DE2853825A1

DE2853825A1 - Pharmazeutisch wirksame dipeptide

Info

Publication number: DE2853825A1
Application number: DE19782853825
Authority: DE
Inventors: Ulrich Baecker; Karl-Heinz Dipl Chem Dr Boltze; Haireddin Dr Jacobi; Dieter Klaus Dipl C Vollbrecht
Original assignee: Troponwerke GmbH
Current assignee: Troponwerke GmbH
Priority date: 1978-12-13
Filing date: 1978-12-13
Publication date: 1980-07-03

Description

Pharmazeutisch wirksame Dipeptide
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von teilweise bekannten Dipeptiden als Arzneimittel, insbesondere als Entzündungshemmer, einige neue Verbindungen dieser Verbindungsklasse selbst und deren Herstellung.
Die Verwendung von Dipeptiden in der Human- und Veterinärmedizin als Entzündungshemmer ist bisher nicht beschrieben worden.
Von den Entzündungshemmern anderer chemischer Struktur seien hier vor allem die sogenannten "Profene", z.B. Ibuprofen (INN; 2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure) und Ketoprofen (INN; 2-(3-Benzoylphenyl)-propionsäure) erwähnt, ferner das seit längerer Zeit in der Humanmedizin eingesetzte Indometacin (INN; 1-(4-Chlorbenzoyl-5-methoxy-2-methyl-3-indolessigsäure). Bei nachgewiesenermaßen guter antiphlogistischer Wirkung weisen diese bekannten Wirkstoffe jedoch eine Reihe unerwünschter Nebenwirkungen auf.
So hat J. Solnica (Arzneimittelforschung 21, Nr. 11 a (197-1) Seite 1834) als leichtere Nebenwirkungen neurosensible Störungen wie Kopfschmerzen, Schwindel und ähnliches sehr häufig beobachtet, daneben Appetitlosigkeit, Übelkeit, Magenschmerzen, Diarrhoe und schließlich einige schwere Fälle von Darmblutungen und Magengeschwüren festgestellt.
G. Morandi und U. Serni (Arzneimittelforschung a.a.0) berichten, daß bei fast jedem 10. Patienten die Therapie mit Indometacin abgebrochen werden mußte.
Es wurde nun gefunden, daß Dipeptide der allgemeinen Formel I R¹-Trp(X)-Y-R² in welcher R1 für ein Wasserstoffatom, für eine niedere Alkanoylgruppe mit 1 - 4 C-Atomen, eine Aralkanoylgruppe mit bis zu 10 C-Atomen, eine Aroyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, 1,7,7-Trimethylbicyclo2,2,17-heptan-2-yloxycarbonyl- oder eine 2-Nitrophenyl- thio-Gruppe steht, Trp für eine Tryptophanylgruppe steht, (X) für ein Wasserstoffatom am Indolstickstoff der Tryptophanylgruppe oder für eine Formylgruppe am Indolstickstoff steht, Y für eine Glycyl-, Aminolävulinoyl-, Leucyl-, Valinyl-, Alanyl-, Sarkosyl- oder eine Azaglycyl-Gruppe steht und R2 für eine niedere Alkoxy-, Hydroxy-, Amino-, niedere Alkylamino-, niedere Dialkylamino-, -Glucosamino-, Pyridylamino- oder Piperazino-Gruppe steht, sowie ihre gegebenenfalls mit Säuren oder Basen gebildeten physiologisch verträglichen Salze überraschenderweise eine bemerkenswerte und vorteilhafte antiphlogistische Wirkung aufweisen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher die Bariablen die oben angeführte Bedeutung haben, erhält man, indem man in an sich in der präparativen Chemie bekannten Weise (vgl. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. 15 / 1 und 2) entweder a) R¹-Trp-H, in welcher R¹ und Trp die oben angeführte Bedeutung haben, wobei R¹ jodech nicht Wasserstoff sein darf, mit Verbindungen der allgemeinen Formel H-Y-R2, in welcher R2 und Y die angegebene Bedeutung haben, wobei R2 jedoch nicht Wasserstoff sein darf, gegebenenfalls in Gegenwart von Kondensationsmitteln (z.B. Dicyclohexylcarbodiimid) zur Reaktion bringt, oder b) Verbindungen der allgemeinen Formel R1-Trp-O-TCP, in welcher R1 und Trp die angeführte Bedeutung haben und TCP eine aktivierte Estergruppierung, z.B.
die Trichlorphenylgruppe ist, mit H-Y-R2 zur Reaktion bringt, die so erhaltenen Dipeptide in die ge-R1 wünschten Verbindungen der Formel R -Trp (X) -Y-R2 umwandelt und diese gegebenenfalls in bekannter Weise in ihre Salze überführt.
Die Wirkstoffe weisen beachtenswerte und vorteilhafte entzündungshemmende Wirkungen auf, wie in Tierexperimenten am Kaolinödem der Rattenpfote (vgl. Kemper, Z.
ges. exp. Med. 131, 407 (1959)) ermittelt werden konnte.
Aufgrund der andersartigen chemischen Struktur ist zu erwarten, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen die Nebenwirkungen der bisher verwendeten Antiphlogistika nicht mehr haben werden und als weiteres Mittel auch in solchen Fällen eingesetzt werden können, in denen die bereits bekannten Mittel Unverträglichkeiten und unerwünschte Nebenwirkungen zeigen. Die Verbindungen stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie dar.
Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen einen oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe enthalten oder die aus einem oder mehreren erfindungsgemäßen Wirkstoffen bestehen sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.
Unter nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungsmittel jeder Art zu verstehen.
Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granzlate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt.
Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie (a) Füll- und Streckmittel, z.B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glucose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel, z.B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, (c) Feuchthaltemittel, z.B. Glycerin, (d) Sprengmittel, z.B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumbicarbonat, (e) Lösungsverzögerer, z.B. Paraffin und (f) Resorptionsbeschleuniger, z.B. quarternäre Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel, z.B. Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, (h) Adsorptionsmittel, z.B. Kaolin und Bentonit und (i) Gleitmittel, z.B. Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat und feste Polyäthylenglykole oder Gemische der unter (a) bis (i) aufgefUhrten Stoffe.
Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthaltenden Überzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes, gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen, z.B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können.
Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.
Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Polyäthylenglykole, Fette, z.B. Kakaofett und höhere Ester (z.B. C14-Alkohol mit C16-Fettsäure) oder Gemische dieser Stoffe.
Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Tragant, Cellulosederivate, Polyäthylenglykole, Silicone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.
Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen-die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel, z.B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe enthalten.
Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z.B. Wasser, Äthylalkohol, Isopropylalkohol, Äthylcarbonat, ÄthyLacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, öle, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesamöl, Glycerin, Glycerinformal, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyäthylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.
Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie flüssige Verdünnungsmittel, z.B. Wasser, Xthylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel, z.B. äthoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyäthylensorbit- und Sorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe sowie geruchs- und geschmacksverbessernde Zusätze, z.B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl und Süßmittel, z.B. Saccharin enthalten.
Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfindungsgemäßen Wirkstoffen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z.B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.
Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe sowie der pharmazeutischen Zubereitungen, die einen oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe enthalten, in der Humanmedizin zur Verhütung, Besserung und/oder Heilung von Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises.
Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können lokal, oral, parenteral, intraperitoneal und/oder rectal, vorzugsweise parenteral, insbesondere intravenös appliziert werden.
Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 0,1 bis etwa 10 mg/kg, vorzugsweise 0,3 bis 6 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen.
Eine Einzelgabe enthält den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe, vorzugsweise in Mengen von etwa 0,02 bis etwa 2 mg/kg, insbesondere 0,1 bis 1,0 mg/kg Körpergewicht. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt.
So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der obengenannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muß. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.
Die folgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Überführung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe in applizierbare Spezialitäten ohne die Formulierung der Wirkstoffe auf die konkreten Beispiele zu beschränken. Die galenische Zubereitung der Wirkstoffe kann nach allen üblichen und bekannten Formulierungsmethoden erfolgen.
Formulierungsbeispiele A) Beispiel für die Herstellung einer Tablette: Verbindung des Beispiels 3 6,0 mg Maisstärke 170,5 mg Talkum 8,0 mg Magnesiumstearat 4,3 mg Siliciumdioxid, kolloidal 1,0 mg Calciumcarboxymethylcellulose 2,0 mg Polyvinylpyrrolidon 8,2 mg 200,0 mg B) Beispiel für die Herstellung einer Lösung zur lokalen Anwendung: Verbindung des Beispiels 3 100 mg 30 %ige Essigsäure 80 mg Glucosemonohydrat 5,0 mg Cetrimidiumbromid 10 mg dest. Wasser ad 100 ml C) Beispiel für die Herstellung von Suppositorien: Verbindung des Beispiels 22 8 mg Glycerinester gesättigter Fettsäuren 1,825mg Die Masse wird in bekannter Weise zu Suppositorien aufbereitet.
Als neue Verbindungen seien genannt: N-tert. -Butoxycarbonyltryptophanylleucin, N-tert.-Butoxycarbonyl-L-tryptophanyl-D,L-α-aminolävulinsäure, N-tert. -Butoxycarbonyl-L-tryptophanylglycinamid, N-tert.-Butoxycarbonyl-L-leucinmethylester, N-tert.-Butoxycarbonyl-L-tryptophanylsarkosinmethylester, N-tert.-Butoxycarbonyl-L-tryptophanyl-L-alaninmethylester, L-Tryptophanyl-D, L- -aminolävulinsäure, N-Isobornyloxyearbonyl-L-tryptophanylglycinmethylester, N-Trifluoracetyl-L-tryptophanylglycinmethylester, N-tert.-Butoxycarbonyl-D,Ltryptophanylglycinmethylester, N-tert.-Butoxycarbonyl-1-formyl-L-tryptophanylglycinmethylester, N-(2-Nitrophenylsulfenyl)-L-tryptophanylglycinmethylester, N,1-Diformyl-L-tryptophanylglycinmethylester, N-tert . -Butoxycarbonyl-L-tryptophanylglycin-4-methylpiperazid, N-tert.-Butoxycarbonyl-L-tryptophanylglycin-3-pyridylamid, N-tert.-Butoxycarbonyl-L-tryptophanylglycin-4-benzylpiperazid, N-tert. -Butoxycarbonyl-L-tryptophanylglycin-4-diphenylmethylpiperazid, N-tert.-Butoxycarbonyl-L-tryptophanyl-D,L-aminolävulinsäuremethylester.

Verwandte Abkürzungen

Ala Alanyl H3C-CH (NH-) CO-

Als Oß -Aminoävulinoyl H3C-C0-CH2CH2CH(NH-)C0-

CH3

BOC tert.-Butoxycarbonyl H3C-C-O-CO-

CH3

FOR Formyl -CHO

Gly Glycyl -NH-CH2-CO-

ÇH3 0

IbOC Isobornyloxycarbonyl t

J

Leu Leucyl H3C-CH-CH2-CH(NH-)CO-

CH3

Me Methyl H3C-

NPS 2-Nitro-phenylsulfenyl -s

02N

Sar Sarkosyl H3C-N-CH2-CO

SU Succinimido os e

TFA Trifluoracetyl F3C-CO-

1

TCP 2,4,5-Trichlorphenyl1~C1

Trp TryptQphanyl t CH-CH (NH-) CO-

IN

H

Trp(FOR) 1-Formyltryptophany W CH2-CH(NH-)CO-CH2-CH(NH-)CO-<NH-) CO-

H-C=O

Val Valinyl H3C-CH-CH(NH)CO-

CH3

Soweit nichts Besonderes vermerkt, liegen die Aminosäuren in der L-Form vor.

Beispiel 1 BOC-Trp-Leu-OH 2,5 g (0,0058 Mol) BOC-Trp-Leu-OMe, gelöst in 40 ml Tetrahydrofuran/Wasser (1:1), werden 2 Stunden lang mit 5,8 ml n NaOH aufbewahrt, anschließend mit 5,8 ml n NCl und 50 ml Wasser verdünnt und ausgeethert. Die gewaschene und getrocknete etherische Phase wird eingedampft, wieder in Ether gelöst und durch Zusatz von Petrolether die Verbindung gefällt. Man erhält 2,25 g (93 % der Theorie) an BOC-Trp-Leu-OH, das bei 650C sintert und bei 800C schmilzt.
r/20 -65,0° (c = 0,5 in Methanol) C22H31H305 (417,51) ber.: C 63,39 %, H 7,48 %, N 10,07 % gef.: 63,13 %, 7,62 %, 9,90 % Analog können hergestellt werden: BOC-Trp-D,L-Als-OH aus 1 g (2,32 mMol) des entsprechenden Methylesters und durch Lösen in 10 ml Methanol und 1 ml Wasser in der Kälte, dem Zutropfen von 2,6 ml 1n NaOH bei 30C.
Nach 2-stUndigem Stehen wird das Methanol bei 30°C abdestilliert, der Rückstand in H20 aufgenommen und in der Kälte mit 5 %aber Zitronensäure angesäuert.
Die Ausfällung wird 3 x mit Essigester extrahiert, getrocknet und eingedampft.
Amorphes Pulver.
@20 E 20 @ (c = 0,5 in Methanol) Ausbeute: 0,9 g (93 % der Theorie) C21H27N3O6 (417,47) ber.: C 60,42 % H 6,52 % N 10,07 % gef.: 60,57 % 6,56 % 9,87 % BOC-Trp-Gly-OH aus 1 g (2,66 mMol) des entsprechenden Methylesters.
Amorpher Schaum.
[α]D20 -13,6° (c = 0,5 in Methanol) Ausbeute: 0,9 g (94 % der Theorie) C18H23N305 (361,40) ber.: C 59,82 % H 6,41 % N 11,63 % gef.: 59,65 % 6,37 % 11,55 % Beispiel 2 B0C-Trp-Gly-NH2 2,5 g (0,0061 Mol) BOC-Trp-Gly-OMe werden 1 Woche lang in 20 ml bei 0°C mit NH3-gesättigtem Ethanol unter Verschluß bei Zimmertemperatur aufbewahrt.
Nach Abdampfen wird der Rückstand zunächst mit Ether, anschließend mit Petrolether digeriert. Man erhält 2 g (91 % der Theorie) an BOC-Trp-Gly-NH2 vom Schmelzpunkt 148 - 15O0C.
[α]D20 +12,00 (c = 0,5 in Methanol) C18H24N4O4 (360,42) ber.: C 59,98 % H 6,71 % N 15,55 % gef.: 60,03 % 6,81 % 15,45 % Beispiel 3 BOC-Trp-Gly-OMe 4,77 g (0,038 Mol) H-Gly-OMe.HCl und 5,27 ml Triethylamin werden in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran 15 Minuten gerührt. Anschließend werden 11,35 g (0,0373 Mol) BOC-Trp-OH und 5,18 g (0,045 Mol) Hydroxysuccinimid zugefügt und nach 15 Minuten langem Rühren auf 0°C gekühlt. Nach Zugabe von 7,74 g (0,0375 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid wird zunächst 2 Stunde lang bei 0°C und über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abfiltriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen. Die organische Phase wird nacheinander mit 0,5 n HC1, Wasser und gesättigter NaHC03-Lösung gewaschen, getrocknet, eingedampft und der Rückstand in Dichlormethan/Aceton (9:1) aufgenommen und an Kieselgel gereinigt. Man erhält 8,9 g (64 % der Theorie) BOC-Trp-Gly-OMe vom Schmelzpunkt 111 - 1120C.
[α]D20 -13,6° (c = 0,5 in Methanol) C19H25N305 (375,43) ber.: C 60,79 % H 6,71 % N 11,19 % gef.: 60,65 % 6,90 % 11,02 % Beispiel 4 BOC-Trp-Val-OMe analog vorstehender Verbindung aus 3,04 g (0,01 Mol) BOC-Trp-OH und 1,78 g (0,0106 Mol) H-Val-OMe.HCl, aber ohne Chromatographie.
Fp. 77 - 800C.
[α]D20 -36° (c = 0,5 in Methanol) Ausbeute: 2,8 g (67 % der Theorie) C22H31N305 (417,51) ber.: C 63,29 % H 7,48 % N 10,07 % gef.: 63,25 % 7,31 % 10,04 % Beispiel 5 BOC-Trp-Leu-OMe analog Beispiel 3 aus 4 g (0,0131 Mol) BOC-Trp-OH und 2,45 g (0,0135 Mol) H-Leu-OMe.HCl.
Fp. 75 - 780C D20 -28,4° (c = 0,5 in Methanol) Ausbeute: 4,8 g (85 % der Theorie) C23H33N3O5 (431,54) ber.: C 64,01 % H 7,71 % N 9,74 % gef.: 64,19 % 7,92 % 9,52 % Beispiel 6 BOC-Trp-Sar-OMe 1,5 g (0,011 Mol) H-Sar-OMe.HCl und 3,04 g (0,01 Mol) BOC-Trp-OH analog Beispiel 3, aber ohne Verwendung von Hydroxysuccinimid.
Fp. 113-115°C [α]D20 +9,8° (c = 0,5 in Methanol) Ausbeute: 2,8 g (72 % der Theorie) C20H27N3O5 (389,46) ber.: C 61,68 % H 6,99 % N 10,79 % gef.: 61,74 % 7,06 % 10,82 % Beispiel 7 BOC-Trp-Ala-OMe analog Beispiel 3 aus 3,05 g (0,01 Mol) BOC-Trp-OH und 1,5 g (0,011 Mol) H-Ala-OMe.HC1.
Fp. 65 - 680C D20 -21,6° (c = 0,5 in Methanol) Ausbeute: 1,3 g (33 % der Theorie) C20H27N3O5 (389,46) ber.: C 61,68 % H 6,99 % N 10,79 % gef.: 61,79 % 7,11 % 10,68 % Beispiel 8 H-Trp-Gly-OH . H20 1,5 g BOC-Trp-Gly-OH werden in 15 ml 80 %iger Ameisensäure über Nacht im Kühlschrank aufbewahrt und anschließend eingedampft. Der Rückstand wird an Sephadex H 20 mit dem Laufmittel 0,1 n Essigsäure gereinigt und nach Zusatz von etwas NH4OH-Lösung gefriergetrocknet.
Amorpher Schaum.
20 + 870 (c = 0,5 in Wasser) Ausbeute: 1 g (90,1 % der Theorie) C13H15N303 . H20 (279,3) ber.: C 55,91 % H 6,13 % N 15,05 % gef.: 56,26 96 6,20 % 15,26 % Beispiel 9 E-Trp-D,L-Als-OH analog vorstehender Verbindung aus 1,1 g (0,0026 Mol) DOC-Trp-D,L-Als-OH, jedoch zusätzliche Reinigung über Kieselgel aus Isopropanol/Wasser (5:1).
Amorpher Schaum.
[α]D20 + 56,20 (c = 0,5 in Wasser) Ausbeute: 285 mg (46,6 % der Theorie) C16H19N304 (317,55) ber.: C 60,56 % H 6,03 % N 13,24 % gef.: 60,31 % 6,03 % 13,18 % Beispiel 10 D,L-IbOC-Trp-Glo-OMe 4 g (0,071 Mol) D,L-IbOC-Trp-OTCP, 0,94 g (0,0075 Mol) H-Gly-OMe.HCl und 1,04 ml Triethylamin werden in 50 ml Ethylacetat und 10 ml Wasser 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und anschließend die Phasen getrennt.
Die organische Phase wird nun nacheinander mit 0,5 n HCl, gesättigter NaCl- und gesättigter NaHC03-Lösung gewaschen. Danach wird die über Na2S04 getrocknete Ethylacetatlösung eingedampft und der Rückstand an Kieselgel mit dem Laufmittel Dichlormethan/Methanol (98:2) gereinigt.
Fp. 80 - 850C Amorpher Schaum.
20 [α]D20 - 21,5° (c = 1 in Methanol) Ausbeute: 2,5 g (78 % der Theorie) C25H33N305 (455,563) ber.: C 65,91 % H 7,30 % N 9,22 % gef.: 66,01 % 7,34 % 9,16 % Beispiel 11 Z-Trp-Glv-OMe analog vorstehender Verbindung aus 10 g Z-Trp-OTCP und 2,5 g H-Gly-OMe . HCl ohne Chromatographie, aber Rekristallisation aus Ethylacetat/Cyclohexan.
Fp. 155°C [α]D20 -35,8° (c = 0,5 aus Dimethylformemid) Ausbeute: 6,4 g (81 % der Theorie) C22H23N305 (409,45) ber.: C 64,54 % H 5,66 96 N 10,26 % gef.: 64,49 % 5,53 % 10,21 % Beispiel 12 TFA-Trp-Gly-OMe analog Beispiel 11 aus 3,75 g (0,0094 Mol) TFA-Trp-O-SU und 1,25 g H-Gly-OMe . HCl ohne Chromatographie, aber unter Rekristallisation.
Fpo 100 - 102°C [α]D20 -8,4° (c = 0,5 aus Dimethylformamid) Ausbeute: 2,3 g (66 % der Theorie) C16H16F3N3O4 (371,33) ber.: C 51,75 % H 4,34 % F 15,35 % N 11,32 % gef.: 51,86 % 4,61 % 15,5 % 11,11 % Beispiel 13 BOC-D,L - Trp-Gly-OMe analog Beispiel 11 aus 4,7 g BOC-D,L-Trp-OTCP und 1,26 g H-Gly-OMe . HCl; ohne Chromatographie, aber unter Rekristallisation.
Fp. 156 - 1570C Ausbeute: 2,7 g (74 % der Theorie) C19H25N305 (275,43) ber.: C 60,79 % H 6,71 % N 11,19 % gef.: 60,89 % 6,87 % 11,13 % Beispiel 14 NPS-Trp-Gly-OMe analog Beispiel 11 aus 4 g NPS-Trp-OTCP und 0,96 g H-Gly-OMe.
Amorpher Schaum.
Fp. 80 - 850C [α]D20 -56,8 % (c = 0,5 in Ethylacetat) Ausbeute: 2,7 g (84 % der Theorie) C20H20N4°5S (428,48) ber.: C 56,06 % H 4,71 % N 13,08 % S 7,48 % gef.: 56,22 % 4,89 % 13,01 % 7,37 % Beispiel 15 BOC-Trp(FOR)-Gly-OMe 2,5 g (0,0075 Mol) BOC-Trp(FOR)-OH und 1,1 ml Triethylamin werden in 40 ml Allylacetat gelöst und auf -100C gekühlt. Anschließend werden 1,04 ml C1-CO-O-nC4H9 zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird in 15 Minuten gerührt und dann tropfenweise mit 1 g H-Gly-OMe . HCl, gelöst in 15 ml Wasser, und 1,1 ml Triethylamin versetzt. Nach 2 Stunden Rühren, zuletzt bei Zimmertemperatur, wird das Lösungsmittel abgedampft, der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen und nacheinander mit n NC1, gesättigter NaCl- und gesättigter NaNCO3-Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Anschließend wird durch Zusatz von Cyclohexan bis zur Trübung die Kristallisatlon eingeleitet. Man erhält 2 g BOC-Trp(FOR)-Gly-OMe (11,7 % der Theorie) vom Schmelzpunkt 103 - 1060C.
[α]D20 -1,8° (c = 0,5 in Methanol) C20H25N306 (403,44) ber.: C 59,54 % H 6,25 % N 10,42 % gef.: 59,63 % 6,73 % 10,31 % Beispiel 16 FOR-Trp(FOR)-Gly-OMe analog vorstehender Verbindung aus 1,8 g FOR-Trp(FOR)-OH, 1,02 ml Cl-CO-O-nC4H9, 1 g H-Gly-OMe . HC1 und 2 mal 1,1 ml Triethylamin.
Fp. 130-133°C [α]D20 - 1,0° (c = 0,5 in Dimethylfomamid) Ausbeute: 1,3 g (57 % der Theorie) C16H17N305 (331,34) ber.: C 58,00 % H 5,17 % N 12,68 % gef.: 58,20 % 5,36 % 12,57 % Beispiel 17 BOC-Trp-Gly-OH analog Beispiel 16 aus 15 g BOC-Trp-OH, 6,5 ml Cl-CO-O-n-C4H9 und 3,83 g H-Gly-OH (Letzteres und Triethylamin werden in 40 ml Wasser gelöst. Daher entfällt die basische Wäsche der Ethylacetatphase).
Fp. 111 - 1130C [α]D20 -14,6°C (c = 0,5 in Methanol) Ausbeute: 13,7 g (77 % der Theorie) C18H23N305 (361,40) ber.: C 59,82 % H 6,41 % N 11,63 % gef.: 59,65 % 6,37 % 11,55 % Beispiel 18 analog Beispiel 16 aus 3 g BOC-Trp-Gly-OH, 1,13 ml Cl-CO-O-n C4H9 und 0,97 ml 1 Methylpiperazin.
(Saure Wäsche der Ethylacetatphase entfällt.) Der Rückstand der Ethylacetatphase wird mit Isopropylether ausgerührt und getrocknet.
Amorpher Schaum.
Fp. 90 - 1050C [α]D20 -15,6° (c = 1 in Methanol).
Ausbeute: 2,7 g (73 % der Theorie) C23H33N504 (443,56) ber.: C 62,28 % H 7,50 % N 15,79 % gef.: 62,34 96 7,71 % 15,72 % Beispiel 19 analog Beispiel 16 aus 2,7 g BOC-Trp-Gly-OH, 1 ml Cl-CO-O-n C4H9 und 0,75 g 3-Aminopyridin; Reinigung des Rückstandes der Ethylacetatlösung an Kieselgel mit dem Laufmittelgemisch Dichlorethan: Isopropanol: Methanol = 85:10:5; Aufnehmen des Eindampfrückstandes in wenig Methanol, Verdünnen mit 50 ml Ethylacetat und Einegen auf 10 ml.
Fp. 138 - 140°C [α]D20 +24,6° (c = 1 in Methanol) Ausbeute: 1,8 g (55 % der Theorie) C23H27N504 (437,51) ber.: C 63,14 % H 6,22 % N 16,01 % gef.: 63,14 96 6,35 % 15,90 % Beispiel 20 analog Beispiel 16 aus 2,5 g BOC-Trp-Gly-OH, 0,95 ml Cl-CO-O-n-C4H9 und 1,3 ml 1-Benzylpiperizin. (Die saure Wäsche der Ethylacetatphase entfällt.) Das Endprodukt ist ein amorphes Pulver und wird aus Dichlormethan unter Zusatz von Petroläther umgefällt.
Fp. 95 - 105°C [α]D20 -14,20C (c = 1 in Methanol) Ausbeute: 2,9 g (81 % der Theorie) C29H37N5°4 (519,66) ber.: C 67,03 % H 7,18 % N 13,48 % gef.: 66,87 % 7,26 % 13,38 % Beispiel 21 aus 2 g BOC-Trp-Gly-OH, 0,75 ml Cl-CO-O-n C4H9 und 1,46 g 1-Benzhydrylpiperazin (gelöst in 10 ml wäßrigem Dimethylformamid (1:1)) analog Beispiel 16.
Amorphes Pulver.
Fp. 125 - 1350C 20 ~ 11,80 (c = 1 in Methanol) Ausbeute: 2,8 g (81 % der Theorie) C35H41N504 (595,75) ber.: C 70,56 % H 6,94 % N 11,76 % gef.: 70,66 % 6,91 % 11,75 % Beispiel 22 BOC-Trp-D ,L-Als-O-Me 24,32 g BOC-Trp-OH, 8,94 ml N-Methylmorpholin und 1,2 ml Chlorameisensäureisobutylester werden in 210 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und auf -150C gekühlt, dann mit einer auf -150C gekühlten Lösung aus 18,5 g D,L-H-Als-O-Me und 10,1 g Triethylamin in 40 ml Tetrahydrofuran vereinigt. Nach 1-stUndigem Rühren, zuletzt bei Zimmertemperatur, wird das Lösungsmittel abgedampft.
der Rückstand in Eisessig aufgenommen, mit NaCl-gesättigter 5 %iger Zitronensäurelösung und KHC03-Lösung ausgewaschen, anschließend mit gesättigter NaCl-Lösung neutral gewaschen und eingeengt. Nach Aufnahme des Rückstandes in wenig Ethylacetat, fällt bei Zugabe von Petrolether das ölige Produkt aus.
Ausbeute: 31,57 g (91 % der Theorie an Rohprodukt) [α]D20 -8,0% (c = 0,5 in Methanol) C22H29N306 (431,49) ber.: C 61,24 % H 6,77 96 N 9,74 % gef.: 61,06 % 6,63 % 9,59 %

Claims

patentansprüche 1; Arzneimittel mit antiphlogistischer Wirkung enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I R¹-Trp(X)-Y-R² I in welcher R1 für ein Wasserstoffatom, für eine niedere Alkanoylgruppe mit 1 - 4 C-Atomen, eine Aralkanoylgruppe mit bis zu 10 C-Atomen, eine Aroyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, 1,7,7-Trimethylbicyclo[2,2,1]-heptan-2-yloxycarbonyl- oder eine 2-Nitrophenylthio-Gruppe steht, Trp für eine Tryptophanylgruppe steht, (X) für ein Wasserstoffatom am Indolstickstoff der Tryptophanylgruppe oder für eine Formylgruppe am Indolstickstoff steht, Y für eine Glycyl-, AminoAvulinoyl-, Leucyl-, Valinly-, Alanyl-, Sarkosyl- oder eine Azaglycyl-Gruppe steht und R2 für eine niedere Alkoxy-, Hydroxy-, Amino-, niedere Alkylamino-, niedere Dialkylamino-, -Glucosamino-, Pyridylamino- oder Piperazino-Gruppe steht, sowie ihre gegebenenfalls mit Säuren oder Basen gebildeten physiologisch verträglichen Salze.
2. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 bei der Bekämpfung von entzündungsbedingten Krankheiten.
3. Verwendung gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel I verwendet, in welcher R1 für tert.-Butoxycarbonyl steht.
4. Verwendung gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel I verwendet, in welcher Y für eine Glycyl- oder Aminolävulinoylgruppe steht.
5. Verwendung gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel I verwendet, in welcher R2 für eine Alkoxygruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen steht.
6. Verfahren zur Herstellung von antiphlogistisch wirksamen Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen in eine geeignete Applikationsform überführt.
7. Antiphlogistisch wirksame Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß Formel I.
8. Antiphlogistisch wirksames Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß Beispiel 3 und Beispiel 22.
9) Verbindungen der allgemeinen Formel (I) die auf Seite 12 genannt sind.
10) Verfahren zur Behandlung von Entzündungen, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (I) Menschen oder Tieren im Bedarfsfalle appliziert.