DE3004700C2

DE3004700C2 - Verfahren zur Herstellung von Tryptaminderivaten

Info

Publication number: DE3004700C2
Application number: DE19803004700
Authority: DE
Inventors: Shigeo Kawagoe Fukuda; Masaaki Kubo; Kenichi Sayama Saitama Tanaka
Original assignee: Kawaken Fine Chemicals Co Ltd
Current assignee: Kawaken Fine Chemicals Co Ltd
Priority date: 1979-02-08
Filing date: 1980-02-08
Publication date: 1986-01-30
Also published as: FR2448540B1; FR2448540A1; CH642946A5; BE881540A; DE3004700A1; JPS55105664A; HU181054B

Description

NNH,

(Π)

in der R und R¹ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einem 4-Aminobutyraldehyddialkylacetalderivat der Formel (III) oder (IV):

R⁵—O

R²

CH-CH₂-CH₂-CH₂-N R⁶—O R³

(HD

CH₂-O R²

N /

CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-N

CH₂-O R³

in der R² und R³ die vorstehend angegebene Bedeutung haben und R⁵ und R⁶ voneinander unabhängig einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellen, in Wasser oder einem hydrophillen organischen Lösungsmittel bei einem pH-Wert von 0,8 bis 4,0, den man mit Hilfe einer starken Säure oder eines stark sauren Ionenaustauscherharzes einstellt, zur Umsetzung bringt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei einem pH-Wert von 2,0 bis 3,5 durchführt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei einer Temperatur von 60 bis 140⁰C durchführt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als hydrophiles organisches Lösungsmittel Methylalkohol, Äthylalkohol, Propylalkohol, Äthylenglykol, Glycerin, Glykoläther oder Dioxan einsetzt.

Die Erfindung betrifft den Gegenstand der Ansprüche.

Es ist bekannt, daß mehrere Tryptaminderivate für sich eine pharmakologische Wirksamkeit, wie eine blutdrucksteigernde Wirkung, aufweisen. Es ist auch bekannt, daß die Tryptaminderivate als Ausgangsstoffe zur Herstellung von Indolderivaten und Alkaloidverbindungen nützlich sind.

Ferner ist es bekannt, daß die Tryptaminderivate nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden können. Beispielsweise kann Tryptamin durch die Decarboxylierung oder Reduktion von Indolderivaten hergestellt werden. Dieses Verfahren ist jedoch darin nachteilig, daß das Verfahren aus vielen Verfahrensschritten zusammengesetzt ist, so daß das Verfahren kompliziert ist und die Ausbeute des hergestellten Tryptamins gering ist. Daher

ist dieses Verfahren für die Praxis in der chemischen Industrie nicht geeignet. Die Tryptaminderivate können auch unter Anwendung der Fischer-Synthese hergestellt werden, bei welcher ein Phenylhydrazinderivat in einer Kondensations-Cyclisierungs-Reaktion mit einem Butyraldehydderivat nach den folgenden Verfahren zur Umsetzung gebracht wird:

1. Ein Verfahren zur Herstellung von Tryptamin durch Kondensations-Cyclisierung von 4-Aminobutyraldehyddialkylacetal mit Phenylhydrazin in Gegenwart eines hohen Überschusses an wasserfreiem Zinkchlorid.

Das vorstehend genannte Verfahren ist in J. C. S. 99, 270 (1911) beschrieben (vgl. auch Chem. Ber. 63, Band 1, 1930, S. 121 sowie Sundberg, The Chemistry of Indoles, 1970, S. 229). Dieses Verfahren hat den Nachteil, daß es notwendig ist, das wasserfreie Zinkchlorid in sehr großem Überschuß zu verwenden. Da Zinkchlorid eine in hohem Maße hygroskopische Substanz ist, muß die Umsetzung unter absolut wasserfreien Bedingungen durchgeführt werden. Hierdurch und durch die Anwendung einer erhöhten Temperatur, beispielsweise 180⁰C, ist der Verfahrensaufwand hoch, so daß dieses Verfahren in der Praxis nicht wirtschaftlich in technischem Maßstab durchführbar ist.

2. Ein Verfahren zur Herstellung substituierter Tryptaminderivate durch Kondensations-Cyclisierung von 4-Chlorbutyraldehyd mit einem substituierien Phenylhydrazin.

Das vorstehend genannte Verfahren ist beschrieben in 1.1. Grandberg et aL, Khim. Geterotsikl. Soedim. 1973, (2) 213-18 und in C. A. 78,124389P (1973). Dieses Verfahren hat den Nachteil, daß es schwierig ist, das 4-Chlorbutyraldehyd in wirtschaftlicher Ausbeute herzustellen. Daher ist dieses Verfahren fiir den praktischen Gebrauch in der chemischen Industrie nicht geeignet.

3. Verfahren zur Herstellung von Tryptaminderivaten durch Kondensations-Cyclisierung von 4-Aminobutyraldehyddialkylacetal mit einem Alkylrest-substituierten Phenylhydrazin, gelöst in einer 25%-wäßrigen Essigsäurelösung oder einer Lösung von Salzsäure in Methylalkohol, bei erhöhter Temperatur.

Das vorstehend genannte Verfahren wurde beschrieben von D. Desaty et al. in Croatica Chemica Acta, 33, 83 (1961), und 37,25 (1965), und in C. A. 56 4710g (1962) und 63,8294d (1965). Dieses Verfahren ist nur wirksam, wenn die Substituenten an dem Benzolring des substituierten Phenylhydrazins Alkoxylreste, wie Methoxy- und Äthoxyreste, darstellen, die als starke Elektronendonatoren dienen. Wenn jedoch das Tryptaminderivat keinen Substituenten oder einen schwach elektronenliefernden Substituenten hat, wie einen Methylrest oder ein Wasserstoffatom, so kann das nichtsubstituierte oder substituierte Phenylhydrazin nicht mit dem Butyraldehydderivat durch Kondensationscyclisierung zur Umsetzung gebracht werden.

Aufgabe der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung von Tryptaminderivaten in einfachen Arbeitsgängen und bei hoher Ausbeute zu schaffen, bei dem weiterhin Tryptaminderivate mit verschiedenartigen Substituenten hergestellt werden können, ohne daß dabei eine Zersetzung der Substituenten eintritt.

Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.

Beim Verfahren gemäß der Erfindung kann das zu reagierende Phenylhydrazinderivat in Form eines Salzes einer starken Säure vorliegen. Auch das 4-Amino-butyraldehyddialkylacetalderivat, welches umgesetzt werden soll, kann in Form eines Salzes einer starken Säure vorliegen, wenn das Acetalderivat ein primäres, sekundäres oder tertiäres Amin aufweist, oder in der Form eines acylierten Amins vorliegen.

Die Umsetzung kann durch gesondertes Lösen des Phenylhydrazinderivates bzw. des 4-Aminobutyraldehyddialkylacetalderivates in den jeweiligen Reaktionsmedien und durch anschließende tropfenweise Zugabe der einen Lösung zu den anderen durchgeführt werden. Es können auch das Phenylhydrazinderivat und das 4-AminobutyraldehyddiaIkylacetalderivat gemeinsam in einem Reaktionsmedium gelöst werden, so daß die Derivate miteinander reagieren können. In beiden Fällen, in denen die Reaktion durchgeführt wird, beträgt die Temperatur des Reaktionsgemisches vorzugsweise 60 bis 14O⁰C über eine Zeitdauer von 30 Minuten bis 6 Stunden. In diesen Fällen ist es wesentlich, daß der pH-Wert des Reaktionsgemisches bei 0,8 bis 4,0, vorzugsweise 1,5 bis 3,5 gehalten wird. Wenn der pH-Wert des Reaktionsgemisches 4,0 überschreitet, findet die gewünschte Reaktion des Phenylhydrazinderivvates mit dem 4-Aminobutyraldehyddialkylacetal nicht statt. Vielmehr wird in diesem Fall nur das anfängliche Phenylhydrazinderivat und 4-Aminobutyraldehyddialkylacetalderivat aus dem Reaktionsgemisch zurückgewonnen. Andererseits fuhrt ein pH-Wert des Reaktionsgemisches unterhalb 0,8 zu verschiedenen Nebenreaktionen, die dazu führen, daß die Ausbeute an dem hergestellten Tryptaminderivat gering ist. Es ist daher sehr wichtig, den pH-Wert des Reaktionsgemisches im Bereich von 0,8 bis 4,0 während der gesamten Umsetzungsdauer zu halten.

Das Verfahren zum Aufrechterhalten des pH-Wertes des Reaktionsgemisches innerhalb des vorstehend angegebenen Bereiches ist nicht auf ein spezielles Verfahren beschränkt. Der pH-Wert des Reaktionsgemisches kann nach einem der folgenden Wege auf den erwünschten Wert eingestellt werden.

1. Während des Vorgangs, bei welchem eine Lösung des 4-AminobutyraIdehyddialkylacetalderivates zu einer Lösung eines Salzes des Phenylhydrazinderivates mit einer starken Säure zugetropft wird, wird gleichzeitig eine wäßrige, verdünnte Lösung einer starken Säure dem Reaktionsgemisch zugetropft, so daß der pH-Wert des Reaktionsgemisches auf die gewünschte Höhe eingestellt wird.

2. Die pH-Werte der getrennten Lösungen des Phenylhydrazinderivates und des 4-Aminobutyraldehyddialkylacetalderivates werden jeweils auf einen entsprechenden Wert eingestellt, und dann wird die eine dieser Lösungen zu der anderen Lösung zugetropft.

3. Sowohl das Salz des Phenylhydrazinderivates mit einer starken Säure als auch das des 4-Aminobutyraldehyddialkylacetalderivates werden gemeinsam in einem Reaktionsmedium gelöst, und dann wird der pH-Wert des resultierenden Reaktionsgemisches auf einen gewünschten Wert durch Zugabe einer verdünnten

wäßrigen Lösung einer starken Säure eingestellt, so daß die Derivate miteinander reagieren können.

4. Eine saure Lösung mit einem pH-Wert kleiner als 4,0, vorzugsweise von 0,8 bis 3,8, wird durch Zugabe einer starken Säure zu einer Lösung eines Salzes des PhenylhydrazJnderivates mit einer starken Säure in einem Reakiionsmedium hergesteüt. Dann wird eine einen pH-Wert von mehr als 4,0, vorzugsweise 4,0 bis 10,0, aufweisende Lösung des ^-Aminobutyraldehyddialkylacetalderivates tropfenweise zu der oben angegebenen sauren Lösung zugegeben, so daß das resultierende Reaktionsgemisch den gewünschten pH-Wert in dem Bereich von 0,8 bis 4,0 aufweist.

5. In dem Fall, in welchem ein Salz des Phenylhydrazinderivates mit einer starken Säure mit dem 4-Aminobutyraldehyddialkylacetalderivat in einem Reaktionsgemisch zur Umsetzung gebracht wird, wird ersteres in einer Menge verwendet, die größer als die zur Reaktion erforderliche theoretische Menge ist, wodurch das Reaktionsgemisch den gewünschten pH-Wert in dem Bereich von 0,8 bis 4,0 aufweist.

Das Phenylhydrazinderivat der allgemeinen Formel (II) kann insbesondere vorliegen als Phenylhydrazin, Methylphenylhydrazin, Chlorphenylhydrazin, Bromphenylhydrazin, 1,1-Diphenylhydrazin, 1-Benzyl-l-phenylhydrazin und 1-Methyl-1-phenylhydrazin.

Das 4-Aminobutyraldehyddialkylacetalderivat mit der Gruppe der Formel (III) kann insbesondere vorliegen als 4-AminobutyraldehyddimethylacetaI, 4-Aminobutyraldehyddiäthylacetal und als 3,9-Bis-(3-aminopropyl)-2,4,8,10-tetraoxaspiro[5,5]-undecan, das hier im folgenden ATU genannt wird und die nachstehende Formel hat:

O —CH₂ CH₂-O

NHj(CH₂),CH C CH(CH₂)JNH₂

_2S O —CH₂ CH₂-O

Die Ausgangsverbindung der Formel (IV) ist im Handel erhälilich und entsteht wie z. B. im J. of Organic Synthetic Chemical Associaiicn, 24, 180 bis 187 (1966) beschrieben.
Die freie(n) Aminogruppe(n) in den vorstehend erwähnten Verbindungen können auch die nachstehenden

Substituenten enthalten: N-Methyl-, N-Äthyl-, N,N-Dimethyl-, Ν,Ν-Diäthyl-, N-Cyclohexyl-, N-Tolyl-, N-Benzyl-, N-Acetyl-, N-Propionyl- oder N-Benzoyl.

Das4-Aminobutyraldehyddialkylacetalderivat kann beispielsweise nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden (J. of Organic Synthetic Chem. Assoc. a. a. O.):jS-Cyanpropionaldehyd, der durch OXO-Umsetzung aus Acrylnitril hergestellt wurde, wird mit Alkohol acetalisiert, und dann wird die Cyangruppe des entstandenen Derivates reduziert, so daß 4-Aminobutyraldehyddialkylacetal erhalten wird. Um ein N-substituiertes 4-Aminobutyraldehyddialkylacetal zu erhalten, wird die Aminogruppe des 4-Aminobutyraldehyddialkylacetals in üblicher Weise alkyliert, aryliert oder acyliert. In der Formel (III) oder (IV) sind die Gruppen R⁵ - O, R⁶ - O bzw. CH₂ - O - ein Rest, der von acetalisiertem Alkohol abgeleitet ist. Der zu acetalisierende Alkohol kann einen einwertigen Alkohol darstellen, beispielsweise Methyl-, Äthyl- oder Propyl-Alkohol, oder den mehrwertigen Alkohol Penta-erythrit.

In der Kondensations-Cyclisierungs-Reaktion gemäß der Erfindung kann das Phenylhydrazinderivat in einer äquimolaren Menge bezüglich des 4-Aminobutyraldehyddialkylacetalderivates verwendet werden. Jedoch kann sowohl das Phenylhydrazin- als auch das 4-Aminobutyraldehyddialkylacetalderivat in einer Menge verwendet werden, die mehr als die oben erwähnte äquimolare Menge ist. Vorzugsweise wird das Phenylhydrazinderivat in Form eines Salzes mit einer starken Säure in solch einer überschüssigen Menge verwendet. Dies liegt daran, daß die Lösung des im Reaktionsmedium eine schwache Base darstellenden Phenylhydrazinderivates in Form eines Salzes mit einer starken Säure schwach sauer (pH etwa 2 bis 4) reagiert und sich daher gut zur Einstellung des pH-Wertes des Reaktionsgemisches auf den erwünschten Wert in dem Bereich von 0,8 bis 4,0 eignet.

Der pH-Wert des Reaktionsgemisches wird dadurch auf einen bestimmten Wert eingestellt, daß man mindestens eine starke Säure verwendet, beispielsweise aus der Gruppe der anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder der organischen Säuren, wie Benzolsulfonsäure, p-ToluoIsulfonsäure, oder durch Verwendung eines stark sauren Ionenaustauschharzes.

Das für das Verfahren gemäß der Erfindung verwendbare Reaktionsmedium besteht aus Wasser und/oder hydrophilen organischen Lösungsmitteln, beispielsweise hydrophilen Alkoholen wie Methyl-, Äthyl- und Pro-

pylalkoholen, Äthylenglykol, Glycerin, hydrophilen Glykoläthern, wie Äthylenglykolmonoäthyläther, Äthylenglykolmonoäthyläther und Äthylenglykoldimethyläther, und Dioxan. Das Reaktionsmedium wird unter Berücksichtigung der chemischen und/oder physikalischen Eigenschaften der gewünschten Thiaminderivate ausgewählt. Wenn beispielsweise der Aminorest des gewünschten Tryptaminderivates eine basische Eigenschaft zeigt, enthält das Reaktionsmedium vorzugsweise Wasser als Hauptkomponente. Wenn andererseits der Aminorest des gewünschten Tryptaminderivates acyliert ist, ist es vorteilhaft, wenn das Reaktionsmedium aus wenigstens einem hydrophilen organischen Lösungsmittel oder einem Gemisch aus wenigstens einem hydrophilen organischen Lösungsmittel mit Wasser besteht.

Die Tryptaminderivate der allgemeinen Formell (I), die durch das Verfahren gemäß der Erfindung hergestellt werden, sind insbesondere Tryptamin, N-Acetyltrypta.nin, N-Propionyltryptamin, N-Benzoyltryptamin, N-Tolyltryptamin, N-Acetyl-N-Benzyltryptamin, N-Butyltryptamin, N-Benzyltryptamin, N-Cyclohexyltryptamin, N,N-Dimethyltryptamin, 1-Phenyltryptamin, 1-Benzyltryptamin, 1-Methyltryptamin, 7-Methyltryptamin, 5-Chlortryptamin, 7-Chlortryptamin, 5-Bromtryptamin, 5-Brom-N-benzoyltryptamin, 5-Chlor-N,N-dimethyltryptamin und 5-MethyI-N-benzyltryptamin.

Der Grund dafür, daß die Kondensations-Cyclisierungsreaktion bei dem Verfahren gemäß der Erfindung sehr leicht durchgeführt werden kann, ist nicht vollständig klar. Jedoch wurde beobachtet, daß bei einem pH-Wert von 4,0 oder weniger im Reaktionsgemisch die Umsetzung des Phenylhydrazinderivates mit dem 4-Aminobutyraldehyddialkylacetalderivat zum gewünschten Tryptaminderivat führt, während ein pH-Wert von weniger als 0,8 im Reaktionsgemisch zu unerwünschten Kondensationsreaktionen des erhaltenen Tryptaminderivates mit dem 4-Aminobutyraldehyddialkylacetalderivat führt, so daß ein Nebenprodukt entsteht, das hetero-tricyclische Verbindungen enthält. Zur Herstellung des Tryptaminderivates mit hoher Ausbeute ist daher erforderlich, nicht nur die Kondensations-Cyclisierungs-Reaktion des Phenylhydrazinderivates mit dem 4-Aminobutyraldehyddialkylacetalderivat zu fördern, sondern auch die Nebenreaktionen auszuschließen, welche zur Bildung des unerwünschten Nebenproduktes führen. Um dem oben angegebenen Erfordernis Genüge zu tun, ist es wesentlich, daß der pH-Wert des Reaktionsgemischs in einem Bereich von 0,8 bis 4,0 gehalten wird.

Das Verfahren zur Isolierung des erfindungsgemäß hergestellten Tryptaminderivates aus dem Reaktionsgemisch hängt von der Art der eingesetzten Phenylhydrazinderivate, der 4-Aminobutyraldehyddialkylacetalderivate und des Reaktionsmediums ab. Beispielsweise kann das Tryptaminderivat von dem Reaktionsgemisch in derartiger Weise getrennt werden, daß das Reaktionsgemisch durch Verwendung von Eis gekühlt wird, so daß is das entstandene Tryptaminderivat in der Form eines Salzes mit einer starken Säure ausfällt. Das Reaktionsgemisch kann auch eingedampft werden, so daß es konzentriert wird, wonach eine wäßrige Alkalilösung dem konzentrierten Reaktionsgemisch zugegeben wird, so daß das Säuresalz des Tryptaminderivates in die freie Base desselben umgewandelt wird. Das entstandene Tryptaminderivat in der Form einer freien Base wird aus dem Reaktionsgemisch durch Verwendung eines organischen Lösungsmittels, z. B. Chloroform und Dichlormethan, extrahiert, worauf das organische Lösungsmittel von dem Extrakt bei Normaldruck oder unter vermindertem Druck abdestilliert wird, oder das Tryptaminderivat wird aus dem Extrakt auskristallisiert.

Das Verfahren gemäß der Erfindung erlaubt es, eine Mehrzahl von Tryptaminderivaten mit ausgezeichneter Ausbeute und hohem Reinheitsgrad herzustellen. Daher ist das Verfahren gemäß der Erfindung extrem nützlich für die industrielle Herstellung von Tryptaminderivaten.

Die Merkmale und Vorteile der Erfindung werden ferner durch die folgenden Beispiele erläutert, welche zur Erläuterung dienen.

In den Beispielen ist die Ausbeute des hergestellten Tryptaminderivates ein theoretischer Wert, der auf die Menge des verwendeten 4-Aminobutyraldehyddialkylacetalderivates bezogen ist. Die pH-Werte der Lösungen des Phenylhydrazinderivates wurden unter Verwendung einer Glaselektrode gemessen, wohingegen der pH-Wert des Reaktionsgemisches während der Reaktion mit einem Thymolblau-pH-Testpapier und/oder einem Bromphenolblau-pH-Testpapier gemessen wurde.

Beispiel 1

N-Acetyltryptamin

Eine Lösung wurde durch Lösen von 2,89 g (20 mM) Salzsäuresalz von Phenylhydrazin in einem Lösungsgemisch au? 40 ml Wasser mit 40 ml Äthylenglykol hergestellt und dann unter Rühren auf eine Temperatur von 97°C erwärmt. Eine andere Lösung wurde durch Lösen von 3,50 g (20 mM) 4-(N-Acetylamino)-butyraIdehyddimethylacetal in 50 ml Wasser hergestellt und der pH-Wert der resultierenden Lösung wurde durch Zugabe einer 10%igen wäßrigen Lösung Salzsäure auf einen Wert von 2,73 eingestellt. Als die Temperatur der ersteren Lösung 97°C erreichte, wurde die letztere Lösung zu der ersteren Lösung während einer Zeitperiode von 1 Stunde zugetropft. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde für 2 Stunden kontinuierlich weitergerührt, während die Temperatur auf einem Wert von 98 bis 101⁰C, und der pH-Wert auf einer Höhe von 1,5 bis 2,3 gehalten wurde. Nachdem die oben angeführte Reaktion beendet war, wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, und dann wurde das resultierende Produkt von dem Reaktionsgemisch zweimal extrahiert, wobei 150 ml Chloroform in jedem Extraktionsschritt verwendet wurde. Die resultierenden Chloroformphasen aus den beiden Extraktionsschritten wurden miteinander vermischt und dann mit Wasser gewaschen, bis das verwendete Waschwasser neutral wurde. Die gewaschene Chloroformphase wurde unter reduziertem Druck destilliert, um Chloroform aus der Phase abzuziehen. Der Destillationsrsst in einem gelb-braunen, öligen, flüssigen Zustand wurde dreimal extrahiert, indem jedesmal 30 ml heißes Benzol verwendet wurde. Die resultierenden Benzolphasen wurden miteinander und dann mit einer geringen Menge Petroläther gemischt. Das resultierende Gemisch wurde eine Nacht lang stehen gelassen, so daß das resultierende N-Acetyltryptamin auskristallisieren konnte. Die Kristalle des N-Acetyltryptamins wurden aus dem Gemisch abfiltriert. Das Produkt in Form blaß-gelber nadelartiger Kristalle wurde in einer Menge von 2,82 g erhalten, was einer Ausbeute von 69,6% entspricht, und hatte einen Schmelzpunkt von 73 bis 74,5°C.

Beispiel 2
N-Propionyltryptamin

Die gleichen Verfahrensgänge wie die in Beispiel 1 wurden durchgeführt, ausgenommen daß 4,35 g (20 mM) 4-(N-Propionylamino)-butyraldehyddiäthylacetal statt 4-(N-Acetylamino)-butyraldehyddimethylacetal verwendet wurde und der pH-Wert des Reaktionsgemisches auf einem Wert von 1,7 bis 2,5 gehalten wurde. Aus dem Chloroformextrakt wurde ein Destillationsrest in Form einer braunen öligen Flüssigkeit erhalten. Der

Destillationsrest wurde mit 60 ml heißem Toluol extrahiert. Die resultierende Toluolphase wurde durch Verwendung von Eis gekühlt. Das resultierende N-Propyionyltryptamin in der Form weißer prismaartiger Kristalle wurde in einer Menge von 2,83 g erhalten, was einer Ausbeute von 65,5% entspricht, und hatte einen Schmelzpunkt von 82 bis 83°C.

Beispiel 3
N-Benzoyltryptamin

Eine Lösung wurde durch Lösen von 2,16 g (20 mM) Phenylhydrazin in einem Lösungsmittelgemisch aus 100 ml Wasser mit 50 ml n-Propylalkohol hergestellt und dann wurde der pH-Wert der Lösung auf 3,15 eingestellt, indem 50% einer wäßrigen Schwefelsäurelösung zugegeben wurden. Danach wurden der Lösung 4,80 g (1OmM) 3,9-Bis-(3-N-benzoylaminopropyl)-2,4,8,10-tetraoxaspiro[5,5]-undekan zugegeben und das resultie- |

rende Reaktionsgemisch wurde unter Rückflußerhitzen für 3 Stunden auf seinen Siedepunkt erwärmt, wobei der |

pH-Wert des Reaktionsgemische auf einem Wert von 2,1 bis 3,0 gehalten wurde. Nach Beendigung der Reaktion J|

wurde das Reaktionsgemisch zweimall mitjeweils 70 ml Chloroform extrahiert. Die resultierenden Chloroform- g

phasen wurden miteinander gemischt und mit Wasser gewaschen, bis das verwendete Waschwasser neutral ||

wurde. s

Die gewaschene Chloroformphase wurde unter reduziertem Druck destilliert, so daß Chloroform abgezogen j| wurde. Der resultierende Destillationsrest in Form einer braunen öligen Flüssigkeit wurde mit 85 ml heißen <§

Toluols extrahiert. Die Toluollösung wurde gekühlt, so daß sich das resultierende N-Benzoyltryptamin aus der || Lösung ausscheiden konnte. Das resultierende N-Benzoyltryptamin in Form blaß-gelber plattenartiger Kristalle fiel in einer Menge von 3,24 g an, was einer Ausbeute von 61,4% entspricht, und zeigte einen Schmelzpunkt von 141 bis 142,5°C.

Beispiel 4
N-Tolyltryptamin

3,18 g (22 mM) Salzsäuresalz von Phenylhydrazin und 5,11g (1OmM) 3,9-Bis-(3-N-tolylaminopropyl)-2,4,8,10-tetraoxaspiro[5,5]-undekan wurden in 80 ml n-Propylalkohol suspendiert. Die Suspension wurde bei ihrer Siedetemperatur für 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt, während ihr pH-Wert auf einem Wert von 1,0 bis 2,2 gehalten wurde. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch filtriert, so daß ein Teil des Reaktionsgemisches, welches nicht in n-Propylalkohol gelöst war, entfernt wurde. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck destilliert, so daß n-Propylalkohol abgezogen wurde. Der Destillationsrest in Form eines Feststoffes wurde mit 100 ml heißem Toluols extrahiert. Die resultierende Toluollösung wurde abgekühlt, so daß das resultierende N-Tolyltryptamin in Form blaß-gelber prismatischer Kristalle sich aus der Lösung absetzen konnte. Das resultierende N-Tolyltryptamin !ag in einer Menge von 2,56 g vor, was einer Ausbeute von 46,0% entspricht, und zeigte einen Schmelzpunkt von 124 bis 126°C.

Beispiel 5

N-Acetyl-N-Benzyltryptamin

Eine Reaktion von 3,18 g (22 mM) Salzsäuresalz von Phenylhydrazin mit 4,91 g (10 mM) 3,9-Bis-(3-N-acetyl-N-benzylaminopropyl)-2,4,8,10-tetraoxaspiro[5,5]-undekan wurde in gleicher Weise wie nach Beispiel 4 durchgeführt, wobei jedoch der pH-Wert des Reaktionsgernisches in einem Bereich von 1,2 bis 2,0 gehalten wurde. Der feste Destillationsrest wurde mit einem Gemisch von 50 ml Wasser mit 100 ml Chloroform gemischt und dann wurde die resultierende Chiöreförmschicht von der Wasserschichi getrennt. Die dadurch erhaltene Chloroformlösung wurde mit Wasser gewaschen, bis das Waschwasser neutral wurde. Die gewaschene Chloroformlösung wurde unter reduziertem Druck destilliert, so daß Chloroform aus der Lösung abgezogen wurde.

Der resultierende Destillationsrest in Form einer rötlich-braunen öligen Flüssigkeit wurde in 100 ml Methylalkohol bei erhöhter Temperatur gelöst und dann wurde die Lösung mit Eis gekühlt, so daß sich das resultierende N-Acetyl-N-benzyltryptamin in Form blaß-gelber nadelartiger Kristalle aus der Lösung absetzen konnte. Das resultierende Produkt fiel in einer Menge von 4,37 g an (entsprechend einer Ausbeute von 74,7%) und zeigte einen Schmelzpunkt von 120 bis 121°C.

Beispiel 6
N-Butyryltryptamin

2,38 g (22 mM) Phenylhydrazin wurde in 100 ml Isopropylalkohol gelöst, und dann wurden 4,38 g (23 mM) p-Toluolsulfonsäure und 4,15 g (10 mM) 3,9-Bis-(3-N-butyrylaminopropyl)-2,4,8,10-tetraoxaspiro[5,5]-undekan zu der Lösung zugegeben. Das in dieser Weise hergestellte Reaktionsgernisch wurde 6 Stunden unter Rückfluß

zum Sieden erhitzt und gerührt, während sein pH-Wert au^f einem Wert von 1,5 bis 3,0 gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und filtriert, um den ungelösten Stoff aus dem Reaktionsgemisch zu entfernen. Das Filtrat wurde bei einem reduzierten Druck destilliert, so daß Isopropylalkohol abgezogen wurde. Der destillationsrest in Form einer braunen öligen Flüssigkeit wurde mit 100 ml heißem Benzol extrahiert und dann wurde die Benzollösung auf Raumtemperatur abgekühlt und 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen, so daß das resultierende N-Butyryltryptamin in der Form von weißen schuppigen Kristallen sich aus der Lösung absetzen konnte. Das erhaltene N-Butyryltryptamin fiel in einer Menge von 2,40 g an, was einer Ausbeute von 52,1% entspricht, und wies einen Schmelzpunkt von 87 bis 88,5°C auf.

Beispiel 7
N-Benzyltryptamin

Eine Lösung wurde hergestellt durch Lösen von 4,33 g (40 mM) Phenylhydrazin in 50 ml Wasser und anschließendes Einstellen eines pH-Wertes von 2,48 durch Verwendung einer 10%igen wäßrigen Salzsäurelcsung. Die Lösung wurde auf eine Temperatur von 98°C erwärmt. Als die Temperatur der Lösung 98°C erreichte, wurde eine wäßrige Suspension, die durch Suspendieren von 4,54 g (1OmM) 3,9-Bis-(3-N-benzylaminopropyl)-2,4,8,10-tetraoxaspiro[5,5]-undekan in 50 ml Wasser hergestellt war und deren pH-Wert auf 1,00 durch Verwendung einer 10%igen wäßrigen Salzsäurelösung eingestellt war, während 1 Stunde zugetropft, während der pH-Wert des resultierenden Reaktionsgemisches auf einem Wert von 0,8 bis 2,0 gehalten wurde, die Temperatur auf 98⁰C gehalten wurde und das Gemisch gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde unter den oben beschriebenen Bedingungen für 3 Stunden gehalten und dann mit Eis gekühlt, so daß ein blaß-roter kornförmiger Niederschlag aus dem Reaktionsgemisch ausfiel. Der Niederschlag wurde aus dem Reaktionsgemisch abfiltriert. Der abfiltrierte Niederschlag lag in einer Menge von 3,10 g vor, was einer Ausbeute von 54,0% entspricht. Der kornförmige Niederschlag wurde aus Äthylalkohol umkristallisiert. Weiße plattenartige Kristalle des Salzsäuresalzes von N-Benzyltriyptamin mit einem Schmelzpunkt von 232 bis 233°C wurden erhalten.

Beispiel 8

N-Cyclohexyltryptamin

Es wurde eine Lösung durch Lösen von 4,33 g (40 mM) Phenylhydrazin in 50 ml Wasser hergestellt. Der pH-Wert der Lösung wurde mit einer wäßrigen Salzsäurelösung auf 2,48 eingestellt. Die Lösung wurde gerührt und erwärmt. Als die Lösung eine Temperatur von 98°C erreichte, wurde der erwärmten Lösung eine Lösung von 4,39 g (10 mM) 3,9-Bis-(3-N-Cyclohexylaminopropyl)-2,4,8,10-tetraoxaspiro[5,5]-undekan in 50 ml Wasser, deren pH-Wert mit einer 10%igen wäßrigen Salzsäurelösung auf einen pH-Wert von 1,00 eingestellt war, in gleicher Weise wie nach Beispiel 7 während einer Stunde zugetropft. Während der Reaktion wurde der pH-Wert auf einem Wert von 0,8 bis 1,8 gehalten. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt und die resultierenden festen Körner wurden aus dem Reaktionsgemisch abfiltriert. Die abfiltrierten Körner bestanden aus N-Cyclohexyltryptamin in der Form eines orange-roten Pulvers und in einer Menge von 3,52 g, was einer Ausbeute von 63,1% entspricht. Das Pulver wurde aus Äthylalkohol umkristallisiert. Man erhielt weiße plattenartige Kristalle von N-Cyclohexyltryptamin mit einem Schmelzpunkt von 241 bis 244⁰C.

Beispiel 9
N,N-Dirnethylirypiarnin

Eine Lösung wurde durch Lösen von 3,30 g (10 mM) 3,9-Bis-(3-N,N-dimethyiaminGpropyl)-2,4,8,10-tctraoxaspiro[5,5]-undekan in 50 ml Wasser hergestellt und dann wurde der pH-Wert der Lösung auf 0,8 durch Zugabe einer 85%igen Phosphorsäurelösung eingestellt. Gesondert wurde eine Lösung durch Lösen von 2,16 g Phenylhydrazin in 50 ml Wasser hergestellt, und dann wurde der pH-Wert der Lösung auf 3,67 durch Zugabe einer 85%igen Phosphorsäurelösung eingestellt. Die Lösung wurde erwärmt und gerührt. Als die Temperatur dieser Lösung 100⁰C erreichte, wurde zu dieser Lösung die oben angegebene Undekanderivatlösung während einer Stunde zugetropft, während das resultierende Reaktionsgemisch gerührt und unter Rückfluß erhitzt wurde, und der pH-Wert des Reaktionsgemisches auf einem Wert von 0,10 bis 2,5 bei einer Temperatur von 100⁰C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen 2,5 Stunden gehalten. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch durch Zugabe einer 48%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung stark alkalisch gemacht Das Reaktionsgemisch wurde zweimal mit jeweils 50 ml Chloroform extrahiert Die resultierenden Chloroformlösungen wurden miteinander gemischt, mit Wasser gewaschen, bis das verwendete Waschwasser neutral wurde, und dann zur Entfernung von Chloroform einem Destilliervorgang unterworfen. Der resultierende Destillationsrückstand in Form einer braunen öligen Flüssigkeit wurde zweimal mit jeweils 50 ml heißem η-Hexan extrahiert. Die so erhaltene n-Hexanlösung wurde 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen, so daß sich das resultierende N,N-Dimethyltryptamin in Form blaß-gelber nadelartiger Kristalle aus der Lösung absetzen konnte. Die Kristalle wurden von der Lösung abfiltriert Die

abgetrennten Kristalle des Ν,Ν-Dimethyltryptamins wurden in einer Menge von 2,67 g erhalten, was einer Aurbeute von 84,1% entspricht, und hatten einen Schmelzpunkt von 44,5 bis 46°C.

Beispiel 10

1-Phenyltryptamin

Eine Lösung von 2,21 g(!0 mM) Salzsäuresalz von 1,1-Diphenylhydrazin in 40 ml Wasser wurde unter Rühren auf eine Temperatur von 90°C erwärmt. Als die Temperatur der Phenylhydrazinderivatlösung 90⁰C erreichte, wurde eine Lösung von 1,33 g (10 mM) 4-Aminobutyraldehyddimethylacetal in 40 ml Wasser und mit einem pH-Wert von 1,90, der mit 10%iger wäßriger Salzsäurelösung eingestellt wurde, in die Phenylhydrazinderivatlösung während einer Stunde zugetropft, während der pH-Wert und die Temperatur des resultierenden Reaktionsgemisches auf einem Wert von 1,5 bis 2,6 bzw. bei 100⁰C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde zusätzlich für drei Stunden unter den oben angegebenen Bedingungen gehalten, während es gerührt wurde. Nachdem die Reaktion beendet war, wurde das Reaktionsgemisch mit Eis gekühlt und die resultierenden schwarzen schuppenförmigen Kristalle wurden aus dem Reaktionsgemisch abfiltriert. Die schwarzen Kristalle wurden aus lsopropylalkohol umkristallisiert. Die erhaltenen weißen plattenartigen Kristalle des Salzsäuresalzes von 1-Phenyltryptamin fielen in einer Menge von 2,00 g an, was einer Ausbeute von 73,3% entspricht, und hatten einen Schmelzpunkt (Zersetzungspunkt) von 268°C.

Beispiel 11
1-Benzyltryptamin

Dieselben Verfahrensschritte wie diejenigen in Beispiel 10 wurden durchgeführt, ausgenommen, daß 2,35 g (10 mM) 1-Benzyl-l-phenylhydrazin und 2,17 g (10 mM) 4-Aminobutyraldehyddiäthylacetal verwendet wurden, und daß während der Reaktion der pH-Wert des Reaktionsgemisches auf einem Wert von 2,0 bis 3,0 gehal-

jo ten wurde. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch zweimal mit jeweils 50 ml Chloroform extrahiert. Die resultierenden Chloroformlösungen wurden miteinander gemischt und dann unter einem reduzierten Druck zur Entfernung von Chloroform aus der Lösung destilliert. Der Destillationsrückstand, welcher in Form einer blaß-gelben Flüssigkeit vorlag und bei Raumtemperatur verfestigt wurde, wurde in Äthylalkohol gelöst.

Die Äthylalkohollösung wurde mit einer kleinen Menge Äthylacetat gemischt und das Gemisch wurde mit Eis gekühlt. Das resultierende Salzsäuresalz von 1-Benzyltryptamin in der Form weißer kleiner nadelartiger Kristalle wurde in einer Menge von 1,64 g erhalten, was einer Ausbeute von 57,1% entspricht, und zeigte einen Schmelzpunkt von 176,5 bis 178°C.

Beispiel 12
1-Methyltryptamin

Dieselben Verfahrensschritte wie die in Beispiel 10 wurden durchgeführt, ausgenommen, daß 1,90 g (12 mM) 1-Methyl-l-phenylhydrazin in 40 ml Wasser gelöst wurden; 1.37 g (5 mM) ATU wurden in 40 ml Wasser gelöst und der pH-Wert der Lösung wurde auf 2,48 eingestellt, und der pH-Wert des Reaktionsgemisches wurde auf einer Höhe von 2,3 bis 3,2 gehalten.

Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch unter einem reduzierten Druck konzentriert, bis

das Volumen des Reaktionsgemisches auf ein Volumen entsprechend etwa'/₃ des Anfangsvolumens des Reaktionsgemisches verringert war, und dann wurde das konzentrierte Reaktionsgemisch mit Eis gekühlt. Die resultierenden Kristalle wurden aus dem F.eaktionsgemisch abfütriert. Die resultierenden weißen plattenartigen Kristalle des Salzsäuresalzes von 1-Methyltryptamin wurden in einer Menge von 1,80 g erhalten, was einer Ausbeute von 85,3% entspricht. Die Kristalle wurden aus lsopropylalkohol umkristallisiert. Die umkristallisierten weißen nadelartigen Kristalle wiesen einen Schmelzpunkt von 200,5 bis 201⁰C auf.

Beispiel 13
5-Methyltryptamin

Eine Lösung (A) wurde durch Zugabe von 2,69 g p-Methylphenylhydrazin zu 40 ml "Wasser und durch Einstellen des pH-Wertes des Gemisches auf 2,65 durch Zugabe einer 10%igen wäßrigen Salzsäurelösung hergestellt. Die Lösung wurde auf eine Temperatur von 97°C unter Rühren erwärmt. Danach wurde eine Lösung (B), welche durch Lösen von 2,58 g (20 mM) 4-Aminobutyraldehyddimethy'acetal in 30 ml Wasser und Einstellen des pH-Wertes der Lösung auf einen Wert von 2,60 durch Zugabe einer 10%igen wäßrigen Salzsäurelösung hergestellt war, während einer Periode von einer Stunde in die oben erwähnte Lösung (A) des Salzsäuresalzes von p-Methylphenylhydrazin zugetropft, während der pH-Wert des so hergestellten Reaktionsgemisches bei 1,7

bis 2,6 gehalten wurde. Zusätzlich wurde das Reaktionsgemisch bei einem pH-Wert von 1,7 bis 2,6 auf einer Temperatur von 100°C für drei Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt Danach wurde das Reaktionsgemisch mit Eis gekühlt, .so daß orangerote plattenartige Kristalle des Salzsäuresalzes von 5-Methyltryptamin aus dem Reaktionsgemisch ausfielen. Die Kristalle wurden in einer Menge von 3,72 g aus dem Reaktionsgemisch abfiltriert, was einer Ausbeute von 88,3% entspricht. Die Kristalle wurden aus Äthylalkohol umkristallisiert.. Die resultierenden blaß-grünen pteittenartigen Kristalle des Salzsäuresalzes von 5-Methyltryptamin zeigten einen Schmelzpunkt (Zersetzungspunkt) von 293°C.

Zusätzlich wurden dieselben Verfahrensschritte wie oben beschrieben durchgeführt, ausgenommen, daß die Lösung (A) durch Lösen von 3,49 g Salzsäure von p-Methylphenylhydrazin ein 50 ml Wasser hergestellt wurde. Das gleiche Ergebnis wie oben wurde erhalten,

Beispiele 14 bis 17

In jedem Beispiel 14 bis 17 wurde ein substituiertes Tryptaminderivat, wie in Tabelle 1 angegeben, aus den Ausgangsrierivaten, die in Tabelle 1 angegeben sind, gemäß Beispiel 13 hergestellt. Tabelle 1 zeigt auch die pH-Werte des Reaktionsgemisches während der Reaktion sowie d\s Ausbeute und den Schmelzpunkt der resultierenden Derivate in jedem Beispiel.

Tabelle 1

Beispiel Nr.

Phenylhydrazinderivat

4-Amino- pH-Wert des Resultierendes

butyraldehyd- Reaktions- Tryptamin-

dialkylacetal- gemisches derivat*) derivat

Aus- Schmelzbeute punkt (%) (⁰C)

14 o-Methylphenylhydrazin ATU

15 p-Chlorphenylhydrazin ABM

16 o-Chlorphenylhydrazin ATU

17 p-Bromphenylhydrazin ATU

Bemerkung:

·) Salzsäuresalz des Derivates

Q-CH₂-"

18-2,6 7-Methyltiyptamin 68,2

1,0-2,1 5-Chlortryptamin 90,3

1,1-2,3 7-Chlortryptamin 76,4

0,9-1,8 5-Bromtryptamin 92,9

I H_:N(C

CH₂I₃CH

o —CH₂-

ABM H₂N(CH₁)JCH(OCHj)₂

207-209

295-298 30

234-234,5
255 (zersetzt)

Beispiel 18 5-Brom-N-Benzoyltryptamin

Ein Reaktionsgemisch wurde hergestellt durch Zugabe von 1,87 g (10 riM) p-Bromphenylhydrazin und 2,40 g (5 mM) 3,9-Bis-(3-N-benzoylamiinopropyl)-2,4,8,10-tetraoxaspiro[5,5]-i.iiidekart zu 80 ml eines Lösungsmittelgemisches aus 1 Gewichtsteil Wasser und 1 Gewichtsteil Äthylenglylt.ol, und dann durch Einstellung des pH-Wertes des Gemisches auf einen Wert von 2,25 mit 85%iger Phosphorsäure. Das Reaktionsgemisch wurde bei einer Temperatur voa 110⁰C für 2,5 Stunden unter Rückfluß ertiiut und gerührt, während der pH-Wert des Reaktionsgemisches auf einer Höhe von 2,0 bis 2,7 gehalten wurde. Ma.c;h Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch zweimal jeweils mit SO ml Chloroform extrahiert. Die resultierenden Chloroformlösungen wurden miteinander gemischt und mit Wasser gewaschen. Die resultierende gewaschene Chloroformlösung wurde unter einem reduzierten Drucl: zur Entfernung von Chloroform aus der Lösung destilliert. Der Destillationsrückstand in Form einer braunen öligen Flüssigkeit wurde in 50 ml heißem Toluol gelöst und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die resultierenden leichten gelben prismaartigen Kristalle wurden aus der Lösung abfiitriert. Die erhaltenen Kristalle, die aus 5-Brom-N-Benzoyltryptamin bestanden, fielen in einer Menge von 2,84 g an, was einer Ausbeute von 82,8% entspricht, und zeigten einen Schmelzpunkt von 173 bis 174°C.

Beispiel 19
S-Chlor-N.N-dimethyltryptamin

Das Salzsäuresalz von p-Chlorphenylhydrazin in einer Menge von 1,79 g (10 mM) wurde in 40 ml Wasser durch Erhitzen gelöst. Nachdem die Temperatur der Lösung 98°C erreichte, wurde eine Lösung von 1,65 g (5 mM) 3,9-Bis-(3-dimethylaminopropyl)-2,4,8,10-tetraoxaspiro[5,5]-undekan in 50 ml Wasser und mit einem pH-Wert von 2,04, der mit 10%iger wäßriger Salzsäure eingestellt wurde, zu der oben erwähnten Lösung während einer Periode von 1 Stunde zugetropft. Das so hergestellte Reaktionsgemisch wurde auf einem pH-Wert von 1,3 bis 2,0 und einer Temperatur von 98°C während 3 Stunden gehalten. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch konzentriert so daß das Volumen des Reaktionsgemisches auf ein Volumen entsprechend V₃ seines Anfangsvolumens reduziert wurde, und dann wurde das konzentrierte Reaktionsgemisch mit Eis gekühlt. Der ausgeschiedene feste kernförmige Niederschlag wurde aus dem Gemisch abfiltriert und dann aus Isopropylalkohol umkristallisiert. Die resultierenden weißen kornartigen Kristalle bestanden aus dem Salzsäuresalz von S-Chlor-N^-dimethyltryptamin in einer Menge von 2,35 g, was einer Ausbeute von 90,7% entspricht, und hatten einen Schmelzpunkt von 192 bis 194°C.

Beispiel 20

5-Methyl-N-benzyltryptamin

Die gleichen Verfahrensschritte wie die im Beispiel 19 wurden durchgeführt mit der Ausnahme, daß eine Lösung von 19,1 g (12 mM) p-Methylphenylhydrazin-Salzsäuresalz und eine Lösung von 2,27 g (5 mM) 3,9-Bis-(3-N-benzylaminopropyl)-2,4,8,10-tetraoxaspiro[5,5]-undekan mit einem pH-Wert von 1,51 verwendet wurde und der pH-Wert des Reaktionsgemisches auf einer Höhe von 0,8 bis 1,2 während der Reaktion gehalten wurde. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch mit Eis gekühlt. Der abgeschiedene feste kornförmige Niederschlag wurde aus dem Reaktionsgemisch abfiltriert. Die Körner wurden mit einem Gemisch von 7 Gewichtsteilen Äthylalkohol mit 3 Gewichtsteilen Äthylacetat umkristallisiert. Die resultierenden weißen schuppenartigen Kristalle des Salzsäuresalzes von 5-Methyl-N-benzyltryptamin fielen in einer Menge von 2,49 g an, was einer Ausbeute von 83,0% entspricht, und hatten einen Schmelzpunkt von 196 bis 198°C.

Beispiel 21

l-Methyl-N,N-dimethyltryptamin

Die gleichen Verfahrensschritte wie diejenigen in Beispiel 19 wurden durchgeführt, ausgenommen, daß 1,49 g (12 mM) 1-Methyl-l-phenylhydrazin in 40 ml Wasser gelöst wurden und der pH-Wert der Lösung mit 10%iger wäßriger Salzsäure auf 2,51 eingestellt wurde. Der pH-Wert des Reaktionsgemisches wurde auf einer Höhe von 1,8 bis 2,5 während der Reaktion gehalten. Nach beendeter Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch durch Zugabe einer 48%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung stark alkalisch gemacht. Das Reaktionsgemisch wurde zweimal mit jeweils 50 ml Chloroform extrahiert. Die resultierenden Chloroformlösungen wurden miteinander gemischt und dann unter einem reduzierten Druck destilliert, so daß Chloroform aus der Lösung abgezogen wurde. Der Destillationsrückstand in Form einer dunkelroten öligen Flüssigkeit wurde in Äthylalkohol gelöst und eine Lösung aus Pikrinsäure in Äthylalkohol wurde der oben erwähnten Lösung zugegeben. Der resultierende feste Niederschlag wurde aus der Lösung abfiltriert. Die festen Teilchen wurden aus Äthylalkohol umkristallisiert. Die resultierenden, orangefarbenen plattenartigen Kristalle des Pikrinsäuresalzes von 1-Methyl-Ν,Ν-dimethyltryptamin fielen in einer Menge von 2,91 g an, was einer Ausbeute von 72,1% entspricht, und zeigten einen Schmelzpunkt von 180 bis 182°C.

Beispiel 22
Tryptamin

Ein Vierhalskolben von 200 ml, der mit einem Dimroth-Kühler, einem Tropftrichter, einem Thermometer und einem luftdichten Rührer ausgestattet war, wurde mit 50 ml wäßriger 1,0 η-Salzsäure beschickt, welche 50 mM HCl und 4,33 g (40 mM) Phenylhydrazin enthielt, und das Gemisch wurde gerührt und auf eine Temperatur von 90⁰C erwärmt. Danach wurde eine Lösung aus 5,35 g (40 mM) 4-Aminobutyraldehyddimethylacetal in 40 ml wäßriger 1,0 η-Salzsäure, die 40 Millimol HCl enthielt, tropfenweise in das oben angegebene vorbereitete Gemisch durch den Tropftrichter über eine Zeitperiode von 2 Stunden hinzugegeben, während der pH-Wert und die Temperatur des resultierenden Reaktionsgemisches auf einer Höhe von 0,8 bis 1,5 bzw. 9O⁰C gehalten wurden. Nach dem Zugabevorgang wurde das Reaktionsgemisch für 2 Stunden uunter den oben angegebenen Bedingungen gehalten. Danach wurde das Reaktionsgemisch unter einem reduzierten Druck konzentriert, bis das Volumen des Reaktionsgemisches auf ein der Hälfte des Anfangsvolumens entsprechendes Volumen reduziert war. Als das Reaktionsgemisch mit Eis gekühlt wurde, schied sich das Salzsäuresalz von Tryptamin in der Form kornartiger Kristalle aus dem Reaktionsgemisch ab. Die resultierenden Kristalle aus Tryptamin fielen in

einer Menge von 5,59 g an, was einer Ausbeute von 69% entspricht, und hatten einen Reinheitsgrad von 97% und einen Schmelzpunkt von 248 bis 249°C.

Beispiel 23

Tryptamin

Die gleichen Verfahrensschritte wie die in Beispiel 22 wurden durchgeführt, ausgenommen, daß 6,5 g (40 mM) 4-Aminobutyraldehyddiäthylacetal statt 4-Aminobutyraldehyddimethylacetal verwendet wurden.

Das resultierende Salzsäuresalz von Tryptamin fiel in einer Menge von 5,02 g an, was einer Ausbeute von 61% entspricht, und hatte einen Reinheitsgrad von 96%.

Beispiel 24 IS

Tryptamin

Unter Verwendung der Reaktionsvorrichtung aus Beispiel 22 wurden 5,80 g (40 mM) Phenylhydrazin in 50 ml wäßriger 0,1 n-Salzsäure gelöst, welche 5 Millimol HCl enthielt, und die Lösung wurde gerührt und bei einer Temperatur von 78 bis 100⁰C erhitzt. Dann wurden 50 ml einer anderen Lösung aus 5,48 g (20 mM) ATU mit einem pH-Wert von 7,5, der mit wäßriger Salzsäure eingestellt war, tropfenweise zu der anfangs angegebenen Phenylhydrazinlösung während 1,5 Stunden zugegeben. Danach wurde das resultierende Reaktionsgemisch für 3 Stunden gerührt, während der pH-Wert und die Temperatur des Reaktionsgemisches auf einer Höhe von 0,8 bis 2,0 bzw. 98 bis 100⁰C gehalten wurden.

Nachdem der Reaktionsvorgang beendet war, wurde eine 48%ige wäßrige Natriumhydroxidlösung zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, um den pH-Wert des Reaktionsgemisches auf 10 einzustellen. Das Reaktionsgemisch wurde zweimal mit jeweils 100 ml Chloroform extrahiert. Die erhaltene Chloroformiösung wurde unter einem reduzierten Druck zur Entfernung von Chloroform destilliert. Der Destillationsrückstand wurde einem weiteren Destillationsvorgang unterworfen. Durch die Destillation bei einer Temperatur von 163 bis 165°C unter einem reduzierten Druck von 66,66 PA wurde Tryptamin in Form eines fahlgelben viskosen Öls in einer Menge von 4,54 g erhalten, was einer Ausbeute von 71% entspricht. Aus dem erhaltenen Tryptamin wurden plattenartige Kristalle durch Lösen in heißem Benzol mit darauf folgendem Abkühlen der Lösung erhalten.

Beispiel 25
Tryptamin

Eine Lösung wurde durch Lösen von 2,9(5 g (20 mM) des Salusäuresalzes von Phenylhydrazin in 50 ml wäßriger 0,2 η-Salzsäure, die 10 mM HCl enthielt, hergestellt. In diese Lösung wurde eine andere Lösung, welche hergestellt wurde durch Lösen von 2,7 g (10 mM) ATU in 50 ml n-Propylalkohol mit darauffolgendem Einstellen des pH-Wertes der Lösung auf 9,0 mit 15%iger wäßriger Salzsäure, über eine Zeitperiode von 1 Stunde hin, tropfenweise zugegeben. Nachdem die Zugabe abgeschlossen war, wurde das Reaktionsgemisch während 3 Stunden bei 88°C unter Rückfluß erhitzt, während der pH-Wert des Reaktionsgemisches auf einer Höhe von 0,8 bis 2,0 gehalten wurde. Danach wurde das Reaktionsgemisch dem Konzentrationsvorgang aus Beispiel 22 und der pH-Wert-Einstellung, Extraktion, Verdampfung und dem Destillationsvorgang aus Beispiel 24 unterworfen. Tryptamin wurde in einer Menge von 2,02 g erhalten, was einer Ausbeute von 63 % entspricht.

Beispiel 26
Tryptamin

Unter Verwendung der Reaktionsvorrichtung aus Beispiel 22 wurden 7,23 g (50 mM) Salzsäuresalz von Phenylhydrazin und 6,86 g (25 mM) ATU in 100 ml Wasser gelöst und der pH-Wert der resultierenden Lösung wurde durch Zugabe von 18,32 g 10%iger wäßriger Salzsäure, die 50,1 mM HCl enthielt, auf 3,03 eingestellt. Das so hergestellte Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden gerührt, während der pH-Wert und die Temperatur des Reaktionsgemisches auf einer Höhe von 1,8 bis 2,8 bzw. 98 bis 100⁰C gehalten wurden. Nachdem die Reaktion beendet war, wurde das Reaktionsgemisch gemäß Beispiel 24 behandelt. Das resultierende Tryptamin lag in einer Menge von 5,12 g vor, was einer Ausbeute von 64% entspricht.

Vergleichsbeispiel 1

Das Verfahren gemäß Beispiel 25 wurde wiederholt, ausgenommen daß 50 ml wäßriger 1 η-Salzsäure, die 50 mM HCl enthielt, statt der wäßrigen 0,2 η-Salzsäure verwendet wurden und der pH-Wert des Reaktionsgemisches auf einem extrem geringen Wert von 0,08 bis 0,1 gehalten wurde. Nach dem Destilliervorgang wurde

10

15

gefunden, daß das resultierende Tryptamin in einer sehr kleinen Menge von 0,72 g angefallen war was einer sehr geringen Ausbeute von 23% entspricht, und der Destillationsrückstand enthielt eine große Menge harzartiger Nebenprodukte.

Beispiele 27 bis 30 und Vergleichsbeispiele 2 und 3
Tryptamin

In jedem der Beispiele 27 bis 30 und Vergkichsbeispiele 2 und 3 wurden die gleichen Verfahrensmaßnahmen wie in Beispiel 22 angewendet, ausgenommen, daß die pH-Werte der wäßrigen Lösung der Salzsäuresalze von Phenylhydrazin und ATU und der pH-Wert des Reaktionsgemisches, entsprechend auf die Werte eingestellt wurden, die in Tabelle 2 angegeben sind. Aus Tabelle 2 sind auch der pH-Wert des Reaktionsgemisches nach Beendigung der Reaktion und die Ausbeute des resultierenden Tryptamins fürjedes Beispiel und Vergleichsbeispiel ersichtlich.

Tabelle 2

20	Beispiel Nr.	pH-Wert der wäßrigen Lösung des Salzsäure- s^lzes von Phenylhydrazin	pH-Wert der wäßrigen Lösung des Salzsäure salzes von ATU	pH-Wert des Reaktions gemisches während der Reaktion	pH-Wert des Reaktions gemisches nach der Reaktion	Ausbeute Tryptamin (%)
25	Beispiel
	27	1,5	9,0	1,5-4,0	3,75	71
	28	2,35	7,0	1,8-2,4	2,75	66
30	29	3,0	5,0	2,2-3,3	2,72	66
	30	2,35	3,0	1,8-2,5	2,30	57
	Vergleichsbeispiel
!5	2	1,5	11,0	4,5-5,7	5,94	NULL
	3	1,5	1,0	0,5-0,65	0,75	NULL*)

Bemerkung:

*) Eine große Menge von Nebenprodukten wurde hergestellt.

45 50 55 60 65

Vergleichsbeispiel 4 Tryptamin

Ein Gemisch von 7,23 g (50 mM) Salzsäuresalz von Phenylhydrazin mit 80 ml 25%iger wäßriger Essigsäure wurde auf eine Temperatur von 80°C unter Rühren erhitzt, um eine Lösung herzustellen. Dann wurde in diese Lösung eine andere Lösung aus 6,86 g (25 mM) ATU in 20 ml 25%iger wäßriger Essigsäure während einer Periode von 1 Stunde tropfenweise zugegeben. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde 20 Stunden hindurch gerührt, während der pH-Wert und die Temperatur des Reaktionsgemisches auf einer Höhe von 6,0 bis 6,5 bzw. 8O⁰C gehalten wurden. Nachdem die oben genannten Vorgänge abgeschlossen waren, wurde das resultierende Reaktionsgemisch einer Dünnschicht-Chromatographie unterworfen, indem ein Entwickler aus Äthylacetat, Iosopropylalkohol und 28%igem wäßrigen Ammoniak in einem Mischungs-Volumenverhältnis von 45:35:30, sowie ein Farbentwicklungsmittel aus einer Äthylalkohollösung von 0,2 Gew.-% Ninhydrin verwendet wurden. Als Ergebnis wurde gefunden, daß das resultierende Reaktionsgemisch Tryptamin in einer derart extrem kleinen Menge enthielt, daß die Menge quantitativ nicht bestimmt werden konnte.

Beispiel 31 Tryptamin

Dieselbe Reaktionsanordnung wie die in Beispiel 22 wurde mit 50 ml einer wäßrigen Lösung aus Salzsäuresalz von Phenylhydrazin beschickt, die durch Lösen von 4,33 g (40 mM) Phenylhydrazin in einer wäßrigen 0,9 n-Salzsäurelösung hergestellt war und einen pH-Wert von 3,0 aufwies. Zu dieser Lösung wurden 50 ml einer anderen wäßrigen Lösung, die durch Lösen von 5,48 g (20 mM) ATU in Wasser und durch Zugabe von Salzsäure

zur Einstellung des pH-Wertes der Lösung auf 3,0 hergestellt war, tropfenweise bei einer Temperatur von 98 bis 100°C über eine Zeitdauer von 1,5 Stunden hin zugegeben. Zusätzlich wurde das Reaktionsgemisch 3 Stunden hindurch gerührt, während der pH-Wert und die Temperatur des Reaktionsgemisches auf einer Höhe von 2,0 bis 3,0 bzw. 98 bis 100°C gehalten wurden. Nach beendeter Umsetzung wies das Reaktionsgemisch einen pH-Wert von 2,61 auf. Der pH-Wert des Reaktionsgemisches wurde auf 10,0 geändert, indem 25%iges wäßriges Natriumhydroxid zugegeben wurde. Das Reaktionsgemisch wurde zweimal mit jeweils 100 ml Chloroform extrahiert. Die resultierende Chloroformlösung wurde unter einem reduzierten Druck verdampft, um Chloroform zu entfernen. Der Destillationsrückstand wurde bei reduziertem Druck bei einer Temperatur von 163 bis 165°C und einem reduzierten Druck von 0,5 Torr destilliert. Das Destillationsprodukt war Tryptamin in einer Menge von 4,36 g, was einer Ausbeute von 68,0% einspricht.

Beispiel 32
Tryptamin

Eine Lösung von 5,42 g (37,5 mM) Salzsäuresalz von Phenylhydrazin, gelöst in 50 ml Wasser, wurde in die Reaktionsanordnung aus Beispiel 22 eingebracht und auf eine Temperatur von 90⁰C erhitzt. Eine Lösung von 3,23 g (25 mM) 4-Aminobutyraldehyddimethylacetal, gelöst in 50 ml Wasser und mit einem pH-Wert von 4,23, der mit 15%iger wäßriger Salzsäure eingestellt war, wurde tropfenweise der Phenylhydrazinsalzlösung während einer Zeitperiode von 1,5 Stunden zugegeben. Dann wurde das erhaltene Reaktionsgemisch bei einer Temperatur von 90°C 2,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt, während sein pH-Wert auf 2,0 bis 2,8 gehalten wurde. Als die Reaktion abgeschlossen war, wies das Reaktionsgemisch einen pH-Wert von 2,27 auf. Das Reaktionsgemisch wurde auf die Hälfte des Anfangsvolumens konzentriert. Das konzentrierte Reaktionsgemisch wurde mit Eis gekühlt, so daß das resultierende rohe Salzsäuresalz des Tryptamins aus dem Reaktionsgemisch ausfiel. Das Rohprodukt wurde aus einem Gemisch von 85 Gew.-% Äthylalkohol mit 15 Gew.-% Wasser umkristallisiert. 3,61 g des Salzsäuresalzes von Tryptamin wurden in Form weißer prismaartiger Kristalle erhalten, die einen Schmelzpunkt von 247 bis 249°C hatten. Die Ausbeute an dem Salzsäuresalz des Tryptamins betrug 62,0%.

Beispiel 33
Tryptamin

Dieselben Verfahrensmaßnahmen wie die in Beispiel 3i wurden durchgeführt, mit der Ausnahme, daß der pH-Wert der ATU-Lösung auf 2,95 mit 85%iger Phosphorsäure anstatt mit der wäßrigen Salzsäure eingestellt wurde, und nachdem die Zugabe der ATU-Lösung abgeschlossen war, wurde die Reaktion in 5,5 Stunden durchgeführt, während der pH-Wert des Reaktionsgemisches auf einer Höhe von 1,8 bis 2,5 gehalten wurde. Das resultierende Tryptamin fiel in einer Menge von 2,83 g und mit einer Ausbeute von 44,1% an.

Beispiel 34

Dieselben Verfahrensmaßnahmen wie in Beispiel 31 wurden durchgeführt, ausgenommen, daß der pH-Wert der ATU-Lösung auf 2,37 durch Verwendung einer 50%igen wäßrigen Schwefelsäure anstelle der wäßrigen Salzsäure eingestellt wurde, und nachdem die Zugabe der ATU-Lösung abgeschlossen war, wurde die Reaktion während 3 Stunden durchgeführt, während der pH-Wert des Reaktionsgemisches auf einer Höhe von 1,2 bis 2,1 gehalten wurde. Das resultierende Tryptamin lag in einer Menge von 3,61 g und mit einer Ausbeute von 56,3% vor.

Beispiel 35

55 Tryptamin

Ein Reaktionsgemisch wurde hergestellt durch Lösen von 2,70 g (25 mM) Phenylhydrazin und 3,43 g (12,5 mM) ATU in 50 ml n-Propylalkohol, und dann wurde der pH-Wert des Reaktionsgemisches auf 3,5 durch Zugabe von p-Toluolsulfonsäure eingestellt Das Reaktionsgemisch wurde bei einer Temperatur von 97°C 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt, während der pH-Wert des Reaktionsgemisches auf einer Höhe von 2,1 bis 3,0 gehalten wurde. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, so daß die Kristalle des p-Toluolsulfonsäuresalzes von Tryptamin aus dem Reaktionsgemisch ausfielen. Die resultierenden Kristalle fielen in einer Menge von 4,00 g an, was einer Ausbeute von 48,1% entspricht Die Kristalle wurden in Wasser gelöst und die wäßrige Lösung wurde mit Natronlauge alkalisch gemacht, so daß die freie Base von Tryptamin aus der alkalischen Lösung ausfiel. Die resultierende Tryptaminbase wurde aus Benzol umkristallisiert.

Claims

Patentansprüche.'
1. Verfahren zur Herstellung von Tryptaminderivaten der allgemeinen Formel (I):

CH₂-CH₂-N

(I)

R³

in der R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in 5 oder 7-Stellung, R¹ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder die Benzylgruppe oder die Phenylgruppe darstellt, R² ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Benzyl- oder ein ToIy!rest ist und R³ ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Rest - CO-R⁴ ist, in dem R⁴ ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, wobei dann, wenn R² in der allgemeinen Formel (I) einen der vorstehend angegebenen Alkylreste bedeutet, R³ einen Rest der allgemeinen Formel R⁴ - CO - darstellt, in der R⁴ einen der vorstehend angegebenen Alkylreste bedeutet, und die Summe der Kohlenstoffatome in den Alkylresten R² und R⁴ 4 bis 8 beträgt, oder R² und R³ Methyl- oder Äthylgruppen bedeuten oder R, R¹ und R² Wasserstoffatome bedeuten und R³ der Cyclohexyl- oder Benzoylrest ist, oder R ein Bromatom, R¹ und R² Wasserstoffatome bedeuten und R³ der Benzoylrest ist, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Phenylhydrazinderivat der allgemeinen Formel (II):