DE2723605C2 - Radioaktive Technetiumkomplexe, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur szintigraphischen Darstellung des hepatobilären Systems - Google Patents

Description

in welcher R¹ eine Äthyl- oder Isopropylgruppe und R² ein Wasserstoffatom oder R¹ und R² je eine Methylgruppe bedeuten.

2. Verfahren zur Herstellung radioaktiver Technetiumkomplexe durch Reduktion von 99^m-Pertechnetationen in wäßriger Lösung, dadurch gekennzeichnet, daß man die Pertechnelation in Lösung in Gegenwart eines Nitrilotriessigsäuremonoanilids der allgemeinen Formel

-COOH

_nl , -COOH

in welcher R¹ und R² wie in Anspruch 1 definiert sind, oder eines wasserlöslichen Salzes davon, reduziert.

3. Verwendung der radioaktiven Technetiumkomplexe nach Anspruch 1 in steriler wäßriger Lösung zur szintigraphischen Darstellung des hepatobilären Systems.

Die Erfindung betrifft radioaktive Technetiumkomplexe, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung zur szintigraphischen, statischen und vor allem dynamischen Darstellung des hepalobilären Systems (Leber, Gallenblase und Gallenwege).

Präparate, welche überwiegend durch die Leber in die Gallenwegc und von da in den Darm transportiert werden, nennt man hepatobiläre Pharmaka. Entsprechende, radioaktive Präparate spielen heute zur Diagnose von Funktionsstörungen dieses Systems eine große Rolle: Sie ermöglichen nämlich — mittels einer Vielzahl von in einem bestimmten Zeitintervall aufgenommenen Bildern — eine genaue Erfassung der sich abspielenden dynamischen Vorgänge und namentlich des hepatobilären Transports.

Über Verteilung und Biokinetik dieser Radiopharmaka bestehen derzeit die folgenden Vorstellungen. Nach intravenöser Verabreichung verteilen sie sich zuerst in der Blutbahn; gleichzeitig beginnt auch die Elimination aus der Blutbahn durch die Leberzellen über die Gallenwege in den Darm und durch die Nieren in die Harnwege. Wenn es keine renale Elimination gibt, dann liefert die Messung der Verschwinderate des Präparates aus der Blutbahn ein quantitatives Maß für die Leberfunktion. Es werden jedoch alle bisher bekannten hepatobilären Radiopharmaka zum Teil auch über die Nieren ausgeschieden.

Zu dem erwähnten Zweck werden bisher mit ^nlJod markierte Präparate verwendet, darunter insbesondere Bengalrosa-¹³¹ J (Dichlortetra-'^3ljodfluorescein). ferner Diphenyl-^{1 Jl}jodoniumsulfat, Jodipamid-^13lJ und Bromsulfan-^l3lJ· Allerdings wird schon lange nach einem besseren Präparat gesucht; erwünscht wären u.a. eine höhere Konzentration in der Galle, eine raschere Ausscheidung durch die Leberzellen, vor allem aber eine möglichst geringe Strahlenbelastung des Patienten.

In der Tat hat ^IJI|od eine Halbwertszeit von 8.05 Tagen und emittiert 42% nicht penelrierende, d. h. diagnostisch wertlose, und 15% bedingt verwertbare Quanten. Was dies gerade für den Patienten bedeutet, wird aus folgendem klar: Der typische Krankheitsfall ist ein primärer Funktionsausfall der Lebcrzellen oder eine mechanische Blockierung der hepatobiliären Route. In beiden Fällen kommt es zu einer verlangsamten Extraktion des Radiopharmakons aus der Bluibahn bzw. zu seinem Rückstau in die Blutbahn. Wenn die renale Elimination nicht kompensatorisch eingreift (was aus diagnostischen Gründen eben erwünscht ist), verursacht dieser Rückstau einen verlängerten Aufenthalt des Radiopharmakons im Körper und damit eine etwa 10 bis 100-fach größere Strahlenbelastung als beim gesunden Menschen.

Es wurde nun ein neues hepatobilärcs Radiopharmakon gefunden, welches in qualitativer Hinsieht dem Bengalrosa-¹³¹ J ähnliche Eigenschaften besitzt, zugleich aber die gestellten Forderungen besser erfüllt.

Die radioaktiven Technetiumkomplexe werden erhalten durch Reduktion von 99^m-Pertechnetationen in wäßriger Lösung in Gegenwart eines Nitrilotriessigsäuremonoanilids der allgemeinen Formel

CH₂COOH
NHCOCH₂N
^₁ CH₂COOH

in welcher R¹ je eine Äthyl- oder Isopropylgruppe und R² ein Wasserstoffatom oder R¹ und R² je eine Methylgruppe bedeuten.

Als wasserlösliche Salze der Dicarbonsäure kommen in erster Linie die Alkalimetallsalze, vorzugsweise die Natriumsalze, in Frage.

Das Verfahren zur Herstellung der Komplexe besteht im Prinzip darin, daß man 99^m-Pertechnetationen in wäßriger Lösung in Gegenwart eines der in Anspruch 1 angegebenen Nitrilotriessigsäuremonoanilide oder eines wasserlöslichen Salzes davon reduziert.

Die gebräuchliche, weil praktisch allein käufliche Form der 99^mTechnetiumverbindungen stellen die Pertechnetate dar, vor allem das Natrium-99^mpertechnetat. Eine Penechnetatlösung wird mit Hilfe eines Mo99/Tc99^m-Generators gewonnen. Normalerweise haben die daraus erhaltenen Eluate eine verhältnismäßig niedrige volumenspezifische Aktivität (weniger als 5 mCi/ml); sie reicht zwar zur statischen Szintigraphie aus, fur dynamische Studien — wie gerade für die Sequenzszintigraphie des hepatobilären Systems — jedoch nicht Deshalb sollen

diese Eluate auf eine höhere volumenspezifische Aktivität verarbeitet werden. Dazu eignet sich eine Methode durch Extraktion mit Methyläthylketon. Eindampfen des Lösungsmittels und Auflösen des Rückstandes in physiologischer Kochsalzlösung: siehe Journal of Nuclear Medicine 11 (1970), 386. Es ist aber neuerdings eine

andere, weit einfachere Method' in der US-PS 39 61 038 derselben Anmelderin beschrieben worden. Die J umgekehrte Möglichkeit besteht in der Verwendung eines Mo99/Tc99^m-Generators von hoher Aktivitätskonzentration (300 bis 50OmCi). Solche Generatoren ergeben bei fraktionierter Elution in den ersten Tagen Pertechnetat-Eluate von ausreichender volumenspezifischer Aktivität (10 bis 15mCi): sie sind allerdings auch entsprechend teuer.

Zur Herstellung des neuen Präparates muß aber das im Pertechnetat 7-wertige 99^mTechnetium zu niederen Valenzen reduziert werden; die P "duktion kann nach verschiedenen Methoden durchgeführt werden.

Als überaus einfach unr¹ bequem hat sich die Reduktion mittels eines Zinn(II)-salzes, vorzugsweise des Zinn(II)-chlorides. erwiesen. Deme Sprechend enthält das Präparat dann als weitere Komponente des Komplexes ein Zinnsalz, im allgemeinen ein Zinnchlorid.

Ob in seiner allgemeinen Form oder als Doppelkomplex mit einem Zinnsalz, wie soeben beschrieben, weist das Präparat gegenüber den bisher bekannten, mit ^13l]od markierten Radiopharmaka einen entscheidenden Vorteil auf: 99^mTechnetium hat nämlich eine Halbwertzeit von nur 6 Stunden und emittiert nur 13% nicht penetrierende, diagnostisch nicht verwertbare Quanten. Dadurch wird die Strahlenbelastung tu-. Jen Patienten und besonders auch für Kinder auf einen Bruchteil der bisher verursachten herabgesetzt.

Andererseits macht die erwähnte kurze Halbwertzeit des 99^mTechnetium erforderlich, daß das Präparat unmittelbar vor Gebrauch, d. h. kurz vor seiner Einführung in die Blutbahn, hergestellt wird. Diesem Gebote entspricht folgende, bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens.

Es wird einerseits eine sterile wäßrige Lösung eines Pertechnetats, vorzugsweise des Natrium-99^m-pertechnetats, hergestellt, welche die für einen Patienten berechnete Radioaktivitätsmenge — im allgemeinen 5—50, mit Vorteil 10—2OmCi — enthält. Zum anderen werden die anderen Komponenten des Komplexes, d.h. das Nitrilotriessigsäuremonoanilid oder ein wasserlösliches Salz desselben und ein Zinn(II)-saIz, vornehmlich Zinn(ll)-chlorid. miteinander in wäßriger Lösung gebracht, und die erhaltene Lösung wird auf einen geeigneten pH-Wert, etwa 5.5 bis 6,5, eingestellt und. vorzugsweise durch Sterilfiltration, sterilisiert. In dieser Form und selbstverständlich unter Sauerstoffausschluß kann die Lösung während längerer Zeit gelagc 1 und unverändert gehalten werden. Noch sicherer ist es allerdings, die sterile wäßrige Lösung durch restlose Entfernung des Wassers, am besten durch Lyophilisierung, in einen festen, pulverförmigen Stoff überzuführen; in diesem Zustand erweist sich das Gemisch als über Monate hallbar.

Die beiden eben beschriebenen wäßrigeii Lösungen bzw. die Pertechnetatlösung und das lyophilisierte oder sonstwie getrocknete feste Gemisch stellen die direkten Ausgangsprodukte zur Herstellung des Präparates gemäß der bevorzugten Ausführungsform dar. Das gebrauchsfertige Präparat entsteht durch bloßes Vermischen der beiden Lösungen oder der Pertechnetatlösung und des festen Stoffgemisches. was unmittelbar vor der Verabreichung, sozusagen am Krankenbcti. erfolgen kann.

Indem die /ur Reaktion mit dem Pertechnetat bestimmten Reagenzien in einer über längere Zeit bestandigen und leicht zu verwendenden Form zur Verfugung gestellt werden, wird die Anwendung des Präparates beträcht- ω lieh vereinfacht. Zur Ausführung des erfindungsgemäßen Verfahrens können somit auch die zuvor beschriebene sterile, wäßrige Lösung und das entsprechende sterile, wasserfreie, feste Gemisch (Nitrilotriessigsäuremonoanilid bzw. wasserlösliches Salz und Zinn(l I)-SaIz) eingesetzt werden.

Im folgenden wird die Herstellung bei Verwendung von Zinn(II)-chlorid ausführlich beschrieben.

Beispiel 1

Man verrührt das Nitrilolricssigsiiurcnionoanilid mit etwas Wasser, gibt dem Gemisch unter ständigem Rühren 1 N Natronlauge bis zur Erreichung eines pH-Wertes von 7,5 bis 8,5 zu, wobei vollständige Auflösung

des Niirüotriessigsäuremonoanilids crfolgi, und stellt das pH durch vorsichtige, tropfenweise Zugabe verdünnter Salzsäure unter Röhren auf einen Wert von ca. 6,5 langsam herab. Man filtriert die Lösung durch pin Sterilfilter mit einer Porengröße von 0,22 μ und versetzt sehr langsam, unter kräftigem Rühren und Einhaltung steriler Bedingungen mit einem möglichst kleinen Volumen der Lösung von Zinn(ll)-chlorid in t N Salzsäure 5 oder in Salzsäure schwächerer Konzentration.

Schließlich stellt man die Lösung auf einen pH-Wert von 5,5 bis 5.7 ein und verteilt sie unter Saucrstoffausy Schluß in Ampullen, welche als solche verschlossen oder zuerst einer Lyophilisierung unterworfen und dann

H verschlossen werden. Beispielsweise kann eine so hergestellte Ampulle 20 bis 25 mg Nitrilotriessigsäuremono-

ψί anilid una als Reduktionsmittel bis zu 100 oder bis zu 200 μg SnCb · 2 HiO, oder auch 40 mg Nitrilotriessigsäu-

^ to remonoanilid und bis zu 100 oder bis zu 200 μg SnCI₂ ■ 2 H₂O in fester Form oder in 4 m! Lösung enthalten
f£ Die analytische Untersuchung des daraus, durch Versetzen des Ampulleninhalts mit einer Natrium-99^m-per-

^fS technetatlösung, weiche 5 bis 30 mCi^qqmTc in einem Volumen von 1 bis 4 ml enthält, hergestellten Präparates

ti zeigt eine praktisch quantitative Markierungsausbeute (über 98%). Ferner liegt im gebrauchsfertigen Präparat

Ά, die Radioaktivität zu weniger als 5% in kolloidaler, nicht verwertbarer Form vor.

I₁. B e! s ρ i c 1 2

2,0 g N-(2,6-Diäthylacetanilido)-iminodiessigsäure werden in ca. 80 ml dest Wasser durch Zugabe von 1 η Na-I tronlauge zum Lösen gebracht. Der pH der Lösung beträgt 7,5—85. Durch langsames Zutropfen von 0,1 η SaIz-

f 20 säure wird der pH auf ca. 6,5 eingestellt Unter ständigem Rühren werden 03 ml 2°/oige ΛίΟΙ₂ · H₂O/! η HCI

1 zugegeben, durch Zugabe von 0,1 η HCi wird der pH auf 5,5 herabgesetzt, und anschließend wird das Endvolu-

I men mit dest. Wasser auf 100 ml eingestellt. Nach der Sterilfiltration über ein Sterilfilter von 0,2 μ Porengröße

* werden jeweils 2,0 ml Filtrat in lO-ml-AmpulIen unter Stickstoffalmosphäre aufbewahrt bzw. lyophilisiert.

I 25 1 Ampulle = 40,0 mg N-(2,6-DiäthyIacetanilido)-iminodicssig?^:5.ure

ί 0.2 mg SnCl₂- 2 h₂O

I Beispiel 3

J 30 1,0 g N-(2,6-Diäthylacetanilido)-iminodiessigsäure werden in ca. 75 ml dest. Wasser durch Zugabe von 1 π Na-

I tronlauge zum Lösen gebracht (pH = 7,5—8,5). Nach der pH-Einstellung auf 7,5 werden unter Rühren 0,5 ml

I 2%ige SnCI₂ · 2 H₂O/! η HCl zugegeben, und der pH wird sofort durch Zugabe von 0,1 η HCl weiterhin auf 6,5

I herabgesetzt. Nach der Einstellung des Endvolumens auf 100 ml mit dest. Wasser wird die Lösung über ein

% Sterilfilter von 0,2μ Porengröße abfiltriert und jeweils 2,0 ml Filtrat in 10-ml-Ampullen unter Stickstoffatmo-

§ 35 Sphäre aufbewahrt bzw. lyophilisiert.

* 1 Ampulle = 20,0 mg N-(2,6-DiäthylaceianiIido)-iminodiessigsäure

I 02 mg SnCI₂ · 2 H₂O

40 B e i s ρ i e 1 4

ij Mit den Mengenangaben der Beispiele 2 bzw. 3 lassen sich die Endvolumina mit dest. Wasser auf 200 ml statt

I 100 ml verdünnen. Nach der Mikrofiltration über ein Slcrilfiltcr von 0,2 μ Porengröße werden aber jeweils 4 ml

|: Filtrat in 10-ml-Ampullen unter Stickstoffatmosphäre gefüllt bzw. lyophilisiert. Die Konzentrationen pro Am-

45 pulle bleiben unverändert.

Das wie zuvor beschrieben und nach den Beispielen 2 und 3 hergestellte Lyophilisat wird mit 1,5 — 2.5 mCi (2 ml) Na-Pertechnetat aus einem Tc-99"'-Gencrator unter Luftausschluß vermischt. Die markierte Lösung ist j. klar und farblos. Nach 5—10 Minuten Reaktionszeit wird die Lösung analysiert.

50 Bestimmung des freien Pertechnetat-Gehaltes: f

Absteigende Chromatografie auf dem Whatman-1-Papier in 0,9% NaCl b7w. Äthylendiamintetraessigsäure (EDTA)-Puffer(pH = 5,75).

55 Freies Pertechnetrat: Rf = 0,6-0,7(0,9% NaCi)

0.5-0.6(EDTA)

Gebundenes Radionuklid: Rf = 0,9-1.0(0.9% NaCI)

0,6-0.8(EDTA)

_r 60 Bestimmung vom Tc 99^m-Kolloid:

ψ Aktivitätsmessung der markierten Lösung vor und nach der Mikrofiltration über Nucleopore Filter von

|4 0,1 μ Porengröße (Durchmesser = 2,5 cm). Die Rcstaktiviläl im Filterrückstarid nach dem Waschen mit 5 ml

I 0,9% NaCI entspricht dem Kolloidgehalt.

%, Die Markierun'T-sausbcutc beträgt 95—98%. Der Pcrtcchnetat- und Kolloidgehalt machen zustimmen weniger

t' als 2-5% aus.

Beispiel ¹J

2.0 g N-(2,b-Diisopropylacetanilido)-iminodicssigsiiurc werden in ca. 160 ml desl. Wasser durch Zugabe von ! π NaOH zum Lösen gebracht (pH = 8,0—9,0). Durch langsames Zuiropfen von OJ η Salzsäure wird der pH auf 6.8 eingestellt und bei diesem pH wird weiterhin 15—20 Minuten intensiv gerührt. 0:5 ml 2%iges SnCI₂ ■ 2 H₂O/0,2 η HCI werden tropfenweise zugegeben. Das weitere Zutropfen erfolgt erst nach vollständiger Auflösung. Nach 15—20 Minuten Rühren wird die Lösung mit 0,1 η HCI auf pH 5,8 eingestellt, mil dem dcst. Wasser bis auf 200 ml verdünnt und über ein Sterilfiltcr von 0,2 μ PorengröBc abfilirieri. Es werden jeweils 4 ml f-'iltrat in 10-ml-Ampullen unter Stickstoffatmosphäre aufbewahrt bzw. lyophilisierl.

1 Ampulle = 40,0 mg N-(2.6-DiisopropylacetaniIido)-iminodiessigsäure 0.2 mg SnCI₂ · 2 H₂O

Zur Markierung werden 8 — 12 mCi/ml Na-Pertechnctat aus einem Tc 99"'-Gcnerator mit dem Ampulleninhalt vermischt. Die Reaktionszeit ist 5— 10 Minuten.

Beispiel 6

2.0 g N-(2.4.b-Trimelhylaeetanilido)-iminodiessigsäurc werden in ca. 160 ml dest. Wasser durch Zugabe von 1 η NaOH /um Lösen gebracht (pH = 8.5 — 93). Nach der Zurückstellung des pH-Wertes mit 0,1 η HCI auf 7,2 wird die Lösung weiterhin 15—20 Minuten gerührt. 0.5 ml 2%ige SnCi₂ ■ 2 H₂O/0,2 η HCl werden vorsichtig zugetropft, und anschließend wird 15—20 Minuten wcitcrgerührl. Der pH wird mit 0,1 η HCl auf 6,0 eingestellt. Nach der Verdünnung mit dem dest. Wasser auf 200 ml Endvolumen wird die Lösung über ein Sterilfilter von 0.2 μ Porengröße abfütriert, zu 4 m! in 10-ml-Arnpullen unter Stickstoffatmosphäre eingefüllt und lyophilisierl.

1 Ampulle = 40.0 mg N-(2,6-DiisopropyIacetanilido)-iminodiessigsdure 0,2 mg SnCI₂ ■ 2 H₂O

Das erhaltene ^p'äparat läßt sich mit 0,5—50 mCi/1 -5 ml Na-Pertechnetat markieren. Die Markierungsausbeute wird dadurch nicht beeinträchtigt.

Beispiel 7

200,0 mg N-(2.b-Diätylacetanilido)-iminodiessigsäure werden in 2,5 ml 0,5 η pyrogenfreier Natronlauge gelöst. 20-30 mCi pro ml steriles Na-Pertechnatat aus einem Tc-99^m-Generator werden zugefügt. Unter Stickstoffatmosphäre wird die Lösung sofort mit 1 mg SnCl₂ · 2 H₂O in 1,5 ml 0,1 η Salzsäure reduziert. Die markierte Lösung wird über ein Mikrofilter von O.2 μ Porengröße steril filtriert. Das Filtrat wird für weitere Untersuchungen verwendet. 1 ml enthält 40 mg N-(2,6-Diäthylacetanilido)-iminodiessigsäure, 0,2 mg SnCI₂ · 2 H₂O und hat eine Aktivität von 5—β mCi.

Mit dem Komplex aus (2,6-Diäthylacetanilido)-iminodiessigsäure, Zinn(ll)-chlorid und Natrium-99^rapertechnetat sind erste tierexperimentelle Untersuchungen durchgeführt worden. Ais Versuchstier wurde der Pavian, als Vcrgleichspräparal Bengalrosa¹¹¹] verwendet.

Es zeigte sich dabei, daß die Verschwinderate (clearance) des eben genannten Präparates aus der Blutbahn etwa zweimal größer ist als jene des Vcrgleichspräparates. Von dem neuen Präparat befinden sich im Blut nach 1 Stunde r-ur noch Spuren (weniger als 1% der verabreichten Dosis), während von Bengalrosa¹³¹] nach 1 Stunde ca. 3% und nach 3 Stunden noch ca. 2% nachgewiesen werden.

Was die Konzentration des Präparates in der Galle betrirrt, so beträgt sie in den ersten 30 Minuten nach der Verabreichung ein Vielfaches (über viermal) jener des Vergleichspräparates. Die Konzentration geht im Laufe der Zeit langsam zurück, nach 3 Stunden ist sie jedoch noch um etwa '/3 höher als jene von Bengalrosa'³¹ J.

Die Ausscheid jng im Harn verläuft jener des Vergleichspräparates relativ ähnlich, d. h. nimmt regelmäßig,Un dem neuen Präparat jedoch langsamer zu. Nach 3 Stunden nähert sie sich einem Wert von ca. 5% der verabreichten Dosis, gegen etwa 2% für das^I31 Jodpräparat.

Nebst der bereits besprochenen Schonung der Patienten in bezug auf Strahlenbelastung bringt das neue Präparat gegenüber dem bekanntesten bisher verwendeten Präparat noch die Vorteile einer rascheren Ausscheidung aus der Blutbahn und einer entsprechend rascheren und beträchtlich höheren Anreicherung in das hepatobiläre System mit sich.

Da es sich bei den Nitrilotriessigsäuremonoaniliden der angegebenen Formel um neue Verbindungen handelt, wird nachstehend ein Verfahren zu ihrer Herstellung beschrieben.

D R-NH₂ + CICO-CH₂Cl >· R —NH-CO-CH₂Ci + HCI

Die Herstellung eier Verbindung A crfolgl nach dem in der US-PS 24 41 498 beschriebenen Verfahren.

2) \\ — NHCOCH₂CI + HN(CH₂COONa)₂ —> R-NHCOCII₂-N(CH₂COONa)₂ + HCI (Λ) (B)

Man löst die gewünschte Menge der Verbindung A in möglichst wenig absolutem Äthanol auf. Andererseits !öst man einen 100%igen Überschuß der Iminodiessigsäure in einer Lösung des molaren Äquivalents Natriumhydroxid in einem kleinen Volumen Wasser; derselben Lösung fügt man eine in bezug auf das Chlorid A äquimolare Menge Natriumkarbonat hinzu. Man vermischt die beiden Lösungen und erhitzt während mindestens 12 Stunden auf 80° C unter Rückfluß.

Nach Abschluß der Reaktion gibt man dem Gemisch eine kleine, dem halben Volumen des ursprünglich eingesetzten Äthanols entsprechende Menge Wasser zu und verdampft das Äthanol unter vermindertem Druck vollständig. Nach dem Eindampfen des Äthanols gibt man wiederum eine kleine Menge Wasser zu und filtriert die Lösung, um nicht umgesetztes Chlorid A zu entfernen. Die filtrierte Lösung enthält die gewünschte Vcrbindung Sin Form ihres Dinalriumsalz.es, und andere Salze. Auf dieser Stufe des Verfahrens wird manchmal, je nach der Reinheit des verwendeten Ausgangspunktes, die Bildung eines gummiartigen, öligen, in Wasser unlöslichen Rückstandes beobachtet. Dieser Rückstand kann von der wäßrigen Phase leicht entfernt werden, indem diese mit Dinlhylnthr.r mrhrinnk; bis zur Rrrcichiing rinpr lchirpn I .ösiing pxlrnhiQrt wird Dor vp.rhlrihrnrlp Diäthyläther soll durch Erhitzen der Lösung entfernt werden, bevor die Verbindung B aus der Lösung isoliert wird.

Zum Isolierender Verbindung B setzt man den pH der Lösung innerhalb 30 Minuten und unter Rühren durch langsame Zugabe von Salzsäure auf einen Wert von 1.5 bis 2,0 herab. Man filtriert den ausgeschiedenen Stoff ab und wäscht zweimal mit kalter, 0,025 normaler Salzsäure. κ,

Zur Reinigung der Verbindung kann man folgendermaßen vorgehen. Man löst die Verbindung in stark S

verdünnter Natronlauge bei pH 8 bis 8.5 auf, wobei nach kräftigem Rühren eine klare Lösung erhalten wird: falls |

die Lösung nicht klar ist, wird sie filtriert. Man gibt der Lösung so viel Aceton zu, daß es 20% ihres Volumens entspricht, und mischt kräftig durch, setzt den pH durch Zugabe von 5 normaler Salzsäure langsam auf einen Wert von 2,0 herab und rührt während mindestens 2 Stunden bei demselben pH. Zu diesem Zeitpunkt erfolgt die Ausscheidung der Verbindung sehr langsam; man filtriert die Verbindung ab. Wenn die erhaltene Verbindung nicht von rein weißer Farbe ist, wiederholt man die oben beschriebenen Reinigungsstufen. Die letzte Reinigung erfolgt in wäßriger Lösung, ohne Zugabe von Aceton. Hierauf trocknet man die Verbindung unter vermindertem Druck.
Auf die oben beschriebene Art sind die folgenden Verbindungen hergestellt worden:

(2,6-Diäthylacetanilido)-iminodiessigsäure, F. 176— I78°C;
(2,6-Diisopropylacetanilido)-iminodiessigsäure, F. 166—175°C;

(^,e-TrimethylacetanilidoJ-iminodiessigsäure, F. 200—210" C.

Die Verbindungen sind als freie Dicarbonsäuren in Wasser unlöslich.

Claims (1)

Patentansprüche:

1. Radioaktive Technetiumkomplexe, erhalten durch Reduktion von Si^Pertechnetationen in wäßriger Lösung in Gegenwart eines Nitrilotriessigsäuremonoanilids der allgemeinen Formel

CH₂-COOH
-CK₂-N
I ~ CH₂-COOH