DE1926359A1 - oxylkansaeuren - Google Patents

Description

T 46 662

AZIENDE -CHIMICHE RIIHTITB AN&ELIIII FRANCISCO A.C.R.A.I¹. S.p.A.

Via Amelia 70, Rom, Italien

(Indazol-3-yl)-oxyalkansäuren

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen mit pharmakologisch wertvollen Eigenschaften. Im einzelnen betrifft die vorliegende Erfindung (Indazol-3-yl)-oxyalkansäuren und nicht- toxische Salze davon, die solche pharmakologischen Eigenschaften besitzen.

In den vergangenen Jahren sind eine Vielzahl von Steroiden gefunden worden, die nützlich als entzündungshemmende Mittel sind. Diese Verbindungen besitzen jedoch auch unerwünschte Nebenwirkungen. Es besteht deshalb ein Bedürfnis nach entzündungshemmenden Mitteln, die nicht steroid sind. Die vorliegende Erfindung betrifft derartige Mittel.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind kosmetische Präparate die gemäß der Erfindung dadurch gekennzeichnet sind, daß sie (lndazol-3-yl)-oxyalkansäuren der allgemeinen Formel

C-O(CH₂)_ησ00Η R

worin X für Wasserstoff, Cl, OCH,, Nögi/öcHta" NHCOCH, steht, R Wasserstoff, Phenyl, Benzyl oder durch Methyl, Methoxyl, Halogen, Trifluormethyl und/oder Dimethylsulfamido substi-

tuiertes Phenyl, Benzyl bedeutet und η für 1 oder 2 steht oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze enthalten. Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie pharmazeutische und kosmetische Präparate, die diese Verbindungen enthalten.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können aus den entsprechenden 3-Oxy-indazolen dadurch hergestellt werden, daß ein Alkali- oder Erdalkalisalz dieser 3-Oxy-indazole der allgemeinen Formel II mit einer Halogen verbindung der allgemeinen Formel III gemäß dem folgenden Reaktionsschema umgesetzt wird:

+ Haiog -

(H)

(in)

(IV)

a a Journal of Medicinal Chemistry 9, 38 (1966).

In diesem Reakti ons schema haben X, H und η die gleichen Befeutungen wie bei Formel I. Me bedeutet ein Alkalimetall, R¹ steht für eine Carboxyl-, Carbäthoxy-, Nitril- oder Carboxyamid· Gruppe und Halog bedeutet ein Halogen (vorzugsweise Chlor oder Brom). Die Reaktion wird geeigneterweise in wäßriger lösung bei erhöhter Temperatur («i.B. 80 - 100° C) während eines Zeitraumes

von 30 - 90 Minuten durchgeführt.

-3-

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Wenn. R^f für eine andere Gruppe als eine Carboxylgruppe steht, wird die im obigen Reaktionsschema dargestellte Reaktion durch, eine Hydrolyse des Esters, Nitrile oder Amids der allgemeinen Formel IV gefolgt. Die Hydrolysebedingungen sind in den nachfolgenden Beispielen 2-4 erläutert. Dementsprechend können konventionelle Hydrolysebedingungen angewandt werden. Beispielsweise kann ein Alkyl-halogen-acetat mit einem Natriumoder Kaliumsalz eines 3-Oxy-indazoles unter Bildung des entsprechenden Indazol-3-oxyessigsäureesters umgesetzt werden. Der Ester wird durch Destillation gereinigt und anschließend zur entsprechenden Säure hydrolysiert. In ähnlicher Weise kann OhI or acetonitril mit einem Natrium- oder Kaliumsalz eines 3-Oxy-indazole umgesetzt und das erhaltene Nitril dann hydrolysiert werden.

Im speziellen Pail von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin η für die Zahl 2 steht, können die Verbindungen dadurch hergestellt werden, daß Alkalisalze der allgemeinen Formel II mit Propiolac^ton in wäßrigem Medium bei 50-100° G umgesetzt werden. Typische Bedingungen für diese Umsetzung sind im Beispiel 5 beispielsweise angegeben.

Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R nicht für eine Phenylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe steht, sind auch aus den entsprechenden (Ihdazol-3-yl)-oxyalkanderivaten, die in der 1-Position keinen Substituenten tragen, durch Umsetzung in alkalischem wäßrigem Medium mit Benzylhalogeniden erhältlich, die gegebenenfalls wie oben angegeben substituiert sein können. Beispielsweise kann die Säure in Wasser mit einem Grammäquivalent des Benzylhalogenides und 2.5 G-rammäquivalenten Alkali wie NaOH bei erhöhter Temperatur (50° 0) für einen Zeitraum von mehreren Stunden (2-3) umgesetzt werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen X eine Nitrogruppe bedeutet, können durch Nitrierung der entsprechenden

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Verbindungen erhalten werden, in denen X ein Wasserstoffatom bedeutet. Bei dieser Nitrierung tritt die Nitrogruppe in die 5-Position des Indazolringes ein. Die Nitrogruppe kann zu einer Aminogruppe reduziert werden, indem geeignete Reduktionsbedingungen für hetero cyclische Verbindungen angewandt werden. Die Bedingungen der Nitrierung und Reduktion sind in den Beispielen 6 und 7 erläutert.

Unter Bezugnahme auf das oben dargestellte Reaktionsschema werden Halogenverbindungen der Formel III, worin R' eine Carboxylgruppe bedeutet, mit den Alkalimetallsalzen (vorzugsweise dem Natriumsalζ) von 5-Oxyindazolen in wäßriger Lösung umgesetzt, und zwar bei einer Temperatur und für einen Zeitraum, die von den Reaktionskomponenten abhängen und im allgemeinen zwischen 20 und 80° C bzw. 1-5 Stunden liegen. Ein anderes geeignetes Verfahren ist die Umsetzung von Alkalimetallsalzen von 3-Oxyindazolen mit einem Natriumsalz einer Chloralkansäure in Toluol oder Xylol-Suspension beim Siedepunkt für einen Zeitraum von 1-5 Stunden. Wenn R¹ eine Carbalkoxy-, Nitril- oder Carboxyamid-Gruppe bedeutet, wird die Reaktion mit einer Verbindung der Formel II in einem inerten Lösungsmittel (z.B. Dioxan) durchgeführt. Die anschließende Hydrolyse zum entsprechenden Carboxyl-Derivat kann unter Anwendung konventioneller Hydrolysebedingungen erreicht werden.

Gemäß den vorstehend erwähnten Reaktionen können zusätzlich zu _ den Verbindungen der Formeln I und IV Verbindungen der Formel V hergestellt werden.

N-CH₂C0OH

(ν)

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worin das Essigsäureradikal (-CHpOOOH) eher an das Stickstoffatom in der 2-Position als an das Sauerstoff gebunden ist.

Durch geeignete Auswahl der Reaktionsbedingungen ist es möglich, Verbindungen der Formeln I oder IY in im wesentlichen reinem Zustand und in Ausbeuten von 80 Gewichtsprozenten zu erhalten. Nicht polare Lösungsmittel begünstigen die Bildung ν·η Verbindungen der Formeln I und IV | polare lösungsmittel begünstigen die Bildung von Verbindungen der Formel V.

Die Verbindungen der Formel I unterscheiden sich von den Verbindungen der Formel II durch die IR»Spektra» Sie zeigen ein intensives Band bei etwa 1550 cm , welches bei den Verbindungen der Formel V fehlt, während sie bei etwa 1630 cm kein Band aufweisen₉ welches das intensivste Band der Spektren der Verbindungen der Formel V ist. Die Schmelzpunkte der Verbindungen der Formel I liegen im allgemeinen tiefer als die Schmelzpunkte der entsprechenden Verbindungen der Formel V.

Die folgenden Verfahren wurden zur pharmakologisahen Untersuchung der Verbindungen gemäß der Erfindung angewandt.

Die akute Toxizität wurde an Mäusen intraperitoneal bestimmt, wobei die innerhalb 5 Tagen nach der Behandlung aufgetretene Sterblichkeit registriert wurde. Dann wurde eine Serie von Untersuchungen hinsichtlich des Verhaltens durchgeführt unter Anwendung der Irvin-Methode (Pharmacological Techniques in Drug Evaluation, Year Book; Medical Publishers, Chicago, 1964» Seiten 36-54). Neurovegetative-Wirkungen wurden "in vitro" untersucht, wobei der Reflex von mit Acetylecholin, Histamin und Dimethylphenylpteraziniumjodid (DMPP) stimulierten von Meerschweinchen isolierten Därmen registriert und "in vivo·* der arterielle Blutdruck und der Reflex zur Adrenalin-Injektion und der Vagus-Stimulation bei der Katze gemessen wurde, die mit Ohloraloa (70 mg/kg i.p·) betäubt worden war. Die analgesische Wirkung wurde dann nach der Methode von Siegmund et al (1957) untersucht. „5_

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Die Anti-Ödem-Wirkung bei der Maus wurde dann nach, der Methode von Winter et al (1962) und die Anti-Granulom-Wirkung nach der Methode von Maier et al (1950) untersucht.

Die Wirkung dieser Derivate auf die Serum-Albumin-Denaturierung, die durch Hitze (Mizushima, Acta Hheum. Scando £₉ JJ₉ 1963; Mizushima und Suzuki, Arch. int. Pharmacodyrio 157_g 115₉ 1965; Del Basso und Silvestrini, Biochim, XT₅ 198s» 1966) erhalten wurde, wurde festgestellt»

Die lokale "entzündungshemmende Wirkung wurde untersucht^ indem die Methode der Anwendung der Produkte auf das G-ranulom (Winter et al, 1962) angewandt wurde und die Produkte in einer 5 folgen Vaselin~Suspension auf die Urtika aufgetragen wurden'^ die durch die Methode von Parrat und West (1958) erhalten worden war ο

Die lokale lolerans wurde "bestimmt entweder durch Anwendung auf das Hautgewebe der Satten oder mittels subkutaner Injektion bei der Satte.

Die Verbindungen der Formel I besitzen eine sehr geringe akute Toxizität, die bei etwa 300 mg/kg i.p. liegt mit Ausnahme der i-o-Chlorbenzylindazol-3-oxyessigsäure, die etwa doppelt so toxisch ist.

Die Effekte auf das Verhalten umfassen die Sedation bei verhältnismäßig hohen Dosen (50 oder 100 mg/kg i.p.); Prostration und Konvulsionen bei sub-toxiechen Dosen. Es wurden keine neurovegetativen Wirkungen beobachtet und zwar weder in diesen Versuchen noch in solchen, die unter Verwendung von isolierten Organen und dem Blutdruck-Heflex bei der Katze durchgeführt wurden.

Gemäß dem Test von Siegmund et al wurde keine analgesische Wirkung beobachtet mit Ausnahme der 1-m-Ohlorbenzylindazol»3-oxyeseigsäure, die bei einer Doeiβ von 10 mg/kg a.c. einen

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bedeutenden Effekt zeigt.

Das Anti-Ödem fehlt. Die Wirkung auf das Granulom ist auch gering oder fehlt.

Auf der anderen Seite besitzen Verbindungen der Formel I eine kontakt-entzündungshemmende Wirkung, die vergleichbar oder höher ist als die Wirkung von Cortison. Tatsächlich verhindern sie nicht nur das Granulom-Waehstum nach direktem Auftrag auf das Baumwollkügeichen ("cotton pellet"), sondern sie vermindern ausgesprochen die fokalen Entzündungsreaktionen, wenn sie als 5 $-ige Salbe aufgetragen werden.

Diese Ergebnisse sind besonders interessant, da, soweit bekannt ist, es das erste Mal ist, daß eine entzündungshemmende lokale Wirkung bei Substanzen beschrieben wurde, die nicht vom Steroid-Typ sind. Eine zur Erzeugung eines Irritations-Phänomens befähigte Konzentration liegt 20-50 mal über der geringste: aktiven Konzentration.

Die lokal-entzündungshemmende Wirkung ist höchstwahrscheinlich in Zusammenhang zu bringen mit der Fähigkeit dieser Substanzen, das Serum-Albumin gegen Hitze-Denaturierung zu schützen. Ea ist jedoch bekannt, daß im Verlauf eines Entzündungsprozesses eine Denaturierung der Proteine vorkommt, die wiederum für die vielen Pheänomena verantwortlich ist, die den Entzündungsprozeß charakterisieren.

Da auf der anderen Seite alle bekannten antirheumatischen Drogen zur Verhinderung der Albumin-Hitzedenaturierung befähigt sind, können die erwähnten Substanzen als geeignet dafür angesehen werden, eine therapeutische Aktivität bei rheumatischen Erkrankungen zu zeigen, bei denen tatsächlich im Blut die Gegenwart von anomalen Proteinen erscheint, analog zu denjenigen, die beim Erhitzen von Albumin "in vitro" gebildet werden.

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Beispiel 1 i-p-Chlorbenzyl-indazol-S-oxy-essigsäure

Bine wäßrige Lösung des Kaliumsalzes von i-p-Chlorbenzyl-3-oxy-indazol wird dadurch hergestellt, daß 25·8 g des Indazols in 200 ml H $-iger KOH-LÖsung gelöst werden. Die wäßrige Lösung wird in einem Wasserbad erhitzt und unter Rühren werden dazu auf einmal 35 g Monobromessigsäure gegeben. Das Rühren und Erhitzen wird fortgesetzt, bis der pH-Wert der Lösung bei etwa 7 liegt, was nach etwa 1/2 Stande der Fall ist. Nach dem Abkühlen wird die Lösung durch Filtration von irgendwelchen möglicherweise vorliegenden geringen ungelösten Rückständen befreit und dann mit verdünnter HCl angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und in einer wäßrigen 10 %-igen Lösung von KpCO* gelöst. Irgendwelche geringe ungelöste Stoffe werden von der erhaltenen Lösung abfiltriert. Diese wird dann wieder mit verdünnter HCl angesäuert Die gebildete 1—p-Chlorbenzyl-indazol-3-oxyessigsäure wird dann in einem geringen Überschuß einer wäßrigen gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat gelöst. Durch Ansäuern wird wieder ausgefällt. Das Produkt wird mit Wasser gewaschen und aus Alkohol bei 95° C kristallisiert. Die Substanz besitzt einen Schmelzpunkt von 117° C. In den Kristallisations-Wässern kommen geringe Mengen der Isomeren i-p-Chlorbenzyl-indazol-3-on-2-eesigsäure vor.

Beispiel 2 1-m-Chlorbenzyl-indazol-3~oxyessigsäure

25.8. g i-m-Chlorbenzyl-3-oxy-indazol werden in einer Natriummethylat-Lösung gelöst, die aus 2.3 g Natrium hergestellt wurde. Durch Entfernen des Lösungsmittels bleibt das Natriumsalz von i-m-Chlorbenzyl-3-oxyindazol zurück. Dieses wird mit 16.7 g Äthylbromacetat vermischt und in 280 ml 1.2-Dimethoxy-, äthati suspendiert. Das erhaltene Reaktion»gemisch wird gerührt und 3 Stunden lang unter Rühren auf 100° C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag abfiltriert, und das erhaltene Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockene

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eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther wieder aufgenommen und zuerst mit sehr verdünnter wäßriger STaOH-Lösung und dann mit Wasser gründlich gewaschen. Dann wird die Lösung über Ma₂SO^ getrocknet, und dann wird das Lösungsmittel entfernt· Bei Destillation unter vermindertem Druck wird ein Gemisch aus dem stark vorherrschendem 1-m-Ghlorbenzyl=indaaol-3-oxyessig— säureäthylester und dem 1-m~Chlorbenzyl-3^raon-2~essigsäureäthylester siedend bei 218° C/1.5 Torr erhalten»

Analyses für C₁₈H₁₁₇ClF₂O₅

berechnet? C 62»70 H 4.97 M" 8.13 gefunden! 62.80 5«19 8039»

Die Hydrolyse wird dadurch ausgeführt, daß das Ester-Produkt mit zwei Äquivalenten NaOH gelöst in dem 20-fachen Volumen Wasser bezogen auf das Estergewicht behandelt und "bei 90° C gerührt wird, bis eine vollständige Lösung erhalten ist. Nach etwa 1 Stunde ist die Reaktion beendet« Bas Seaktionsgemisch wird abgekühlt und mit verdünnter HGl angesäuert. Ein Niederschlag wird gesammelt. Der Niederschlag wird gereinigt durch Lösen in 10 <$> Na₂COg und anschließende Entfernung einer geringen Menge eines unlöslichen Rückstandes aus der erhaltenen alkanischen Lösung. Beim Ansäuern wird ein Gemisch aus zwei isomeren Säuren erhalten, worin jedoch die 1-m-Chlorbenzylindazol-3-oxyessigsäure vorherrscht. Bei der Reinigung wird die Tatsache ausgenützt, daß die 1-m-Chlorbenzyl-3-on-2-essigsäure eine sehr geringe Löslichkeit in Äthylalkohol besitzt. Deshalb wird durch Behandlung von einem Gewichtsteil des Gemisches mit 5 Volumenteilen Äthylalkohol nur die 1-m-Chlorbenzyl-indazol-3-oxyessigsäure extrahiert, die schließlich aus Hexan umkrietalliaiert wird. Sie besitzt einen Schmelzpunkt von 109° C.

Beispiel 3 1-Benzyl-indazol-3~oxyessigsäure

11g des Natriumsalzes von i-Benzyl-3-oxy-inäaiol werden in 70 ml absolutem Äthanol durch Erhitzen der erhaltenen Lösung -9-

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auf den Siedepunkt und Rühren gelöst« 3o5 g Ghloracetonitril gelöst in 5 ml absolutem Alkohol werden äann innerhalb 2-3 Minuten zugegeben. Nach 10 Minuten wird ein weiterer Anteil von 1.7 g Chloracetonitril zugegeben« Die Reaktion wird schließlich durch zusätzliches 45 minutenlangem Erhitzen auf den Siedepunkt zum Ende gebracht» Bas Reakti ons gemisch wird auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen« Bann wird filtrierte Die alkoholische lösung wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Bückstand wird dann wieder mit Äther aufgenommen* und die ltherlösung wird nacheinander mit verdünnter HCl, mit Wasser., mit MaOH und mit Wasser ge= waschen» Die lösung wird über Ia₀SO, getrocknet» und das lö-

e. 4

sungsmittel wird dann entfernt» Der Rückstand besteht aus (1-Benzyl-indazol-3)-oxyacetonitrilp das aus Methanol kristallisiert wird» Es besitzt den Schmelzpunkt .von 95° C₀

Analyse:	für	C1	611I3 1V	D	H	4.	98	I	15o	96
berechnet	% C	72	.98		5o	25		16.	03
gefunden»		73	»21

1 g (1-Benzyl-indazol-3)-oxyaeet©Hxtril warden pulverisiert und dann unter Rühren zu 5 ml konzentrierter HCl gegeben« Beim Erhitzen auf einem siedenden Wasserbad für einen Zeitraum von 2-3 Minuten schmilzt das Nitril-Produkt und verfestigt sich bald darauf. Der Niederschlag wird abgekühlt, dann filtriert und gut mit Wasser in einem Mörser gewaschen, lach lösen in 10 # ITa₂CO, wird wiederum mit verdünnter HCl ausgefällt. Nach Kristallisation aus Äthanol wird die 1—Benzyl-indazol-3-oxy— essigsäure erhalten. Sie hat einen Schmelzpunkt von 160° C.

Beispiel 4 (1-Benzyl-indazol-3-yl)-oxyessigsäure

a) 246 g des Natriumaalsee von 1-Benzjl~3~oxy-indazol und 131 S Chloracetamid werden in 1 liter Dioxan suspendiert und die erhaltene Suspension wird 2 Stunden lang am Rückfluß erhitzt·

Das Lösungsmittel (Dioxan) wird unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wird aus Alkohol kristallisiert. So wird (1-Benzyl-indazol-3-yl)-oxyessigsäureamid erhalten. Es hat einen Schmelzpunkt von 135-7° C.

b) 155 g des Amides werden 2 Stunden lang mit einem Gemisch aus 300 ml Dioxan und 300 ml konzentrierter Salzsäure am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen werden 3 Liter Wasser zugegeben. Es fällt ein Öl aus, das sich sofort verfestigt. Es wird aus Aceton umkristallisiert, nachdem eine geringe Menge ungelöstes 1-Benzyl-3-oxy-indazol abfiltriert worden war. Das Produkt ist (1-Benzylindazol-3-yl)-oxyessigsäure, die bei 160° C schmilzt.

Beispiel 5

Q- (1-Benzyl-indaz ol-3—yl)-oxypropionsäure

25 g des Natriumsalzes von 1-Benzyl-3-oxy-indazol werden in einer Lösung von 3 g HaOH in 75 ml Wasser gelöst. Die erhaltene Lösung wird auf 65-70° C erhitzt, und 11.7 g Proptolac ton werden unter Rühren langsam dazugegeben. Uach Beendigung der Zugabe wird die Losung weitere 15 Minuten lang erhitzt, auf Zimmertemperatur abgekühlt, angesäuert und mit Äther extrahiert. Aus der ätherischen Lösung fällt eine geringe Menge nicht umgesetztes 1-Benzyl-3-oxy-indazol aus. Das Produkt ist ß-(1-Benzyl-Ändazol-3-yl)-oxypropionsäure. Dieses wird abfiltriert und mit 5 $-iger Bicarbonatlösung extrahiert und dann Wieder durch Ansäuern mit HCl ausgefällt. Es wird aus Benzol umkristallisiert. 15 g der Säure werden so erhalten. Sie hat einen Schmelzpunkt von 135° C.

Beispiel 6 (1-Benzyl-5-nitro-indazol-3-yl)-oxyesBigBäurc

20 g (1-Benzyl-indazol-3-yl)-oxyessigsäure werden in 200 ml EsBigsäureanhydrid suspendiert. Die Suspension wird auf 0° C abgekühlt, und 3·5 ml HNO* (d ■ 1.52) werden langsam dazutropfen gelassen. Dann wird für weitere 3 Stunden gerührt, und

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zwar um das Auflösen sowie das anschließende Ausfällen des erhaltenen ITi t ro derivat es zu vervollständigen. Es wird filtriert mit Wasser gewaschen und aus Benzol kristallisiert. Das Pro-" dukt hat einen Schmelzpunkt von 155° C.

Beispiel 7

(5-Acetamino-1-benzyl~indazol~3-yl)-oxyessigsäure

a) Zu einer in einem Wasserbad auf 80° 0 erwärmten und gerührten Lösung von 30 g SnCl₂»HpO in 30 ml konzentrierter HCl werden in Portionen 14 g (1-Benzyl-5-nitro-indazol-3-yl)-oxyessigsäure gegeben. So geht die Oxyessigsäure in Lösung, um dann teilweise unlöslich zu werden. Nach Beendigung der Zugabe wird die gewünschte Reduktionsreaktion durch 15 minutenlanges Erhitzen auf 80° C zu Ende geführt. Dann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, und ein Niederschlag, der sich dabei bildet, wird abgetrennt. Durch Kristallisation dieses Niederschlages aus einem Alkohol-Äther-Gemisch wird das (5-Amino-1-benzyl-indazol-3-yl)-oxyessigsäurehydrochlorid erhalten.

Die Salzsäure-Mutterlaugen werden mit Wasser verdünnt und auf pH 8 eingestellt. Ein Niederschlag eines anorganischen Salzes wird abgeschieden, wenn die alkalische Lösung mit Essigsäure auf pH 6 neutralisiert wird. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, gewaschen und aus Dioxan-Methanol (1:1) kristallisiert. Dieses Produkt ist (5~Amino-1-benzyl-indazol-3-yl)-oxyessigeäure, das bei 217° G (Zersetzung) schmilzt.

b) 6 g (5-Amino-1-benzyl-indazol-3-yl)-oxyeesig8äure in 24 ml Essigsäureanhydrid werden 15 Minuten lang auf 110° C erhitzt. Das erhaltene Gemisch wird in 100 ml HpO gegossen, und die so erhaltene Lösung wird mit wäßrigem Na₂CO, langsam alkalisch gemacht. Die alkalische Lösung wird mit Aktivkohle geklärt, dann filtriert und mit verdünnter HCl angesäuert. Der Niederschlag, der sich bildet, wird abfiltriert, mit H₂O neutral gewaschen und aus Äthanol kristallisiert.

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Das so erhaltene Produkt ist die ( 5-Acetamino-i-benzylindazol-3-yl)-oxyessigsäure, die "bei 238° C schmilzt.

Beispiel 8

/T-(2,6-Dimethyl-3-dimethylsulfamoyl)-phenyl-indazol-3-ylj-

oxyessigsäure

6 g N-(2, 6-Dimethyl-3--dimethylsulf amoyl)-phenyl-anthranilsäure werden in 42 ml Essigsäure gelöst. Dann v/erden β g EaIO₂ zugegeben. Die erhaltene Lösung wird über lacht stehengelassen. Sie wird in Wasser eingegossen und digerieren gelassen, Ms der sich bildende Niederschlag eine feste Erscheinungsform annimmt. Er wird abf iltriert, mit Wasser und dann \fiederholt mit Benzol gewaschen. Die so erhaltene N~(2₅6-Dimethyl«>3-dimethylsulfamoyl)-phenyl»N-nitroso~anthranilsäure hat einen Schmelzpunkt von 139° C (Zersetzung)»

5o7 g Zinkpulver werden in 22 ml Wasser suspendiert. Während die Temperatur zwischen 10 und 20° C gehalten wird, wird unter Sühren eine Lösung von 10 g des Nitroso-Derivates in 100 ml Essigsäure langsam zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird die so erhaltene lösung etwa weitere 2 Stunden gerührt, dann 10 Minuten auf 80° C erhitzt und in 150 ml Wasser eingegossen. Der pH-Wert der Lösung wird mit festem Natriumcarbonat auf

6 gebracht, und der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert· Das 1-(2,6-Dimethyl-3-dimethylsulfamoyl)-phenyl-3-oxy-indazöl wird aus Alkohol kristallisiert. Es schmilzt bei 182° 0.

Das Oxy-indazol wird in das Natriumsalz mit der berechneten Menge Natriummethylat übergeführt. Ein Äquivalent dieses Salzes, 1.1 Äquivalente trockenes Natriumchloracetat und 11 !Teile Xylol werden 4-5 Stunden lang auf den Siedepunkt erhitzt. Das erhaltene Gemisch wird abgekühlt und mit 1 # NaOH extrahiert. Es wird mit Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Aus der ätherischen Lösung wird /T-(2,6-Dimethyl-3-diatttoyleulfamoyl)-phenyl-indazol-3-yl7-oxy®ssigsäure mit

7 tigern Natriumbicarbonat extrahiert. Duron Ansäuern des er«? -13»

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haltenen Bicarbonat-Extraktes fällt die im wesentlichen reine Substanz aus und kann aus Ligroin kristallisiert werden. Sie hat einen Schmelzpunkt von 120-1° C.

Beispiel 9

Eine gewisse Menge der gemäß Beispiel 3 hergestellten Säure wird in wäßrigem Natriumhydroxid enthaltend eine stöchiome™ trische Menge Natrium gelöst. Die erhaltene Lösung wird unter Vakuum zur Trockene eingedampft» Dae so erhaltene Natriumsalz zersetzt sich langsam statt einen seharfsn Schmelzpunkt zu besitzen.

Beispiel 10 Zinksalz

Zu einer wäßrigen gesättigten Lösung des Natriumsalzes von i-Benzyl-indazol-3-yl-oxyessigsäure (gemäß Beispiel 9 hergestellt) wird eine äquimolare Menge von Zinkchlorid gelöst in Wasser zugegeben. Es wird ein reichlicher farbloser Niederschlag gebildet, der durch Filtration isoliert v/ird. Der Niederschlag wird dann in Aceton gelöst und wieder mit Wasser gefällt.

Das trockene Salz hat einen Schmelzpunkt von 110 C, und seine Analyse entspricht der Formel (C₁6^H13^N2°3^2 ^Zn*

Unter Anwendung des gleichen Verfahren· werden^die folgenden SaI ze Ebenfalls)? aus der in Beispiel 3 beschriebenen Säure hergestellt t

Pb (C₁₆H₁₃N₂O₃)₂ F. 170-173°

Al (O₁₆H₁₃N₂O₃J₃ F. 160°

Cd (⁰I₆H₁5IT₂O₃)₂ F. 135-HO⁰

Ca (O₁₆H₁₃N₂O₃)₂ F. 126-130°

Sn (C₁5H₁3N₂O₃)₂ F. 80-90°

Ag (Ci₆H₁₃N₂O₃) F. 207°

009821/1950 " ~~~

Bi (C₁₆H₁₅li₂O₃)₅, F. 156°

Beispiel 11

Gemäß dem in Beispiel 9 "beschriebenen Verfahren, wobei jedoch das wäßrige Natriumhydroxid durch Ammoniumhydroxid oder ein organisches Amin ersetzt wird, werden die folgenden Salze aus der in Beispiel 3 beschriebenen Säure erhalten:

Ammoniumsalz, NH₄^C₁₆H₁₅N₂O₅, F. 155°» N-Hydroxyäthylmorpholinsalz, C₆H₁₅NO₂O₁₆H₁₄N₂O₅, F. 95-97°;

_15216142 Piperazinsalz, C₄H₁₀N₂*(C₁₆H₁₄N₂O₅), F. 175°; Triäthanolaminsalz, C₆H₁₅NO₅-C₁₆H₁₄N₂O₅, F. 87-89⁰J Äthylendiaminsals, C₂HgN₂ ⁴C₁₆H₁ XO, ·H₂Oj Morpholinsalz, C₄H₉NO-C₁₆H₁₄N₂O₅, F. 137°J Diäthanoläminsalz, C₄H₁₁NO₂^C₁₆H₁₄N₂O₅, F. 99⁰J Die folgenden Salze werden aus der in Beispiel 2 beschriebenen Säure erhalten:

Diisopropylaminsalz, C₆H₁₅N-C₁₆H₁₅ClN₂O₅, F. 109°| Diäthanoläminsalz, C₄H₁₁NO₂-C₁₆H₁₅ClN₂O₅, F. 106°.

Gemäß den oben besthriebenen Verfahren sind die folgenden Verbindungen hergestellt worden:

-(2,6-Dimethylphenyl)-indazol-3-yl7-oxyessigsäure F. 130° -(2,3-Dimethylphenyl)-indazol-3-yl7-oxyessigsaure F. 142° i-Phenyl-indazol-3-oxyessigsaure F. 164°

1-_m-Chlorphenyl-indazol-3-oxyessigsäure F. 148°

(das neue Zwischenprodukt i-m-Chlorphenyl-3-oxy-indazol hat den Schmelzpunkt F* 240°)

ß-(1-Phenyl-indazol-3-yl)-oxypropionsäure F. 131

ß-(lndazol-3-yl)-oxypropionsäure F. 179°

ß-(1-p-Fluorphenyl-indazol-3-yl)-oxyprOpionsäure ___-' F. 150-2° (das neue Zwischenprodukt 1-p-Fluorphenyl-3-oxyindazol hat den Schmelzpunkt F. 250°)
i-O-Chlorbenzyl-indazol^-oxyessigsäure F. 156°

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-X-

F. 133°

ß-(1-m-Bromphenyl-indazol-3-yl)-oxypropionsäure F. 89° (das neue Zwischenprodukt 1-m-Bromphenyl-3-oxyindazol hat den Schmelzpunkt F. 242°)

ß-(5-Methoxy-indazol-3-yl)-oxypropionsäure F. 184°

(1-m-Trif luormethyl phenyl-indazol**3-yl )-oxyessigsäure

F. 157°

(das neue Zwischenprodukt 1-m-Chlorphenyl-3-oxy-indazol hat den Schmelzpunkt F. 203° C)

(5-Chlor-1-benzyl-indazol-3-yl)-oxyessigsäure F. 158°

ß-/T-(2,6-Dimethyl)-phenyl-indazol-3-yl7-oxypropionsäure

(5-Amino-1-benzyl-indazol-3-yl)-oxyessigsäurehydrochlorid F. 230°

1-Benzyl-6-chlor-indazol-3-oxyessigsäure - F. 157° C.

Die vorliegende Erfindung wird weiter erläutert anhand der in den folgenden Beispielen beschriebenen Zubereitungen einschließlich Salben und Lotionen.

Beispiel 12

Eine Salbe, die 1 bis 3 # i-Benzyl-indazol-3-yl-oxyessigsäure in 100 ml eines Trägers enthält, wird wie folgt zubereitet:

Vaseline
Paraffinöl
Cetylalkohol
Stearylalkohol
White Wachs
Sorbitsesquiojeat
Methyl-p-oxybenζoat
Propyl-p-oxybenzoat
Wasser bis auf

40	g
20	g
2.5	g
2.5	g
"5	g
10	g
0.18	g
0.02	g
100	g

-16-

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	Beispiel 13	L 1	1926359	4	g	-17-·
- tff - ■			β	g
			g
	-Benzyl-		g
Eine Salbe, die 1 bis 3 $ des Hatriumsalzes ror	frägers enthält, wird		g
indazol-3-yl—oxyessigsäure in 100 ml eines		13	g
wie folgt zubereitets	4o		g.
Polyoxyäthylensorbitmonost earat	0.	18	g
Polyoxyäthylenmono st earat	9	02	g
Stearinsäure	10		g ο
Paraffinöl	2
Isopropylmyristat	4o
Cetylstearylalkohol	6
Glycerin	Oo		g
Mipagine (Methyl-p-osybenzoat)	Oo	9	g
lipasol (Propyl^f-oxybenzoat)	100	5	g
Wasser bis.auf			g
Beispiel 14			g
line Lotion wird wie folgt zubereitets			g
latriumsalz von I^Benzyl-indazol«	1	18	g
3-yl-osyesBigaäure	1o	02	-g
Getylalkohol	2o		g ·
Paraffinöl	1
Uatriumlaurylgulfοnat	5
Fluid Silicone 200/350 MS	5
Glycerin	0.		g
Uipagine	0.	5	g
Kipasol	100		S
Wasser bis auf			S
Beispiel 15		5	g
Eine Salbe wird wie folgt zubereitet!
1~Benzyl-indazol-3-yl-oxyessig-	3
säure	0.
Neomycinsulfat	40
Vaseline	20
Paraffinöl	2o
öetylalkoliol

009821/1950

-rf-

Stearylalkohol 2.5 g

White Wachs 5 g

Sorbitsesquioleat 10 g

Methyl-p-oxybenzoat 0.18 g

Propyl-p-oxybenzoat Oo02 g

Wasser Ms auf 100 g .

Die Verbindungen gemäfl der Torliegenden Erfindung können als Wirkstoffe in pharmakologischen Zubereitungen und in Präparaten zur Körper- und Schönheitspflege einschließlich Schönheitscremen, Schönheita-Lotionen, Sonnsabranä-Ijotionen und Shampoos „ Zahnpasten und Mundwässern verwendet-werden_o

Die vorliegende Erfindung umfaßt sämtlich© Ssu.se ©inschließ= lieh Säur ©additions- und Metallsalgen d©r (Xndazol-3°yl)~O3£y~ alkansäuren» Die allgemein bekannten Yerfslirsn zur Herstellung der Salze sind hier anwendbar ■ und aahani &qs obigen Beispiele erläutert» Solche Salze können mit pfcax-aaseutisch annehmbaren und pharmazeutisch nicht annehmbar en Säuren _P Metallen und or=, ganischen Basen hergestellt werden» Als ^pharmazeutisch annehmbare" sind solche salzformenden Säuren, Metalle und Basen gemeint, die die iDoxizität der genannten OxyaHcaasäuren nicht wesentlich erhöhen.

Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze umfassen auch Salze von Mineralsäuren wie Salzsäure, Jodwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Metaphosphorsäure, Salpetersäure und Schwefelsäure sowie die Salze mit organischen Säuren wie Wein-, Zitronen-, Äpfel-, Benzoe-, Glycol-, Glueon-, Bernstein- und Arylsulfon- z.B. p-Toluolsulfonsäure. Die pharmazeutisch nicht annehmbaren Säureadditionssalze sind, wenn aie auch für eine Therapie nicht nützlich sind» wertvoll sur Isolierung und Reinigung der neuen Oxjalkaaaäuren. Außerdem sind sie nützlich zur Heretellung von pharmazeutisch annehmbaren Salzen. Von dieser Gruppe «ei@n als üblich® Salze diejenigen genannt, die mit Fluorwaeeeretoffsäure und Perehlor« ■äure gebildet werden. Die Säureealzs bilden eich, wenn I für

-18-

009821 / 1980

steht.

Wenn auch alle Metallsalze der oben beschriebenen neuen Säuren hergestellt werden können und für verschiedene Zwecke nützlich sind, sind die pharmazeutisch annehmbaren Salze doch besonders wertvoll, und zwar wegen ihrer Nützlichkeit bei der therapeutischen Verwendung. Die pharmazeutisch annehmbaren Metalle sind beispielsweise Natrium, Kalium und Erdalkalimetalle mit einer Ordnungszahl bis 20, d.h. Magnesium und Calcium, sowie weiterhin Aluminium, Zink, Eisen, Mangan und Cadmium.

Beispiele für pharmazeutisch nicht annehmbare Metallsalze sind insbesondere die lithiumsalze sowie die Salze mit Erdalkalimetallen mit einer Ordnungszahl über 20, d.h. Barium und Strontium. Diese sind nützlich zur Isolierung und Reinigung der Oxyalkansäuren.

Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Salze von organischen Aminen und den Oxyalkansäuren sind die Morpholinsalze. Beispiele für pharmazeutisch nicht annehmbare Salze sind die o-, m- und p-Toluidin-Salze, die zur Isolierung und Reinigung der Verbindungen verwendet werden können.

Die folgenden zusätzlichen Beispiele sind solche betreffend Präparate, die nicht pharmazeutischen Zwecken dienen:

Beispiel 16

Hand ereme (O/W-Typ)	Lanolinalkohole	4	g
100 g enthalten:	Acetyliertes Lanolin	2	g
Stearin	6	g
Selbstemulgierendes Glycerin-
monostearat	12	g
Flüssiges Paraffin	2	S
Nipagine	0.18	e
Nipaeol	0.02	g

009821 / 1 950

Triäthanolamin	1	g	Beispiel 17	Acetylierte Lanolinalkohole	10	Beispiel 18	1.90 g	g
1-Benzyl-indazol-3—yl-oxy-			Schönheits-Creme (o/W-Typ)	Diäthylenglycolmonostearat	2	Haar-Lotion (O/W-Emulsion)	2.50 g	g
essigsäure	1	g	100 g enthalten:	Acetyliertes Lanolin	2	100 ml enthalten:		g
Parfüm	q.s.		Stearinsäure	2	Cetylalkohol		g
Wasser	72.80	g	Cetylalkohol	2.50	Paraffinöl	5 g	g
pH =» 7·2 - Weiche weiße Creme,	die leicht von	Nipagine	0.18	Fluid silicone ( Dimethyl ρ ο Iy-.		g
den Händen absorbiert wird.	Nipasol	0.02	siloxan) Viskosität 200/300		g
Triäthanolamin	1	centistokes		g
1-Benzyl-indaz ol-3-yl-oxy-
essigsäure	1			g
Parfüm	q.. s.
Wasser	79.30		g
	pH β 7.2 - Elfenbein-weiße weiche und		erweichen·
	de Creme.
-20-

009821/1950

1926359

Natriumsalz von 1-Benzyl-indazol-

Beispiel 19

Dehymuls K (Aliphatische

1 S

25 g

Natriumsalz von 1-Benzyl-indazöl-

1 g

Beispiel 20

5 g

Wasserlösliche Sonnenbrand-

2 g -21-

Natriumlauryl sulfat

1 g

3-yl-oxyessigsäure

Baby-Creme (W/O-Typ)

100 ml

10 g

3-yl-oxyessigsäure

47.80 g

Sonnenbrand-Lotion

20 g

Pilter-Substanz

Glycerin

5 g

Wasser bis auf

100 g enthalten?

q.« s.

5 g

Wasser

pH = 7.9 - Weiße Masse von salbenähnlicher

100 ml enthalten«

2 g

ÜTipagine

0.18 g

Parfüm

Milch, geeignet für

1 g

Konsistenz.

Glycerin

Nipasol

0.02 g

pH a 7«5 - Flüssige weiße

10 g

95° Alkohol

das Haar.

0.18 g

Dihydroxyaceton

0.02 g

gemischte

Ester von hohem Molekulargewicht,

W/O~Typ Emulgator-Basis)

Cetiol (Decyloleat)

Paraffinöl

Wi smuthsubni trat

Zinkoxid

Nipagine

Eipasol

009821/1950

U

■

0

ÜTatriumsalz von 1-Benzyl-indazol-

1

Beispiel 21

Sorbitmonostearat

0.

Natriumsalz von 1-Benzyl-indazöl-

Beispiel 22

Extrakt N 40 Texapon (Lösung

t

.18

>359

mmOOmm

0

3-yl-oxyessigsäure

100

Sonnenbrand-Creme (O/W-T.vp)

Polyoxyäthylensorbitmonostearat

4.

3-yl-oxyessigsäure

Shampoo

von 27-28 j£ Lauryläthernatrium-

CVJ

.02

Nipagine

Wasser bis auf

q.. s.

100 g enthalten:

Cetylstearylalkohol

5

Dihydroxyaeeton

100 g enthalten:

eulfat)

CVI

g

Mpasol

Parfüm für Sonnenbrand-Lotion

pH » 7 - Klare Lösung, schwach-gelb»

Cetylalkohol

5

Sonnenbrand-Filtersubstanz

Oieinsäurediäthanolamid

100

g

Flüssiges Paraffin

10

Wasser bis auf

Undecyleniäuremonoäthanolamid

q.. s.

Isopropylmyristat

CVJ

Parfüm für Sonnenbrandcreme

g

Glycerin

6

pH * 6.9 - Weiße Creme.

- -

ml

Nipagine

0.

Nipasol

0.

6

50

4

5

S

CVJ

g

g

S

S

18

g

02

g

g

g

g

g

g

g

S

e

e

009821/1950

1926359

Natriumsalz von 1-Benzyl-indazol-

1

Beispiel 25

Natriumlaurylsulfonat

2

g

Natriumsalz von 1-Benzyl-indazol-

Beispiel 24

Eutsnol G (2-Octyldodecanol)

1

g

33

5-yl-öxyessigsäure

100

Zahnpasta

Hatriumcarboxymethylcellulose

1

ml

5-yl-oxyessigsäure

Deodorants (Stift)

Cetylalkohol

100

g

Hexachlorophen

1

Wasser bis auf

q.. s.

100 g enthalten:

Di calciumpho sphat

57.5

g

Wasser bis auf

100 g enthalten:

Glycerin

q.o s.

Isopropylalkohol

2

Parfüm

pH β 6.9 - Viskose klare Flüssigkeit.

nicht komprimiertes Aerosil

2.5

Zahnpasta-Geschmacksstoffe

Stearin

die kein«

g

Zitronensäure

0.10

Glycerin

50

g

pH * 6.9 - Weiche weiße Paste,

Hexachlorophen

g

Saccharinnatrium

g

enthält.

95 9^ Äthylalkohol

Wipagine

5 Luft

Uipasol

5

2

50

g

9.60

g

g

0.20

g

g

40

g

g

g

g

g

0.0025 g

ml

0.18

-25-

0.02

0 0 9 8 2 1/19 5 0

Lösung von 38 # Natriumhydrat 4 g Natriumsalz von 1-Benzyl-indazöl-3-yl-oxyessigsäure 1g

Parfüm q. s.

pH * 7.5 - Klarer oder schwach opaker Stift.

Hinsichtlich einiger der genannten pharmakölogischen Tests wird auf die folgende Literatur verwiesen«

MEIER, R., SGHULER, W. und DESAULLES, P. Experientia (Basel) 6_, 4691 1950;

PARRAT, J. R. und WEST, B. G. - Brit. J. Pharmacol ο 22» 65* 1958;

SIEGMUED, E., GADMUS, R. und LU, G. - Proc. Soc· Exp. Biol.(N.T.) O£, 729, I957;

WINTER, G. A., RISLEY, E. A. und NUSS, G. W..-Proc. Soc. Exp. Biol. (N.Y.), VM, 544, 1962.

Patentansprüche ι

009821 / 1 950

Claims (6)

192Ö359 -X- Patentansprüche;

1. Kosmetische Präparate, dadurch gekennzeichnet, daß sie als entzündungshemmendes Mittel Indazol-3— oxyalkan-säuren der allgemeinen Formel

C-O(CH₂)_nCOOH

worin X für Wasserstoff, Cl, OCH₃, NO₂, NH₂ öder EHCOCEz steht, B. Wasserstoff, Phenyl, Benzyl oder durch Methyl, Methoxyl, Halogen, Trifluormethyl und/

oder oder Dirnethylsulfamido substituiertes Phenyl/ Benzyl

bedeutet und η für 1 oder 2 steht, oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze enthalten.

2. Kosmetische Präparate gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Salze Metallsalze sind.

5· Kosmetische Präparate gemäß Ansprüchen 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie das Natriumsalζ von 1-Benzyl-indazol-3-yl-oxyessigsäure enthalten.

4. Kosmetische Präparate gemäß Ansprüchen 1 bis 3i dadurch gekennzeichnet, daß sie zur Anwendung auf der Oberfläche des menschlichen Körpers vorgesehen sind» vorzugsweise als Oreme·

5. Kosmetisches Präparat gemäß Ansprüchen 1 bis 4» dadurch gekennzeichnet, daß es eine Sonnenbrand-Lotion ist.

6. Kosmetisches Präparat gemäß Ansprüchen 1 bis 4» dadurch gekennzeichnet, daß es ein Shampoo ist.

7· Kosmetisches Präparat gemäß Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Zahnpasta ist.

-25-·

009821/1950

ORlGIiNlAL SMSPECTED

,10. Kosmetisch.es Präparat gemäß Ansprüchen 1 Ms 4, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Mundwasser ist.

Kosmetisches Präparat gemäß Ansprüchen 1 Ms 4, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Deodorant ist.

Kosmetisch.es Präparat gemäß Ansprüchen 1 Ms 4, dadurch, gekennzeichnet, daß es eine Haar-Lotion ist.

ORIGINAL INSPECTED

0098 2 1/1950