionenaustauscher, wie einem Polystyrol-amin-ionenaustauscher, oder mit einer wäßrigen Lösung einer Base in das Zwitterion oder in die freie Säure umgewandelt.

Die eingesetzten Veresterungsmittel sind entweder bekannt oder werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt.

Die 7ß-Hydroxycephalosporin-derivate der allgemeinen Formel II werden aus entsprechenden 7-Oxocephalosporin-derivaten der allgemeinen Formel IV

(IV) COOR³

ρ
in der R die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung hat, und R eine leicht abspaltbare Carboxylschutzgruppe darstellt, durch Reduktion, z.B. mit einem Metallhydrid, wie Natriumborhydrid, nach bekannten Verfahren hergestellt.

Die 7-Oxocephalosporine der allgemeinen Formel IV werden durch Umsetzung eines Esters des entsprechenden 7-Aminocephalosporins mit 3,5-Di-tert.-butyl-1,2-dioxobenzol, hergestellt durch Oxidation von 3,5-Di-tert.-butylbrenzkatechin z.B. mit Silberoxid, und anschließende saure Hydrolyse des erhaltenen Produkts hergestellt.

Die Verbindungen der Erfindung bilden Salze,z.B. Alkalimetallsalze wie Natrium- oder Kaliumsalze, Erdalkalimetallsal-

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ze, wie Calciumsalze und Ammoniumsalze. Wenn der Rest A eine Aminogruppe bedeutet, können die Verbindungen als Zwitterionen oder als Salze einer Säure oder einer Base vorliegen. Diese Salze können nach üblichen Verfahren unter Vervrendung der verschiedensten Säuren oder Basen hergestellt werden.

Infolge des asymmetrischen a-Kohlenstoffatoms in der 7ß-Acyloxygruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R den Rest

X_CH-Οι

bedeutet, existieren diese Verbindungen als Epimere. Je nach dem, ob ein Racernat oder Enantiomer der Seitenkettensäure zur Veresterung eingesetzt wird, wird als Produkt das Epimerengemisch oder ein Epimer erhalten. Die Enantiomeren der Seitenkettensäuren werden durch Spaltung des Racemats hergestellt, z.B. durch fraktionierte Kristallisation eines Salzes mit einer optisch aktiven Säure oder Base. Alle Epimeren, Enantiomeren und ihre Gemische sind ein Teil der Erfindung.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Arzneistoffe mit antibiotischer Wirkung, z.B. gegen Staph. aureus, Klebsiella und Enterobacter. Die Erfindung betrifft somit auch Arzneimittel mit antibiotischer Wirkung, die eine Verbindung der allgemeinen Formel I und einen Trägerstoff und/ oder ein Verdünnungsmittel und/oder einen Hilfsstoff enthalten. Die Arzneimittel können oral oder vorzugsweise parenteral, wie subkutan, intramuskulär oder intravenös verabreicht wer-

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den. Die genaue Dosierung hängt vom Alter und Gewicht des Patienten und von der zu "behandelnden Infektion ab.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1 yß-Hydroxvce-phalosporansäure

Eine Lösung von 5 g (22,5 mMol) 3»5-Di-tert.-butylbrenzkatechin in 75 ml Diäthyläther wird bei O⁰C mit 25 g Silberoxid versetzt. Danach wird das Gemisch 30 Minuten bei 0⁰C und dann weitere 30 Minutejn. bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Benzol versetzt und der entstandene Niederschlag abfiltriert und an Luft getrocknet. Es wird das 3,5-Di-tert.-butyl-1,2-dioxobenzol vom F. 110 bis 112°C erhalten.

Eine Lösung von 3,28 g (10 mMol) 7-Arninocephalosporansäuretert.-.butylester und 2,20 g (10 mMol) 3,5-Di-tert.-butyl-1,2-dioxobenzol in 50 ml Tetrahydrofuran, das 5 g eines Molekularsiebes 5A enthält, wird 12 Stunden bei 4⁰C stehengelassen. Danach wird das Reaktionsgemisch abfiltriert und das Filtrat mit 3 g Oxalsäure und 10 ml Yfasser versetzt. Dann wird das Gemisch 12 Stunden bei 4 C stehengelassen. Danach wird das Tetrahydrofuran abdestilliert und der wäßrige Rückstand mit 50 ml Benzol und 50 ml Y/asser versetzt. Sodann werden ungelöste Bestandteile abfiltriert und die Phasen getrennt. Die organische Phase wird mit Hexan verdünnt und mit Wasser extrahiert. Die ver-

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- ίο -

einigten wäßrigen Phasen werden dann mit Natriumchloridlösung versetzt und mit Diäthyläther extrahiert. Danach wird der Ätherextrakt getrocknet und nahezu zur Trockne eingedampft. Nach Zugabe von Benzol und wasserhaltigem Hexan kristallisiert das Y-Oxocephalosporansäure-tert.-butylester-hydrat- aus.

Eine Lösung von 1,38 g (4 mMol) 7--0xocephalosporansäure-tert.-butylester-hydrat in 50 ml Isopropanol und 3 ml- ¥asser wird im Eisbad auf O⁰C gekühlt und unter Rühren mit 0,150 g (4 mMol) Natriumborhydrid versetzt. Danach wird das Geraisch 5 Minuten gerührt und anschließend das nichtumgesetzte Natriumborhydrid durch Zugabe von Essigsäure zersetzt. Dann wird das Reaktionsgeraisch mit Essigsäureäthyl ester extrahiert, die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Essigsäureäthylester und Hexan umkristallisiert. Es wird der 7ß--Hydroxycephalosporansäure-tert.~ butylester erhalten.
C₁₄H₁₉NO₅S . 0,25 H₂O; C H N

ber.: 50,36 5,89 4,20 gef.: 50,64 5,95 4,02

1,0 g yß-Hydroxycephalosporansäure-tert.-butylester wird in 10 ml Trifluoressigsäure mit einem Gehalt von 1 % Anisol 2 Stunden bei 25⁰C gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit einem Gemisch aus Diäthyläther und Hexan digeriert. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Tetrahydrofuran und

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Hexan umkristallisiert. Es wird die Titelverbindung erhalten. C₁₀H₁₁NO₆S . 0,66 C₄H₈O . 0,5 H₂O; CHN

ber.: 46,03 5,29 4,26 gef.: 46,38 5,12 3,90

Beispiel 2

7ß-(D-a~Aminophenvlacetoxv)-rcephalosporansäure Eine Lösung von 0,126 g (0,5 mMol) D-N-tert.-Butoxycarbonylphenylglycin in 10 ml Tetrahydrofuran wird bei -15°C unter stickstoff als Schutzgas mit 0,075 ml (0,5 mMol) Triäthylamin und dann mit 0,039 ml (0,5 mMol) Chlorameisensäureäthylester versetzt. Danach

wird das Gemisch 15 Minuten gerührt und dann langsam mit einer Lösung von 0,165 g (0,5 mMol) 7ß-Hydroxycephalοsporansäurentert.-butylester in 25 ml Tetrahydrofuran versetzt. Danach wird das Gemisch 1 Stunde bei O⁰C und dann 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und mehrfach mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft.

Der Rückstand wird an Kieselgel mit einem Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester als Laufmittel chromatographiert. Es wird der 7ß-(D-a-N-tert.-Butoxycarbonylaminophenylacetoxy)-cephalosporansäure-tert.-butylester erhalten.

0,2 g Yß-iD-a-N-tert.-ButoxycarbonylaminophenylacetoxyJ-cephalosporansäure-tert.-butylester werden mit 20prozentiger Trifluoressigsäure in anisölhaltigem Methylenchlorid 3 Stunden bei 25⁰C gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch zur Trockne ,

609853/ 10 8 Ö

eingedampft und der Rückstand mit Hexan gewaschen. Danach wird der Rückstand mit Diäthyläther versetzt. Die Titelverbindung fällt aus und wird abfiltriert.
C₁₈H₁₈N₂OyS . 0,3 CF^COOH; CHN

ber.: 46,16 3,68 5,38 gef.: 50,81 4,30 6,35

Beispiel 3

7ß-Trifluormethylmercaptoacetoxycephalosporansäure Eine Lösung von 0,40 g (2,5 mliol) Trifluormethylmercaptoessigsäure und 0,35 S'(2,75 nMol) Oxalylchlorid in 3 ml Benzol wird auf O⁰C abgekühlt und unter Argon als Schutzgas mit einer Lösung von 0,20 g Pyridin in 1 ml Benzol versetzt. Das Gemisch wird 15 Minuten gerührt und dann abfiltriert. Danach wird das Filtrat tropfenweise unter Rühren bei 0⁰C zu einer Lösung von 0,66 g (2,0 iriMol) 7ß~Hydroxycephalosporansäure-tert.-butylester in 80 ml Diäthyläther und 0,15 al Pyridin gegeben. Sodann wird das Gemisch 30 Minuten bei 25⁰C gerührt und dann mit Eiswasser versetzt. Die Phasen werden getrennt. Die wäßrige Phase wird gründlich mit Diäthyläther extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und dann zur Trockne eingedampft. Danach wird der Rückstand an Kieselgel mit einem Gemisch aus Benzol und Essigsäureäthylester als Laufmittel chromatographiert. Es wird der 7ß-Trifluormethylmercaptoacetoxycephalosporansäure-tert.-butylester erhalten.

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0,4 g 7ß-Trifluormethylmercaptoacetoxycephalosporansäuretert.-butylester v/erden in 10 ml Trifluoressigsäure 3 Stunden bei 25⁰C gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft. Es wird die Titelverbindung erhalten. C₁₃H₁₂F₃NO₇S₂; CHN

ber.:	37,	59	3,	06	3,	37
gef.:	37,	67	3,	06	3,	00

Beispiel* 4
7ß-Pbenoxyacetoxycephalosporansäure

Eine Lösung von 0-, 448 g (1,35 mMol) 7ß-Hydroxycephalosporansäure-tert.-butylester und 0,1 ml Pyridin in 60 ml wasserfreiein Diäthyläther wird bei 0⁰C mit 0,24 g (1,4 niMol) Phenoxyacetylchlorid versetzt. Danach wird das Gemisch 1 Stunde bei O⁰C und dann 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit kaltem Wasser versetzt, die Phasen werden getrennt und die wäßrige Phase wird wiederholt mit Diäthyläther extrahiert. Die Itherextrakte werden vereinigt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel mit einem Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester als Laufmittel chromatographiert. Es wird der 7ß-Phenoxyacetoxycephalosporansäure-tert.-butylester erhalten. C₂₂H₂₅NO₈S; CHN

ber.: 57,01 5,44 3,02

gef.: 57,48 5,54 2,60

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7ß-Phenoxyacetoxycephalosporansäure-tert.-butylester wird auf die vorstehend beschriebene Weise mit Trifluoressigsäure behandelt. Es wird die Titelverbindung erhalten. C₁₈H₁₇NO₈S; CHN

ber	.: 53,07	4,21	3,44
gef	_o: 53,12	4,30	3,24
	Bei	spie	1 5
7ß-(D-α-Η	ydro>:yphonylacetoxy)-cephalosporansäure

Eine Lösung von 0,659 g (2,0 raMol) 7ß-Hydroxycephalosporansäure-tert.-butylester in 60 ml Methylenchlorid und 0,16 ml

als Schutzgas Pyridin wird bei 0⁰C unter Stickstoff/mit 0,600 g (2,2 mMol) D-O-Dichloraeetylmandelsäurechlorid in 10 ml Methylenchlorid versetzt« Das Gemisch wird 30 Minuten in der Kälte gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmt. Danach wird die wäßrige Phase gründlich mit Methylenchlorid extrahiert. Hierauf werden die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel mit einem Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester als Laufmittel chroma to graphiert. Es wird der 7ß-(D-cc-Dichloracetoxy~ phenylacetoxy)-cephalosporansäure-tert.-butylester erhalten.

0,60 g 7ß-(D-a-Dichloracetoxyphenylacetoxy)-cephalosporansäure tert.-butylester werden mit 50 ml 20prozentiger Trifluoressigsäure in anisolhaltigern Methylenchlorid 2 Stunden bei 25°C gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Hexan gewaschen und an Kiesel-

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gel mit einer Iprozentigen Lösung von Essigsäure in einem Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester als Laufmittel chromatographiert. Es wird die 7ß-(D-a-Dichloracetoxyphenylacetoxy)-cephalosporansäure erhalten.

0,330 g 7ß~(D-a-Dichloracetoxyphenylacetoxy)-cephalosporansäure werden in Aceton gelöst und tropfenweise mit einer Pufferlösung aus 0,1M Na₂HPO^ und 0,1 M NaH₂PO^ im Verhältnis 3 ί 1 Ms zum pH-Wert 7,2 versetzt. Danach wird das Gemisch 20 Minuten stehengelassen, dann abgekühlt und mit verdünnter Phosphorsäure bis" zum pH-Wert 1,5 angesäuert.

Dann wird die saure Lösung mit Diäthyläther extrahiert, der Ätherextrakt mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Essigsäureäthylester und Hexan umkristallisiert. Es wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 6

Gemäß Beispiel 2, 3, 4 und 5 v/erden durch Veresterung (Acylierung) von 7ß-Hydroxycephalosporansäure-tert.-butylester mit folgenden Säuren (gegebenenfalls in einer aktivierten Form und unter Verwendung von Schutzgruppen)

a-Amino-4-hydroxyphenylessigsäure,

Methylmercaptoessigsäure,

2,2,2-Trifluoräthylsulfinylessigsäure

2-Thienylessigsäure,

1-Tetrazolylessigsäure,

Cyanoessigsäure,

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a-Car-bojr.ypherj.yl essigsäure»
α-Sulf ophenylessigsaure _£.
MsthylsuIiT onjlesslgsäure,
eyanoraethylmercaptoess igsäure,

a-Arüino-4-'. ar-hoxymethylaminophenyles sigsäure,

3-SyciKone.ssi gsäure,

4-Pyri dylthiο essigsäure,

2-Aminomethylphenylessigsäure

die entsprecli^ndea 7ß=Acylo3cyeephalosporansäuren nach dem Ab spalten gegebenenfalls vorhandener Schntzgruppen hergestellt.

Beispiel 7

Gemäß Beispiel 1 werden bsi Ven-zendung äer tert.-Butylester der folgenden 7-Aiaino-3-Iieterocyclc'thioiüe"th.ylcepli3.1osporansäuren s

carbonsäure,

7-Amino·= 3™ (4-insthyl-1,2,4-tria2ol-3~ylthiömsthyl)-3-cephem-4· carbonsäurs,

säure,

7-Aruino-3- (5-methyl-1 _s 3 ₅ 4-thiadia2oI-2-ylthioin3thyl) 4-carbonsäure,

7°AminG-3=- (5-ätiiyl-i ₅ 3; 4-=tMadias5ol=2-ylthiosietli.yl)--3-cephem-4-c&rbonsäure,

3- cepheia-4- carbonsäure _s

^ ^H Ü *J -C ^' / ¹^ J^ — f^i

7~Amino-3-(3-methyl-1,2,4-thiadiazol-~5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7-Amino-3~ (3-äthyl-1,2,4-thiadiazol--5~ylthiomethyl)-3--cephem-4-carbonsäure,

7-Amino-3-(tliiazol-5-ylthiomethyl)-3-cepheni-4-carlDonsäure,

7-Amino~3-(2-methylthiazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbon-säure,

7-Amino-3-(4-methylthiazol-5~ylthiomethyl)-3-cepliem-4-carbonsäure,

7-Araino-3-(2,4-dimethylthiazol-5-yl't]iiomet]iyl)-3-cephem-4~ carbonsäure,

7-Araino-3- (2-äthylthiazol-5~ylthiomethyl) -3-ce'phem-4-carbonsäure,

7-Amino~3-(4-äthylthiazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7-Amino-3-(2,4-diäthylthiazol-5-yl'tMomet}" l)-3~cephera-4-carbonsäure ,

7-Amino-3-(i,3>4-oxadiazol-2-ylthiomethyl)-3~cephem-4-carbon~ säure,

7-Amino-3- (5-methyl-i, 3j4-oxadiazol~2--ylthiomethyl)-3-cephem~ 4-carbonsäure,

7-Amino-3-(oxazol-5-ylthiomethyl)-3~cepbem-4-carbonsäu2¹e,

7-Amino-3-(2-methyloxazol-5"ylthiomethyl)--3-cephem-4-carbonsäure,

7-Amino-3-(4-methyloxazol~5-ylthiometliyl)~3-cephem-4-carbonsäure,

7-Amino-3-(2,4-dimethyloxazol-5-ylthioraethyl)-3-cephem-4~carbonsäure,

7-Amino-3-(2-äthyloxazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7-Amino-3-(4-äthyloxazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem--4-carbonsäure,

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7-Amino-3-(2,4-diäthyloxazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem~4-carbonsäure,

7-Amino-3-(tetrazol-5-ylthlomethyl)-3-cephem~4-carbonsaure, 7-Amino~3-(1-äthyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carl)Oiisäure,

7-Amino-3-(i,2j4-triazol-3-ylthiomethyl)-3-cephein-4-carbonsäure,

7-Amino-3-(5-methyl-1,2,4-triazol-3-yltMomethyl)-3~cephem-4-carbonsäure, 7-Amiiio-3- (1 -methyl-1,2,4~triazol-5-ylthioinethyl) -3~cepliem-4~ carbonsäure, 7-Amino-3-(1, 5-diraethyl-1,2₅4-triazc-l-3-ylthiomethyl)--3-cephem-4~carbonsäure, 7-Amino-3-(4,5-dimethyl-1,2,4-triazol-3-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbon,^<:vlure, 7-Amino-3-(4-äthyl~1,2,4-triazol-3~ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, 7-Aiaino-3- (5-äthyl-1,2.4-triazol-3-ylthiometliyl )~3--cepheni~4~ carbons äure, 7-Amino-3- (1-äthyl~1,2,4-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephera-4-carbonsäure, 7-Amino-3-(4,5-diäthyl-1,2,4-triazol-3-ylthiomethyl)-5-cephem-4-carbonsäure, 7-Amino-3-(1,3-diäthyl-1,2,4~triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, 7-Amino-3-(4-methoxymethyl-1,2,4-triazol-3-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, 7-Amino-3-(4-methyl-5-trifluorraefhyl-l,2,4-triazol-3-yltliiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, 7-Amino-3-(1,2,3-triazol-4-ylthiomethyl)~3-cephem-4-carbon~ säure,

L _j

609853/1088

7~Ainino-3- (3-methyl-1,2,3-triazol~4-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7-Amino-3-(5-m9thyl-1,2,3-triazol-4-ylthiomethyl)-3-cephera-4-carbonsäure,

7-Amino-3- (3, 5-dimethyl-1,2,3~triazol-4-ylthiomethyl)-3--cephem-4-carbonsäure,

7-Amino-3» (3~äthyl-1-, 2,3-triazol-4-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7-Araino-3-(5-äthyl-1,2,3-triazol-4-ylthiomethyl)-3-cephein-4-carbonsäure,

7-Amino-3- (3,5-diäthyl-1,2,3-tr.iazol-4«ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7-Ainino-3- (3-methoxymethyl-1,2,3--triazol-4~ylthiomethyl)-3™ cephem-4-carbonsäure,

7-Amino~3-(4-pyridylthiomethyl) -3-cephera-4-carbonsäure_/ 7-Amino-3-(3~pyridylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, 7-Amino-3- (4-p3rrimiaylthiomethyl)-3-cephein-4-carbonsäure und 7-Araino-3~ (2-pyrazinylthiometnyl) -3- cephsia-4-car bonsäure anstelle von 7-Aminocephalosporansäure-tert.-butylester die entsprechenden 7-0xo-3-heterocyclothioiaethyl-3~cephem-4-c£ir·" bonsäure-tert.-butylester erhalten. Diese werden gemäß Bei~ spiel 1 mit Natriumborhydrid reduziert und dann mit Trifluoressigsäure behandelt, um die tert.-Butylgruppe abzuspalten. Es v;erden die folgenden 7ß-Hydroxy-3~heterocyclothiomethyl-3-cephem-4-carbonsäuren erhalten:

7ß-Hydroxy-3-(1-methyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7ß-Hydroxy-3-(4-methyl-1,2,4-trdazol«3-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7ß-Hydroxy-3-0,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-

carbonsäure,
L .J

6 0 S ο ". 1 / 1 0 δ δ

7ß-Hydroxy-3-(5-methyl~1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem~4-carbonsäure,

7ß-Hydroxy-3-(5-äthyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)~3-cephera-4-carbonsäure,

7ß-Hydroxy-3- (5-trif luormethyl-1,3,4-tliiadiazol-2-ylthioiiiethyl) -3-cephem-4-carbonsäure,

7ß-Hydroxy-3-(5-n-l3utyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carlionsäure,

7ß-Hydroxy-3-(1,2,4-thiadiazol-5"ylthiomethyl)-3~cephem-4-carLonsäure,

7ß-Hydroxy-3-(3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-ylthiomethyl)-3-CG;phcm-4-carbonsäure,

7ß-Hydroxy-3~(3-äthyl-1,2,4-thiadiazol-5-ylthiomethyl)-3-cephcin-4-carbonsäure,

7ß-Hydr'Oxy-3-(thi.azol-5~ylthiometliyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7ß-Hydroxy-3-(2-methylthiazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7ß-Hydroxy-3- (4-methyl thiazol-5~yltlu.oinetliyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7ß-Hydroxy-3-(2,4-dimethylthiazol-5~ylthioraethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7ß-Hydroxy-3-(2~äthylthiazol-5-ylthiometliyl)-3-cepliem-4-carbonsäure,

7ß-Hydroxy-3-(4-äthylthiazol-5-yltliiomethyl)-3~cephGm-4- carbonsäure,

7ß~Hydroxy-3-(2,4-diäthylthiazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7ß-Hydroxy-3-0> 3,4-oxadiazol-2-ylthioraethyl)~3-cephem-4-carbonsäure,

7ß-Hydroxy-3-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

L _I

609853/1 088

7ß-Hydroxy-3-(oxazol~5-ylthiomethyl)-3-cephera-4-carbonsäure, 7ß-Hydroxy-3-^-methyloxazol-S-ylthloinethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7ß-Hydroxy-3-(4-methyloxazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem~4-car·- bonsäure,

7ß-Hydroxy-3-(2,4-dimethyloxazol-5-yltiiiomethyl)-3-cephera-4-carbonsäure,

7ß-Hydroxy-3-(2-äthyloxazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7ß-Hydroxy-3-(4-äthyloxazol~5-ylthiomethyl)-3~cephera-4~carbon~ säure,

7ß~Hydroxy-3-(2,^f-diäthyloxazol-5-ylthiomethyl)-3-cephcm-4-carbonsäure,

7ß-Hydroxy-3-(tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-oephem-4-carbonsäure,

7ß-Hydroxy-3-(1~ätliyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-car~ bonsäure,

7ß-Hydroxy-3-(1,2,4-triazol~3-ylthiomethyl)-3~cephera-4-carbonsäure,

7ß-Hydroxy-3-(5-methyl-1,2,4-triazol-3~ylthiomethyl)-3-cephem~ 4~carbonsäure,

7ß-Hydroxy-3-(1-methyl-1,2,4-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7ß-Hydroxy-3-(1,5-dimethyl-1,2,4-triazol-3-yltMomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7ß-Hydroxy-3-(4,5-dimethyl-1,2,4-triazol-3-ylthiümethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7ß-Hydroxy~3-(4-äthyl-1,2,4-triazol-3-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7ß-Hydroxy~3-(5-äthyl-1,2,4-triazol-3-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7ß-Hydroxy-3-(1-äthyl-1,2,4-triazol-5~ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

L -J

6098 5 3/1088

7ß-Hydroxy-3-(4,5-diäthyl-1,2,4-triazol-3~ylthiomethyl)-3~ c ephern- 4- carbonsäure,

7ß-Hydroxy-3-(1,3-diäthyl-1,2,4-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7ß-Hydroxy-3-(4-methoxymethyl-1,2,4-triazol-3-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7ß-Hydroxy-3- (4-methyl-5~ trifluormethyl-1,2,4-triazol-3-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7ß-Hydroxy-3-(1,2,3-triazol-4-ylthiomethyl)-3-cephem~4-carbonsäure ,

7ß-Hydroxy-3-(3-methyl-1,2,3-triazol»4-ylthiomethyl)»3-ceplicm-4-carbonsäure,

7ß-Hydroxy-3-(5-methyl-1,2,3-triazol~4-ylthiomethyl)-3-cephein-4-carbonsäure,

7ß-Hydroxy~3-(3,5-dimethyl-1,2,3-triazol-4-ylthiomethyl)-3-cephGm-4-carbonsäure,

7ß-Hydroxy-3- (3-äthyl-1,2,3~triazol-4-yitliiomethyl)-3-cephem-4-car-bonsäure,

7ß-Hydroxy-3-(5-äthyl-1,2,3-triazol-4-ylthioraethyl)-3-cephei)i-4-carbonsäure,

- 7ß-Hydroxy-3-(3,5~diäthyl-1,2,3-triazol-4-ylthiomethyl)-3-cephei:i-4-carbonsäure,

7ß-Hydroxy-3-(3-methoxymethyl-1,2,3~triazol-4-ylthiomethyl)-3-c ephem-4-carbonsäure, 7ß-Kydroxy-3- (4-pyridylthiomethyl )-3-cephem-4-carbonsäure, 7ß-Hydroxy-3-(3-pyridylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, 7ß-Hydroxy-3- (4-pyrimidylthiomethyl) -3- cephem-4- carbonsäure, 7ß-Hydroxy-3- (2-pyrazinylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure «

609853/1

Beispiel 8

Gemäß Beispiel 2, 3, 4 und 5 werden durch Veresterung der in Beispiel 7 hergestellten Tß-Hydroxy-J-heterocyclothiomethyl-3~cephem-4-carbonsäure--tert.-butylester mit folgenden Säuren (gegebenenfalls in einer aktivierten Form und unter Verwendung von Schutzgruppen);
a-Hydroxyphenylessigsäure,
cc-Aminophonylessigsäure,
a-Ainino-4-hydroxyphenylessigsäure,
Trifluormethylmercaptoessigsäure,
Methylmercaptoessigoäure,
2,2,2-Trifluoräthylsulfinylessigsäure, 2-Thienylessigsäure,
1-Tetrazolylessigsäure,
Phenoxyessigsäure
a~Carboxy~2-thienylessigsäure,
α-Carboxyphenylessigsäure,
a-Sulfophenylessigsäure _r

Methylsulfonylessigsaure,
Cyanomethylmercaptoessigsäuare,

a-Amino~4-carboxymethylaminophenylessigsäure, a-Amino^-fluor^-hydroxyphenylessigsäure, 3~Sydnonessigsäure,
4-Pyridylthioessigsäure und
2-Aminomethylphenylessigsäure

die entsprechenden 7ß~Acyloxy-3-heterocyclothiomethyl-3-cephein-4-carbonsäuren nach dem Entfernen der gegebenenfalls vorhandenen Schutzgruppen hergestellt.

L -I

603653/1088

Beispiel 9

yß-Trifluormethylmercaptoacetoxycephalosporansäure wird in Essigsäureäthylester gelöst und mit einer Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat und hierauf langsam mit Diäthyläther versetzt. Es fällt das Natriumsalz aus.

Die Natriumsalze der anderen "beschriebenen Cephalosporin-derivate können in analoger Weise hergestellt werden.

Das Natriumsalz der Yß-Trifluormethylmercaptoacetoxycephalosporansäure wird 'in wäßriger Lösung durch einen Kationenaustauscher in die freie Säure umgewandelt.

609 8 53/1088

Claims

- 25 Patentansprüche

1. yß-Acyloxycephalosporin-derivate der allgemeinen Formel I

(D

in der R einen Rest der allgemeinen Formel

O Y-CH₂- O II Il X-CH-C- , -C-

oder

Z-S(O) -CH--C-m 2

darstellt, X eine Thienyl-, Dihydrophenyl- oder eine gegebenenfalls durch eine Hydroxyl-, Hydroxymethyl-, Formamido-, Ureido- oder Carboxymethylaminogruppe substituierte Phenylgruppe, eine 3-Fluor-4-hydroxyphenyl- oder 3,4-Dihydroxyphenylgruppe und A eine Amino-, Hydroxyl-, Carboxyl- oder SCUH-Gruppe bedeutet, mit der Maßgabe, daß A eine Formyloxygruppe darstellt, wenn X die Phenylgruppe bedeutet, Y eine Thienyl-, Tetrazolyl-, Phenoxy-, Cyano-, Sydnon- oder Aminomethylphenylgruppe und Z eine Methyl-, Trifluormethyl-, Trifluoräthyl-, Cyanomethyl- oder Pyridylgruppe darstellt, m den Wert O, 1

oder 2 hat und R die Acetoxygruppe oder den Rest SHet bedeutet, wobei Het einen gegebenenfalls durch eine oder zwei Cj^-Alkyl- oder Alkoxyalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkyl- bzw. Alkoxyrest oder Trifluormethylgruppen sub-

6098 ^!) 3/1088

stituierten, 5- oder 6-gliedrigen, Kohlenstoffatome und 1 bis 4 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome enthaltenden heterocyclischen Rest darstellt und ihre Salze mit Basen und Säuren.

2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der Het eine gegebenenfalls methylsubstituierte 1,2,3-Triazolyl-, 1,2,4-Triazolyl-, 1,2,3,4-Tetrazolyl-, Oxazolyl-, Thiazolyl-, 1,3,4-0xadiazolyl~, 1,3,4-Thiadiazolyl- oder 1,2,4-Thiadiazolylgruppe bedeutet.

3· Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R den Rest

It

X-OH-C-A

und R die Acetoxygruppe darstellt und X und A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.

4. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R den Rest

0 ·
Y-CH₂-C-

und R die Acetoxygruppe darstellt und Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.

5. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I,

in der R den Rest

Z-S(O)_1n-CH₂-C-L

609853/1088

und R die Acetoxygruppe darstellt und Z und in die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.

6. 7ß-(a-AminophenylacetoxyJ-cephalosporansäure.

7. 7ß~(a-Hydroxyphenylacetoxy)-cephalosporansäure.

8. 7ß-Phenoxyacetoxycephalosporansäure.

9. 7ß-Trifluormethylmercaptoacetoxycephalosporansäure.

10. 7ß-Hydroxycephaloßporin-derivate der allgemeinen Formel

(H)

——Nv -^y^ 2

β- γ ^CH2^R

COOR³

2 "5

in der R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und R ein Wasserstoffatorn oder eine leicht abspaltbare Carboxylschutzgruppe darstellt, und ihre Salze.

11. Verbindungen nach Anspruch 10 der allgemeinen Formel II,

■7.

in der R-^ ein Wasserstoffatom, eine Benzhydryl-, tert.-Butyl-, 2,2,2-Trichloräthyl-, Benzyl-, Benzyloxymethyl-, p-Nitrophenyl-, p-Methoxyphenyl-, p-Nitrobenzyl- oder p-Methoxybenzylgruppe bedeutet.

_J 6098S3/1088

12. Verbindungen nach Anspruch 11 der allgemeinen Formel II, in der Het eine gegebenenfalls methylsubstituierte 1,2,3-Triazolyl-, 1,2,4-Triazolyl-, 1,2,3,4-Tetrazolyl-, Oxazolyl-, Thiadiazolyl-, 1,3,4-Oxadiazolyl-, 1,3,4-Thiadiazolyl- oder 1,2,4-Thiadiazolylgruppe bedeutet.

13. Verbindungen nach Anspruch 11 der allgemeinen Formel II,

2
in der R die Acetoxygruppe bedeutet.

14. Tß-Hydroxycephalosporansäure.

15. Tß-Hydroxycephalosporansäure-tert.-butylester.

16. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 7-Oxocephalosporin-derivat der allgemeinen Formel IV

(IV)

COOR³

2 3

in der R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und R^ eine leicht abspaltbare Carboxylschutzgruppe bedeutet, reduziert und die gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppe abspaltet.

17. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

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(II) COOR³

ο -χ

in der R die vorstehende Bedeutung hat und R^ ein Wasserstoffatom oder eine leicht abspaltbare Schutzgruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III

R¹ - M (III)

* Λ

in der R die vorstehende Bedeutung hat und M eine Hydroxylgruppe darstellt, oder deren reaktionsfähigem Derivat verestert, gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abspaltet und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung durch Umsetzen mit einer Base oder einer Säure in ein Salz überführt.

18. Arzneimittel mit antibiotischer Wirkung, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 bis 9.

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