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DE29923907U1 - Miniaturisierter Objektträger zur Durchführung einer Vielzahl von Testreihen im Submikroliterbereich - Google Patents

Miniaturisierter Objektträger zur Durchführung einer Vielzahl von Testreihen im Submikroliterbereich

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DE29923907U1
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QUANTIFOIL MICRO TOOLS GmbH
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Description

I U1064 Patentanwaltsbüro Pfeiffer & Partner, Winzerlaer Str. 10, 07745 Jena |
Miniaturisierter Objektträger zur Durchführung einer Vielzahl von Testreihen im Submikroliterbereich
Beschreibung
Die Erfindung betrifft einen miniaturisierten Objektträger zur Durchfuhrung einer Vielzahl von Testreihen im Submikroliterbereich, welcher insbesondere in der biomedizinischen Analyse zur DürchMifüng einer großen Anzahl paralleler Tests unter identischen Bedingungen zum
&iacgr;&ogr; Einsatz gelangen kann. So kommen bspw. im Bereich der DNA-Diagnostik immobilisierte Anordnungen in Form von Arrays zur Anwendung. Solche DNA-Sonden werden gleichzeitig einer Probenlösung ausgesetzt, die unter Umständen das nachzuweisende Material enthält. Der spezifische Nachweis erfolgt durch die Hybridisierung der Probe mit der entsprechenden an der Oberfläche immobilisierten Sonde. Wird die Probe zuvor mit einem Fluoreszenzmarker versehen, ist nach dem Waschen der Oberfläche unter stringenten Bedingungen, die nur den Verbleib der spezifisch mit einer immobilisierten Sondensequenz hybridisierten Probensequenz gestatten, der Nachweis der Sonde durch Fluoreszenzanregung möglich. Komplexe Analysensysteme, die an die in der Halbleiterfertigung eingesetzten Verfahren angelehnt sind, fotolithografische Oligonukleotidsynthesen, o.a. sind technologisch sehr aufwendig und bedürfen einer langen Entwicklungszeit.
Andererseits existiert der unmittelbar in der biomedizinischen Anwendung mündende Ansatz, Arrays von Sondenmolekülen mit kommerziell frei verfügbaren Gerätschaften, z.B. mit piezoelektrischen Pipettierern, zu realisieren.
Ein grundsätzliches Problem stellt die quantitative Deposition von Probenmaterial auf einem Substrat dar. Das Problem ist elementarer Natur; geringe Verunreinigungen lassen die deponierten Tropfen verlaufen, unter Umständen auf bereits besetzte Bereiche. Dies fuhrt dazu, daß einerseits bereits erfolgreich bestückte Teile der Substratoberfläche unbrauchbar gemacht werden und andererseits die abgelegten Tropfen eine unregelmäßige Größenverteilung aufweisen.
Die alltägliche Routine im biomedizinischen Analysenlabor ist heute noch überwiegend von einem anderen Format bestimmt. In der Regel ist man bestrebt, die durchzuführenden Tests (zum Beispiel der Nachweis bestimmter genetischer Prädispositionen im Rahmen der pränatalen Diagnostik oder aber immunologische Tests zum Nachweis von Antikörpern gegen bestimmte Pathogene etc.) durch das Mitfuhren einer Vielzahl von Kontrollen möglichst zuverlässig zu gestalten. Da es zudem grundsätzlich methodisch von Vorteil ist, Probenmaterial exakt identischen Bedingungen auszusetzen, ist die Forderung nach paralleler
&iacgr;&ogr; Verarbeitung der Proben unerläßlich. Dieser wird in der Regel durch den Einsatz von Mikrotiterplatten entsprochen. Für den Einsatz bei der Suche nach neuartigen Wirkstoffen (pharmakologisches Screening) finden. Platten mit 384 und 1536 Vertiefungen Einsatz. Ebenso stehen eine Vielzahl analytischer Geräte wie Photometer und Fluorimeter sowie automatisierte Pipettier- und Platten-Handling-Stationen zur Verfugung. Die meisten Proben liegen ebenso wie vorkonfektionierte Tests, Probenaufbereitungskits, Labeling- und Immobiüsierungssysteme für den entsprechenden Nachweis im Mikrotiteiplattenformat vor. Diese Mikrotiteiplatten sind in der Anzahl der einzelnen Versuchsfelder begrenzt und benötigen relativ große Mengen an Testsubstanzen.
Der Erfindung hegt die Aufgabe zugrunde, einen miniaturisierten Objektträger zur Durchführung einer Vielzahl von Testreihen im Submikroliterbereich anzugeben, der ein Übersprechen von benachbarten Proben verhindert, eine chemische Modifikation zur spezifischen kovalenten Anbindung von Testsubstanzen ermöglicht und der sich kompatibel zu etablierten Labortechniken kostengünstig herstellen läßt.
Die Aufgabe wird durch die Merkmale des ersten Schutzanspruchs gelöst. Vorteilhafte Ausgestaltungen sind durch die nachgeordneten Ansprüche erfaßt.
Die vorliegende Erfindung nutzt die Erkenntnis, daß in unmittelbarer Nachbarschaft zueinander regelmäßige Flächenelemente hydrophober und hydrophiler Natur erzeugt werden können, wodurch bei geeigneter Oberflächenbehandlung Benetzungswinkel größer als 90° auf vorgebbaren Probenaufhahmebereichen, denen Durchmesser in der
Größenordnung von 10... 1000 &mgr;&idiagr;&eegr; gegeben sind, erzielbar sind, ohne daß es zu einem Übersprechen (Kontakt bzw. Verlaufen) mit einem Probentropfen auf einem benachbarten Probenaumahmebereich kommt.
Die Erfindung soll nachstehend anhand eines Ausführungsbeispiels näher erläutert werden. Es zeigt:
Fig. 1 eine mögliche Ausführungsform eines miniaturisierten Objektträgers nach vorliegender Erfindung.
Auf einem in Fig. 1 im oberen Teil dargestellten Objektträger t, der im Beispiel durch ein Glassubstrat der Größe 75 · 25 mm oder ein Substrat aus Silizium oder einem Polymer gebildet sein soll, werden zunächst Probenaumahmebereiche a präpariert, wozu unterschiedlichste Verfahren zum Einsatz gelangen können. Beispielsweise kann zunächst der gesamte Objektträger t mit einem Fotoresist beschichtet werden, der vermittels einer Maske und einem nachfolgenden Entwicklungs- und Strukurierungsschritt derart behandelt wird, daß die zukünftigen Probenaumahmebereiche a freigelegt werden. Diese freiliegenden Bereiche können z.B. durch reaktiven Sauerstoff aktiviert oder in einer zweiten Stufe derivatisiert werden, um daran entweder Polymere oder funktionelle Biomoleküle zu koppeln. Die Art der Herstellung solcher aktivierten Oberflächenbereiche ist vielgestaltig und abhängig vom jeweiligen Einsatzzweck des zu schaffenden Objektträgers und bedarf an dieser Stelle keiner weiteren Ausführung. Wesentlich im Rahmen der Erfindung ist die geordnete Anordnung der einzelnen Probenaufhahmebereiche a und deren Zusammenfassung zu einzelnen Arealen A1...A8. Ohne die Erfindung darauf zu beschränken, soll anhand von Fig. 1 von einer konventionellen MikTotiterpiatte m mit 96 Kavitäten kl...k96 ausgegangen werden. Die Kavitäten sind bei einer solchen Mikrotiterplatte mit einem Rastermaß d von 9 mm beabstandet. Genau diesem vorgegebenen Rastermaß, das bspw. bei einem ebenfalls bereits konventionellen &Mgr;&idigr;&Igr;&agr;&Oacgr;&agr;&iacgr;&egr;&phgr;^&Igr;&Igr;&egr;&eegr;&iacgr;&ogr;&Ggr;&pgr;&Mgr; mit 1536 Kavitäten 2,25 mm beträgt, ist die Beabstandung der einzelnen Probenaumahmebereiche a derart festgelegt, daß die Beabstandung zwischen den Probenaumahmebereichen, bspw. all und a21, a21 und a31 usw. bis a71
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und a81 ebenfalls nach dem Rastermaß d erfolgt. Im Beispiel nach Fig. 1 erfolgt das Umsetzen der Proben mit Hilfe einer Mikropipettiereinrichtung &rgr; in Form eines Pipettierrechens mit acht einzelnen Probeaufnahme- und -aufgabemitteln pl...p8 derart, daß zunächst aus den Kavitäten kl bis k8 zeitgleich Proben aufgenommen werden und danach ebenfalls zeitgleich jeweils die ersten Probenaufhahmebereiche all bis a81 der vorgesehenen Areale A1...A8 mit einem Probentropfen im Submikroliterbereich besetzt werden. Durch ein seitliches Versetzen um den unmittelbaren Abstand zweier benachbarter Probenaufhahmebereiche sind die jeweils zweiten
&iacgr;&ogr; und folgenden Probenaufhahmebereiche, die in Gruppen gl bis g8 zusammengefaßt sind, einer ersten Zeile zl mit Proben besetzbar. Wird der beschriebene Vorgang bis zum vollständigen Probenbesatz der Probenaufhahmebereiche der zwölften Zeile zl2 und des jeweils 96ten Probenaufhahmebereichs (in Fig. 1 ist beispielhaft lediglich der
is Probenaumahmebereich al/96 bezeichnet) des Objektträgers fortgesetzt, liegen identische Probenumsetzungen der MiloOtiterplatte, die im Beispiel aus 8-12 Kavitäten besteht, vor, wobei zugleich acht Areale A1...A8 besetzt sind, die untereinander bspw. unterschiedlich immobilisiert sein können. In gleicher Weise können Proben aus unterschiedlichen vorgelegten Mikrotiterplatten, bspw. zur Schaffung von Verdünnungsreihen, entnommen und der Objektträger analog mit Proben besetzt werden.
Ein Übersprechen von Tropfen benachbarter Probenaufhahmebereiche wird durch die vorstehend genannten Behandlungen der Probenaufhahmebereiche verhindert, indem diesen eine hydrophile Eigenschaft aufgeprägt ist, wohingegen den sie umfassenden Objektträgerbereichen eine hydrophobe Oberflächeneigenschaft aufgeprägt ist. Diese hydrophobe Oberflächeneigenschaft wird zusätzlich dadurch verstärkt, daß den die Probenaumahmebereiche umfassenden Objektträgerbereichen eine zusätzliche dreidimensionale MikroStruktur aufgeprägt ist, die insbesondere durch eng benachbarte Erhebungen mit einem Aspektverhältnis (Höhe/Breite) im Mikrometerbereich von 1/1 bis 5/1 gebildet ist. hu Beispiel sind die Erhebungen in der Größenordnung von 3 &mgr;&pgr;&igr; Höhe und 2 &mgr;&pgr;&igr; Breite gewählt. Derartige Strukturen lassen sich besonders einfach mittels Prägeverfahren in aus einem Kunststoff gefertigten oder mit einem Kunststoff beschichteten Objektträger
einbringen. Am Beispiel eines hydrophoben Silikonelastomers, wie Polydimethylsüoxan (PDMS), kann der Benetzungswinkel von 100° auf der glatten PDMS-Oberfläche durch genannte MikroStruktur auf bis zu 150° erhöht werden. Weiterhin bewirken solche Mikrostrukturen zugleich einen Selbstreinigungseffekt der Objektträgeroberfläche.
Derartige Mikrostrukturen lassen sich auch fotolithografisch herstellen und können durch Abgießen mit einem Polymer reproduziert werden. Ebenso können solche Mikrostrukturen inden genannten Dimensionen in Glas geätzt werden, welche über eine anschließende chemische
&iacgr;&ogr; Oberflächenmodifikation mit reaktiven Gruppen nachträglich hydrophob gemacht werden können, z.B. vermittels Fluor- oder Chlorsilane.
Darüber hinaus lassen sich so erzeugte 3D-Mikrostrukturen chemisch in ihren Eigenschaften modifizieren und z.B. mit einer dünnen Schicht aus Gold, vorzugsweise im Bereich 5-100 mn, beschichten, um dann durch anschließende Reaktion mit AUcylthiolverbindungen, wie Hexadecylmercaptan, oder Wachsen mit einer Thiolfunktion eine sehr dichte selbstorganisierte hydrophobe Monolage auf der Goldstruktur zu bilden.
Derartige, mit einer hydrophoben Beschichtung ausgestattete 3D-Mikrostrukturen auf mikrotechnischen Oberflächen sind nicht benetzbar und haben die Eigenschaft, daß Staub bzw. Ablagerungen darauf beim Abspülen oder Darüberleiten, anders als bei entsprechend glatten Flächen, nicht haften bleiben, da diese Partikel in jedem Falle von wässrigen Lösungen stärker benetzt werden.
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Durch die erfindungsgemäße Lösung ist ein kostengünstiger Objektträger geschaffen, der ein Übersprechen der Proben durch die hydrophobe Abgrenzung der einzelnen Reaktionsflächen verhindert, der eine chemische Modifikation zur spezifischen kovalenten Anbindung von Testsubstanzen (Sonden) an die Oberfläche der Reaktionsspots ermöglicht und der vor allem kompatibel zu etablierten Labortechniken ist. Dadurch wird erfüllt, daß bereits verfügbare Geräte und Anlagen zur Handhabung von Mikrotiterplatten problemlos und ohne Emfuhrung neuer Standards einsetzbar bleiben; wobei sich die Erfindung jedoch nicht darauf beschränkt. Insbesondere bei der zunehmenden Weiterentwicklung von immer stärker miniaturisierten Mikropipettiereinrichtungen kann der
Abstand der einzelnen Probenübertrager weiter verringert werden, so daß dieser nicht mehr durch das Rastermaß d der Standardmikrotiterplatten beschränkt ist. Der hier vorgeschlagene Objektträger kann dieser Verringerung problemlos folgen, indem die einzelnen Probenaufhahmebereiche enger beabstandet und ggf. noch weiter verkleinert ausgeführt werden. Es ist im Rahmen der Erfindung lediglich dafür Sorge zu tragen, daß das Produkt aus den auf dem Objektträger vorgesehenen Zeilen zl...zl2 und Arealen Al...A8 zusammengehöriger einzelner Probenaufhahmebereiche a derart festgelegt ist, daß es der
&iacgr;&ogr; Anzahl durch eine Mikropipettiereinrichtung &rgr; zu übertragenden Proben entspricht, und die Anzahl der pro Areal vorgesehenen einzelnen Probenaufhahmebereiche der Anzahl der zu übertragenden Proben entspricht, um die Kapazität des Objektträgers voll auszuschöpfen.
Der vorgeschlagene Objektträger stellt ein universelles Basiswerkzeug dar und dient als Experimentierplattform zum Aufbau komplexerer Testsysteme.
Nach dem Stand der Technik sind eine Vielzahl von standardisierten Methoden bekannt, um Proteine (Enzyme, Antikörper) und Oligonukleotide auf chemisch modifizierten Oberflächen zu immobilisieren und nach einem Protokoll Untersuchungen durchzufuhren. Mit (dem vorgeschlagenen Objektträger können diese Protokolle reproduzierbar abgearbeitet werden, womit zuverlässige Ergebnisse für den Anwender generierbar sind. Selbst kleine Probenvolumina sind auf dem vorgeschlagenen Objektträger zuverlässig lokalisierbar. Werden für einen klassischen Standard-Testkit bei einer 96iger Mikrotiterplatte 1 ml Probenlösung benötigt, verringert sich die erforderliche Probenmenge bei dem hier vorgeschlagenen Objektträger auf 0,01 ml, wodurch sich die Kosten i.d.R. teurer Reagenzien um ca. 99% reduzieren.
Die erfindungsgemäßen Objektträger stellen eine neue Plattform für das Screening nach Wirkstoffen in der Pharmaforschung dar, wo sehr viele Substanzen unter identischen Bedingungen gleichzeitig getestet werden müssen.
Weiterhin schließt der Objektträger eine Verbindungslücke zwischen makroskopischen Testplattformen und den echten Biochip-Plattformen. Diese Objektträger können konventionelle Plattformen übersetzen, aber
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gleichzeitig auch auf Chipfonnat, entlang vorgebbarer Linien L, die in Fig. 1 nur teilweise angedeutet sind, und die insbesondere als Sollbruchstellen in den Objektträger einbringbar sind, vereinzelt werden und z. B. in Chipreaktoren oder geschlossen Syntheseapparaten (Oligonucleotid- oder Aminosäuresynthesizer) eingebaut werden.
Ebenso sind die vorgeschlagenen Objektträger ohne weiteres archivierbar.
Alle in der Beschreibung, den nachfolgenden Ansprüchen und der Zeichnung dargestellten Merkmale können sowohl einzeln als auch in &iacgr;&ogr; beliebiger Kombination miteinander erfindungswesentlich sein.

Claims (14)

1. Miniaturisierter Objektträger zur Durchführung einer Vielzahl von Testreihen im Submikroliterbereich, bestehend aus eiern Träger (t) mit wenigstens einer Zeile (z1) von in Gruppen (g1. . .g8) zusammengefaßter einzelner Probenaufnahmebereiche (a), denen zu den sie jeweils umfassenden Objektträgerbereichen ein entgegengesetztes Benetzungsverhalten gegeben ist, wobei jeweils in einer Gruppe (g1, g2 bis g8) gleichplazierte Probenaufnahmebereiche (a11, a21 bis a81) zueinander Jeweils identisch beabstandet sind und das Maß (d) dieser Beabstandung dem Rastermaß (d) des Abstands von Kavitäten (k1, k2 bis k8) einer Mikrotiterplatte (in) und/oder dem Abstand benachbarter einzelner Probenaufgabemittel (p1, p2 bis p8) einer Mikropipettiereinrichtung (p) entsprechend vorgebbar festgelegt ist.
2. Miniaturisierter Objektträger nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Produkt aus vorgesehenen Zeilen (z1. . .z12) und Arealen (A1. . .A8) zusammengehöriger einzelner Probenaufnahmebereiche derart festgelegt ist, daß es der Anzahl von Kavitäten (k1. . .k96) einer vorgelegten Mikrotiterplatte (m) entspricht.
3. Miniaturisierter Objektträger nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß pro Areal (A1. . .A8) soviele einzelne Probenaufnahmebereiche (a) vorgesehen sind, daß sie der Anzahl der Kavitäten (k1. . .k96) der vorgelegten Mikrotiterplatte (in) entsprechen.
4. Miniaturisierter Objektträger nach Ansprach 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Produkt aus vorgesehenen Zeilen (z1... z12) und Arealen (A1. . .A8) zusammengehöriger einzelner Probenaufnahmebereiche (a) derart festgelegt ist, daß es der Anzahl durch eine Mikropipettiereinrichtung (p) zu übertragenden Proben entspricht.
5. Miniaturisierter Objektträger nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß pro Areal (A1. . .A8) soviele einzelne Probenaufnahmebereiche vorgesehen sind, daß sie der Anzahl durch eine Mikropipettiereinrichtung zu übertragenden Proben entsprechen.
6. Miniaturisierter Objektträger nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß den einzelnen Probenaufnahmebereichen (a) Durchmesser in der Größenordnung von 10. . .1000 µm gegeben sind.
7. Miniaturisierter Objektträger nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die einzelnen Probenaufnahmebereiche durch chemische Modifikation mit Bindungsflächen für zu testende Probensubstanzen versehen sind.
8. Miniaturisierter Objektträger nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß den einzelnen Probenaufnahmebereichen eine hydrophile Oberflächeneigenschaft aufgeprägt ist, wohingegen den sie umfassenden Objektträgerbereichen eine hydrophobe Oberflächeneigenschaft aufgeprägt ist.
9. Miniaturisierter Objektträger nach Anspruch 1 und 8, dadurch gekennzeichnet, daß den hydrophoben Objektträgerbereichen eine zusätzliche dreidimensionale Mikrostruktur aufgeprägt ist.
10. Miniaturisierter Objektträger nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Mikrostrukturen mit Aspektverhältnissen im Mikrometerbereich von 1/1 bis 5/1 ausgebildet sind.
11. Miniaturisierter Objektträger nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Objektträger (t) optisch transparent ist.
12. Miniaturisierter Objektträger nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Objektträger (t) in der Dimensionierung entsprechend den In der Mikroskopie üblichen Glasobjektträgern ausgebildet ist.
3. Miniaturisierter Objektträger nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Objektträger (t) entlang zwischen den Arealen (A1. . .An) vorgebbaren Linien (L) vereinzelbar ist.
14. Miniaturisierter Objektträger nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß entlang der vorgebbaren Linien Sollbruchstellen im Objektträger (t) vorgesehen sind.
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