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DE2855836C2 - - Google Patents

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DE2855836C2
DE2855836C2 DE2855836A DE2855836A DE2855836C2 DE 2855836 C2 DE2855836 C2 DE 2855836C2 DE 2855836 A DE2855836 A DE 2855836A DE 2855836 A DE2855836 A DE 2855836A DE 2855836 C2 DE2855836 C2 DE 2855836C2
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DE
Germany
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methyl
mol
formula
compound
cyano
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DE2855836A
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DE2855836A1 (de
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Pierre Veyrier Genf/Geneve Ch Baudet
Dean-Paul St.-Cergue Waadt Ch Ricard
Adrian Dr. Begnins Waadt Ch Schulthess
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Laboratoires Om Sa Meyrin Genf/geneve Ch
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Laboratoires Om Sa Meyrin Genf/geneve Ch
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I, wie sie im Anspruch 1 beschrieben ist. Weiterhin betrifft sie ein neues Zwischenprodukt, das bei diesem Verfahren verwendet wird.
Die bekannte Verbindung der Formel I hat therapeutische Eigenschaften, insbesondere gegen Magengeschwüre, da sie die Histamin-H2-Rezeptoren blockiert.
Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I
sind beschrieben in den DE-OSen 23 44 779 und 23 44 833. Das Ziel der vorliegenden Erfindung ist ein neues Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I. Das erfindungsgemäße Verfahren ist im Anspruch 1 angegeben. Das Hauptmerkmal dieses Verfahrens liegt in der Tatsache, daß die Aziridingruppe ein elektrophiles Kohlenstoffatom aufweist.
Das Produkt der vorliegenden Erfindung ist N-Methyl-N′-cyano- N″-[2-((4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio)-äthyl]-guanidin, das erhalten wird durch Umsetzung des Chlorhydrats von 4-Methyl-5-methyl-mercapto-imidazol und 1-[(N-Methyl-N′- cyano)-amidino]-aziridin. Die Umsetzung wird in einem organischen Lösungsmittel oder in Wasser und unter inerter Atmosphäre durchgeführt. Dabei wird unter einem Stickstoffstrom NaOH zugefügt und die Umsetzung unter Stickstoff fortgeführt. Wie aus den Beispielen 4 und 5 hervorgeht, erhält man ein kristallines Produkt guter Qualität.
Die Verbindungen der Formeln II und III sind neue Produkte, die nach den Verfahren gemäß Beispiel 1 (Ausgangsverbindung der Formel II) und gemäß den Beispielen 2 und 3 (Verbindung der Formel III) erhalten werden.
Gemäß Beispiel 1.1 wird das 4-Methyl-5-methyl-mercapto- imidazol in drei Reaktionsstufen hergestellt. Das Ausgangsprodukt 4-Äthoxy-dithioformyl-2,3-diketo-butan wird umgewandelt in 4-Methyl-5-(äthoxy-dithioformyl)-imidazol, das dann in 4-Methyl-5-methyl-mercapto-imidazol überführt wird.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 Herstellung der Ausgangsverbindung der Formel II 1. (a) Äthoxy-dithioformyl-2,3-diketo-butan
Zu einer eisgekühlten Lösung von 74,4 g (0,465 mol) Kaliumäthylxanthogenat in 200 ml Methanol werden tropfenweise unter Rühren 76,7 g (0,465 mol) 1-Brom-butan-2,3-dion zugefügt. Nach 16 Stunden wird das unlösliche KBr durch Filtration abgetrennt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird in Petroläther aufgenommen, filtriert und das Lösungsmittel abgedampft. Der flüssige Rückstand beträgt 97,7 g, K. 98-100°C unter 13,3 Pa. Ausbeute nach Destillation 90 g (0,436 mol), entsprechend 94%.
C₇H₁₀O₃S₂ (206)
ber.: C 40,77, H 4,85, S 31,06%;
gef.: C 40,83, H 4,96, S 31,05%.
IR (Film) (γ):
1710, 1660, 1440, 1410, 1350, 1230, 1200, 1150, 1110, 1060, 1035, 930, 845, 760 cm-1
(b) 4-Methyl-5-(äthoxy-dithioformyl)-imidazol
Eine Lösung von 13,2 g (0,064 mol) Äthoxydithioformyl-2,3-diketo- butan, 1,66 g Hexamethylen-tetramin und 32 g Ammoniumacetat in 200 ml Eisessig wird 7 Stunden bei 50°C gehalten. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft, und der Rückstand in Chloroform aufgenommen. Nach Filtration wird die Lösung zweimal mit einer Lösung von 15 ml 12N Salzsäure in 250 ml Wasser extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und dann mit Chloroform extrahiert. Die organische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet. Der Rückstand nach Eindampfung des Lösungsmittels liefert einen festen kristallinen Stoff, der aus Aceton umkristallisiert wird, F. 139-141°C. Ausbeute 10,8 g (0,05 mol), entsprechend 78%.
C₈H₁₂N₂OS₂ (216)
ber.: C 44,44, H 5,55, N 12,96, S 29,71%;
gef.: C 44,48, H 5,63, N 12,99, S 29,62%.
IR (Nujol) (ν):
1610, 1410, 1280, 1260, 1220, 1110, 1045, 960, 850, 820, 740, 670 cm-1
(c) Chlorhydrat von 4-Methyl-5-methyl-mercapto-imidazol (Verbindung der Formel II)
Eine Lösung von 8,7 g (40 mmol) 4-Methyl-5-(äthoxy-dithioformyl)- imidazol in 100 ml 12N Chlorwasserstoffsäure wird 6 Stunden unter Stickstoff am Rückfluß behandelt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der feste Rückstand in der Kälte aus Butanol-2 kristallisiert, Umkristallisation aus Butanol-2, F. 208-210°C.
Ausbeute 5,13 g (31 mmol), entsprechend 78%.
C₅H₈N₂S-HCl (164,5)
ber.: C 36,47, H 5,47, N 17,02, S 19,45, Cl 21,58%;
gef.: C 36,39, H 5,63, N 16,99, S 19,41, Cl 21,43%.
IR (Nujol) (ν):
3070, 2700, 2620, 1625, 1520, 1310, 1270, 1220, 1180, 1095, 980, 940, 920, 830, 730 cm-1
2. 4-Methyl-5-methyl-mercapto-imidazol (Verbindung der Formel II)
Zu einer Lösung von 16,5 g (0,1 mol) des Chlorhydrats von 4-Methyl-5-chlormethyl-imidazol in 70 ml Äthanol fügt man 29,6 g (0,185 mol) Kaliumäthylxanthogenat zu und hält 3 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Eindampfen wird der Rückstand mit HCl aufgenommen, verdünnt und 5 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Der nach dem Eindampfen erhaltene Rückstand wird extrahiert, neutralisiert und mit Tetrahydrofuran extrahiert. Titration mit Perchlorsäure zeigt eine Reinheit von 99,5% an. Ausbeute 11,5 g (0,09 mol), entsprechend 90%.
C 46,7, H 6,1, S 24,8, N 21,9%;
IR (ν): 3100, 1660, 930, 680 cm-1.
Beispiel 2 1-[(N-Methyl-N′-cyano)-amidino]-aziridin (Verbindung der Formel III)
In einer Lösung von 15,3 g (50 mmol) Aziridino-Quecksilberchlorid (1 : 1) in 60 ml Dimethylformamid werden 3,1 g (24 mmol) N-Cyano-N′,S-dimethyl-isothioharnstoff gelöst und 5 Stunden bei 55°C gehalten, dann filtriert man ab und dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Der Rückstand wird in einer wäßrigen Lösung, enthaltend 184,4 mmol Äthylen-diaminotetraessigsäure und 737,6 mmol NaOH, aufgenommen. Diese Lösung wird sechsmal mit Chloroform extrahiert. Der nach der Eindampfung des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird aus Tetrahydrofuran kristallisiert und dann aus Äthylacetat umkristallisiert, F. 133-135°C. Ausbeute 2,2 g (17,7 mmol), entsprechend 74%.
C₅H₈N₄ (124)
ber.: C 48,38, H 6,45, N 45,16%;
gef.: C 48,20, H 6,48, N 44,99%
IR (Nujol) (ν):
3220, 3100, 3050, 2160, 1580, 1540, 1410, 1270, 1190, 1160, 1090, 1060, 1030, 945, 930, 885, 850, 820, 735 cm-1
Beispiel 3 (a) N-Methyl-thiocarbamoyl-aziridin
Zu einer Lösung von 7,3 g (0,1 mol) Methylthioisocyanat in 25 ml Äther werden tropfenweise bei -15°C 4,3 g (0,1 mol) Äthylenimin in 25 ml Äther zugefügt. Nach 30 Minuten wird der Äther abgedampft und man erhält ein kristallines Produkt mit einem F. von 46°C. Die Titration mit Perchlorsäure zeigt eine Reinheit von 99,8% an. Ausbeute 11,1 g (0,096 mol), entsprechend 96%.
IR (ν):
3140, 3030, 1535, 1440, 1365, 1335, 1190, 1075, 1060, 1010, 850, 740 cm-1.
C₄H₈N₂S (116)
gef.: C 41,23, H 6,7, N 24,22, S 27,5%;
ber.: C 41,37, H 6,89, N 24,13, S 27,58%.
(b) 1-[(N-Methyl-N′-cyano)-amidino]-aziridin (Verbindung der Formel III)
4,64 g (40 mmol) N-Methyl-thio-carbamoyl-aziridin werden in einer Mischung von 50 ml Acetonitril und 50 ml Dimethylformamid gelöst, 158,2 g (640 mmol) Bleicyanamid zugefügt und 7 Stunden am Rückfluß behandelt. Das Bleisulfid und der Überschuß des Bleicyanamids werden abfiltriert, die Lösungsmittel durch Destillation entfernt und der Rückstand in Äther aufgenommen. Nach dem Eindampfen verbleibt ein öliger Rückstand. Die Titration mit Perchlorsäure des durch Chromatographieren gereinigten Produkts zeigt eine Reinheit von 99,6% an. Ausbeute 99 mg (0,8 mmol), entsprechend 2%. Analyse siehe Beispiel 1.
Beispiel 4 N-Methyl-N′-cyano-N″-[2-((4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio)- äthyl]-guanidin (Verbindung der Formel I)
Zu einer Lösung von 16,45 g (0,1 mol) des Chlorhydrats von 4-Methyl-5-methyl-mercapto-imidazol und 12,4 g (0,1 mol) 1-[(N-Methyl-N′-cyano)-amidino]-aziridin in 100 ml destilliertem Wasser wird unter Stickstoff 4,4 g (0,11 mol) NaOH zugefügt und der Stickstoffstrom während der ganzen Reaktion aufrechterhalten. Nach 20stündigem Stehenlassen bei Zimmertemperatur wird durch Filtration die kristalline Phase abgetrennt und aus Acetonitril umkristallisiert. F. 142-143°C, Ausbeute 23,9 g (0,095 mol), entsprechend 95%.
C₁₀H₁₆N₆S (252)
ber.: C 47,60, H 6,35, N 33,33, S 12,69%;
gef.: C 47,53, H 6,48, N 33,28, S 12,72%.
IR (Nujol) (ν):
3270, 3100, 2160, 1610, 1580, 1490, 1400, 1300, 1280, 1235, 1205, 1150, 1070, 950, 840, 800, 760, 680, 670 cm-1.
Beispiel 5 N-Methyl-N′-cyano-N″-[2-((4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio)- äthyl]-guanidin (Verbindung der Formel I)
Zu einer Lösung von 12,40 g (0,1 mol) 1-[(N-Methyl-N′-cyano)- amidino]-aziridin in 25 ml Tetrahydrofuran werden 13,0 g (0,101 mol) 4-Methyl-5-methyl-mercapto-imidazol zugefügt und 6 Stunden am Rückfluß erwärmt. Das Lösungsmittel wird abgedampft und das Produkt aus Acetonitril-Äther umkristallisiert, F. 141-142°C. Ausbeute 23,2 g (0,092 mol), entsprechend 92%, Analyse siehe Beispiel 2.

Claims (2)

1. Verfahren zur Herstellung von N-Methyl-N′-cyano-N″-[2-((4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio)-äthyl]--guanidin der Formel I dadurch gekennzeichnet, daß man 4-Methyl-5-mercapto-methylimidazol der Formel II oder ein 3-Acetyl- oder 3-Benzoylderivat oder ein Alkalisalz desselben mit der Verbindung der Formel III in einem organischen Lösungsmittel oder in Wasser unter inerter Atmosphäre umsetzt.
2. 1-[(N-Methyl-N′-cyano)-amidino]-aziridin.
DE19782855836 1977-12-28 1978-12-22 Verfahren zur herstellung von guanidinderivaten Granted DE2855836A1 (de)

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