DE2319278A1

DE2319278A1 - Diuretisches und antihypertensives mittel

Info

Publication number: DE2319278A1
Application number: DE2319278A
Authority: DE
Inventors: Harald Dr Horstmann; Karl Dr Meng; Eike Dr Moeller; Egbert Dr Wehinger
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1973-04-17
Filing date: 1973-04-17
Publication date: 1974-11-07
Also published as: NL178564C; DE2319278C2; IE39211B1; BE813745A; PH10818A; ZA742383B; USB459408I5; US4018890A; IL44625A0; US4288446A; LU69870A1; IE39211L; GB1434171A; FR2226169B1; FR2226169A1; NL178564B; NL7405114A; AU6793474A; IL44625A

Description

Diuretisches und antihypertensives Mittel

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von teilweise "bekannten 1-substituierten Pyra*olon-(5)- derivatea als Diuretika und Antihypertensiva.

Es ist bereits bekannt geworden, daß 3-Aminopyrazolone als Farbkuppler für die Farbphotographie (A.Weissberger et al., J.Am.Chem.Soc. 64., 2133 (1942) bzw. als Zwischenprodukte zur Herstellung von Farbkupplern verwendet worden sind (Britisches Patent 599.919; U.S.-Patent 2.367.523; U.S.Patent 2.376.380; U.S.-Patent 2.511.231; U.S.-Patent 2.600.788; U.S.-Patent 2.619.419; U.S.-Patent 2.672.417).

Weiterhin ist bekannt geworden, daß Pyrazolon-(5)-derivate als Antipyretika, Aaalgetlka und Aatiphlogistika rerwendet werden (vgl. G.Ehrhart und H.Ruschig, "Arzneimittel", Bd. 1, S. 148 (1972)).

Ihre Verwendung als Diuretika und Antihypertensiva ist jedoch neu und bisher nicht bekannt geworden.

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— 1 —

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Es wurde gefunden, daß die Pyrazolone-(5) der Formel I ,

•N-*¹

Y
ι

in welcher

R für einen Wasserstoff oder einen Alkyl- oder Aminorest steht,

X für eine Methylengruppe, in der ein Η-Atom durch

einen Alkylrest substituiert ist, oder eine Ithylengruppe, in der an einem oder beiden C-Atomen je eine Alkylgruppe stehen kann, steht,

Y für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder für eine einfache Bindung steht, wobei für den Fall, daß X eine alkylsubstituierte Methylengruppe ist, Y nur für eine einfache Bindung steht, und

Z für einen Arylrest steht, der gegebenenfalls 1 bis 2 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Halogen, Trifluormethyl, Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Alkenoxy enthält, oder der einen Alkylamino-, Trifluormethoxy-, Nitro-, Cyano-, Carbonamido-, Sulfonamido- oder SO_n-Alkylrest (n = 0 bis 2), gegebenenfalls zusammen mit 1 oder 2 Substituenten aus der Gruppe Alkyl, Alkenyl, Alkenoxy, Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl enthält,

wobei gegebenenfalls 2 Substituenten am Arylrest, gemeinsam einen verzweigten oder unverzweigten, gesättigten oder ungesättigten, 5- bis 7-gliedrigen Ring, der 1 bis 2 Sauerstoff· oder Schwefelatome enthalten kann, bilden»

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als solche oder in Form ihrer Salze starke diuretische, saluretische und ant!hypertensive Eigenschaften aufweisen. Außerdem besitzen einige der erfindungsgemäßen Verbindungen eine antithrombotisch^ Wirkung.

Außer in der Form, die durch Formel I repräsentiert wird, können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch in einer der folgenden tautomeren Formen oder als Gemische derartiger tautomerer Formen vorliegen:

ß- .R

X X

1 I

YI Y

I I

Z Z

Speziell die 3-Aminopyrazolone-(5) können darüberhinaus noch in folgenden Formen vorliegen:

Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemttßen 1-substituierten Hyrasüolone-(5) starke diuretische, saluretische und antihypertensive Wirkungen. Außerdem besitzen einige der erfindungsgemäßen Verbindungen eine antithrombotische Wirkung. Von den aus dem Stand der Technik bekannten Pyrazolonen sind

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bisher diuretisohe, salvretleehe und ant !hypertensive Wirkungen nicht bekannt geworden. Hinsichtlich dieser speziellen pharmazeutischen Wirkungen stellen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine neuartige Stoffklasse und somit eine weiteres Mittel dar und sind daher als Bereicherung der Pharmazie anzusehen.

In der Formel I steht

H. vorzugsweise für ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest, der aus 1 bis 4 C-Atomen bestehen kann,

X a) vorzugsweise für eine Methylengruppe, in der ein

H-Atom durch eine Alkylgruppe aus ein bis vier C-Atomen

substituiert ist oder

b) für eine Äthylengruppe, in der an einem oder beiden C-Atomen je eine Alkylgruppe mit 1 "bis 2 C-Atomen stehen

kann,

Y vorzugsweise für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom

oder für eine einfache Bindung und im Falle, daß X eine substituierte Methylengruppe ist, nur für eine einfache Bindung,

Z vorzugsweise für einen Phenyl- oder Naphthylrest,

der durch 1 bis 2 geradkettige oder verzweigte Alkyl- oder Alkenylreste mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, insbesondere mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, oder durch 1 bis2 geradkettige oder verzweigte Alkoxy- oder Alkenoxyreste mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, oder durch einen Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-Rest mit 5 bis 7. Kohlenstoffatomen, oder durch 1 "bis 2 Halogenatome, insbesondere Fluor, Chlor, Brom oder Jod oder durch. 1 "bis 2 Trifluormethylreste oder durch eine Trifluormethoxy-, Nitro-, Cyanogruppe oder eine Dialkylamino-, Carbonamido- oder Sulfonamidogruppe, deren Stickstoffatom durch 1 oder 2 geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit

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jeweils 1 bis 4 C-Atomen substituiert sein kann und wobei die vorerwähnten Alky!gruppen gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- "bis 7-gliedrigen Ring bilden können, der ein Sauerstoffatom als zusätzliches Heteroatom enthalten kann, substituiert ist,

oder für einen Phenyl- oder Naphthylrest, der durch eine SO -Alkyl-Gruppe, wobei η für 0 bis 2, insbesondere für 0 bis 2 steht, und der Alkylrest geradkettig oder verzweigt ist und 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, substituiert ist und

wobei 2 dieser Substituenten am Phenyl- oder Naphthylring gemeinsam einen verzweigten oder unverzweigten, gesättigten oder ungesättigten 5-bis 7-gliedrigen Ring, der 1 Schwefel- oder 1 "bie 2 Sauerstoffatome enhalten kann, bilden können.

Die Verbindungen können in einfacher Weise nach folgendem Verfahren hergestellt werden, indem man

Hydrazine der Pormelll,

Z-Y-X-KH-NH₂ (II)

in welcher

Z und X die oben angegebene Bedeutungen haben,

mit Essigsäurederivaten der Formel IHf ^Y' "-^CH-COX' (III)

γι f

in welcher

X¹ für einen Hydroxy-, Alkoxy-, Aralkoxy-, Amino- oder Alkylaminorest steht,

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Y¹ für Wasserstoff und Y" für Nitril oder für die Gruppe

^* y t Ii

stehen, in der

Y¹" ein Wasserst off atom oder einen geradkettigen oder ver zweigten Alkylrest mit bis zu vier Kohlenstoffatomen bedeutet,

Y¹ und Y" gemeinsam für die Gruppe

NH₂

stehen, wobei

Alkoxy-, Aryl< Aralkylmercaptorest oder die Aminogruppe bedeutet,

IV
Y einen Alkoxy-, Aryloxy-, Aralkoxy-, Alky!mercapto- oder

gegebenenfalls in Gegenwart inerter lösungsmittel und basischer oder saurer Katalysatoren wie Alkali- und Erdalkalihydroxide und Carbonate oder wie Halogenwasserstoff säuren, Schwefelsäure oder Sulfonsäuren, bei Temperaturen zwischen 10 und 200°C umsetzt.

Außer den unten angeführten Herstellungsbeispielen seien folgende erfindungsgemäßen Wirkstoffe genannt:

1-(of-Methylbenzyl)-pyrazolon-( 5)

1-(o-Methyl-3,4-dichlorbenzyl)-pyrazolon-(5)

1-(ß-Phenoxyäthyl)-pyrazolon-(5)

1-(ß-(3-Methylphenylmercaptoäthyl)-pyrazolon-(5)

1-(ß-Phenyläthyl)-pyrazölon-(5)

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3-Amino-l-(a-methyl-3-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-l-(a-methyl-3-brombenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-l-(a-methyl-3-fluorbenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-l-(a-methyl-4-fluorbenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-l- (oc-methyl-4-jodbenzyl) -pyrazolon- (5) 3-Amino-l-(a-methyl-4-trifluormethylbenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-l-(a-methyl-4-trifluormethoxybenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-l-(a-methyl-3-trifluormethyl-4-methylbenzyl)-

pyrazolon-(5)

3-Amino-l-(a-methyl-3-clilor-4-brombenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-l- (a- (naphthyl-( 2 ) )-äthyl)-pyrazolon-( 5 ) 3-Amino-l-(a-äthyl-4-nitrobenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-l-(oc-äthyl-4-cyanobenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-1-(oi-n-propyl-2-chlor-4-fluorbenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-l-(β-(2-methylphenoxy)-äthyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-l-(ß-(2-chlorphenoxy)-äthyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-l-(a-methyl-ß-phenoxyäthyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-l-(α-methyl-β-(3-chlo r-4-methylphenoxy)-äthyl)- ·

pyrazolon-(5)

3-Amino-l-(ß-methyl-β-(4-©yclahexylphenoxy)-äthyl)-

pyraz olon-(5)

3-Amino-1-(ß-(2-nitrophenoxy)-äthyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-1-(ß-äthyl-ß-(4-isopropylphenoxy)-äthyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-1-(ß-(naphthyl-(2)-oxy)-äthyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-1-(ß-methyl-ß-(4-methylphenylmercaptο)-äthyl)-

pyrazolon-(5)

3-Amino-1-(ß-(naphthyl-(2)-mercapto)-äthyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-1-(ß-(3,4-trimethylenphenyl)-äthyl)-pyrazolon-(5)

3-Amino-1-(ß-(4-chlorphenyl)-äthyl)-pyraζolon-(5) 3-Amino-1 -(of,ß-dimethyl-ß-phenyläthyl)-pyrazolon-( 5)

3-Amino-1-(ß-me thyl-ß-(3-chior-4-methylphenyl)-äthyl)-

pyrazolon-(5)

3-Amino-1 -(cC-äthyl-ß-phenyläthyl) -pyrazolon-( 5 )

3-Amino-1 -( o(-methyl-4-sulf onamidobenzyl) -pyrazolon-( 5) 3-Amino-1 -( oG-methyl-4-chlor-3-sulf onamidobenzyl) -pyrazolon-( 5)

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3-Methyl-l-(a-methyl~4-butylbenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Methyl-l-(a-methyl-3-trifluorinethyl-4-chlorbenzyl)-

pyrazolon-(5)

3-Methyl-l-(a-methyl-4-sulfonamidobenzyl)-pyraz olon-(5) 3-Methyl-l-(a-methyl-4-dimethylaminobenzyl)-pyrazolon- (5) 3-Methyl-l-(α-methyl-3,4-tetramethylenbenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Methyl-l-(a-methyl-3-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Methyl-l-(a-methyl-2-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Methyl-l-(a-methyl-3,5-dichlorbenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Methyl-l-(a-methyl-4-fluorbenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Methyl-l-(a-methyl-4-chlor-3-brombenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Methyl-l-(a-methyl-4-fluor-3-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Methyl-l-(a-methyl-3-methylbenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Methyl-l-(a-methyl-4-äthylbenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Methyl-l-(a-methyl-4-chlor-3-methyll>enzyl)-pyTazolon-(5) 3-Methyl-l-(a-methyl-4-fluor-3-methylbeneyl)-pyrazolon-(5) 3-Methyl-l-(a-methyl-3-methyl-5-chlor'benzyl)-pyrazoloai-(5) 3-Methyl-l-(a-methy1-3,5-dimethylbenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Methyl-l- (a-methyl-3-chlor-4-trif luormethylbenzyl) -*·

pyrazolon-(5) 3-Methyl-l-(α-methyl-3-methyl-4-trifluormethylbenzyl)-

pyrazolon-(5)

3-Methyl-l-(a-methyl-3-methoxybenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Methyl-l-(amethyl-4-äthoxybenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Methyl-l-(α-methyl-3-athylbenzyl)-pyrazolon-(5)

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NACHGEREICHT j

3-Methyl-l-(ß-methyl-ß-phenoxyäthyl)-pyrazolon-(5) 3-Methyl-l-(ß-äthyl-ß-phenoxyäthyl)-pyrazolon-(5) 3-Methyl-l-· ( ß-methyl-ß- ( 3- chlorphenoxy) -äthyl) -

pyrazolon-(5) 3-Methyl-l-(ß-methyl-ß-(4-chlorphenoxy)-äthyl)-

• pyrazolon-(5) 3-Methyl-l- (ß-n-propyl-ß-( 3.4-dichlorphenoxy) -äthy])-

pyrazolon-(5) 3-Methyl-l-(ß-(4-trifluormethoxyphefioxy)-äthyl)-

pyrazolon-(5) 3-Methyl-l-(ß-(4-dimethylaminophenoxy)-äthyl)-

pyrazolon-(5) 3-Methyl-1-(ß-(4-3 odphenoxy)-äthyl)-pyrazolon-(5)

3-Methyl-1-(ß-(3,4-dichlorphenoxy)-äthyl)-pyrazolon-(5) 3-Methyl-1-(ß-(3-chlor-4-methylphenoiy)-äthyl)-pyrazolon-(5)

3-Methyl-1-(ß-(naphthyl-(2)-mercapto)-äthyl)-pyrazolon-(5) 3-Methyl-1-Cß-methyl-ß-(3-chlorphenylmercapto)-äthyl-

pyrazolon-(5) -

3-Methyl-1-(ß-methyl-ß-(4-chlorphenylmercapto)-äthyl)-

pyrazolon-(5)

3-Methyl-1 -(ß-methyl-ß-(3,4-dichlorplienylmercapto)-äthyl)-

pyrazolon-(5)

3-Äthy1-1-(ß-äthyl-ß-(4-pheny!phenoxy)-äthyl)-pyrazolon-(5) 3-Äthyl-1 - (cf -methy l-3-methyl-4-chlorbenzy 1) -pyrazolon- (5) 3-Äthyl-1-(i/-methyl-3-chlor-4-methylbenzyl)-pyrazolOn-(5) 3-Äthy 1-1 - (if-ine thy 1-3,4-dichlorbenzyl) -pyrazolon- (5) 3-Äi.hyl-1-(5(-niet?iyl-4-trifluorniethoxy-]oenzyl)-pyrazolon-(5)

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3-Äthyl-1 - (ö( -methyl-4-me thyl-3-1 rif luormethylbenzy 1) -

pyrazolon-(5)

3-Äthyl-1 - (c(-me thyl-4-brom-3-chlorbenzy 1) -pyrazolon- (5) 3-Äthyl-1-(ß-phenylmercaptoäthyl)-pyrazolon-(5) 3-Äthyl-1 - (<i, ß-dimethyl-ß-phenylä thyl) -pyrazolon- (5)

3-Isopropyl-1-((^-niethyl-3,4-dichlorlDerLzyl)-pyrazolon-(5)

3-n-Propyl-1-(ß-phenoxyäthyl)-pyrazolon-(5) 3-n-Buty1-1-(ß-phenoxyäthyl)-pyrazolon-(5)

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Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind als Arzneimittel verwendbare Substanzen. Sie bewirken bei oraler oder parenteraler Anwendung eine starke Steigerung der Wasser- und Salzausscheidung und können daher zur Behandlung oedematöser und hypertoner Zustände und zur Ausschwemmung toxischer Substanzen dienen. Darüberhinaus können die Verbindungen bei akutem Nierenversagen eingesetzt werden.

Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden wie Tabletten, Kapseln, Dragees, Pillen, Granulate, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen unter Verwendung inerter, nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägersubstanzen oder lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.

Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/ oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.

Als Hilfsstoffe seien beispielhaft aufgeführt:

Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), pflanzliche Öle (z.B. Erdnuß-/Sesamöl), Alkohole (z.B. Äthylalkohol, Glycerin), Glykole (z.B. Propylenglykol, Polyäthylen-

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glykol)j feste Trägerstoffe wie ζ,Β» natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische G-esteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z.B.Rohr-, Milch- und Traubenzucker), Emulgiermittel wie nichtionogene und anionische Emulgatoren (z.B. Polyäthylen-Fettsäure-Ester, Polyoxyäthylen-Fettalkohol-Äther, Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z.B. lignin, Methylcelluloee, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (s.B· Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat)»

Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder parenteral.

Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze wie Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Calcium— phosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wässriger Suspensionen und/ oder Elixiere, die für orale Anwendungen gedacht sind, können die Wirkstoffe außer mit den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.

Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden. Als besonders vorteilhaft für den Fall der parenteralen Anwendung hat sich die Tatsache herausgestellt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in Wasser gut lösliche Salze

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zu bilden vermögen. Diese Salze werden erhalten, wenn man die erfindungsgemäßen Verbindungen in einem geeigneten Lösungsmittel mit der äquimolaren Menge einer nichttoxischen anorganischen oder organischen Base vereinigt. Als Beispiele seien genannt: Natronlauge, Kalilauge, Äthanolamin, Diäthanolamin, Triäthanolamin, Amino-tris-hydroxymethyl-methan, Glukosamin, N-Methylglukosamin. Derartige Salze können auch für die orale Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen eine erhöhte Bedeutung besitzen, indem sie die Resorption je nach Wunsch beschleunigen oder verzögern. Als Beispiele seien außer den oben bereits erwähnten Salzen genannt: Magnesiumsalze, Calciumsalze, Aluminium salze und Eisensalze.

Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0,01 bis 50 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,1 bis 500 mg/kg, vorzugsweise 0,5 bis 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch aufgrund der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in wenigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Fall der Applikation größerer

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Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen.

Diese Angaben gelten sowohl für die Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen in der Veterinär- als auch in der Humanmedizin.

Für die Formulierungen seien folgende Beispiele genannt:

1.) 200 g 3-Amino-1-(o(-methyl-4-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5) werden zu einem Pulver gemahlen, mit 300 g Lactose und 200 g Kartoffelstärke vermischt und nach Befeuchten mit einer wässrigen Gelatine-Lösung durch ein Sieb granuliert.

JTach dem Trocknen werden 60 g Talk und 5 g Katriumlaurylsulfat hinzugefügt. Aus dieser Mischung werden ca. 10 000 Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von je 20 mg gepresst.

2.) 20 g des EFatriumsalzes von 3-Methyl-1-(o(-methyl-3-chlorben«yl)-pyrazolon-(5) werden in 1000 ml Propylenglykol gelöst und mit Wasser auf 5000 ml aufgefüllt.

Diese Lösung wird unter aseptischen Bedingungen in sterile Ampullen von je 5 ml Inhalt und. je 20 mg Wirkstoffgehalt abgefüllt.

Zur Demonstration der diuretischen und saluretischen Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde das in Beispiel 5 beschriebene 3-Methyl-1-(o(,-methyl-3,4-dichlorbenzyl)-pyrazolon—(5) Hunden verabreicht.

Die übrigen Verbindungen zeigen vergleichbare Eigenschaften. Le A 14 828 - 14 -

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Diurese-Versuch mit Hunden a) Methode

Weibliche Beagle-Hunde erhielten mit der Schlundsonde alle 30 Minuten 1 ml/kg einer Lösung, die 0,4 % NaCl und 0,2 5$ KGl enthielt. Danach wurde das Prüf präparat in 0,5 ml/kg 0,1$igem Traganthschleim oral appliziert und im Harn die Veränderung der Elektrolytausscheidung durch Vergleich mi-t Kontrollgruppen gemessen. Aus dem Harnvolumen und der gemessenen Elektrolytkonzentration konnte dann die Ausscheidung in /uVal/kg errechnet werden. Die Bestimmung von Natrium und Kalium erfolgte flammenphotometrisch.

Id) Resultate

Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 dargestellt. Die renale Natrium- und Wasserausscheidung wurde nach oraler Verabreichung des Versuchspräparates beträchtlich gesteigert. Die Wirkung war dosisabhängig.

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Tabelle 1;

	Kontrolle	Ausscheidung	Min.	1-30	in /U	A'q/kg/30	Min (Na⁺+K⁴	) und	283	in	ml /kg/30 Min	(Harn)
		n.Appl.		31-60	61-90	91-120	121-1	119	50	151-180	Gesamtausscheidung
		Harn	1,1							nach Applikation
	1 mg/kg	Na⁺	68	1,3	1,3	1,4	1,	4	0,7	7,2
	p.o.	K⁺	88	79	45	57	51		36	336
4ϊ*		Harn	4,5	88	64	45	42		25	352
O to	3 mg/kg	Na⁺	358	11,9	4,6	3,9	1,	0	0,6	26,5
CXJ -Ρ»	p.o.	K⁺-	170	1238	535	428	64		14	2637
on		Harn	10,0	259	165	212	102		67	975
	Na⁺	969	16,1	9,8	5,0	2,	5	2,0	45,4
00	K⁺	216	1932	1251	622		218	5275
	259	216	152		103	1065

Wirkung von 3-Methyl-1-(ß(-methyl-3,4-dichlorbenzyl)-pyrazolon-(5) auf die renale Elektrolyt-
und Harnausscheidung wacher Hunde in ihrem zeitlichen Verlauf und ihrem Gesamteffekt nach
Stunden. (Mittelwerte von je 4 Tieren).

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Weitere Angaben über die Wirkung einiger erfindungsgemäßer Verbindungen sind beispielhaft in Tabelle 2 aufgeführt:

Tabelle 2:

Ausscheidung in /u iq/kg/h (Na + K ) und in ml/kg/h (Harn)

Dosis Na⁺ K⁺

Harn

Kontrolle

HO 152

2,0

10 mg/kg
p.o.

395 297

Beispiel 19

3,4

CH, / VcH-

3 mg/kg pe. 472 185 6,5 mg/kg px>. 1050 330 14,7

Beispiel 1a Beispiel 6

3 mg/kg p.o. 1122 461 11,8 10 mg/kg p.0.2964 514 22,8

CH.

Beispiel 24

3 mg/kg 1637 218 14,9

NH,

p.o,

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- 17 -

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Dosis Na⁺ K⁺ Harn

3 mg/kg 397 278 5,7 \ p.o.

2^H5

Beispiel

-O-CHo-CH-lK mg/kg 1693 283 13,6 p.o.

CH

Beispiel 9

CH, mg/kg p.o.

1106 334 8,7

Beispiel 4

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- 18 -

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Beispiel 1i

13 g Acetessigsäureäthylester wurden in 20 ml abs. Äthanol gelöst. Zu dieser Lösung wurden langsam unter Stickstoff 16,4 g eC-n-Propylbenzylhydrazin in wenig abs. Äthanol zugegeben. Nach Abklingen der exothermen Reaktion wurde die Mischung 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Beim Abkühlen kristallisierte das Rohprodukt aus, welches durch Umkristallisation aus Methanol gereinigt wurde.

Fp.: 125 - 127°C

Ausb.: 15 g (65 $ der Theorie).

Analog der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise wurden folgende Verbindungen synthetisiert:

Nr. Strukturformel

Umkristalli- Ausbeute Schmelgsation aus punkt C

Äthanol

78 io d.Th. 167-169

Äthanol

65 1o d.Th. 158-160

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- 19 -

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Nr. Strukturformel

Umkristallisation aus

Ausbeute Schmelzpunkt

⁰C

CH₅
3 H,C-/' VCH-

Methanol 71 1° d.Th. 144-146

	Cl^	^GH3 ^__	CH,	Dimethyl formamid
4	)-6η-ν(*
		CH ( ³	Äthanol

5	VcH-IL
	0^^

63 # d.Th. 150-152

77,7^d.Th. 143-145

CH,
6 // X-O-CH₂-CH₂-N^ j Äthanol 83 1° d.Th. 165-167

CH

60 ^d.Th. 93-95

CIL

O-CH -CH -Nv] Methanol 73 $ d.Th. 135-137

Le A 14 828

- 20 -

Λ09845/1028

Nr. Strukturformel

ümkristallisation aus

Ausbeute Schmelzpunkt

O_n

Methanol 82 %d.Th. 133-135

Cl

-0-CH₂-CH-N

O^

Methanol 65 #d.Th. 130-132

CH JJ=-^ ⁵

Äthanol 85 %d.Th. 83-85

Le A 14 828

- 21 -

4Q9845/1Ö28

Beispiel 12:

CH,

<f

Zu einer Lösung von 13 g (0,1 Mol) Acetessigsäureäthylester in 20 ml abs. Dioxan wurden unter Stickstoff 13,6 g (0,1 Mol) Phenyläthylhydrazin gegeben, wobei sich die Temperatur auf 62 C

erhöhte.

Nach beendeter Zugabe wurde die Reaktionsmischung 2 Stunden

unter Rückfluß erhitzt·

Beim Erkalten kristallisierte das Seaktionsprodukt aus. Es wurde aus Äthanol umkristallisiert.

Pp. 130 - 132⁰C Ausbeute: 13,3 g (66 <?»).

Analog der in Beispiel 12 beschriebenen Arbeitsweise wurden erhalten:

Nr. Strukturformel

Umkristalli- Ausbeute
sation aus

Schmelzpunkt

⁰C

CH,

Toluol/
Äther

55 %d.Th. 88-90

14 /

K=

Methanol 77 tfd.Th. 149-151

Le A 14 828

- 22 -

409845/1028

Beispiel 15:

-CH-N^

CH,

16,5 g ί^-Methylbenzylhydrazin wurden in ca. 30 ml Dioxan gelöst und unter Stickstoff zu einer Lösung von 17,5 g Propionylacetessigester in Dioxan gegeben, wobei sich die Reaktionsmischung erwärmte. Nach 4-stündigem Erhitzen unter Rückfluß wurde dl· Reaktionsmischung eingeengt. Nach Anreiben kristallisierte das Produkt aus. Es wurde aus Methanol umkristallisiert.

Pp.: 114 - 116⁰C

Ausbeute: 9,5 g (60 fo d.Th.).

Beispiel 16:

Zu einer Lösung von 18,4 g (0,121 Mol) Phenoxyäthylhydrazin in Isopropanol unter Stickstoff wurden 17,5 g (0,121 Mol) gegeben. Die Reäktionstemperatur erhöhte sich auf 50 C. Nach beendeter Anfangsreaktion wurde die Reaktionsmischung 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt·

Aus dem nach Einengen der Lösung hinterbliebenen Öl kristallisierte das Reaktionsprodukt über Nacht aus. Es wurde aus wenig Äthanol umkristallisiert.

Pp. 85 - 87 C

Ausbeute: 12 g (43,2 <f°).

Le A 14 828 - 23 -

409845/1028

Beispiel 17:

CH, N-

VCH-If

Cl

Zu einer Lösung von 31,8 g ß-Amino-ß-äthoxyacrylsäureäthylester und 1,5g p-Tolüolsulfonsäure in 150 ml Äthanol wurden bei Raumtemperatur unter Stickstoffgas 41 g o(-Methyl-3,4-dichlorbenzy!hydrazin, gelöst in abs. Äthanol, tropfenweise zugegeben. Nach zweistündigem Rühren und Stehenlassen über Nacht wurde die Reaktionslösung am Rotationsverdampfer maximal eingeengt. Der verbliebene Rückstand wurde in 2n-Natronlauge gelöst. Evtl. nicht umgesetzte Ausgangsprodukte bzw. Nebenprodukte wurden mit Äther extrahiert.

Die wäßrige Phase wurde anschließend mit Essigsäure auf pH gebracht. Das dabei anfallende Öl wurde in Methylenchlorid aufgenommen, die organische Phase über Na₂SO getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels kristallisierte das Reaktionsprodukt aus. Es wurde aus Methanol umkristallisiert.

Pp.: 127 - 129°C Ausbeute: 21 g (38,5 #).

Analog Beispiel 17 wurde erhalten:

Nr. Strukturformel

Uinkr ist aiii- Ausbeute Schmelzsation aus- '&***

Äthanol

38 ^d.Th. 170-172

Le A U 828

- 24 -

409845/1028

Beispiel 19:

23,7 g ß-Amino-ß-äthoxyaerylsäureäthylester in 150 ml Tetrahydrofuran wurden nach Hinzufügen einer Spatelspitze p-Toluolsulfonsäure unter Stickstoff mit 20,4 g Phenyläthylhydrazin versetzt.

Die Reaktionsmischung wurde über Nacht unter Np bei 40 C gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Der ölige Rückstand wurde in wenig 2n-Natronlauge gelöst. Eventuell noch vorhandene Ausgangsmaterialien und Nebenprodukte wurden mit Äther aus der wässrigen Phase extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit Kohle geklärt, mit Essigsäure angesäuert (pH 5) und mit Methylenchlorid gut durchgeschüttelt, Aus der Methylenchloridphase wurde nach Trocknen mit Natriumsulfat beim Einengen kristallines Produkt gewonnen, welches aus Äthanol umkristallisiert wurde.

Pp.: 162 - 164°C

Ausbeute: 14 g (42 fo d.Theorie). Analog Beispiel 20 wurde erhalten:

Nr. Strukturformel

Umkristalli- Ausbeute
sation aus

Schmelzpunkt

P ß ₍	N -	O^	^NH₂	Äthanol	71,5/od	.Th.	77-79
20 ^	VCH₉-CH₉-N^ / ' * Jb*- —ι
\ /	' or	Äthanol	655έ d.	Th.	126-128

	> -CHp-CH₉-Ii

Äthanol

d'.Th. 127-129

Le A 14 828

- 25 -

40984 5/1028

Beispiel 23:

Cl

Eine Mischung aus 31,8 g ß-Amino-ß-äthoxyacrylsäureäthylester, 150 ml abs. Äthanol, 42 g c(-Methyl-ß-(3-chlorphenoxy)-äthylhydrazin und einer Spatelspitze p-Toluolsulfonsäure wurde unter Stickstoff bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, danach im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit wenig Äther verrieben. Dabei kristallisierte der rohe Feststoff aus. Er wurde aus Methanol umkristallisiert.

Fp.: 158 - 160⁰C

Ausbeute: 23 g (43 fi). .

Analog Beispiel 24 wurde erhalten:

Nr. Strukturformel Umkristalli- Ausbeute Schmelz

sation aus io d.Th. punkt

NH,

Äthanol

51

130-132

Äthanol

46,5 124-126

-0-CH₂-CH₂-:

NH,

Äthanol

54

91-93

Le A 14 828

- 26 -

409845/1028

Nr. Strukturformel Umkristalli- Ausbeute Schmelzsation aus of , _φ, punkt

7° U. · J. Il »

-O-CH -CHp-N^ 2 ^ ^ 0 Methanol 44 124-126

Methanol 61 149-151

29 Gl-

Methanol 55 115-117

NH,

50 // ^-S-CH₂-CH₂-: Äthanol 51 100-102

Le A 14

- 27 -

409845/1028

Claims

Patentansprüche :

1/ Diuretisches, s aluret leches und ant ihypert ens ive s Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem 1-substituierten Pyrazolon-(5) der Formel I

X t

in welcher

R für einen Wasserstoff oder einen Alkyl- oder Aminorest steht,

X für eine Methylengruppe, in der ein H-At.om durch einen Alkylrest substituiert ist, oder eine Äthylengruppe, in der an einem oder beiden C-Atomen je eine Alkylgruppe stehen kann, steht

Y für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder für eine einfache Bindung steht, wobei für den Fall, daß X eine alkylsubstituierte Methylengruppe ist, Y nur für eine einfache Bindung steht, und

Z für einen Arylrest steht, der gegebenenfalls 1 bis 2 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Halogen, Trifluormethyl, Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Alkenoxy enthält oder einen Alkylamino-, Tririuormethoxy-, Nitro-, Cyano-, Carbonamide-, Sulfonamide- oder SG-

Le A U B28 - 28 -

5/1028

Alkylrest (η = O bis 2), gegebenenfalls zusammen mit 1 oder 2 Substituenten aus der Gruppe Alkyl, Alkenyl, Alkenoxy, Alkoxy, Halogen oder Trlfluormethyl enthält,

wobei gegebenenfalls 2 Subetituenten am Arylrest, gemeinsam einen verzweigten oder unverzweigten, gesättigten oder ungesättigten, 5- bis 7-gliedrigen Ring, der 1 bis 2 Sauerstoff- oder Schwefelatome enthalten kann, bilden,

als solches oder in Form eines untoxischen Salzes
2) Verfahren *ur Herstellung von diuretischen, ealuretischen und antihypertenslven Mitteln, dadurch gekennzeichnet, daß ■ nan 1-substituierte Pyrazolon-(5)-derivate gemäß Anspruch alt inertep, nichttoxiachen, pharmazeutisch geeigneten Träferetoffen vermischt.

Ie A U 828 - 29 -

409845/1028