DE2917538A1

DE2917538A1 - Terminal-bifunktionelle xylit-derivate

Info

Publication number: DE2917538A1
Application number: DE19792917538
Authority: DE
Inventors: Sandor Eckhardt; Laszlo Institoris; Andras Jeney; Laszlo Kopper; Karoly Lapis; Geb Sandor Ildiko Vidra
Original assignee: Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Zrt
Current assignee: Chinoin Private Co Ltd
Priority date: 1978-05-11
Filing date: 1979-04-30
Publication date: 1979-11-15
Also published as: GB2024204A; FI791484A; FR2425445B1; GR68495B; IL57182A0; IT7967984A0; CS211399B2; IN150040B; CA1145349A; NO153928C; FI67845C; HU176216B; SE7904080L; FR2425445A1; AR222332A1; IT1118485B; SU984410A3; ES480869A1; YU108079A; NO791564L

Description

PdeKi.r.w.!i Br.-:.λ L-"ibs

Licl-t^t-h f. -a,- 3 D-όΟΟΟ Frankfurt/Main 1

Telefon -.0011/55 50 61 2917538

Frankfurt (Main), d, 25.April 1979

Chinoin Gyogyszer es Yegyeszeti Termekek Gyara ET., H ΊΟ4-5 Budapest IV., To utca 1-5, Ungarn

TEFiMINAL-BIFUNKTIONELLE XYLIT-DERIVATE

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Xylit-Derivate der allgemeinen Formel

ΟΠρ·»·Κ

worin

(D

CH."⁴

_ol 5

R und R für die gleichen Substituenten stehen .j-ä

Halogen, Tosyloxy oder Mesyloxy bedeuten,

in welchem Fall

R'~ und R für Hydroxyl stehen oder R und R sowie R und R zusammen eine Sauerstoffbrüc'

bilden und
R unabhängig von der Bedeutung von R , R",

R und R für Wasserstoff, Alkanoyl oder _;\._r

Aroyl steht.

Die Erfindung betrifft weiter ein Verfahren zur Herstellung der obigen Verbindungen und cytostatis pharmazeutische Präparate,die als Wirkstoff die obigon Verbindungen enthalten.

Es ist bekannt,dass bestimmte 4 bzw. 6 Kohle stoffatome enthaltende Zucker-Alkohol Verbindungen cytostatische Eigenschaften besitzen (Neoplasma_a 17, 15 /1970/). Diese Verbindungen sind «,tu-Dihalogen- oder Dimesyloxy»-Derivate_t die auf Tetrite und Hexitc zurückzuführen sind, oder Diepoxy-Derivate derselben. Diese Verbindungen sind durch die gleiche Eigenschaft charakterisiert, die Hydroxylgruppen derselben sind frei, also mit Acetaj.yrüppen nicht blockiert (Arzneimittel-Forschung (Drug. Res.) 14, 668-70. /19647 und Tetrahedron Letters, 20, 716. /1961/).

Es wurde gefunden, dass die neuen cyto~ statischen Verbindungen der allgemeinen Formel I so hergestellt werden können, dass man das Xylit der allgemeinen Formel

CH₂-OH

CH-OH
HO-OH
. CH-OH
CH₂-OH

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BAD ORIGINAL

"J" 2917539

zuerst gegebenenfalls in Gegenwart von säurebindenden Mitteln mit einem Acylierungsmittel der allgemeinen Formel R -R acyliert und dann die Verbindungen der allgemeinen Formel

CH₂-R⁶

CH-OH
!
HO-CH (III),

CH-OH
CH₂-R⁶

die unter den Umfang der Verbindungen der allgemeinen Formel I gehören^gewünschtenfalls mit einem basischen säurebindenden Mittel behandelt und so Dianhydro-Xylit der allgemeinen Formel

CH
HO-CH (IV)

erhält^ welches man gewünschtenfalls mit einem AcylierL

O Q

mittel der allgemeinen Formel R -X oder (R )₂0 acyliert und 3-Acyl-Derivative der allgemeinen Formel

CH "^
R⁸-0-CH (V)

erhält. Dianhydro-Xylit der allgemeinen Formel IV oder

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Ιο"

3-Acyl-Derivat der allgemeinen Formel V wird mit einem Acylierungsmittel der allgemeinen Formel R⁶-R⁷ acyliert und man erhält Verbindungen der allgemeinen Formel III. oder

CH-OH
R^b-O-CH : (Vl).

CH-OH
CH₂-R⁶

Die Verbindungen die durch die allgemeinen Formeln III, IV, V.und VI charakterisiert werden können, gehören alle unter den Verbindungen der allgemeinen Formel I und bilden eine spezielle Gruppe derselben·

Xylite der allgemeinen Formel II können mit einem Acylierungsmittel der allgemeinen Formel R⁶~R⁷ durch mehrere Methoden umgesetzt werden. Falls als Acylierungsmittel eine Halogenwasserstoffsäure verwendet wird,, so kann das Xylit mit einer konzentrierten wässrigen Lösung der Halogenwasserstoffsäure, gegebenenfalls unter Druck erhitzt werden· Falls als Acylierungsmittel der all"

ß 7

gemeinen Formel R -R Mesyl- oder Tosyl«Halogenide verwendet werden, so muss die Bindung der Halogenwasserstoff säure, die während der Reaktion entsteht, durch Verwendung eines säurebindenden Mittels durchgeführt werden« Als solche Säurebindemittel können die üblichen* in der organischen Chemie oft eingesetzten Säurebindemittel in· Frage kommen· Als Beispiele für Säurebindemittel seien tertiäre Amine» zB_# Pyridin. Pikoline, Trialkylamine oder Alkali Metall- und Erdalkali-Metall-Carbonate und Wasserstoff-Carbonate oder -Phosphate. Bevorzugt sind diejenigen Säurebindemittel verwendet, die bzw?, ein während der Säurebindung entstehendes Salz

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derselben aus dem Reaktionsgemisch leicht entfernt werden kann·

^r/ Die während der ersten Stufe erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel III sind selbst als cytostatische- Mittel verwendbar und können auch in andere Xylit-Derivate gemäss der Erfindung übergeführt werden. Falls man zB. die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formal III mit einem basischen Säurebindemittel behandelt, entsteht Dianhydro-Xylit der allgemeinen Formel IV. Bei dieser Reaktion kann als basisches Säurebindemittel jede starke organische oder anorganische Base in Frage kommen,» Als organische Basen können zB_# Alkali-Metallbzw· Alkalierdmetall-Alkoholate oder organische Stickstoffbasen und als anorganische Basen Alkalimetallbzw* Alkalierdmetall-Hydroxide, --Carbonate, bzw, Wasserstoffcarbonate bevorzugt verwendet werden. Die Reaktion kann auch mit Anion-Austauschern in Hydroxy1-Form durchgeführt werdun*

Dianhydro-Xylit der Formel IV, die durch die obige Reaktion hergestellt wurde, kann durch zwei Methoden weiter umgesetzt werden« Nach der ersten Verfahrensvariante wird die zur Verbindung der Formel IV führende Reaktion umgekehrt, indem man Dianhydro-Xylit der Formel IV mit einem - vorzugsweise nicht mit dem in der ersten Stufe eingesetzten - Acylierungsmittel der allgemeinen Formel R⁶-R⁷ unter den bei der eisten Stufe angegebenen Reaktionsumständen umsetzt· Im Fall, dass man als Acylierungemittel Halogenwasserstoff verwendet, kann'die Reaktion unter milderen Reaktionsumetänden durchgeführt werden, indem man Dianhydro-Xylit der Formel IV in einer konzentrierten wässrigen Lösung eines Alkaliealzes der Halogenwasserstoffsäure

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löst, wonach man unter ständigem Rühren eine konzentrierte Lösung einer starken Säure, zB. Schwefelsäure oder Perchlorsäure bei einer solchen Geschwindigkeit zur Lösung gibt, dass der pH-Wert des Reaktionsgemisches beinahe neutral wird (pH = 6,5-7). Das Produkt der Reaktion ist eine Verbindung der gleichen allgemeinen Formel, wie das Produkt der ersten Stufe

e vorzugsweise - also der Formel III - worin aber R /für verschiedene Gruppen steht, als in dem Produkt der ersten Stufe. Durch letztere Reaktionen ist es möglich auch solche Verbindungen der allgemeinen Formel III herzustellen, die nach der ersten Reaktxonsstufe nicht in guter Ausbeute hergestellt werden konnten·

Die zweite Methode zur weiteren Umsetzung des Anhydro-Xylits der Formel IV besteht aus der Reaktion des Dianhydro-Xylits in Gegenwart eines Säurebindemittels mit einem Acylierungsmittel der allgemeinen Formel R -X oder (R )_O - worin R für Alkanoyl, Aralkanoyl oder Aroyl und X für Halogen steht -· Als Produkt der Reaktion entsteht ein 3-Acyl-Derivat der allgemeinen Formel V - worin R wie oben angegeben ist· Als Säurebindemittel der Reaktion können beliebige, in der organischen Chemie übliche Säurebindemittel eingesetzt werden» Die bei der ersten Reaktxonsstufe aufgezählten Säurebindemittel sind bevorzugt. Man kann aber bei der Verwendung von Essigsäureanhydrid als Acylierungsmittel die entstehende Säure mit einem Alkalimetallacetat binden· Das Säurebindemxttel hat durch Bindung der während der Reaktion entstandenen Säure das Gleichgewicht der Reaktion in die Richtung des acylierten Produktes zu verschieben, es ist also nicht kritisch, welches Säurebindemittel

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gewählt wird.

Bei der Oberführung des Dianhydro-Xylits der allgemeinen Formel IV in die Verbindungen der allgemeinen Formel III unter angegebenen Umstanden

. .. auch .

konnen/die erhaltenen 3-Acyl-Derivate der allgemeinen Formel V mit Acylierungsmitteln der allgemeinen Formel R -R acyliert werden, wodurch Verbindungen der allgemeinen Formel VI erhalten werden. Die hier

uaren
verwende Säurebindemittel und Acylierungsmittel sind wie oben angegeben·

Das Formelblatt illustriert die Reaktionen durch welche die verschiedenen Typen der Verbindungen der allgemeinen Formel I aus Xylit der allgemeinen Formel II hergestellt werden. Es werden die charakteristischen Reagenten auch angegeben·

1 5 In der Definition von R und R kann Halogen

\ 15

beliebiges Halogen bedeuten* R und R stehen bevorzugt für Chlor, Brom oder Iod, besonders bevorzugt für Brom*

Unter Tosyloxy und Mesyloxy versteht man verschiedene Toluolsulfonyloxy-Gruppen₉ besonders p-Toluolsulfonyloxy-Gruppe, bzw· Methylsulfonyloxy-Gruppe*

Alkanoyl-Gruppen in der Bedeutung von R enthalten 1-10 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1-6 Kohlenstoffatome und können ,gerade oder verzweigt

ein oder mehr und gegebenenfalls durch/Halogen substituiert sein* Es ist besonders bevorzugt» wenn R Alkanoylgruppe 1-4 Kohlenstoffatome enthält und für Acetyl steht. Der Alkylteil der Aralkanoylgruppen R enthält 1-10 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1-6 Kohlenstoffatome. Die Kohlenstoffkette des Alkylteiles kann gerade

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oder verzweigt sein und einjbeliebiges Kohlenstoffatom der Kette kann durch ein gegebenenfalls substituiertes, vorzugsweise unsubstituiertes Aryl mit 6-10 Kohlenstoffatomen» bevorzugt Phenyl substituiert sein. Einer der bevorzugten Vertreter der Aralkanoylgruppen ist jf-Phenylbutyrylgruppe, Aroylgruppen anstelle von R sind substituiert oder unsubstituiert« Die aromatischen Gruppen können vorteilhaft 6-10 Kohlenstoffatome enthalten und als Substituenten ähnlich wie der Arylteil der Aralkanoylgruppen ein oder mehr Halogen» Nitro, Trifluormethyl, Alkyl, Phenyl, Amino oder Sulfonyl tragen. Einer der bevorzu
benzoyl

bevorzugten Vertreter der Aroylgruppen R ist p-Phenyl-*

R 7

Halogenatome anstelle von X_f R oder R können Chlor, Brom oder Iod, vorzugsweise Chlor sein*

Die pharmakologische Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäss der Erfindung wird durch das Beispiel des 3-(p-Phenylbenzoyl)-l,2-4,5-dianhydro-xylits und des 1,2-4,5-Dianhydro-xylits nachgewiesen.

a) NK/Ly ascites Tumor bei Mäusen

Die Mäuse wurden mit 10 Zellzahl trr.nsplantior und auf dem ersten Tag in einer Dosis von 600 Tig/kg, 300 mg/kg und 150 mg/kg intraperitoneal mit 3~(p-Phenylbenzoyl)-l,2-4,5-dianhydro~xylit behandelt. Die unbehandelten Tiere verreckten am 17-23 Tage nach der Transplantation, Bei den behandelten Tieren dagegen war am 50.Tag nach der Transplantation noch 70, 60 bzw. 30 % der Tiere am Leben (die Reihenfolge folgt der Dosisreihenfolge).

Als die Tiere am 3 Tag nach der Transplantation

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in einer Dosis von 700 bzw* 500 mg/kg intraperitoneal behandelt wurden war am 40 Tag nach der Transplantation 100 bzw· 60.% der Tiere am Leben·

b) L 1210 Leukemie an Mäusen

Mäuse aus DBA/2 Stamm waren intraperitoneal mit 10 Zellzahl transplantiert. Die Tiere wurden am 1, 4 und 7 Tag nach der Transplantation in einer Dosis von 200 bzw. 400 mg/kg mit 3~(p~Phenylbenzoyl)~ 1,,2-4^5-dianhydro-xylit intraperitoneal behandelt. Die unbehandelten Tiere verreckten zwischen den 9.. und 11, Tagen nach der Transplantation. Die behandelten Tiere dagegen verendeten nur auf den 13, Tag.

c) S 180 Solid^Tumor bei Mäusen

Mäuse aus dem CFLP Stamm wurden sub cutan mit

Tumor transplantiert. Am 1, 4 und 10 Tag nach der Transplantation wurden die'Tiere in einer Dosis von 400 bzw. 500 mg/kg intraperitoneal mit 3~(p-Phenylbenzoyl)-L,2-4,5-dianhydro-xylit behandelt. Die Durchschnittsüberlebungszeit der unbehandelten Tiere beträgt 23 Tage, die der behandelten Tiere dagegen beträgt 33.Tage.

d) Yoshida solid sarcoma bei Ratten

Ratten aus dem CFY Stamm wurden in einer Zeil« zahl von 7 χ 10⁷ sub cutan mit dem Test-Tumor behandelt« Die Tiere wurden am 5., 8 und 12 Tage nach der Transplantation in einer Dosis von 200 mg/kg intraperitoneal mit 3-(p-Phenylbenzoyl)-l_e2-4_e5-dianhydro-.xylit behandelt« Die Grosse des Tumors war mit der Kontrolle verglichen um 55 % kleiner. 50 % der Kontrolltlere verendete am 20» Tage nach der Transplantation;, als 80 % der behandelten Tiere noch am Leben war«, 20 % der behandelten Tiere war noch am Leben am 25, Tag nach

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ψ-

der Verendung der Kontrolltiere»

e) NK/Ly ascites Tumor an Mäusen

Die Untersuchung wurde durchgeführt wie unter

a) angegeben» mit dem Unterschied, dass die Testver- .

bindung ^Ί »2-4,5-Dianhydro-xylit war, die in einer Dosis von 20 mg/kg verabreicht wurde. 60 % der Versuchstiere war noch am 60 Tag nach der Transplantation am Leben*

f) Toxizitätsversüche

Die intraperitoneale LD₅₀ Dosis an Mäusen war im Falle von 3-(p₇Phenylbenzoyl)-l,2-4,5-dianhydro-xylit 1000 mg/kg, im Falle von 1,2-4,5-Dianhydro-xylit 200 mg/kg* LD₁₀ Dosis der letzteren Verbindung ist 160 mg/kg·

Als es aus den Angaben der Tierversuche hervorgeht, besitzen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäss der Erfindung wer.tvolle cytostatische Eigenschaften und können so als Wirkstoff in cytostätischen pharmazeutischen Präparaten verwendet werden. Diese pharmazeutischen Präparate enthalten ausser den Wirkstoffen (oder ausaer dem Wirkstoff) Streckmittel, Verdünnungsmittel, Stabilisierungsmittel, geschmackverbessernde Mittel und/oder Formulierungshilfsmittel. Die pharmazeutischen Präparate zB. Tabletten, können aber auch ohne inerte Zusatzstoffe tablettiert werden.

Bei der Herstellung der pharmazeutischen Präparate werden vorteilhaft nicht-toxische, feste, flüssige, halbflüssige oder unter Druck verflüssigte gasförmige Zusatzstoffe verwendet. Die Wirkstoffe werden durch Verwandung der Trägerstoffe in Form von Tabletten, Dragees, Granulaten, Pulvern, kapsulierten Pulvern, Salben, Cremen, Lösungen oder von Spray

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formuliert» Die Lösungen umfassen verschiedene Präparate die zur Injektion, Infusion, peroraler oder topikaler Verabreichung geeignet sind. Die Wirkstoffe der allgemeinen Formel I können auch in Form von Kristallampullen formuliert werden. Nötigenfalls « besonders bei Injektions- und Infusionspräparaten gibt man noch den pH-Wert oder den Osmosisdruck der zu verabreichenden Lösung beeinflussende bzw. stabilisierende Zusatzstoffe zu. Es werden für diesen Zweck verschiedene Puffer und Natriumchloridsalz verwendet.

Die Wirkstoffe gemäss der Erfindung werden 1-1Ö Tage lang in einer Dosierung von 1-30 mg/kg/Tag vorzugsweise in mehreren einzelnen Dosiseinheiten verabfolgt, wobei die Dosis von der Ernstheit der zu behandelnden Krankheit und von der individuellen Toleranz des Patienten abhängt.

Die Behandlung kann mit den den Wirkstoff gemäss der Erfindung enthaltenden pharmazeutischen Präparaten durchgeführt werden» man kann aber die Behandlung auch mit Verwendung von mehreren verschiedene Wirkstoffe enthaltenden pharmazeutischen Präparaten kombinieren und damit ein modernes Behandlung; system bilden·

Die weiteren Einzelheiten der Erfindungen werden mit den folgenden Beispielen illustriert ohne die Erfindung auf die Beispiele einzuschränken.

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Beispiel 1

1,0 kg Xylit wird mit 2000 ml 65-70 %-iger konzentrierten Bromwasserstoffsäure gelöst und die Lösung unter O ⁰C mit Bromwasserstoffgas gesättigt und in einem geschlossenen System 4 Stunden bei 85 C gehalten. Nach Abkühleri gibt man zum Reaktionsgemisch unter Rühren Natriumbicarbonat bis pH = 6, wonach die ausgeschiedene Kristallmenge filtriert und aus Aethylacetat ujnkristallisiert wird. Man erhält 1390 g l_a5-Dibromo-l,5-didesoxy-xylit. Schmelzpunkt: 104-106 ⁰C, Ausbeute: 76,5 %„ R, = 0,85 (62:62:30:23:20 Gemisch von Benzol:Methanol: n-Amylalkohol:Wasser:Isopropanol)-

Beispiel 2

1600 ml von Varion AD Ionaustauscher Harz in der Hydroxylform (stark basische Aminogruppen enthaltendes Polystyrolharzjhergestellt von Nitrokemia Ipartelepek, Balatonfüzfö, Ungarn), 222,4 g 1,5-Di** bromo-l,5-didesoxy~xylit und 1600 ml destilliertes Wasser werden 15 Minuten gerührt. Das Ionaustauscherharz wird durch Filtrieren entfernt und mit destilliertem Wasser gewaschen· Die wässrigen Lösungen werden unter vermindertem Druck auf 1 Liter eingeengt, und der Rückstand wird unter Rühren zu einer aus 20 Liter Aethylacetat und 2 kg Natriumcarbonat hergestellten Suspension gegeben. Aus der Aethylacetatphase wird das Wasser entfernt, und das Gemisch wird zur Trockne eingeengt. Das Rohprodukt wird auf Silikagel chromatographiert* Man erhält 54 g reines 1,2-4,5-Dianhydro-xylit. Xylit-epoxidgehalt: 98-100%, R ' = 0,05 (95:5 Benzol-Aethylacetat).

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Beispiel 3

2 g 1,2-4,5-Dianhydro-xylit werden in 2 ml destilliertem Wasser gelöst,und die Lösung wird unter Kühlen in 12 ml konzentrierte Bromwasserstoffsäure getropft. Nach 10 Minuten gibt man in die Lösung so viel Natriumcarbonat,bis der pH den Wert 6 erreicht, das ausgeschiedene Rohprodukt wird filtriert und aus Aethylacetat umkristallisiert. Man erhält.3,5 g l.Si-Dibromo-.l^S-.didesoxy-xylit. Schmelzpunkt: 104-106 ⁰C.

Beispiel 4

2 g "l,2-4_#5-Dianhydro-xylit werden in 2 ml destilliertem Wasser gelöst_?und die Lösung wird unter Kühlen in 15 ml konzentrierte Iodwasserstofflösung getropft. Nach 10 Minuten wird die Lösung auf 0 ⁰C ge-= kühlt« das ausgeschiedene Rohprodukt wird filtriert und aus Aethylacetat kristallisiert* Man erhält 3₃1 g l.S-Diiodo-l.S-didesoxy-xylit. Schmelzpunkt: 115-118 °C/ R_f = 0,865 (Lauf mittel wie im Beispiel 1) „ Beispiel 5

2 g 1,274,5-Dianhydro^xylit werden in 2 ml destilliertem Wasser gelöst,und die Lösung wird unter Kühlen in 10 ml konzentrierte Salzsäurelösung getropft» Nach 10 Minuten wird die Lösung im Vacuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in 50 ml Aethylacetat gelöst und mit gesättigter, wässriger Natriumbicarbonatlösung ausgeschüttelt. Die Aethylacetatphase wird getrocknet und im Vacuum eingeengt. Man erhält 1,4 g farbenloses 1,5-.DiChIOr-I, 5-didesoxy-xy Ixt, R_ e'O,805 (Laufmittel wie im Beispiel 1 angegeben).

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12 g roh©S 1,2-4,5-Dianhydro-xylit (Reinheit cca. 75 %) werden in 250ml wasserfreiem Benzol gelöst_s und man gibt unter Rühren 14 ml wasserfreies Triethylamin und unter Rühren binnen 3 Stunden bei 45 ⁰C 21,6 g p-Phenylbenzoylchlorid zu, wonach das ausgeschiedene Produkt filtriert und mit Benzol gewaschen wird. Die Benzollösungen werden im Vacuum eingeengt. Der Syruprückstand wird auf Silikage'l mit einem Benzol-Aethylacetatgemisch chromatographiert. Die 3-(p-Phenylben2oyl)«l,2'-4_-5-dianhydro-xylit enthaltenden Fraktionen-Werden im Vacuum eingeengt. Der Rückstand wird aus Aethanol umkristallisiert. Man erhält 12,5 g reines Produkt, Schmelzpunkt: 86-88 ⁰C₈ R_f κ 0,344 (Laufmittel wie im Beispiel 2)*

Beispiel 7

1,16 g l,2-»4,5~Dianhydro~xylit wird in 25 ml wasserfreiem Benzol gelöst^und man tropft zur Lösung unter Rühren 1,4 ml wasserfreies Triethylamin bei 45 ⁰C und 1,82 g A.Phenylbutyrylchlorid in 3 ml wasserfreiem Benzol zu* Das Gemisch wird 30 Minuten gerührt» und das ausgeschiedene Produkt wird filtriert und mit E'enzol gewaschen. Die vereinigten Benzollösunycn serden im Vacuum eingeengt* Der Syruprückstand wird mit Benzol-Aethylacetatgemisch auf Silikagel chromatographiert* Die 3-( tf^J«PhenylbutyrylKl,2~4_a5~ dianhydro-xylit enthaltenden Fraktionen werden zur Trockne eingeengt* Man erhält 1,4 g farbloses öl. R_f a 0,30 (Laufmittel wie im Beispiel 2)*

Beispiel 8

1,16 g l₉2-4,5-Dianhydr0'-xylit wird im 25 ml wasserfreiem Benzol gelöst,und man gibt 1,4 ml wasserfreies Benzol zur Lösung· Bei 46 ⁰C tropft man eine

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Lösung von 0,71 g wasserfreiem Acetylchlorid in 3 ml wasserfreiem Benzol in einer Stunde zu. Die Lösung wird 30 Minuten bei 45 ⁰C gerührt,und das Gemisch wird weiter nach Beispiel 7 aufgearbeitet* Das Produkt wird aus Aethylacetat kristallisiert. Man erhält 0,8.8 g 3~Acetyl-l,2-4,5~dianhydro~xylit. Schmelzpunkt: 36-38 ⁰C. R_f = 0,25 (Laufmittel wie im Beispiel 2)·

Beispiel 9

0,5 g 3-(p-Phenylbenzoyl)»l,2~4_e5-dianhydroxylit wird in 1 ml Aceton, gelöst und die Lösung auf 0 C gekühlt· Die Lösung wird in 5 ml unter 0 ⁰C gekühlte konzentrierte Bromwasserstofflösung getropft* Nach 30 Minuten wird das Gemisch mit 10 ml Wasser vsr» dünnt und bei 0 ⁰C 8-12 Stunden stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und die Kristallmenge auf neutral gewaschen und das Produkt aus Benzol umkristallisiert· Man erhält 0,3 g 3~(p~Phenylbenzoyl)-lj,5-dibromo-l,5-didesoxy-xylit· Schmelzpunkt: 122-125 °C_# R_f =0,32 (Laufmittel wie im Beispiel 2 angegeben)·

Beispiel 10.

3 g 1-,2-4.,5-Dianhydro-xylit werden in 75 ml wasserfreiem Benzol gelöst. Man tropft 4,2 ml wasaerfre: Triäthylamin und bei 45 ⁰C eine Lösung von 3 ml Benzoylchlorid in 5 ml wasserfreiem Benzol zu. Das Gemisch wird 30 Minuten bei.45 ⁰C gerührt. Das Gemisch wird nach Beispiel 8 aufgearbeitet, zur Umkristallisierung verwendet man ein Gemisch von Hux&n und Aethylacetat· Man erhält S-Benzoyl-l^^ö hydro-xylito Ausbeute: 2^8 g® Schmelzpunkt: 39-40 R- s 0_ff28 (Laufmittel.wie im Beispiel 2).

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Die dünnschichtchromatographischen Versuche wurden in jedem Fall auf "DC Fertigplatten Kieselgel" Platten von Grosse 20 χ 20 cm (Merck) durchgeführt. Die 1,2-4,5-Dianhydro-Derivate wurden mit einer 5 %~ig3n methanolischen Nitrobenzyl-Pyridinlösung und dann durch. Erhitzen hervorgerufen,und die 1,5-Dihalogen-1,5-didesoxy-Derivate wurden dadurch hervorgerufen, dass man die mit Nitrobenzyl-Pyridinlösung besprühten Platten nach Erhitzen auch mit einer 50 %-igen methanolischen Triäthylaminlösung besprühte.

Beispiel 11

50 mg Kristallampulle

Wirkstoff von Teilchengrösse 0,06-0,32 mm wurde unter aseptischen Umständen mit einer Dosieranlage_s in Kristallampullen gefüllt. Sie werden zusammen mit ein.-: 10 ml isotonischer Salzlösungampulle gepackt.

Beispiel 12

250 mg Tablette

2500 mg kristalliner Wirkstoff, 450 g wasserfreie Laktose und 170 mg wasserfreie Cellulose werden in einem Homogenisator'mit einem Gemisch von 80 g Paraffin» öl und 350 ml Isopropanol geknetet. Die Masse wird granuliert und getrocknet. Zu der trockenen Substanz gibt man 50 g Talkum, das Gemisch wird homogenisiert und in 325 mg Tabletten gepresst· Eine Tablette enthält 250 mg Wirkstoff.

Beispiel 13

100 mg Kapsel

1000 g kristalliner Wirkstoff werden mit einem vorher gründlich vermischten Gemisch von 50 g Carbowax 6000 und 50 g Talkum homogenisiert. Das erhaltene Pulvergemisch wird mit einer Füllungsmaschine bei

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- 17 -

einer Einstellung von 110 mg in Hartgelatinkapseln gefüllt.

Beispiel 14

Enterosolvens Tabletten und Kapseln Die, nach Beispielen 12 oder 13 hergestellten Präparate' werden mit einem bekannten intestinosolvent Überzug versehen.

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ι ^aM ·♦ Leerseite

Nummer:	2917 538
Int. CI.2:	C07 C 31/34
Anmeldetag:	30. April 1979
Offenlegungstag:	15. November 1979

CH₂-R¹ CH-R²

R-O-CH

CH-R^ CHn-R⁵ CH₂-OH CH-OH HO-CH

CH-OH CH₂-OH

II.

CH₂-OH

CH-OH HO-GH CH-OH CH₂-OH

CH₂

■ 0 CH"

HO-CH CH_x

CH-OH 0-GH

CH-OH CH₂-R⁶

R⁶- R'

R^ö-X

IV. CH₂-R⁶ CH-OH HO-CH CH-OH ⁶

CH -O -CH

VIr ^f 0984$/0673

ORIGINAL-INSPECTED

Claims

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- 16 -

PATENTANSPRÜCHE

Verbindungen der allgemeinen Formel CH₀-R¹ ¹ 2
CH-R^ R^-O-CH
j (I) CH-R⁴
I CH-R⁵

5

R und R gleich sind und für Halogen» Tüsyloxy oder Mesyloxy stehen, in welchem Fall 4

R und R Hydroxyl bedeuten oder R und R sowie R und R zusammen eine Sauerstoff brückt.

bilden»
R unabhängig von der Bedeutung von R . R _s R⁺ und R für Wasserstoffs Alkanoylj, Aralkanoyl oder Aroyl stent«. "

2· 1, 5-Dibromo~l₃5«didesoxy-« xylit* 3« 1.5-Diiodo~lj,5«H>didasoxy"-xylit. ·-■ 4_e l,5~Dichloro>-l,5~didesoxy~xylit.

5· 1,2-4,5-Dianhydro-xylit,

6. 3-(p«Phenylbenzoyl)«l,2-4_e5-dianhydro~Xy:it

7. 3«(5-Phenylbutyryl)«l_s2-4_i,5~dianhydro-xy Lit 8· 3-Acetyl-i_s2-4_s5-dianhydro-xylit.

9, 3-.(p-Phenyj.üen;-ioyl)-l_i,5"Ciibromo~l,ü-dide60xy

xylit*,

1O_# 3-Benzoyl-l_a2—t.,5~dianhydro~xylit.

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11. Verfahren zur Herstellung von -neuen Xylit-Oerivaten der allgemeinen Formel

CH-R²

3 ' R ~O_rCH (i)

CH-R⁴ CH₂-R⁵

- worin

1 5

R und R gleich sind und für Halogen, Tosyloxy oder

Mesyloxy stehen, in welchem Fall

2 4

R und R für Hydroxyl stehen oder R und R sowie R und R zusammen eine .Sauerstoffbrücke

bilden,
R unabhängig von der Bedeutung von R , R , R

und R für Wasserstoff oder Alkanoyl, Aral-

kanoyl oder Aroyl steht -

dadurch gekennzeichnete dass man ein Xylit der allgemeinen Formel

CH₀-OH I ² CH-OH

HO-CH (II)

CH-OH

CH₂-OH

gegebenenfalls in Gegenwart von Säurebindemitteln mit einem Acylierungsmittel der allgemeinen Formel R -R - worin R⁶ für Mesyl oder Tosyl steht und in diesem

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Fall R f_ür Halogen steht oder R⁶ Halogen bedeutet, in welchem Fall R⁷ für Wasserstoff steht - umsetzt, und erwünschtenfalls die Verbindungen der allgemeinen Formel

I ²

CH-OH

HO-CH (III)

\ CH-OH

CH₂-R⁶

- worin R wie oben angegeben ist - mit einem basischen Säurebindemittel behandelt und erwünschtenfalls das erhaltene Dianhydro-xylit der allgemeinen Formel

CH ^ '²O

CH HO-CH (IV)

CH-

in Gegenwart eines Säurebindemittels mit einem Acylierung; mittel der allgemeinen Formel R -X oder (R )₂0. - worin R⁸ Alkanoyl, Aralkanoyl oder Aroyl und X Halogen bedeutet ·* acyliert und erwünschtenfalls das erhaltene 3-Acyl-Derivat der allgemeinen Formel

CH R⁸«0-CH

CH

903848/Θ673

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- worin R wie oben angegeben ist - gegebenenfalls in Gegenwart von Säurebindemitteln mit Acylierungsmitteln der allgemeinen Formel R⁶~R⁷ - worin R⁶ und R wie oben angegeben sind - umsetzt und so Verbindungen der allgemeinen Formel

CH₂-R⁶

CH-OH

R I

R-O-CH (Vl)

CH-OH
CH₂-R^b

erhält oder erwünschtenfalls das. erhaltene Dianhydroxylit der allgemeinen Formel IV gegebenenfalls in Gegenwart von Säurebindemitteln mit Acylierungs-

R "7

mitteln der allgemeinen Formel R-R umsetzt und so Verbindungen der allgemeinen Formel III erhält.

12 » Verfahren nach Anspruch 11 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel III, die unter den Umfang der Verbindungen der allgemeinen Formel I fallen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Xylit der allgemeinen Formel II mit Halogenwasserstoff säuren umsetzt,

13,„ Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion ii einer wässrigen konzentrierten Lösung der Haloganwasser-

vorzugs.weise stoffsäure unter Erhitzen/bei exner Temperatur von cca# 85 ⁰C durchführt*

14 „ Verfahren nach einem der Ansprüche von 11 13 zur Herstellung von 1,2-4,5-Dianhydro-xylit, daruch Gekennzeichnet, dass man Verbindungen

der allgemeinen Formel III « worin R In Anspruch angegeben ist - mit' einem basischen Säurebindemittel behandelt.

909846/0673

S 291753a

15- Verfahren nach Anspruch^, dadurch gekennzeichnet, dass/die Verbindungen der allgemeinen Formel III - worin R⁶ wie oben angegeben ist - mit Anionaustauschern in Hydroxylform behandelt.

16. Verfahren nach einem der Ansprüche 12-15 zur Herstellung von Verbindungen l,5-Dibromo«l,5-didesoxy~ xylit,, l_e5-Düodo-l,5-didesoxy~xylit und 1,5-Dichlorol„5-.didesoxy~xylit, dadurch gekennzeichnet dass, man 1,2«4,5-Di anhydo-xylit der Formel IV mit einer wässrigen Bromwasserstofflösung oder mit wässriger Iodwasserstofflösung oder wässriger Salzsäurelösung umsetzt.

17* Verfahren nach einem der Ansprüche 12-16 zur Herstellung der 3«Acyl~Derivate der allgemeinen Formel V, dadurch ge kennzeichnet, dass man 1,2-4,5-Dianhydro-xylit der Formel IV/mit einem Acylierungsmittel der allgemeinen Formel R -X oder (R )_o0 - worin

8
R und X wie in Anspruch 1 angegeben sind - umsetzt.

18· Verfahren nach Anspruch^, dadurch 'gekennzeichnet, dass man die Reaktion unter Verwendung von Trialkylaminen vorzugsweise tri~(nieder)„ Alkylaminen als Säurebindemittel umsetzt.

19. Verfahren nach Ansprüchen 17oder 18 zur Herstellung von 3-(p-Phenylbenzoyl)-l,2~4,5-dianhydro~ xylit, 3-(/Y^-Phenylbutyryl)-l,2-.4,5-dianhydro-xylit oder 3-Acetyl-l,2-4,5-dianhydro-xylit, dadurch gekennzeichnet, dass man 1,2-4^5-Dianhydroxylit der Formel IV in Gegenwart von einem Säurebindemittel mit p-Phenylbenzoylchlorid, 5-Phenylbutyrylchlorid oder Acetylchlorid umsetzt«

20. Verfahren nach einem der Ansprüche 12-19 zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel Vl

^x in Gegenwart eines Säurebindemittels

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2917539

- worin R und R ,/vie im Anspruch 1 angegeben sind « dadurch gekennzeichnet, dass man ein 3-Acyl-Derivat der allgemeinen Formel V - worin R⁸

u L. gegebenenfalls n oben angegeben ist - in Gegenwart eines Saure«

bindemittels mit einem Acylierungsmittel der all« gemeinen Formel R-R - worin R und R wie im Anspruch 1 angegeben sind - umsetzt«

PJL·· Verfahren nach Anspruch 20 zur Herstellung von 3~(p««Phenylben2üyl)~l,5~dibromo-'l_e5-didesoxy~xylit_JI dadurch gekennzeichnet, dass man das das erhaltene 3-(p~Phenylbenzoyl)~l-.2-4,5~dianhydro~ xylit mit Bromwasserstofflösung umsetzt.

2.2, Verfahren nach Anspruch 17 oder 18 zur Herstellung von 3~Benzoyl~l,2-4,5~dianhydro-xylit, dadurch gekennzeichnet, dass man ein l_e2~4,5-Dianhydro~xylit der Formel IV in Gegenwart eines Säurebindemittels mit Benzylchlorid umsetzt.

23. Cytostatische pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer oder mehreren /erbindungen der allgemeinen !formel I - worm R , R , R-% β und R^ wie im Anspruch 1 angegeben sind - in einer pharmazeutische wirksamen Menge vermischt mit den pharmazeutisch anwendbaren inerten festen und/oder flüssigen und/oder semi-flüssigen Hilfsstoffen.

24. Pharmazeutisches Präparat, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer der Verbindungen nach Ansprüchen 2-10.

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