DE2727146A1

DE2727146A1 - 2-hydrazino-5-phenyl-1,3,4-thiadiazol- derivate und diese verbindung enthaltende arzneipraeparate

Info

Publication number: DE2727146A1
Application number: DE19772727146
Authority: DE
Inventors: Stephen Turner
Original assignee: Reckitt and Colman Products Ltd
Current assignee: Reckitt Benckiser Healthcare UK Ltd
Priority date: 1976-06-17
Filing date: 1977-06-16
Publication date: 1978-01-05
Also published as: AU2591077A; AU514177B2; NZ184331A; NL7706689A; US4147794A; IE45096L; FR2354767A1; IE45096B1; JPS533531A; ZA773462B; FR2354767B1; GB1578135A; BE855846A

Description

2-Hydrazino-5-phenyl-l,3>4-thiadiazol-Derivate und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate

beanspruchte

Priorität: 17. Juni I976 - Großbritannien - Nr. 25079/76

Die Erfindung betrifft 2-Hydrazino-5-phenyl-l,3,4-thiadiazol-Derivate und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate, die insbesondere zur Behandlung von Störungen des cardiovasculären Systems (Kreislaufstörungen) eingesetzt werden können.

Gegenstand vorliegender Erfindung sind 2-Hydrazino-5-phenyll,3»4-thiadiazol-Derivate der allgemeinen Formel (Ia)

(la)

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in der

R ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe ist*

R ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Acetylgruppe bedeutet,

fr ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt,

Z für ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom oder die Methyloder Methoxygruppe steht und

Y die Methylthiogruppe oder ein Alkylsulfinylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen jeweils in der 2-Stellung ist,

oder deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.

Einen weiteren Gegenstand vorliegender Erfindung bilden Arzneipräparate, enthaltend ein 2-Hydrazino-5-phenyl-l,j5,4-thiadiazol-Derivat der allgemeinen Formel (I)

(D

1 2 ~*>
in der R , R , Br und Z die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen und

Y die Bedeutung von Y' hat oder ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, die Trifluormethyl-, Nitro- oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe oder ein Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder ein Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen Jeweils in der 2-Stellung ist oder, wenn Z ein Wasserstoff atom bedeutet, Y ein Wasserstoff- oder Chloratom oder die Methyl- oder Hydroxylgruppe in der 3- oder 4-Stellung ist,

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2727U6 ί ■ — —

oder deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze, und pharmakologisch verträgliche Trägerstoffe, Verdünnungsmittel und/oder übliche Exzipientien.

Wenn bei den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowohl der Rest Y als auch der Rest Z Methoxygruppen in der 2- und in der 6-Stellung sind, kann in einer Modifikation nach vorliegender Erfindung ein Chloratom in der ^-Stellung stehen.

Bevorzugte Arzneipräparate enthalten eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der

R ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe ist,

R ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe bedeutet,

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2727U6

Ir ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe darstellt,

Y ein Wasserstoff-, Fluor-, Brom- oder Jodatom, die Trifluormethyl- oder Methylthiogruppe oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Alkoxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder ein Alkylsulfinylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen Jeweils in der 2-Stellung ist und

Z für ein Wasserstoffatom steht,

oder deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.

Besonders bevorzugte Arzneipräparate enthalten als Aktivbestandteil eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der die

1 2 "5

Reste R , R , Br und Z Wasserstoffatome sind und Y ein Bromoder Jodatom oder die Methylgruppe jeweils in der 2-Stellung bedeutet.

Andere besonders bevorzugte ArzneiPräparate enthalten als Aktivsubstanz eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der die Reste R , R , Br und Z Wasserstoffatome sind und Y die Trifluormethyl- oder die Methylsulfinylgruppe jeweils in der 2-Stellung bedeuten, oder deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.

Andere bevorzugte Arzneimittel enthalten als Aktivsubstanz eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), nämlich die Verbindungen

2-Hydrazino-5-(2-äthyl-phenyl)-l,j5,4-thiadiazol;

2-Hydrazino-5-(2-tert.-butyl-phenyl)-l,3,4-thiadiazol; 2-(2-Acetylhydrazino)-5-(2-methyl-phenyl)-l,3,4-thiadiazol;

2-Hydrazino-5-(2-n-propoxy-phenyl)-l,3,4-thiadiazolj

2-Hydrazino-5-(2-n-propylsulfinyl-phenyl)-l,j5,4-thiadiazol;

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2727U6 -λ -

2-Hydrazino-*5-(2,>-ditnethyl-phenyl)-l,3,4-thiadiazol; 2-Hydrazino-5-(2,4-dimethyl-phenyl)-l,3,ⁱl·-thiadiazol; 2-Hydrazino-5-(2,5-dimethyl-phenyl)-l,3>4-thiadiazol; 2-Hydrazino-5-(2,6-dimethyl-phenyl)-l,3,4-thiadiazolj 2-Hydrazino-5-(2,6-dimethoxy-phenyl)-l,3,4-thiadiazol;

2-Hydrazino-5-(2,6-dimethoxy-^-chlor-phenyl)-l,3,4-thiadiazol;

2-Hydrazino-5-(2,6-dichlor-phenyl)-l,3i4-thiadiazol oder 2-Hydrazino-5-(2-methyl-4-fluor-phenyl)-l,3,4-thiadiazol

oder deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.

Die Arzneipräparate senken in bemerkenswerter Weise den Blutdruck, wenn sie an Ratten verabreicht werden, deren Blutdruck erhöht worden ist, und sind deshalb zur Behandlung derartiger Erscheinungen beim Menschen wertvoll, für die ein blutdrucksenkendes oder gefäßerweiterndes Arzneimittel gebraucht wird.

Einige der unter die allgemeine Formel (I) fallenden Verbindungen sind bekannt, jedoch ist für diese Verbindungen bisher noch nichts über eine pharmakologische Wirksamkeit berichtet worden. Bei den bekannten Verbindungen ist Y ein Wasserstoff- oder Chlor-

1 2 ~*> atom oder die Methylgruppe, wenn die Reste R , R , Br und Z

Wasserstoffatome sind, oder bei denen Y, Z, R und Br Wasserstoffatome sind, wenn R die Methylgruppe bedeutet.

Einige der unter die allgemeine Formel (I) fallenden Verbindungen sind neue Verbindungen, nämlich solche, bei denen Y ein Alkylsulfinylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Methylthiogruppe jeweils in der 2-Stellung bedeutet. Selbstverständlich bilden diese neuen Verbindungen einen Teil vorliegender Erfin-

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2727Η6

1 2 "3 '

dung, wenn die Reste R , R , Br und Z die vorstehend beschriebenen Bedeutungen besitzen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der die Reste R , R und Br Wasserstoffatome sind, können aus Verbindungen der all gemeinen Formel (II)

N N

(II)

in der Y und Z die vorstehend beschriebenen Bedeutungen besitzen und X ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, durch Umsetzen mit Hydrazinhydrat hergestellt werden.

Jene Verbindungen der allgemeinen Formel (I), bei der R die Methylgruppe ist, können nach analogen Arbeitsweisen unter Verwendung von Methylhydrazin oder nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R die Acetylen gruppe ist, können aus den analogen Verbindungen, wobei R ein Wasserstoffatom ist, durch Behandeln mit Acetylchlorid oder Essigsäureanhydrid, vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, hergestellt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, können aus analogen Verbindungen, wobei R ein Acylrest ist, durch Bilden

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eines Metallsalzes, wie des Natriumsalzes, durch Behandeln mit Natriumäthoxid, Alkylieren der erhaltenen Verbindung unter Verwendung von beispielsweise einem Alkylhalogenid, und durch anschließende Hydrolyse gewonnen werden. Die Alkylverbindungen können auch durch Reduzieren einer Acylverbindung unter Verwendung von beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid hergestellt werden.

1 2

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R , R

und/oder Jr eine andere Bedeutung als Wasserstoffatome haben, können 3urch entsprechendes Kombinieren der vorstehend beschriebenen Verfahren oder durch an sich bekannte Verfahren hergestellt werden.

Die erfindungsgemäßen Arzneipräparate können in einer für orale oder parenterale Verabreichungen geeigneten Form vorliegen. Derartige orale Arzneipräparate liegen beispielsweise in Form von Kapseln, Tabletten, Granulaten oder flüssigen Zubereitungen, wie Elixieren, Sirupen oder Suspensionen, vor.

Tabletten enthalten eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) im Gemisch mit Exzipientien, die zur Herstellung von Tabletten üblich und zweckmäßig sind. Derartige Exzipientien können inerte Verdünnungsmittel, wie Calciumphosphat, mikrokristalline Cellulose, Lactose, Sucrose oder Dextrose, ferner Granulierungs- oder Zerfallhilfsmittel, wie Stärke, des weiteren Bindemittel, wie Stärke, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon oder Akaziengummi, und schließlich Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talkum, sein.

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Arzneipräparate in Form von Kapseln können eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) im Gemisch mit einem inerten festen Verdünnungsmittel, wie CaIciumphosphat, Lactose oder Kaolin, in einer Hartgelatinekapsel enthalten.

Arzneipräparate für eine parenterale Verabreichung können in Form von sterilen injizierbaren Zubereitungen vorliegen, die eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) als Wirkstoff enthalten. Derartige Zubereitungen können Lösungen oder Suspensionen z.B. in Wasser, Kochsalz- oder Traubenzuckerlösung oder in 1,3-Butandiol sein. Aus Gründen der Zweckmäßigkeit und der Dosierungsgenauig- keit werden die Arzneipräparate vorteilhaft in Einzeldosierungs- formen angewendet. Für eine orale Verabreichung enthält eine Ein zeldosierung 1 bis 500 mg, vorzugsweise 25 bis 300 mg, einer Ver bindung der allgemeinen Formel (I). Parenterale Einzeldosierungs- formen enthalten 1 bis 30 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) je ml der Zubereitung.

Die Beispiele erläutern die Erfindung. Beispiel 1

2-Hydrazino-5-(2-methyl-phenyl)-1,3,4-thiadiazol Ein Gemisch von 5,0 g 2-Chlor-5-(2-methyl-phenyl)-l,3,4-thiadiazol und 3 Bl Hydrazinhydrat in 80 ml Äthanol wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels wird Wasser zugegeben und das Gemisch filtriert. Der Rückstand wird In 20 ml heißer 2-n Chlorwasserstoffsäure gelöst, anschließend gekühlt, filtriert und schließlich aus einem Methanol-Äther-Gemisch umkristallisiert. Man erhält 1,62 g (= 47 % der Theorie)

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der gewünschten Verbindung als Hydrochlorid vom Fp. I69 bis 172°C,

Analyse für C₉H₁₀N₄S^Cl C (Ji) H {%) N (£) S (#)

ber.: 44,5 4,5 23,1 13,2 gef.: 44,5 4,7 23,2 13,1

Beispiel 2

2-(2-Acetyl-hydrazino)-5-(2-methyl-phenyl)-l,3,4-thiadiazol Eine Lösung von 1,0 g 2-Hydrazino-5-(2-methyl-phenyl)-l,3,4-thiadiazol-hydrochlorid in einem Gemisch von 0,5 ml Essigsäureanhydrid und 0,5 ml Pyridin wird 30 Minuten unter Stickstoff bei Raumtemperatur gehalten. Dann gießt man die Lösung in 100 ml V/asser und extrahiert dreimal mit Methylenchlorid. Dann dampft man die organische Schicht ein und fraktioniert den Rückstand zweimal an präparativen DUnnschichtchromatographie-Platten aus Siliciumdioxid in den Abmessungen 20 χ 20 χ 0,2 cm und eluiert mit einem Gemisch aus Chloroform und Methanol im Verhältnis 4:1. Nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat erhält man 0,32 g (= 31 % der Theorie) der gewünschten Verbindung vom Fp. I65 bis 166°C.

Analyse	für	C₁₁H₁₂N₄OS:	C	{%)	5	H (*)	N	(*)	S	(*)
		ber.:	52	,8	5	,6	22,	4	12	,8
		gef.:	52	,8	,1	22,	8	13	,2

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2727U6 AS

Beispiel 3 2-(2-Methyl-hydrazlno)-5-(2-methyl-phenyl)-l_J3_J4-thiadiazol

(a) Man fügt 6,30 g 2-(2-Acetyl-hydrazino)-5-(2-methyl-phenyl)-l,3*4-thiadiazol zu einer gerührten Lösung von 0,57 g Natrium in 63 ml Äthanol bei Raumtemperatur. Nach 15 Minuten gibt man 7,10 g Methyljodid hinzu und hält die Lösung 3*5 Stunden bei Raumtemperatur. Dann dampft man das Lösungsmittel unter verminderten Druck ab und chromatographiert den Rückstand an einer Säule mit 315 g Siliciumdioxid unter Verwendung eines Gemisches von Methanol und Chloroform. Schließlich eluiert man mit 5 % Methanol enthaltendem Chloroform. Der Rückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert, und man erhält 4,57 β 2-(2-Acetyl-2-methyl-hydrazino)-5-(2-methylphenyl)-1,3,4-thiadiazol vom Fp. I06 bis 108°C.

(b) 3#50 g des nach Stufe (a) erhaltenen Acetyl-Derivats werden durch 4stündiges Erhitzen unter Rückfluß in 20 ml 50prozentiger Chlorwasserstoffsäure hydrolysiert. Dann kühlt man die Lösung, filtriert sie und kristallisiert die erhaltene Verbindung aus einem Gemisch aus Äthanol und Äther um. Man erhält 2,12 g 2-(2-Methyl-hydrazino)-5-(2-methyl-phenyl)-l,3,4-thiadiazolhydrochlorid vom Pp. 202 bis 204°C.

Beispiele 4 bis 33

In der nachstehenden Tabelle sind die Ausbeuten, Schmelzpunkte, Analysendaten und Summenformeln weiterer Verbindungen beschrieben, die in den Arzneipräparaten vorliegender Erfindung Verwendung finden können.

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Tabelle

Bei spiel	Substi Stellu 2	tuer ng a 3	iten tm B 4	und enzc 5	Aus beute	I74-I76	Anal bere gefu C	yse: chnet ndene H	e und Wert N	e S	Summenformel	SJ
4	Cl				39 %	I58-I6I	36,5 36,5	3,1 3,0	21,3 21,0	12,2 12,1	CgH₇ClN₄S^Cl	<1 Ό „■ι Ti
5	Br				69 %	I57-I59	31,2 31,3	2,6 2,6	18,2 18,2	10,4 10,6	CgH₇BrN₄S.HCl
6	J				40 %	I77-I8O	27,1 27,3	2,3 2,3	15,8 15,8	9,0 8,7	CgH₇JN₄S-HCl
7	CH,0				56 %	I9O-I92	41,8 42,0	4,2 4,2	21,7 22,3	12,4 12,4	C₉H₁₀N₄OS^HCl
8	CH,S0				64 %	23I-232	37,2 36,9	3,8 4,0	19,3 19,5	22,0 21,8	C₉H₁₀N₄OS₂.HCl
9	P				52 %	I79-I8I					CgH₇FN₄S^Cl ·
10	CF,				15*	201-203	36,4 36,3	2,7 2,8	18,9 18,7	10,8 11,0	C₉H₇F₃N₄S-HCl y*
11	H				59 %	I83-I85					CgHgN₄S-HCl
12	H				30 %	148-149					C₁₀H₁₀N₄OS
13	H				43 %	195-199					C₉H₁₀N₄S
14	H				50 %	185-187 113-115	44,5 44,6	4,6 4,7	23,1 23,2	13,2 13,2	C₉H₁₀N₄S.HCl
15 16	Cl CH,0	Cl			56* 21 %	36,8 37,1 37,1 36,9	2,3 2,2 4,0 4,1	21,5 21,8 17,3 17,3	12,3 12,2 9,9 10,0	CgH₆Cl₂N₄S C₁₀H₁₁ClN₄O₂S-HCl
deren >lring 6











Cl CH₃O

Fortsetzung Tabelle

O CO OO OO

Bei spiel	Subst Stell 2	ituen ung a 3	ten m Be 4	und nzo] 5	Aus beute	172 (Zers.	Ana] ber« gefi C.	)	44,5 44,4	Lyse: sehne mden< H	be un 5 Wer N	i te S	Summenformel
17		Cl			51 %	152-155					CgH₇ClN₄S^Cl
18		CH₃			62 %	185-190	35,1 35,3	4,6 4,6	23,1 23,0	13,2 13,4	C₉H₁₀N₄S.HCl
19			Cl		28 %	I66-I72	41,6 41,7				CgH₇ClN₄S-HCl
20	NO₂				41 %	188-191		2,9 2,9	25,6 25,5	11,7 11,9	CgH₇N₅SO^HCl
21	CH,0				38 %	I76-I8O	46,8 46,5	4,7	19,4 19,6	11,1 11,1	C₁₀H₁₂N₄O₂S.HCl
22			CH,		32 %	171-174	46,8 46,9				C₉H₁₀N₄S-HCl ,.
23	CH,				31 %	135-138	46,8 47,3	5,1 5,3	21,8 22,0	12,5 12,9	C₁₀H₁₂N₄S.HCl "^
24	C₂H₅				37 %	161-164	46,8	5,1 5,0	21,8 21,6	12,5 12,6	C₁₀H₁₂N₄S.HCl
25	CH,	CH,			54 %	196-199	39,6 39,7	5,1 5,3	21,8 21,9	12,5 12,3	C₁₀H₁₂N₄S.HCl
26	CH,				22 %	I6O-I62	43,7 43,3	5,1	21,8	12,5	C₁₀H₁₂N₄S.HCl
27	CH₅S				39 #	146-150	4,0 4,2	20,6 20,3	23,5 23,1	C₉H₁₀N₄S₂.HCl
28	CH,		CH,		21 %	5,5 5,7	20,4 20,9	11,7 12,4	C₁₀H₁₂N₄S.HCl H₂O i
deren .ring 6




CH,0




CH,

Bei
spiel

Substit
Stellun
2

uen
g a
5

ten
m B
4

Fortsetzung T a b β

deren
lring
6

Aus
beute

lie

Anal
bere
gefu
C

yse:
chnei
ndent
H

:e und
ϊ Wert
N

S
S

Summenformel

\

29

CH,

F

und
enzc
5

48 %

H)

41,5
41,4

4,0
5,9

21,5
21,5

12,5
12,5

C₀H₉FN₄S.HCl

50

n-C,H~SC

45 %

175-179

41,4
41,2

4,7

17,6
17,6

20,1
19,8

C₁₁H₁₄N₄OS₂-HCl

51

η-Ο,ΗγΟ

25 %

165-166

46,1

5,5

19,5

11,2

C₁₁H₁₄N₄OS-HCl

52

tert.-
C₄H₉

16 %
(freie
Base)

146-150

58,0

6,5

22,6

12,9

C₁₂H₁₆N₄S
I

709

CH,

51 %

155-157

46,8
46,9

5,1
5,2

21,8
22,5

12,5
12,0

10 12 4 *^Η^^Α

8 8 1 / (

168-170

!■_»
-J
•Ο

/ 2727U6

Aus der vorstehenden Tabelle sind Einzelheiten der weiteren Beispiele von solchen Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

12 3 ersichtlich, in denen die Reste R , R und Tr Wasserstoffatome

sind, mit der Ausnahme, daß in Beispiel 12 der Rest R die Acetylgruppe, in Beispiel IJ R die Methylgruppe, in Beispiel 14

p 1

R die Methylgruppe und in Beispiel 33 R die Methylgruppe ist.

Die Verbindung des Beispiels 12 wird nach dem in Beispiel 2 und die Verbindung des Beispiels 14 nach dem in Beispiel J> beschriebenen Verfahren hergestellt. Die Ausbeuten beziehen sich auf das Endprodukt. Die restlichen Beispiele sind nach dem in Beispiel 1 angegebenen Verfahren durchgeführt worden.

Das Aussuchen für eine blutdrucksenkende Wirkung ist unter Verwendung von Ratten, deren Blutdruck durch Desoxycorticosteronacetat erhöht worden ist, nach der Methode von H.C. Stanton und J.B. White in "Arch. Int. Pharmacodyn. Ther." lj?4 (l966),Nr.2, S. 351» und nach J.R. Weeks und J.A. Jones in "Proc. Exper. Biol. & Med.^M 104 (i960), Nr. 4, S. 646, durchgeführt worden.

Wenn bei diesem Test Verbindungen in einer Dosis von 100 mg/kg Körpergewicht oral an Gruppen von Ratten, deren Blutdruck mittels Desoxycorticosteronacetat erhöht worden ist, verabreicht werden, beträgt die prozentuale größte Abnahme des arteriellen Blutdrucks im Durchschnitt:

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2727U6 AO

Verbindung des Senkung des

Beispiels Blutdrucks in %

1 63

2 41

5 48

6 52

7 45

8 55

9 31

10 50

11 42

13 37 i.p.

15 50

16 53 23 50

Darüber hinaus zeigen einige Verbindungen nach vorliegender Erfindung eine krampflösende oder eine anregende Wirkung. Eine Auslese für eine krampflösende Wirksamkeit ist unter Anwendung bekannter pharmakologischer Tests, wie dem Strychnin-Antagonismus bei Mäusen ^S. Pharm. exp. Therap." 132 (I962), S. 360) und dem Leptazol-Antagonismus bei Mäusen (a.a.O. I38 (1962), S. 224) und dem Elektroschock-Anfall bei Mäusen (a.a.O. I06 (1952), S. 319) durchgeführt worden. Die Auslese für eine anregende Wirksamkeit ist unter Anwendung des Picrotoxin-Tests ("Brit. J. Pharmacol." 52 (1974), 432P) durchgeführt worden. Es liegen Hinweise vor, daß die blutdrucksenkende Wirksamkeit zu einer Abnahme neigt, wenn die Größe und der Umfang der Reste R und w ansteigt, während die Höhe der krampf lösenden Wirksamkeit zu einer Erhöhung führen kann.

Wenn die Verbindung des Beispiels 4 beim Leptazol-Test intra-

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2727US

peritoneal verabreicht wird, liegt der ED(-₀-Wert bei 47 mg/kg und beim Elektroschock-Test bei 50 mg/kg. Wenn die Verbindung des Beispiels 7 intraperitoneal verabreicht wird, beträgt beim Picrotoxin-Test der EDj-Q-Wert 1,9 mg/kg. Wenn die Verbindung des Beispiels 17 intraperitoneal verabreicht wird, sind die ED -Werte wie folgt:
Beim Strychnin-Test 54,6 mg/kg,
beim Leptazol-Test 62,0 mg/kg und
beim Picrotoxin-Test 3*1 mg/kg.

Die weiteren Beispiele beziehen sich auf Arzneipräparate, bei denen sich alle Angaben in Teilen auf das Gewicht beziehen.

Beispiel I

Ein Gemisch aus 1 Teil 2-Hydrazino-5-(2-brom-phenyl)-1,3*4-thiadiazol-hydrochlorid und 3 Teilen mikrokristalliner Cellulose wird zusammen mit 1 % Magnesiumstearat zu Tabletten verpreßt. Zweckmäßigerweise weisen die Tabletten eine solche Größe auf, daß sie 25 mg Aktivsubstanz enthalten. Ähnliche Tabletten mit einem Gehalt von 50 mg Aktivsubstanz werden aus einem Gemisch von gleichen Teilen Aktivsubstanz und mikrokristalliner Cellulose zusammen mit 1 % Magnesiumstearat hergestellt.

Beispiel II

Ein Gemisch aus 1 Teil 2-Hydrazino-5-(2-brom-phenyl)-1,3,4-thiadiazol-hydrochlorid und 3 Teilen sprühgetrockneter Lactose wird zusammen mit 1 % Magnesiumstearat in Hartgelatinekapseln gefüllt. Die Kapseln können zweckmäßigerweise 25 mg Aktivsubstanz enthalten. Ähnliche Kapseln mit einem Gehalt von 50 mg

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^ 2727K6

Aktivsubstanz können aus einem Gemisch aus gleichen Teilen Aktivsubstanz und sprühgetrockneter Lactose zusammen mit 1 % Magnesiumstearat hergestellt werden.

Beispiel III

Die Aktivsubstanz in den Beispielen I und II kann durch 2-Hydrazino-5-(2-methyl-phenyl)-l,5»^-thiadiazol-hydrochlorid, durch 2-Hydrazino-5- (2-jod-phenyl) -l^^-thiadiazol-hydrochlorid, durch 2-Hydrazino-5-(2-trifluormethyl-phenyl)-l,3,4-thiadiazolhydrochlorid oder durch 2-Hydrazino-5-(2-methylsulfinyl-phenyl)-l,3*4-thiadiazol-hydrochlorid ersetzt werden.

Beispiel IV

Die Aktivsubstanzen der Beispiele I oder II können auch ersetzt werden durch:

2-Hydrazino-5-(2-äthyl-phenyl)-l,3,4-thiadiazol-hydrochlorid, 2-Hydrazino-5-(2-tert.-butyl-phenyl)-1,3 >4-thiadiazol-hydrochlorid,

2-(2-Acetyl-hydrazino)-5-(2-methyl-phenyl)-l,3,4-thiadiazolhydrochlorid,

2-Hydrazino-5-(2-n-propoxy-phenyl)-l,3j4-thiadiazol-hydrochlorid, 2-Hydrazino-5-(2-n-propylsulfinyl-phenyl)-1,3,4-thiadiazol-

hydrochlorid,

2-Hydrazino-5-(2,3-dimethyl-phenyl)-1,3,4-thiadiazol-hydro-

chlorid,

2-Hydrazino-5-(2,4-dime thyl-phenyl)-1,3,4-thiadiazol-hydro-

chlorid, 2-Hydrazino-5-(2,5-dimethyl-phenyl)-l,3,4-thiadiazol-hydrochlorid,

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2727H6 23

2-Hydrazino-5-(2,6-dimethyl-phenyl)-l,^,4-thiadiazol-hydro-

chlorid,

2-Hydrazino-5-(2,6-dimethoxyO"Chlor-phenyl)-l,3^-thiadiazol-

hydrochlorid,

2-Hydrazino-5-(2,6-dichlor-phenyl)-l,3>^-thiadiazol-hydrochlorid

2-Hydrazino-5-(2,6-dimethyloxy-phenyl)-l,3,4-thiadiazol-hydro-

chlorid.

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Claims

Patentansprüche a /Z / I

R ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Acetylgruppe bedeutet,

Rr ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt,

Z für ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom oder die Methyloder Methoxygruppe steht und

Y' die Methylthiogruppe oder ein Alkylsulfinylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen jeweils in der 2-Stellung ist,

oder deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.

2. 2-Hydrazino-5-(2-methylsulfinyl-phenyl)-1,3,4-thiadiazol. 3· 2-Hydrazino-5-(2-n-propylsulfinyl-phenyl)-l,3,4-thiadiazol 4. 2-Hydrazino-5-(2-methylthio-phenyl)-l,3,4-thiadiazol.

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ORIGINAL INSPECTED

2727H6

5. Arzneipräparate, enthaltend ein 2-Hydrazino-5-phenyl-1,3,4-thiadiazol-Derivat der allgemeinen Formel (I)

(D N NR²R³

R¹

12 3

in der R , R , R^ und Z die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und

Y die Bedeutung von Y' hat oder ein Fluor-, Chlor-, Brom oder Jodatom, die Trifluorinethyl-, Nitro- oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe oder ein Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder ein Alkoxyrest mit'l bis 6 Kohlenstoffatomen jeweils in der 2-Stellung ist oder, wenn Z ein Wasserstoffatom bedeutet, Y ein Wasserstoff- oder Chloratom oder die Methyl- oder Hydroxylgruppe jweils in der 3- oder 4-Stellung ist,

odercferen pharmakologisch verträgliche Saureadditionssalze, und pharmakologlsch verträgliche Trägerstoffe, Verdünnungsmittel und/oder übliche Exzipientien.

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2727 H6

6. Arzneipräparate nach Anspruch 5, enthaltend eine Verbin dung der allgemeinen Formel (I) ■ -

(D

in der

R ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe ist,

R ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Acetylgruppe bedeutet,

Tp ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlen stoffatomen darstellt,

Z für ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom oder die Methyloder Methoxygruppe steht und

Y ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, die Trifluormethyl-, Methylthio-, Nitro- oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder ein Alkylsulfinylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoff-

Jeweils in der 2-Stellung
atomen/ist oder, wenn Z ein Wasserstoffatom bedeutet, Y ein Wasserstoff- oder Chloratom oder die Methyl- oder Hydroxyl gruppe jeweils in der > oder 4-Stellung ist,

oder deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze, und pharmakologisch verträgliche Trägerstoffe, Verdünnungsmittel und/oder übliche Exzipientien.

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2727U6

7. Arzneipräparate nach Anspruch 5, enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der R ein Wässerstoffatom

ρ
oder die Methylgruppe ist, R ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe bedeutet, R^ ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe darstellt, Y ein Wasserstoff-, Fluor-, Brom- oder Jodatom, die Trifluormethyl- oder Methylthiogruppe, ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder ein Alkylsulfinylrest mit 1 bis 4 Kohlen-

Jeweils in der 2-Stellung
stoffatomen/ist und Z ein Wasserstoffatom bedeutet, oder deren

pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.

8. Arzneipräparate nach Anspruch 6, enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der die Reste R , R und R^ Wasserstoffatome sind, Y ein Brom- oder Jodatom oder die Methylgruppe in der 2-Steilung bedeutet und Z ein Wasserstoffatom darstellt, oder deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.

9. Arzneipräparate nach Anspruch 6, enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der die Reste R , R , R^ und Z Wasserstoffatome sind und Y die Trifluormethyl- oder Methylsulfinylgruppe in der 2-Stellung bedeutet oder deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.

10. Arzneipräparate nach Anspruch 5, enthaltend eine der nachstehenden Verbindungen:

2-Hydrazino-5-(2-äthyl-phenyl)-l,3,4-thiadiazolj 2-Rydrazino-5-(2-tert.-butyl-phenyl)-l,3,4-thiadiazol; 2-Hydrazino-5-(2,6-dimethoxy-phenyl)-l,3,4-thiadiazol;

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2727 HS

2- (2-Acetyl-hydrazino) -5- (2-tnethyl-phenyl) -1,3*4-

2-Hydrazino-5-(2-n-propoxy-phenyl)-l,3,4-thiadiazol; 2-Hydrazino-5-(2-n-propylsulfinyl-phenyl)-l,3>4-thiadiazol; 2-Hydrazino-5-(2,3-dime thy1-phenyl) -1,3,4-thiadiazol; 2-Hydrazino-5-(2,4-dimethyl-phenyl)-l_J3,4-thiadiazol; 2-Hydrazino-5-(2,5-dimethyl-phenyl)-l,3,4-thiadiazol; 2-Hydrazino-5-(2,6-dimethyl-phenyl)-l,3,4-thiadiazol; 2-Hydrazino-5-(2,6-dimethoxy-3-chlor-phenyl)-l,3,4-thiadiazol; 2-Hydrazino-5-(2,6-dichlor-phenyl)-l,3,4-thiadiazol oder 2-Hydrazino-5-(2-methyl-4-fluor-phenyl)-l,3,4-thiadiazol oder deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionsalze.

11. Arzneipräparate nach mindestens einem der vorstehenden

5 bis 10

Ansprüche⁷, enthaltend 1 bis 500 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) in einer Einzeldosierungsform für eine orale Verabreichung.

12. Arzneipräparate nach Anspruch 11, enthaltend 25 bis 300 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) in einer Einzeldosierungsform für eine orale Verabreichung.

13. Arzneipräparate nach mindestens einem der vorstehenden 5 bis 12

Ansprüche^ enthaltend 1 bis 30 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) in Einzeldosierungsformen für eine parenterale Verabreichung je ml des Präparats.

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