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CH641444A5 - N,n'-bis(n-cyano-n'-alkynyl)methanimidamidyl)cystamine sowie verfahren zu ihrer herstellung. - Google Patents

N,n'-bis(n-cyano-n'-alkynyl)methanimidamidyl)cystamine sowie verfahren zu ihrer herstellung. Download PDF

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Publication number
CH641444A5
CH641444A5 CH601279A CH601279A CH641444A5 CH 641444 A5 CH641444 A5 CH 641444A5 CH 601279 A CH601279 A CH 601279A CH 601279 A CH601279 A CH 601279A CH 641444 A5 CH641444 A5 CH 641444A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
ncn
formula
compound
acid addition
addition salts
Prior art date
Application number
CH601279A
Other languages
English (en)
Inventor
Ronnie Ray Crenshaw
Gerry Kavadias
Roger Francois Saintonge
Original Assignee
Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Co filed Critical Bristol Myers Co
Publication of CH641444A5 publication Critical patent/CH641444A5/de

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/43—Y being a hetero atom
    • C07C323/44—X or Y being nitrogen atoms

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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Description

Die Erfindung bezieht sich auf neue N,N'-bis[N-Cyano--N'-alkynyl)methanimidamidyl] cystamine der Formel IV
Va; R2=H; Z=CH2, X=S Burimamide 55 b; R2=CH3, Z=S, X=S Metiamide c; R2=CH3, Z=S, X=NCN Cimetidine
Es inhibiert die gastrische Sekretion beim Tier und Menschen, jedoch ist die orale Absorption schlecht. Metiamide 6o (Vb), ein anschliessend verwendeter H,-Antagonist, ist wirksamer als Burimamide und ist oral wirksam bei Menschen. Die klinische Verwendbarkeit war jedoch begrenzt wegen der Toxizität (agranulocytosis) Cimetidine (Vc) ist ein ebenso wirksamer H2-Antagonist wie Metiamide, ohne Agranulo-65 cytosis hervorzubringen, und wurde kürzlich als Antiulcer-medikament auf den Markt gebracht. Die Halbwertzeit von Cimetidin ist relativ kurz, wodurch eine therapeutische Anwendung von häufigen täglichen Dosen von 200-300 mg
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4
Tabletten erforderlich werden. Es besteht daher ein Bedürfnis für Antiulcer-Mittel, die länger wirksam sind und/ oder stärker wirksam als Cimetidine.
Übersichten über die Entwicklung von H2-Antagonisten, einschliesslich der vorstehend diskutierten, sind zu finden bei C.R. Ganellin, et al., Fédération Proceedings, 35, 1924 (1976) in Drugs of the Future, 1, 13 (1976) sowie den hierin zitierten Referenzen.
In der gleichzeitig, am 7. November 1977 eingerichten US-Patentanmeldung Nr. 848 959 (auf die hiermit ausdrücklich Bezug genommen wird) werden neue Histamin H2-Re-zeptorantagonisten der folgenden Formel beschrieben und beansprucht l 1 NCN
K CH SCH2CH2NHCNH-R
worin R1 eine gerade oder verzweigte Alkynylgruppe mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen ist, sowie deren nicht-toxische pharmazeutisch annehmbare Salze, die wirksame Inhibitoren der gastrischen Sekretion beim Tier und Mensch sind und die geeignet sind zur Behandlung von Peptid Ulcererkran-kungen.
In der am 18. Mai 1978 eingereichten US-Patentanmeldung Nr. 906 901 (auf die hiermit ausdrücklich Bezug genommen wird) werden neue Zwischenprodukte der Formel III beschrieben und beansprucht
NCN II 1
HSCHgCH NHCNH-R n worin R1 die oben genannte Bedeutung hat, sowie ein neues Verfahren zur Herstellung von Antiulcerverbindungen der Formel I durch Umsetzen einer Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel II
CH
worin X eine übliche abspaltbare Gruppe ist und wobei die Verbindung der Formel II vorzugsweise in Form eines Säureadditionssalzes vorliegt.
Cystamine (VI) ist eine bekannte Verbindung sch2ch2nh2
VI
SCH2CH2NH2
die beispielsweise beschrieben ist auf S. 363 des Merck Index, 9. Ausgabe (1976) als Verbindung 2775.
Pantethine, ein Derivat von Cystamine mit der Formel
O 0 OH CH-,
I! II I I 3
SCH_CH_NHCCH_CH ~NHC-CH-CCN_OH 2. 2 2 2 \ 2
CH-,
1 3
SCH_CH-NHCCH-CH nNHC-CH-CCH_OH 2 2 h 2 2 |, , ,2
O 0 OH CH3
wird beschrieben im Merck Index, 9. Ausgabe (1976) als Verbindung 6817.
Die Verbindung N,N'-bis(p-ToIylsulfonylcarbamoyl)--cystamine der Formel
SCH-CH^CNHS
CH
SCH-CH-CNHS
CH
wird aufgeführt in Alfred Bader Chemicals Library of Rare Chemicals, Aldrich Chemical Company, Inc. (1971) durch die Struktur auf S. 114 und durch den auf S. 275 angegebenen Namen.
Das Journal of The American Chemical Society, 79, 5663-6 (1957) beschreibt Guanidinoäthyldisulfid [N,N'-bis-(Guanyl)-cystämine] mit der Formel
NH II
SCHECK„NHCNH„
SCH-CtUNHCNH-2 2 i, 2
NH
Wie erwähnt bezieht sich die vorliegende Erfindung auf neue N,N'-bis[n-Cyano-N'-alkynyl)methanimidamidyl]--cystamine der oben angegebenen Formel IV.
Bevorzugte Verbindungen gemäss der Erfindung sind solche der Formel IV'
NCN CH.,
II 1 3 4 sch2ch2nhcnh-chc= CR
(IV')
SCH-CH-NHCNH-CHCEE" CR4 2 2 II I
NCN CH3
worin beide R4 gleich sind und Wasserstoff oder Methyl bedeuten, sowie deren Säureadditionssalze.
Weiter bevorzugte Verbindungen sind solche der Formel IV"
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5
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(iv")
ncn
Il t
SCH-CH-NHCNH-(CH-) C=CR 2 2 2 n sch0ch_nhcnh-(ch-) c^cr 2 2 i à n ncn worin beide R4 gleich sind und Wasserstoff oder Methyl bedeuten und n eine ganze Zahl von 1 bis 6 einschliesslich ist, sowie deren Säureadditionssalze, sowie Verbindungen der Formel IV'"
ncn ch,
H 1 3 4
sch0ch-,nhcmh-c-c= cr
2 2 I
(IV"')
ch3 ch,
I i sch_ch_nhcntf-c-c=cr
2 2 II |
ncn ch-,
worin beide R4 gleich sind und Wasserstoff oder Methyl bedeuten, sowie deren Säureadditionssalze,
sowie N,N'-bis[{N-Cyano-N'-(2-butyn-l-yl)}methanimid-amidyl]-cystamin, N,N'-bis[{N-Cyano-N'-(3-butyn-l-yl)}-methanimidamidyl]cystamine, N,N'-bisr{N-Cyano-N'-(4--pentyn- 1-yl) jmethanimidamidyl] cystamine, N,N'-bis [ {N--Cyano-N'-(2-methyl-3-butyn-2-yl)}methanimidamidyl]-cystamine, N,N'-bis[{N-Cyano-N'-(3-butyn-2-yl)}-methan-imidamidyl]cystamine, N,N'-bis[(N-Cyano-N'-propargyl)-methanimidamidyl]cystamine.
Die Verbindungen der Formel IV können hergestellt werden durch Umsetzung von Cystamin (VI) oder eines Säureadditionssalzes desselben mit einem N-Cyano-N'-alky-nyl-S-methylisothioharnstoff der Formel VII
NCN
11 1 CH^SCNH-R
(VII)
worin R1 die oben genannte Bedeutung hat, oder eines Säureadditionssalzes derselben in einem Verhältnis von etwa 2 Mol der Verbindung VII pro Mol der Verbindung VI in einem inerten organischen Lösungsmittel. Geeignete inerte organische Lösungsmittel sind beispielsweise niedrige Alka-nole, Acetonitril, DMF, DMSO, Aceton und dgl. Im allgemeinen wird es bevorzugt die Umsetzung in DMF durchzuführen.
Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch. Die Reaktion kann bei etwa 0 bis 200°C durchgeführt werden. Bei niedrigen Temperaturen verläuft die Reaktion langsam, während hohe Temperaturen im allgemeinen zu weniger reinen Produkten führen aufgrund der Zersetzung und der Bildung von Nebenprodukten. Es wird im allgemeinen bevorzugt die Reaktion bei Zimmertemperatur durchzuführen.
Bei der Umsetzung der Verbindung VI mit einem N--Cyano-N'-alkynyl-S-methylisothioharnstoff der Formel VII izur Herstellung einer Verbindung der Formel IV wurde es im allgemeinen wünschenswert gehalten die Umsetzung in Gegenwart einer kleinen Menge Hydrochinon durchzuführen und Stickstoff dürch die Reaktionsmischung zu führen. Unter diesen Reaktionsbedingungen werden die Verbindungen der Formel IV in höheren Ausbeuten und höherer Reinheit erhalten. Es wird angenommen, dass durch die Stick-5 Stoff Wäsche das bei der Reaktion gebildete Methylmer-captan entfernt wird und dadurch Nebenreaktionen, die durch die Addition von Methylmercaptan an die Kohlenstoff Dreifachbindung entstehen.
Es wird angenommen, dass Hydrochinon die Bildung von I0 freien Radikalen und Nebenreaktionen vermeidet.
Als Säureadditionssalze von Verbindungen gemäss der Formel IV sind solche mit üblichen anorganischen oder organischen Säuren zu verstehen, d.h. mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Sulfaminsäure, Phosphor-15 säure, Salpetersäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Succinsäure, Oxalsäure, Essigsäure, Propionsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Kampfersulfonsäure und dgl. Die Säureadditionssalze werden nach üblichen Verfahren hergestellt.
Die vorstehend verwendete Bezeichnung «niedriger Al-20 kanol» bedeutet einen geraden oder verzweigtkettigen aliphatischen Alkohol mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Die Abkürzungen DMF und DMSO stellen Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid dar. Alle Temperaturen werden in Centri-graden angegeben. Celite ist ein eingetragenes Warenzeichen 25 von Johns-Manville Products Corporation für Diatomäen Erde.
Herstellung der Ausgangsprodukte.
Der als Ausgangsprodukt verwendete N-Cyano-N'-alky-nyl-S-methylisothioharnstoff der Formel VII kann herge-30 stellt werden durch Umsetzen von Dimethylcyanodithio-iminocarbonat mit ungefähr der äquimolaren Menge des entsprechenden Alkynylamins, wie dies beschrieben wird in der Anmeldung Ser. Nr. 848 959. Das Dimethylcyanodi-thioiminocarbonat das als Ausgangsprodukt zur Herstellung 35 des N-Cyano-N'-aikynyl-S-methylisothioharnstoffs verwendet wird, kann hergestellt werden nach Verfahren wie sie beschrieben sind in J. Org. Chem., 32, 1566 (1967). Die Al-kynylaminausgangsprodukte sind entweder im Handel erhältlich oder können hergestellt werden nach Verfahren, be-40 schrieben in Bull. Soc. Chim. Fr., 490 (1958); Bull. Soc. Chim. Fr., 592 (1967) und Annales de Chimie (Paris), 3, 656 (1958).
Die Verbindungen der Formel IV können umgewandelt werden in Verbindungen der Formel III nach dem allge-45 meinen Verfahren zur Reduktion von Disulfiden in Thiole, wie es beschrieben ist bei J. J. D'Amico in J. Org. Chem., 26, 3436 (1961) gemäss dem folgenden Reaktionsschema:
NCN
11 1
sch_ch_nhcnh-r
(IV)
sch_ch0nhcnh-r-
2 2 n ncn
Natriumborhydrid,
\y Lösungsmittel ncn
» 1 2 hsch2ch2nhcnh-r worin R1 die oben genannte Bedeutung hat.
III
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6
Die Verbindungen der Formel III können anschliessend umgewandelt werden in die Antiulcer-Mittel der Formel I nach dem Verfahren, das beschrieben ist in dem US-PS 4 158 013 gemäss dem folgenden Reaktionsschema
NCN
11 1 HSCH2CH NHCNH-RX
III
N-
CH_
/ 3
\
r^,
CH2X
N.
CH
3
II
Lösungsmittel, Basé
\J/
H
ncn
11 ]
CH2SCH2CH2NHCNH-R
worin R1 und X die obengenannte Bedeutung haben. Die Reduktion von Verbindungen der Formel IV zu Verbindungen der Formel III und die anschliessende Reaktion von Verbindungen der Formel III mit einer Verbindung der Formel II zur Herstellung des Antiulcer-Mittels der Formel I wird durch die folgenden Verfahren beschrieben.
Verfahren 1
N-Cyano-N'-{2-[(4-methyl-5-imidazolyl)methylthio]äthyl}-N"-propargylguanidin
A. N-Cyano-N,propargyl-N"-(2-mercaptoäthyl)-guanidin
Zu einer Lösung von 0,082 g (0,226 mMol) N,N'-bis-
f(N-Cyano-N'-propargyl)methanimidamidyl] cystamin in 4 ml Äthanol wird eine Lösung von 0,082 g Natriumborhydrid in 2 ml Äthanol zugefügt und die Mischung bei Zimmertemperatur 1,5 Stunden gerührt. Zur Zersetzung des Überschusses an Borhydrid wird Essigsäure (1 ml) zugefügt, die Lösung in eine 8%ige Lösung von Natriumbicarbonat in Wasser (50 ml) zugegeben und mit Chloroform (3X15 ml) extrahiert. Die Chloroformlösung wird nach dem Trocknen (Na2S04) eingedampft zur Trockene und ergibt 0,056 g des Titelproduktes als Syrup.
LR. (Nujol): 3410 und 3270 (NH), 2540 (SH), 2160 (C=N), 1590 (C=N) cm-1; NMR (CDC13-CH30D) §, 4,21 (NH), 4,03 (d, 2H, CH2C=C, J = 2,5 Hz), 3,43 (m, 2H, CH2N), 2,73 (m, 2H, SCH2), 2,45 (t, 1H, C=CH, J = 2,5 Hz).
Das erhaltene Produkt wird ohne weitere Reinigung bei Verfahrensschritt B verwendet.
B. N-Cyano-N'-{2-[(4-methyl-5-imidazolyl)methylthio]--cithyl}-N"-propargyl guani din
Eine Lösung von 0,029 g (0,16 mMol) des Produktes von Stufe A, in 1 ml Äthanol, enthaltend 0,42 mMol Na-triumäthoxid wurde unter Stickstoffatmosphäre gebracht und unter Rühren auf 4°C abgekühlt. Nach 5 Minuten werden 0,035 g (0,21 mMol) trockenes 4-Methyl-5-chlormethyl-imidazol zugefügt. Die Lösung wird 40 Minuten gerührt, in Salzlösung (30 ml) eingegossen und dann mit Chloroform extrahiert (3 X 15 ml). Nach dem Trocknen (NajSOJ wird 30 das Lösungsmittel durch Eindampfen entfernt. Der Rückstand wird durch Dünnschichtchromatographie über Silika-gelplatten unter Verwendung von Methanol-Chloroform (1:4) als Lösungsmittelsystem gereinigt und ergibt 0,022 g (50%) der Titel Verbindung als Syrup, der nach dem Stehen 35 bei Zimmertemperatur kristallisiert. Aufschlämmen mit Chloroform ergibt das kristalline Produkt, F. 147-149°C.
I.R. (Nujol): 3360 (NH), 3300 (C=CH), 2160 (C=N), 1600 und 1585 (C=N) cm-1; NMR (Aceton De): 8 8,53 (1H, NH, 7,68 (s, 1H), 7,00 (1H, NH), 4,13 (q, 2H, J = 2,5 40 Hz), 3,73 (s. 2H), 3,53 (m, 2H), 2,73 (m, 3H), 2,21 (s, 3H).
Verfahren 2
Die allgemeine Ausführung von gemäss Verfahren 1 wird 45 wiederholt mit der Ausnahme, dass das N,N'-bis[(N-Cyano--N'-propargyl)methanimidamidyl] cystamin ersetzt wird durch eine der folgenden Verbindungen
N,N'-bis[{N-Cyano-N'-(2-butyn-l-yl)}methanimidamidyl]-cystamin,
5oN,N'-bis[{N-Cyano-N'-(3-butyn-l-yl)}methanimidamidyl]-cystamin,
N,N'-bis[{N-Cyano-N'-(4-pentyn-l-yl)}methanimidamidyl]-cystamin,
N ,N'-bis [ {N-Cyano-N'-(2-methyl-3-butyn-2-yl) }methanimid-55 amidyl] cystamin und N,N'-bis[{N-Cyano-N'-(3-butyn-2-yl)}methanimidamidyl]-cystamin,
wobei die folgenden Verbindungen erhalten werden N-Cyano-N'-{2- [(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio] äthyl}-6o -N"-(2-butyn-l-yl)guanidin,
N-Cyano-N'-{2-[(4-methyl-5-imidazolyl)methylthio] äthyl}-
-N"-(3-butyn-l-yl)guanidin,
N-Cyano-N'-{ 2-f (4-methyl-5-imidazolyl)methyl thio] äthyl }--N"-(2-methyl-3-butyn-2-yl)guanidin und 65 N-Cyano-N'-{2-[(4-methyl-5-imidazolyl)methylthioläthyl}--N"-(3-butyn-2-yl)guanidin.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert.
Beispiel 1
N,N'-bis[(N-Cyano-N'-propargyl)methanimidamidyl]cystamin
Cystaminhydrochlorid (2,25 g, 10 mMol) (Aldrich Chemical Co. Ltd.) wurde mit IN wässrigem Natriumhydroxid (20 ml) zur Freisetzung der Base behandelt und dann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit 2-Propa-nol gerührt und die Suspension durch ein Bett einer Celite Filterhilfe filtriert, um die anorganischen Salze zu entfernen. Das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft und ergab die freie Base von Cystamin als Öl. Dieses Öl wurde in 5 ml DMF gelöst und zu einer Lösung von 3,06 g (20 mMol) N-Cyano-N'-propargyl-S-methylisothioharnstoff und 0,11 g Hydrochinon in 5 ml DMF zugefügt und die Reaktionsmischung 16 Stunden bei Zimmertemperatur unter Durchleiten von Stickstoff stehengelassen. Die Reaktionsmischung wurde verdünnt mit Äthylacetat, das mit Wasser gesättigt war (150 ml) und gewaschen zuerst mit Wasser, gesättigt mit Äthylacetat (2 X 100 ml) und dann mit Salzlösung (100 ml). Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel abgedampft. Der feste Rückstand wird mit Tetrachlorkohlenstoff (50 ml) aufgeschlämmt, filtriert und mit Tetrachlorkohlenstoff (50 ml) gewaschen, wobei 2,68 g des Titelproduktes, F. 134-136°C erhalten werden. Die Extraktion des Natriumsulfattrockenmittels mit Methanol (150 ml) ergab weitere 0,41 g des Titelproduktes so dass die Ausbeute auf 3,09 g (85,5%) steigt.
IR (Nujol), 3290 (C=CH), 3270 (NH), 2160 (C=N), 1595 und 1580 (C=N) cm"1; NMR (CDsOD): S 4,00 (d, 4H, N-CH2C=CH, J = 2,6 Hz), 3,60 (m, 4H, CH2N), 2,90 (m, 4H, -SCH2-), 2,66 (t, 2H, C=CH, J = 2,5 Hz).
Analyse für: C14H18N8S2
berechnet: C 46,38 H 5,00 N 30,91 S 17,69 gefunden: C 46,12 H 4,91 N 31,21 S 17,41
Beispiel 2
N,N'-bis[{N-Cyano-N'-(2-butyn-l-yl)}methanimidamidyl]-cystamin
Das allgemeine Verfahren von Beispiel 1 wird wiederholt mit der Ausnahme, dass N-Cyano-N'-propargyl-S-me-thylisothioharnstoff ersetzt wird durch eine äquimolare Men641444
ge von N-Cyano-N'-(2-butyn-l-yl)-S-methylisothioharnstoff, wobei das Titelprodukt erhalten wird.
Beispiel 3
N,N'-bis[{N-Cyano-N'-(3-butyn-l-yl)ymethanimidamidyl]-cystamin
Das allgemeine Verfahren von Beispiel 1 wird wiederholt mit der Ausnahme, dass N-Cyano-N'-propargyl-S-me-thylisothioharnstoff ersetzt wird durch eine äquimolare Menge von N-Cyano-N'-(3-butyn-l-yl)-S-methylisothioharn-stoff, wobei das Titelprodukt erhalten wird.
Beispiel 4
N ,N'-bis[ {N-Cyano-N'-(4-pentyn-l-yl)}methanimidamidyll-cystamin
Das allgemeine Verfahren von Beispiel 1 wird wiederholt mit der Ausnahme, dass N-Cyano-N'-propargyl-S-me-thylisothioharnstoff ersetzt wird durch eine äquimolare Menge von N-Cyano-N'-(4-pentyn-l-yl)-S-methylisothioharnstoff, wobei das Titelprodukt erhalten wird.
Beispiel 5
N,N'-bis[ {N-Cyano-N'-(2-methyl-3-butyn)-2-yl)}methan-im idamidyl]cystamin
Das allgemeine Verfahren von Beispiel 1 wird wiederholt mit der Ausnahme, dass N-Cyano-N'-propargyl-S-methyliso-thioharnstoff ersetzt wird durch eine äquimolare Menge von N-Cyano-N'-(2-methyl-3-butyn-2-yl)-S-methylisothioharn- . Stoff, wobei das Titelprodukt erhalten wird.
Beispiel 6
N,N'-bis[ {N-Cyano-N'-(3-buty n-2-yiy^methanimidamidyl]-cystamin
Das allgemeine Verfahren von Beispiel 1 wird wiederholt, mit der Ausnahme, dass N-Cyano-N'-propargyl-S-me-thylisothioharnstoff ersetzt wird durch eine äquimolare Menge von N-Cyano-N'-(3-butyn-2-yl)-S-methylisothioharn-stoff, wobei das Titelprodukt erhalten wird.
7
5
10
15
20
25
30
35
40

Claims (12)

  1. 641444
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindung der Formel IV
    ncn
    II i sch2ch2nhcnh-r
    (IV)
    sch0chnnhcnh-r
    2 2 II
    nc m worin beide R1 gleich sind und eine gerade oder verzweigte Alkynylgruppe mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie deren Säureadditionssalze.
  2. 2. Verbindung der Formel IV'
    ncn ch-,
    Il I ^ 4 sch2ch^nhcnh-chc~cr
    (IV')
    schnch_nhcnh-chc= cr 2 2 II I
    ncn ch-,
    worin beide R4 gleich sind und Wasserstoff oder Methyl bedeuten, sowie deren Säureadditionssalze, als Verbindungen gemäss Anspruch 1.
  3. 3. Verbindung der Formel IV"
    ncn ii sch2ch2nhcnh- (ch2) nc= cr
    4
    schach--nhcnh- (ch„) c=cr
    2 2 II 2 n ncn
    (IV")
    worin beide R4 gleich sind und Wasserstoff oder Methyl be- 45 deuten und n eine ganze Zahl von 1 bis 6 einschliesslich bedeutet, sowie deren Säureadditionssalze, als Verbindungen gemäss Anspruch 1.
  4. 4. Verbindung der Formel IV'"
    NCN II '
    sch ch nhcnhch chch sch0ch_nhcnhch„c=ch
    2 2 Ii 2
    ncn
    >
    sowie deren Säureadditionssalze, als Verbindungen gemäss Anspruch 3.
  5. 6. Verbindung der Formel i ncn ii sch2ch2nhcnh-ch2c=cch3
    sch_ch „nhcnh-ch^ceefcch^ 2 JL |j ncn sowie deren Säureadditionssalze, als Verbindungen gemäss Anspruch 3.
  6. 7. Verbindung der Formel ncn H
    sch„ch_nhcnk-ch„ch_c_ee;ch
    /L 2 2 2
    35 sch2ch2nhcnh-ch2ch2c=ch ncn sowie deren Säureadditionssalze, als Verbindungen gemäss 40 Anspruch 3.
  7. 8. Verbindung der Formel ncn I)
    sch ch. nhcnh-ch ch2ch c^ch ncn ch0
    II I 3 t schnch0nhcnh-c-c = cr 2 2 ,
    ch3 ch-,
    I <
    sch„ch„nhcnh-c-c = cr
    2 2 11 1
    ncn ch-,
    sch2ch2nhcnh-ch2ch2ch2c=ch ncn
    (IV'")
    sowie deren Säureadditionssalze, als Verbindungen gemäss Anspruch 3.
    55 9. Verbindung der Formel ncn ch-,
    I! ì 3
    60
    worin beide R4 gleich sind und Wasserstoff oder Methyl be- 6s deuten, sowie deren Säureadditionssalze, als Verbindungen gemäss Anspruch 1.
  8. 5. Verbindung der Formel sch_ch_nhcnh-c-ceet ch 2 2. ,
    ch3
    ch,
    schnchnnhcnh-c-c = ch
    2 2 II I
    ncn ch-,
    3
    641444
    sowie deren Säureadditionssalze, als Verbindungen gemäss Anspruch 4.
  9. 10. Verbindung der Formel ncn ch.,
    II I 3
    sch2ch2nhcnh-chc=ch ncn
    " 1 sch2ch2nhcnh-r
    IV
    sch„ch0nhcnh-chc:
    2 2 li l ncn ch,
    :ch sowie deren Säureadditionssalze, als Verbindungen gemäss Anspruch 2.
  10. 11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel IV
    ncn 1! , 1 sch2ch2nhcnh-r sch_chnnhcnh-r
    2 2 Ii » ncn worin beide R1 gleich sind und eine gerade oder verzweigte Alkynylgruppe mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen bedeuten. Die Verbindungen sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstel-i5 lung von Antiulcer-Mitteln der Formel I
    ch,
    / 3
    IV
    ^N h ncn II 1
    ch2sch2ch2nhcnh-r~
    sch2ch2nhcnh-r
    Ü
    ncn worin beide R1 gleich sind und eine gerade oder verzweigte Alkynylgruppe mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen bedeuten oder deren Säureadditionssalze, gekennzeichnet durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel VII
    NCN
    II ]
    CHjSCNH-R
    (VII)
    in einem inerten organischen Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel VI
    sch2ch2nh2
    sch2ch2nh2
    25 worin R1 die oben genannte Bedeutung hat.
    Das klinische Ziel zur Behandlung von Peptid Ulcerer-krankungen ist die gastrische Säuresekretion zu vermindern, basierend auf dem Prinzip «keine Säure, keine Ulcer». Die übliche Therapie von Peptid Ulcererkrankungen umfasst 30 daher eine Kontrolle der Diät und die Verwendung von Antacida und Anticholinergika.
    Es gibt Anhaltspunkte dafür, dass Histamin der endgültige allgemeine Weg für die Stimulierung der gastrischen Sekretion ist. Dieser Effekt von Histamin wird vermittelt 35 über H2-Rezeptoren und wird nicht inhibiert durch die klassischen Antihistamine, die H2-Rezeptorblockierer sind. Es sind eine Anzahl von speziellen H2-Rezeptor blockierenden Mittel bekannt (H2-Rezeptorantagonisten). Diese Verbindungen inhibieren basierende Säuresekretion ebenso wie die Se-40 kretion durch andere bekannte gastrische Säurestimulanzien und sind geeignet zur Behandlung von Peptidulcer.
    Burimamide (Va) war der erste klinisch wirksame H2-Rezeptorantagonist.
    VI
    N"
    50
    oder eines Säureadditionssalzes derselben, wobei R1 die oben genannte Bedeutung hat, in einem Verhältnis von etwa 2 Mol der Verbindung VII pro Mol der Verbindung VI, und ge-wünschtenfalls Oberführen einer erhaltenen Base oder eines Säureadditionssalzes in das entsprechende Säureadditionssalz oder die freie Base.
  11. 12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass das Verfahren in Gegenwart von Hydrochinon und unter Zuführung von Stickstoff zu der Reaktionsmischung durchgeführt wird.
  12. 13. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion im Bereiche von 0 bis 200°C durchgeführt wird.
    -M h
    R
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