HU176216B

HU176216B - Process for producing terminally bifuntional xylite derivatives of citostatic activity

Info

Publication number: HU176216B
Application number: HU78CI1826A
Authority: HU
Inventors: Laszlone Vidra; Laszlo Institoris; Sandor Eckhardt; Karoly Lapis; Andras Jeney; Laszlo Kopper
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date: 1978-05-11
Filing date: 1978-05-11
Publication date: 1981-01-28
Also published as: GB2024204A; FI791484A; FR2425445B1; GR68495B; IL57182A0; IT7967984A0; CS211399B2; IN150040B; CA1145349A; NO153928C; FI67845C; SE7904080L; DE2917538A1; FR2425445A1; AR222332A1; IT1118485B; SU984410A3; ES480869A1; YU108079A; NO791564L

Description

Ismeretes, hogy bizonyos 4, illetve 6 szénatomos cukoralkohol vázú vegyületek citosztatikus hatással rendelkeznek (Neoplasma, 17,15.(1970)]. Ezek a vegyületek a tetritekből és a hexitekből levezethető α,ω-dihalogén-, illetve dimeziloxi-származékok, vagy az azokból leszármaztatható diepoxi-vegyületek. Ezekre a vegyületekre az jellemző, hogy szekunder hidroxfl-csoportjaik szabadok, azaz nincsenek acetál-csoportokkal blokkolva [Arzneimittel-Forschung (Drug. Rés.) 14,668—70. (1964) és Tetrahedron Letters, 20, 716. (1961)].

Ezek a vegyületek a cukoralkohol váz méretétől függő távolságban 2-2 alkilezést képesek végezni a sejtek örökítő anyagában, és így annak blokkolása révén citosztatikus hatásúak. Mindezideig azonban az ilyen típusú származékokat csak a tetritekből és a hexitekből lehetett előállítani, míg a köztük elhelyezkedő, tőlük eltérő távolságban alkilezni képes pentitek ilyen származékai nem voltak ismeretesek. Legközelebbi analógként az irodalomban csak olyan xilit halogén-származékokat ismertetnek, amelyek szekunder hidroxil-csoportjai vagy acetálvagy éter-kötéssel vannak védve, illetve amelyekben a szekunder hidroxil-csoportokból valamilyen anhidrid-gyűrű van kialakítva. így ismeretes az 1-klór-l-dezoxi-2,5-anhidro-xiht [Zsurnal Obscsej Mimii, 32, 3617. (1962)], az l,5-diklór-l,5-didezoxí-3-metil-2,4-metilén-xilit [Zsurnal Obscsej Himii, 36, 1406.(1966)], valamint a terminális mono- és dijód-xiliteknek azon származékai, amelyekben mindhárom hidroxil-csoport acetál- vagy éter-csoporttal védett [J. A. C. S._} 66, 73. (1944), 66, 670. (1944), 72, 561. (1950), 75 132. (1953), és J. Chem. Soc. Perkin Trans, 1972, 1. 38.] Az eddig előállított xilitszármazékoknak gyakorlati jelentőségük nincs, az előállításukra csak a xilit kémiai viselkedésének jobb megismerése céljából került sor.

A korszerű citosztatikus kezelés nem egy citosztatikus hatású vegyület hosszú időn át történő adagolásával, hanem több, egymástól eltérő táma176216 dáspontú citosztatikus hatású anyag, egymást követő, illetve részben egyidejű alkalmazásával történik. Hy módon jobb terápiás eredményeket lehet elérni, csökken a tumor rezisztenssé válásának veszélye. Ehhez a több támadáspontú kezeléshez mindezideig hiányoztak a tetrit és a hexit-származékok közé eső, szintén alkilező hatású cukoralkohol-származékok. A találmány céljául ezen hiány megszüntetését tűztük ki.

Meglepő módon azt találtuk, hogy az új, I általános képletű vegyületek erős citosztatikus hatással rendelkeznek. Oly módon állíthatjuk elő, hogy

a) R³ helyén egy adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált 2—4 szénatomos alkanoilcsoportot vagy egy adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált benzoilcsoportot tartalmazó I általános képletű xilit-származékok - ahol R¹, R², R⁴ és R⁵ jelentése a fenti — előállítására a IV képletű dianhidroxilitet adott esetben savmegkötőszer jelenlétében egy R⁸—X vagy egy (R⁸)₂O általános képletű acilezőszerrel - ahol R⁸ egy adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált 2—4 szénatomos alkanoilcsoportot vagy egy adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált benzoilcsoportot és X halogénatomot jelent — reagáltatjuk, majd a kapott, és az I általános képletű vegyületek szűkebb körét képviselő V általános képletű 3-acilezett xilit-származékot - ahol R⁸ jelentése a fenti — kívánt esetben R¹ és R⁵ helyén halogénatomot, R² és R⁴ helyén hidroxilcsoportot és R³ helyén egy adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált 2-4 szénatomos alkanoilcsoportot, vagy egy adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált benzoilcsoportot tartalmazó I általános képletű xilit-származék előállítására egy halogénhidrogénsawal visszük reakcióba, vagy

b) R³ helyén hidrogénatomot, R¹ és R⁵ helyén brómatomtól eltérő halogénatomot és R² és R⁴helyén hidroxilcsoportot tartalmazó I általános képletű vegyületek előállítására a IV képletű dianhidroxilitet hidrogénbromidtól eltérő halogénhidrogénsawal reagáltatjuk.

Az a) eljárásváltozat szerinti acilezésnél savmegkötőszerként bármely, a szerveskémiai gyakorlatban szokásos savmegkötőszert alkalmazhatunk. Ilyenek lehetnek a szerves vagy szervetlen savmegkötőszerek, mint példaképpen a tercier aminok, így a piridin, a pikolinok, a trialkilaminok, vagy az alkálifém- és alkáliföldfém-karbonátok, -hidrogén-karbonátok vagy -foszfátok. Előnyösen olyan savmegkötőszert alkalmazunk, amelyet, illetve amelynek a sav megkötése során keletkező sóját a reakcióelegyből könnyen el lehet távolítani. Arra is van lehetőség, hogy például ecetsavanhidrid acilezőszer alkalmazásánál savmegkötőszerként egy alkálifém-acetátot használjunk.

A savmegkötőszernek a reakcióban csak az a szerepe, hogy a keletkező savat megkötve a reakció egyensúlyát a kívánt acilezett termék keletkezésének irányába tolja el, ezért kiválasztása nem kritikus.

Az 1,5-dihalogén-származékok előállítása a b) és az a) eljárásváltozat szerint úgy történik, hogy a

IV képletű, illetve az V általános képletű epoxidcsoportot tartalmazó vegyületeket halogénhidrogénsavakkal reagáltatjuk. Ez történhet úgy, hogy a reakcióelegyet, amely a IV képletű vagy az V általános képletű vegyületből és a halogénhidrogénsav tömény vizes oldatából áll, nyomás alatt hevítjük. Eljárhatunk azonban kíméletes körülmények között is úgy, hogy halogénhidrogénsav helyett annak egy sóját vesszük, a reakciót tömény vizes oldatban végezzük, és a halogénhidrogénsavat a reakcióelegy állandó keverése közben erős ásványi sav hozzácsepegtetésével szabadítjuk fel. Ilyen körülmények között biztosítható, hogy a reakcióelegy pH-ja közel semleges (6,5-7,0) legyen a reakció alatt.

Az R¹ és R^s jelentésében szereplő halogénatom bármely halogénatom lehet. Előnyös, ha klór-, bróm- vagy jódatom. Különösen előnyös, ha R¹ és R⁵ brómatom. Az X jelentésében szereplő halogénatom előnyösen klóratom.

Az R³ jelentésében szereplő alkanoilcsoportok 2—4 szénatomosak lehetnek, és szénláncuk egyenes vagy elágazó lehet, és adott esetben fenilcsoporttal lehetnek tetszőleges helyzetben szubsztituálva. Különösen előnyös, ha az R³ alkanoilcsoport szubsztituálatlan acetilcsoport, vagy γ-fenil-butirilcsoport. Az R³ helyén álló benzoilcsoport szubsztituálatlan vagy fenilcsoporttal szubsztituált lehet. Az utóbbi előnyös képviselője a p-fenil-benzoilcsoport.

A találmány szerint előállítható I általános képletű vegyületek farmakológiai hatásosságát a 3-(p-fenilbenzoil)-l,2-4,5-dianhidroxilit példáján mutatjuk be. A vegyületek hatását a következő állatkísérletek jól demonstrálják:

a) NK/Ly ascites tumor egéren:

Az egereket 10⁷ sejtszámmal transzplantáltuk, majd a kontroll céljára kiválasztott állatok kivételével a transzplantáció utáni első napon 600 mg/kg, 300 mg/kg és 150 mg/kg dózisban intraperitoneálisan 3-(p-fenilbenzoil)-l,24,5-dianhidro-xilittel kezeltük. A kezeletlen állatok a transzplantációt követő 17—23. napon elpusztultak. A kezelt állatoknál ezzel szemben jelentős túlélés volt tapasztalható. A transzplantáció utáni 50. napon az állatok 70, 60, illetve 30%-a még életben volt (a sorrend a fenti dózis-sorrend szerinti).

Jelentős túlélést tapasztaltunk akkor is, ha az állatokat a transzplantáció utáni 3. napon 700, illetve 500 mg/kg dózisban kezeltük intraperitoneálisan a fenti vegyülettel. Ez esetben a transzplantáció utáni 40. napon az állatok 100, illetve 60%-a maradt életben.

b) L 1210 leukémia egéren:

A vizsgálathoz DBA/2 törzs-belí egereket transzplantáltunk intraperitoneálisan 10⁵ sejtszámmal. A kontroll céljára kiválasztott egerek kivételével az állatokat a transzplantáció utáni 1., 4. és 7. napon 200, illetve 400 mg/kg dózisban intraperitoneálisan kezeltük 3-(p-fenilbenzoil)-l ,2-4,5-dianhidro-xilittel. A kezeletlen állatok a transzplantációt követő 9. és 11. napok között elpusztultak. A kezelt állatok ezzel szemben csak a 13. napra pusztultak el, ami tumorgátlást mutat.

c) S 180 solid tumor egéren:

CFLP törzsbe tartozó egereket szubkután transzplantáltunk a tumorral. A transzplantáció utáni 1.,

4. és 10. napon az állatokat a kontroll céljára kiválasztott állatok kivételével 400, illetve 500 mg/kg dózisban intraperitoneálisan 3-(p-fenilbenzoil)-l,2-4,5-dianhidroxilittel kezeltük. A kezeletlen állatok közepes túlélési ideje 23 nap, a kezeiteké ezzel szemben 33 nap, ami jelentős tumorgátló hatást bizonyít.

d) Yoshida solid sarcoma patkányon:

CFY törzsbe tartozó patkányokat 7xl0⁷ sejtszámban szubkután transzplantáltunk a vizsgálati tumorral. Az állatokat a transzplantációt követő 5.,

8. és 12. napon - a kontroll céljára kiválasztottak kivételével - 200 mg/kg dózisban intraperitoneálisan kezeltük 3-(p-fenilbenzoil)-l,2-4,5-dianhidroxilittel, A transzplantációnál alkalmazott nagy sejtszám következtében már az első kezelés idejére igen kifejlett volt a tumor. A kezelt állatokon a tumor mérete a kontrolihoz viszonyítva 55%-kal kisebb volt. Meghosszabbodott a túlélési idő is. A kontroll állatok 50%-a a transzplantációt követő 20. napra elpusztult, míg a kezeiteknek ekkor még a 80%-a életben volt. A kezelt állatok 20%-a még a kontroll állatok pusztulása utáni 25. napon is életben volt.

e) Toxicitási vizsgálatok:

Az intraperitoneális LD₅₀ dózis egereken a 3-(p-fenilbenzoil)-l ,2-4,5-díanhidroxilit esetében 1000 mg/kg.

Miként az állatkísérletek adataiból látható, a találmány szerint előállítható új I általános képletű vegyületek értékes tumorgátló hatással rendelkeznek, és így citosztatikus hatású gyógyászati készítmények hatóanyagaiként kerülhetnek alkalmazásra. Ezen gyógyászati készítmények szokásosan a hatóanyagon, illetve hatóanyagokon kívül töltő-, hígító-, ízjavító-, stabilizáló- és/vagy formulázási segédanyagokat is tartalmazhatnak. Előállíthatok azonban a találmány szerinti hatóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények, például tabletták, oly módon is, hogy a hatóanyagokat egymagukban, gyógyászati hatással nem rendelkező adalékanyagok alkalmazása nélkül tablettázzuk.

A gyógyászati készítmények előállításánál előnyösen alkalmazhatunk nem toxikus, szilárd, folyékony, félfolyékony, cseppfolyós vagy nyomás alatt cseppfolyósított gáz halmazállapotú adalékanyagokat. A hatóanyagokat ezek felhasználásával tabletta, drazsé, granulátum, por, kapszulázott por vagy granulátum, kenőcs, krém, oldat vagy spray formájában készíthetjük ki. Az oldatok felölelik a külön böző injekciós, infúziós, perorális vagy topikális alkalmazásra szánt készítményeket. Kikészíthetők a találmány szerint előállított I általános képletű hatóanyagok porampullaként is. Szükség esetén lehetőség van arra, hogy a gyógyászati készítmények - főként az injekciós és infúziós készítmények — a beadásra szánt oldat pH-értékét, illetve ozmózisnyomását befolyásoló, illetve stabilizáló egyéb adalékokat is tartalmazzanak. Ilyen adalékokként megemlítjük a különböző puffereket és a konyhasót.

A citosztatikus hatás elérésére a találmány szerinti hatóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítményeket a kezelni kívánt kórkép súlyosságától és a kezelt beteg egyéni toleranciájától függően adagoljuk célszerűen napi többszöri egyedi dózisegységre elosztva.

A kezelést végezhetjük csak a találmány szerinti hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítményekkel,’ vagy úgy is, hogy a találmány szerinti hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítménnyel történő kezelést egy korszerű, - több, különféle hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmény egymást követő alkalmazásán alapuló — kezelési rendszerbe építjük bele. Ezen utóbbi módon ki lehet használni a terápia érdekében azt, hogy az egyes hatóanyagoknak egymástól eltérő támadáspontja van.

A találmány további részleteit a kiviteli példák szemléltetik anélkül, hogy a találmányt bármilyen szempontból is korlátoznánk.

1. példa

1,5-Dijód-l ,5-didezoxixilit

2g (0,014 mól) 1,2-4,5-dianhidroxilitet 2 ml desztillált vízben oldunk és jeges vizes hűtés közben az oldatot 15 ml tömény jódhidrogénsav-oldatba csepegtetjük. 10 perc állás után az oldatot 0 °C-ra hűtjük, a kivált nyers terméket kiszűrjük és ötszörös térfogatú etilacetátból átkristályosítjuk. 3,1 g cím szerinti tiszta terméket kapunk. Op.: 115 —118 °C. Kitermelés: 59,6%. R_f = 0,865 62 :62 :30 :23 :20 arányú benzol-metanol-n-amilalkohol-víz-izopropanol futtatószerrel.)

2. példa

1,5-Diklór-l ,5-didezoxixilit

2g (0,014 mól) 1,2-4,5-dianhidroxilitet 2 ml desztillált vízben oldunk és jeges vizes hűtés közben az oldatot 10 ml tömény sósav-oldatba csepegtetjük. 10 perc állás után az oldatot vákuumban szárazra bepároljuk. A bepárlási maradékot 50 ml etilacetátban oldjuk, és telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kirázzuk. Az etilacetátos fázist szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. 1,4 g színtelen folyadék alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet. Rf = 0,805 (Az 1. példában megadott futtatószenei.)

3. példa

3-(p-F enilbenzoil)-1,2-4,5-dianhidroxilit g nyers 1,2-4,5-dianhidroxilitet (mintegy 75% tisztaságú) 250 ml vízmentes benzolban oldunk, és keverés közben 14 ml vízmentes trietilamint adunk hozzá. Ezután a reakcióelegyhez keverés közben Sóra alatt 45 ⁰C-on 21,6g p-fenilbenzoilkloridot adagolunk. A reakcióelegyet 4 órán át 45 °C-on keverjük, majd a kivált szilárd anyagot kiszűrjük és benzollal mossuk. Az egyesített benzolos oldatokat vákuumban bepároljuk. A kapott szirupszerű maradékot 20-szoros mennyiségű szilikagélen 95 :5 arányú benzol-etilacetát eleggyel kromatografáljuk. A cím szerinti terméket tartalmazó frakciókat vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot ötszörös térfogatú etanolból átkristályosítjuk. 12,5 g cím szerinti terméket kapunk. Op.: 86—88 °. Kitermelés: 54,8%. Rf = 0,344 95:5 arányú benzol-etilacetát futtatószerrel.) juk. Kitermelés: 55,5%. R_f = 0,25 (A 3. példában megadott futtatószerrel.)

6. példa

3-(p-Fenilbenzoil)-l ,5-dibróm-l ,5-didezoxixilit

0,5 g 3-(p-fenilbenzoil)-l,2-4,5-dianhídroxilit 1 ml acetonnal készített 0 °C-os oldatát hűtés közben sózott jéggel 0 °C alá hűtött 5 ml tömény brómhidrogén-oldatba csepegtetjük. 30 perc állás után a reakcióelegyet 10 ml vízzel felhígítjuk, majd 0 °C-on 8-12 órán át állni hagyjuk. Eközben a cím szerinti vegyület kikristályosodik a reakcióelegyből. Ekkor a reakcióelegyet szűrjük, a kristálytömeget vízzel semlegesre mossuk és megszárítjuk. A kapott nyers terméket benzolból átkristályosítjuk. 0,3 g 122-125 °C oivadáspontú, cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: 38,8%. R_f = 0,32 (A 3. példában megadott futtatószerrel.)

4. példa

3-(γ-Ρ enilb utiril) -1,2-4,5-dianhidroxilit

1,16 g 1,2-4,5-dianhidroxilitet 25 ml vízmentes benzolban oldunk, és keverés közben 1,4 ml vízmentes trietilamint adunk hozzá. Ezt követően a reakcióelegyhez 45 °C-on 1 óra alatt keverés közben 1,82 g γ-fenilbutirilklorid 3 ml vízmentes benzollal készített oldatát csepegtetjük. A becsepegtetés után a reakcióelegyet még 30 percig keverjük 45 °C-on, majd a kivált anyagot kiszűrjük és benzollal mossuk. Az egyesített benzolos oldatokat vákuumban bepároljuk. A kapott szirupszerű maradékot 20-szoros térfogatú szilikagélen 95 :5 arányú benzol-etilacetát eleggyel kromatografáljuk. A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat szárazra pároljuk. A cím szerinti vegyületet 1,4 g színtelen olaj'alakjában kapjuk. Kitermelés: 53,4%. R_f = 0,30 (A 3. példában megadott futtatószerrel.)

5. példa

3—Acetil-1,2-4,5-dianhidroxilit

1,16 g 1,2-4,5-dianhidroxilitet 25 ml vízmentes benzolban oldunk, és keverés közben 1,4 ml vízmentes trietilamint adunk az oldathoz. Ezután 45 °C-ra felmelegítjük a reakcióelegyet és ezen a hőmérsékleten 1 óra alatt keverés közben 0,71 g vízmentes acetilklorid 3 ml vízmentes benzollal készített oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 30 percig 45 °C-on keverjük, majd a kivált anyagot kiszűrjük, és benzollal mossuk. Az egyesített benzolos fázisokat vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékként kapott szirupszerű anyagot 20-szoros térfogatú szilikagélen 95 :5 arányú benzol-etilacetát eleggyel kromatografáljuk. A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat szárazra pároljuk. A cím szerinti vegyületet 0,88 g súlyú színtelen olajként kap-

7. példa

3-Benzoil-l ,2-4,5-dianhidroxilit

3g 1,2-4,5-dianhidroxilitet 75 ml vízmentes benzolban oldunk, és keverés közben 4,2 ml vízmentes trietilamint adunk az oldathoz. Ezután a reakcióelegyet 45 °C-ra felmelegítjük, és ezen a hőmérsékleten 1 óra alatt, keverés közben 3 ml benzoilklorid 5 ml vízmentes benzollal készített oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 30 percig 45 °C-on keverjük, majd a kivált anyagot kiszűrjük, és benzollal mossuk.

Az egyesített benzolos fázisokat vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékként kapott szirupszerű anyagot 30-szoros térfogatú szilikagélen 95 :5 arányú benzol-etilacetát eleggyel kromatografáljuk. A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat szárazra pároljuk. Á cím szerinti vegyületet 2,8 g súlyú színtelen olajként kapjuk. A kitermelés:

%. Rf = 0,28 (A 3. példában megadott futtatószerrel.)

A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatokat minden esetben Merek gyártmányú „DC Fertigplatten Kieselgel” lapokon (20 x 20 cm-es méretű) végeztük, Az 1,2-4,5-dianhidro-származékok előhívása 5%-os, metanolos nitrobenzil-piridin-oldattal, majd ezt követő melegítéssel, az l,5-dihalogén-l,5-didezoxi-származékokká pedig úgy történik, hogy a nitrobenzil-piridin-oldattal bepermetezett lapokat a melegítés után még 50%-os, metanolos trietilamin•oldattal is bepermeteztük.

8. példa mg-os porampulla:

0,06-0,32 mm közti szemcseméretű hatóanyagot aszeptikus körülmények között 50 mg-os beállítással adagológéppel porampullákba töltünk. lOml-es, izotóniás konyhasó-oldat ampullával együtt csomagoljuk.

9. példa

250 mg-os tabletta:

2500 g kristályos hatóanyagot, 450 g vízmentes laktózt és 170 g vízmentes kristályos cellulózt homogenizátorban 80 g paraffinolaj és 350 ml izopropanol keverékével összedagasztunk. A masszát granuláljuk, és megszárítjuk. A száraz anyaghoz 50 g talkumot adunk, ismét homogenizáljuk, majd 325 mg súlyú tablettákká sajtoljuk. Egy tabletta 250 mg hatóanyagot tartalmaz.

10. példa

100 mg-os kapszula:

1000 g kristályos hatóanyagot 50 g Carbowax 6000 (6000—7500 átlagos molekulasúlyú polietilénglikolok keveréke) és 50 g talkum előzetesen alaposan összekevert elegyével homogenizálunk. A kapott keveréket töltőberendezés segítségével llOmg-os beállítással kemény zselatin kapszulákba töltjük. Egy kapszula 100 mg hatóanyagot tartalmaz.

11. példa

Enteroszolvens tabletta és kapszula:

A 9. és a 10. példa szerint előállított készítményeket önmagában ismert intesztinoszolvens bevonattal látjuk el. így enteroszolvens tablettákat, illetve kapszulákat nyerünk.

Claims

Szabadalmi igénypontok:

1. Eljárás az új I általános képletű xilit-származékok — ahol

R¹ és R⁵ jelentése azonos, és halogénatomot jelent, amikor is

R² és R⁴ jelentése azonosan hidroxilcsoport, vagy R¹ és R² '.valamint R⁴ és R⁵ együttesen 1 —1 oxigénhidat képez, és

R³ jelentése R¹, R², R⁴ és R⁵ jelentésétől függetlenül egy adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált 2—4 szénatomos alkanoilcsoport vagy egy adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált benzoilcsoport és

R³ R¹ és R^s brómatomtól eltérő jelentése esetén hidrogénatomot is jelenthet — előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) R³ helyén egy adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált 2—4 szénatomos alkanoilcsoportot vagy egy adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált benzoilcsoportot tartalmazó I általános képletű xi lit-származékok - ahol R^R², R⁴ és R^s jelentése a fenti - előállítására a IV képletű dianhidroxilitet adott esetben savmegkötőszer jelenlétében egy R⁸—X vagy egy (R⁸)₂O általános képletű acilező⁵ szerrel — ahol R⁸ egy adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált 2-4 szénatomos alkanoil-csoportot vagy egy adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált benzoilcsoportot és X halogénatomot jelent — reagáltatjuk, majd a kapott, és az I általános képletű θ vegyületek szűkebb körét képviselő V általános képletű 3-acilezett xilit-származékot — ahol R⁸ jelentése a fenti — kívánt esetben R¹ és R^s helyén halogénatomot, R² és R⁴ helyén hidroxilcsoportot és R³ helyén egy adott esetben fenilcsoporttal ⁵ szubsztituált 2—4 szénatomos alkanoilcsoportot, vagy egy adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált benzoilcsoportot tartalmazó I általános képletű xiljt-származék előállítására egy halogénhidrogénsawal reagáltatjuk, vagy ⁰ b) R³ helyén hidrogénatomot, R¹ és R^s brómatomtól eltérő halogénatomot és R² és R⁴ helyén hidroxilcsoportot tartalmazó I általános képletű vegyületek előállítására a IV képletű dianhidroxilitet hidrogénbromidtól eltérő halogénhidrogénsawal rea⁵ gáltatjuk.
2. Az 1. igénypont a) eljárásválozatának foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az acilezési reakciót savmegkötőszerként trialkilaminok, előnyö- θ sen tri/rövidszénláncú/alkilaminok alkalmazásával hajtjuk végre.
3. Az 1. igénypont a) eljárásváltozata vagy a 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 3-(p- ⁵ -fenil-benzoil)-l,2-4,5-dianhidroxilit előállítására, azzal jellemezve, hogy az acilezést p-fenil-benzoilkloriddal hajtjuk végre.
4. Az 1. igénypont a) eljárásváltozata vagy a 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 3- ⁰ -(7-fenilbutiril)-l,2-4,5-dianhidroxilit előállítására, azzal jellemezve, hogy az acilezést γ-fenilbutirilkloriddal hajtjuk végre.
5. Az 1. igénypont a) eljárásváltozata vagy a 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 3-

5 -acetil-1,2-4,5-dianhidroxilit előállítására, azzal jellemezve, hogy az acilezést acetilkloriddal hajtjuk végre.
6. Az 1. igénypont a) eljárásváltozatának foganatosítási módja 3-(p-fenilbenzoil)-l,5-dibróm- ° -1,5-didezoxixilit előállítására, azzal jellemezve, hogy a kapott 3-(p-fenilbenzoil)-l,2-4,5-dianhidroxilitet brómhidrogén-oldattal reagáltatjuk.
7. Az 1. igénypont a) eljárásváltozata vagy a 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 3-

5 -benzoil-l,2-4,5-dianhidroxilit előállítására, azzal jellemezve, hogy az acilezést benzoilkloriddal hajtjuk végre.
8. Az 1. igénypont b) eljárásváltozatának foganatosítási módja l,5-dijód-l,5-didezoxixilit előállítá- ö sára, azzal jellemezve, hogy a IV képletű dianhidroxilitet vizes jódhidrogén-oldattal reagáltatjuk.
9. Az 1. igénypont b) eljárásváltozatának foganatosítási módja l,5-diklór-l,5-didezoxixilit előállítására, azzal jellemezve, hogy a IV képletű dianhid-

5 roxilitet vizes sósav-oldattal reagáltatjuk.
10. Az 1—9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás továbbfejlesztése citosztatikus hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több I általános képletű xilit-származékot — ahol R¹, R², R³, R⁴ és R⁵ jelentése az 1. igénypontban megadott - a gyógyászati készítmények előállításánál szokásos töltő-, hígító és/vagy formulázási segédanyagok felhasználásával gyógyászati készítménnyé készítünk ki.