JPS59130273A - イミダゾ−ル系化合物の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、イミダゾール系化合物の製造方法に関し、さ
らに詳しくは、式■で表わされるＮ−シアノ−Ｎ′−メ
チル−Ｎ”−（２−（（４−メチル−５−イミダゾリル
）−メチルチオ〕−エチル）グアニジン（シメチジン）
の製造方法に関する。

上記式■で表わされる化合物は、ヒスタ之ンＨ２受容体
遮断効果を有する有用な医薬品（一般名：シメチジン　
ｃｉｍｅｔｉｄｉｎｅ　）であり、臨床には特に抗潰瘍
治療剤として用いられている。

従来より、式■で表わされるＮ−シアノ−Ｎ／−メチル
−Ｎ″−（２−（（４−メチル−５−イミダゾリル）−
メチルチオ〕−エチル）グアニジンの製造方法として、
種々の方法（例えば特開昭５５−２６５７号、同５６−
１２７３６１号または特許公報昭５５−５０００２６号
など）が知られている。しかし、これらの公知方法は、
反応経路が多く、反応条件が複雑であり、しかも反応に
際し高価な試薬を用いるなど経済的に不利であり、工業
上不適当である。

本発明者らは、上記の欠点を解決すべく種々研究を重ね
た結果、次に述べるような経済性に優れたまったく新し
い独創的な方法を見出し、本発明を完成した。すなわち
、一般式■（式中、ＭはＮａ、Ｋなどのアルカリ金属、
またはＯａ、ＭｇおよびＺｎなどの金属を示す）、で表
わされる ＣＨ，、０Ｈ２Ｓ’Ｍ ４−メチル−５−（メタロイＶチオ）メチルイミダゾー
ルと、一般式■（式中、Ｒは、ハロゲン、ＯＭｓおよび
ＯＴｓを示す）。

で表わされるＮ−シアノ−Ｎ′−メチル−１ｇ／／−（
２−置換エチル）−グアニジン誘導体とを、クラウンエ
ーテルの存在下、有機溶媒中で処理することを特徴とす
る、式■、 で表わされる、Ｎ−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ″−（２
−［（４−メチル−５−イミダゾリル）メチルチオ〕−
エチル）グアニジン（シメチジン）の製造法に関するも
のである。

さらにまた、上記の反応において、有機溶媒として、イ
ソプロぎルアルコールを用いると、反応終了後、直接シ
メチジンへの多形体結晶が製造できることも本発明方法
の特徴である。シメチジンについては、従来、各種の結
晶形が知られており、この中でシメチジンＡの多形体結
晶が、最も実際の臨床に適している結晶とされている。

この結晶を得るために、例えば、特開昭５３−４０７７
１号や特開昭５６−１０４８６８号などが報告されてい
る。しかるに、本発明方法によれば、これらの結晶形変
換の必要がなく、直接シメチジンＡ多形体結晶が得られ
る点、非常に有益である。

本発明方法によれば、単に上記化合物■の１モルと化合
物■の１モルとを、有機溶媒中で適当量（０，０１モル
〜１モル）のクラウンエーテルの存在下で処理するだけ
で容易に、しかも定量的に目的の化合物■が製造できる
。クラウンエーテルとしては、１５−クラウン−５、ベ
ンゾ−１５−クラウン−５，１８−クラウン−６、シシ
クロヘキシル−１８−クラウン−６、ジベンゾ−１８−
クラウン−６、ジペンゾ−２４−クラウン−８、ジシク
ロへキシル−２４−クラウン−８，２１−クラウン−７
、また二環性ジアミノポリエーテルなどが利用できる。

このクラウンエーテルは反応後回収し再使用できるのも
至極便利である。

有機溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、ア
セトニトリル、ベンゾニトリル、メタノール、ＤＭＳＯ
なと普通のものが利用できるが、前述のように反応にイ
ソゾロビルアルコールヲ用イル場合、最終的にシメチジ
ンＡ多形体結晶が得られ有益である。反応は、室温で攪
拌するだけで進行するが反応終結を早めるため極く短時
間（５分〜６分）、溶媒の沸点下に還流または加熱（８
００〜１００°Ｃ）すると良い。クラウンエーテルの触
媒的効果は、次のように説明できる。すなわち、Ｓ−メ
タル化合物（Ｉ）のメタルは容易にクラウンエーテルに
よって捕捉され、残りは活性化アニョン（Ｓ−残基）と
なり、従って他の化合物と容易に結合する。クラウンエ
ーテルは反応終了後、定量的に回収できる。

以下、実施例を示し、本発明をさらに詳細に説明する。

〈実施例１〉 ４−メチル−５−（ボッタシウムチオ）メチルーイミダ
ヂール５．６ｇとＮ−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ”−（
２１０ルエチル）−グアニジン８．７ｇとを、インゾロ
ぎシアルコール８０１＋１Ａ！ＩＩｎ加え、さらにジシ
クロへキシル−１８−クラウン−６０，５９を加えて、
混合物を５分間還流した。

ついで、この反応液からそのまま１０〜’１Ｏｔｎｌの
インゾロぎルアルコールを留去し、反応液を静危した。

析出した結晶な濾過・乾燥し純シメチジンへの多形体結
晶８．２８９　（ｍｐ、　１４２−　Ｉ　Ａ　３℃）を
得た。

シメチジンＡのろ液をさらに濃縮し、ジシクロへキシル
−１８−クラウン−６０，４９ｇを回収した。インゾロ
ぎルアルコールの回収量は７５ＩＩＩｌテあった。

この実験で得られたシメチジンＡの赤外線吸収スペクト
ル（ＫＢｒ）は、１４００ｃｒｎ−１と１３８５ｃＩｎ
−１に非常に強くはげ広い２−りを示し、１２０５側−
１に強く鎖いＶ−りを、さらに１１５５ｍ−１に中程度
の強さの鋭いｆ−りを示したが、１１８０（−ｍ−１に
はピークが認められなかった。

元素分析値：Ｃ１ｏＨ□６８Ｎ６として、計算値（係）
：Ｃ１４７，６０；　Ｈ，６，３９；　Ｎ、３３．３０
　；Ｓ、１２．７１、 実験値（絢：Ｃ１４７，６５；　１（，６，４２；　Ｎ
、３５．２４　；ｓ、１２．８ａ さらに、この上の実験をアセトニトリルＦ３Ｏｍｅ中で
行い、同様に処理してのち、シメチジン８．２　、！ｉ
’　（ｍｐ、　１４１−１４３’Ｏ）を得た。

〈実施例２〉 ４−メチル−５−（ソジウム　チオ）メチル−イミダゾ
ール５．０ｇ、Ｎ−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ″−（２
−クロルエチル）−グアニジン８．７ｇ、インゾロざル
アルコール８０ｍ１および１８−クラウン−６０，５ｇ
を用いて実施例１と同様に反応処理してのち、純シメチ
ジンＡの多形体結晶（ｍｐ、１４２−１４３°Ｃ）　８
．２．６　ｇを得た。

このものは、実施例１で得たものと同一の赤外線吸収ス
ペクトルを示し、混融しても融点降下を示さなかった。

〈実施例ろ〉 ４−メチル−５−（リチウムチオ）メチル−イミダゾー
ル４．５ｇ、Ｎ−シアノ−Ｎ′−メチル−ＩＪ”−（２
−ブロムエチル）−〃゛アニジフ６．８ｇシクロヘキシ
ル−１５−クラウン−５０，５９、イソプロピルアルコ
ール８０ｍｅを用いて実施例１と同様に反応、処理して
のち、純シメチジンＡの多形体結晶８．．２３［（ｍｐ
、　１４２−１４６００　）を得た。このものの赤外線
吸収スペクトルは、実施例１で得たものと同一であり、
また混融して融点降下を示さなかった。

〈実施例４〉 ４−メチル−５−（ジンクチオ）メチル−イミダゾール
６．５ｇ、Ｎ−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ／／−（２−
７ｒロムエチル）−グアニジン６．８ｇ、ジペンゾ−２
４−クラウン−８０，５，９１イソプロピルアルコ一ル
８０ｍ１の混合物を実施例１と同様に反応・処″理して
のち、純シメチジンへの多形体結晶８．２１１　（ｍｐ
、　１４２−１４３°Ｃ）を得た。このものの赤外線吸
収スペクトルは、実施例１で得たもののそれと同一であ
り、また混融して融点降下を示さなかった。

〈実施例５〉 ４−メチル−５−（ソジウムチオ）メチル−、イミダゾ
ール５．０．！ｉｌ、Ｎ−シアノーＮ′−メチル−、／
／−（２−ヨーｒエチル）−グアニジン８．４ｇ、ジシ
クロへキシル−１８−クラウン−６０，５９、イソゾロ
ぎルアルコール８０ｍ１の混合物を実施例１と同様に反
応・処理してのち、純シメチジンへの多形体結晶８．２
２．！？　（ｍｐ、、　１４．２−１４３°Ｇ）を得た
。

このものの赤外線吸収スペクトルは、実施例１で得たも
ののそれと同一であり、混融にも融点降下を示さなかっ
た。

〈実施例６〉 ４−メチル−５−（ｆ：ツタシウムチオ）メチル−イミ
ダゾール５．６　、！９、Ｎ−シアノ−Ｎ′−メチル−
Ｎ”−（２−メシルオキシエチル）−グアニシン１１．
２！ｑ、ジシクロへキシル−１８−クラウン−６０，５
ｇ、インプロピルアルコール８［］ｍｌの混合物を実施
例１とまったく同様に反応・処理してのち、純シメチジ
ンＡの結晶８−２５　、！ｉ’（ｍｐ、１４２−１４３
°Ｃ）を得た。

このものの赤外線吸収スペクトルは、実施例１で得たも
ののそれと同一であり、また混融するも融点降下を示さ
なかった。

さらにまた、上述の反応をブチロニトリル８［１ｍｌ中
でおこない、同様に処理してのち、シメチジｙ（ｍｐ、
　１４１−１’４３°ｃ　）８．２’、！ｉ＋を得た。

〈実施例７〉 ４−メチル−５−（ポツタシウムチオ）メチル−イミダ
ゾール５．６ｇ、Ｎ−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ”−（
２−トシルオキシエチル）−グアニジン９．５　、！９
　、ジシクロへキシル−１８−クラウン−／Ｓ０．５ｇ
、イソゾロぎルアルコール８．（Ｊｍｌの混合物を実施
例１とまったく同様に反応・処理してのち、純シメチジ
ンＡの結晶８．２４１　（ｍｐ。

１４２−１４３°Ｇ）を得た。

このものの赤外線吸収スペクトルは、実施例１で得たも
ののそれと同一であり、また混融して融点降下を示さな
かった。

代理人　浅　村　　　皓 外４名

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）　　一般式■ （式中、Ｍはアルカリ金属およびアルカリ土類金属を示
   す） で表わされる４−メチル−５−（メタロイドチオ）メチ
   ル−イミダゾールと、。 一般式■ （式中、Ｒはハロゲン、メシルオキシおよびトシルオキ
   シを示す） で表わされるＮ−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ″−（２−
   置換エチル）−グアニジン誘導体とを、クラウンエーテ
   ルの存在下に有機溶媒中で処理することを特徴とする、 式■ ＨＮ　　　　　Ｎ ＼（ で表わされる、Ｎ−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ″−（２
   −［（４−メチル−５−イミダゾリル）メチルチオ〕−
   エチル）グアニジン（シメチジン）の製造法。 【２）　　有機溶媒としてイソゾロぎルアルコールヲ用
   いることを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の式■
   で表わされる化合物の多形体結晶の製造法。