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DE2717990A1 - Polyprenylderivate - Google Patents

Polyprenylderivate

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Publication number
DE2717990A1
DE2717990A1 DE19772717990 DE2717990A DE2717990A1 DE 2717990 A1 DE2717990 A1 DE 2717990A1 DE 19772717990 DE19772717990 DE 19772717990 DE 2717990 A DE2717990 A DE 2717990A DE 2717990 A1 DE2717990 A1 DE 2717990A1
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DE
Germany
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group
singlet
trimethyl
formula
reaction
Prior art date
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DE19772717990
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Shinsaku Kobayashi
Hiroshi Mishima
Akira Ogiso
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Sankyo Co Ltd
Original Assignee
Sankyo Co Ltd
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Publication date
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Description

Case FP-7703-2
12/Pi
SANKYO COMPAIiY LIMITED, Tokyo/Japan Polypreny!derivate
Zusammenfassend betrifft die Erfindung Polyprenylderivate der Formel
<fH3 J
CHfC=CH-
CH2-CH2-C=CH-B
worin
A und B unabhängig voneinander eine Gruppe der Formel -CHpOR , worin R ein Wasserstoffatom,eineAlkylgruppe mit einem Heteroatom in der Kohlenstoffkette, eine Carboxylgruppe oder ihr Salz oder eine aliphatische Acylgruppe, die gegebenenfalls ein Heteroatom in der Kohlenstoffkette aufweist, eine aromatische Acylgruppe, eine heterocyclische Acylgruppe, eine araliphatische Acylgruppe, eine heterocyclische aliphatische Acylgruppe oder den Rest einer anorganischen Säure oder ihres Salzes bedeutet, darstellt, oder worin einer der Reste A und B die
1 2
Gruppe -CH2OR und der andere eine Gruppe der Formel -COOR
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(worin R ein Wasserstoffatom, ein Metallatom, das zur Bildung eines Salzes geeignet 13t, eine organische Base oder eine Alkylgruppe darstellt), eine Gruppe der Formel -CON^ oder eine Gruppe der Formel -CHp-N"^ (worin R und R , die gleich
oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkylgrupre mit gegebenenfalls einem heterocyclischen Substituenton, eine Arylgruppe oder eine Aralkylgruppe bedeuten oder R^ und R zusammen einen Ring bilden, der gegebenenfalls ein anderes Heteroringatom enthalten kann), bedeutet und η eine ganze Zahl von O bis einschließlich 4 ist, mit der Maßgabe, daß, falls sowohl A als auch B die Gruppe .-CHpOR bedeuten, jeder der Reste R eine Alkylgruppe mit einem Heteroatom in der Kette, eine Carboxylgruppe oder ihr Salz, eine aliphatische Acylgruppe mit einem Heteroatom in der Kohlenstoffkette, eine heterocyclische Acylgruppe, eine heterocyclische aliphatische Acylgruppe oder einen Rest einer anorganischen Säure oder ihres Salzes bedeutet. Diese Derivate sind geeignet als Arzneimittel zur Behandlung von peptischem Ulcus bzw. Magengeschwüren.
Die Erfindung betrifft somit neue Polyprenylderivate. Insbesondere betrifft die Erfindung Polyprenylderivate der allgemeinen Formel
CH, A CH,
I 3 I I 3
CH3-fr-C ■- CH-CH2-CH2^ C=CH-CH2-CH2-C *= CH-B (i)
A und B unabhängig voneinander eine Gruppe der Formel -CH5OR (worin R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit einem in der Kohlenstoffkette liegenden Heteroatom, eine aliphatische Acylgruppe mit gegebenenfalls einem Heteroatom in der Kohlenstoff kette und Carboxylgruppe oder ihr Salz, eine aromatische Acylgruppe, eine heterocyclische Acyl-
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gruppe, eine araliphatische Acylgruppe, eine heterocyclische aliphatische Acylgruppe oder einen Rest einer anorganischen Säure oder ihres Salzes bedeutet) darstellen, oder
worin einer der Reste A und B die Gruppe -CH9OR bedeutet und der andere eine Gruppe der Formel -COOR (worin R ein Wasserstoff atom, ein Metallatom, das zur Salzbildung geeignet ist, eine organische Base oder eine Alkylgruppe darstellt), eine
Gruppe der Formel -CON oder eine Gruppe der Formel
„3 ^R4
-CH9-N (worin R und R , die gleich oder verschieden sein
können, jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, die gegebenenfalls einen heterocyclischen Substituenten aufweist, eine Arylgruppe oder eine Aralkylgruppe bedeuten, oder R und R^ zusammen einen Ring bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroringatom aufweist) bedeutet und η eine ganze Zahl von einschließlich 0 bis einschließlich 4 darstellt,
mit der Maßgabe, daß, falls beide Reste A und B die Gruppe -CH2OR bedeuten, jeder der Reste R eine Alkylgruppe mit einem dazwischen liegenden Heteroatom, eine aliphatische Acylgruppe mit einem Heteroatom in der Kohlenstoffkette und Carboxylgruppe oder ihr Salz, eine heterocyclische Acylgruppe, eine heterocyclische aliphatische Acylgruppe oder einen Rest einer anorganischen Säure oder ihres Salzes bedeutet.
Die erfindungsgemäßen Polyprenylderivate (I) sind in der Medizin zur Behandlung von peptischem Ulcus bzw. von Magengeschwüren wertvoll. ·
In der vorstehenden allgemeinen Formel (i) stellen A und B beide Gruppen der Formel -CH9OR dar oder, falls eines von ihnen
^ -j
die Gruppe der Formel -CH9OR bedeutet, ist das andere eine Gruppe der Formel -CO9R , eine Gruppe der Formel -CONR^R^ oder
"5 A. 1
eine Gruppe der Formel -CH2ITCrR . R stellt beispielsweise ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Iso-
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butyl, n-Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl; eine Alkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen mit einem in der Kohlenstoffkette liegenden Heteroatom dar, wie Dimethylaminoäthyl, Diäthylaminoäthyl, Methylthioäthyl, n-Propylthioäthyl; eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Caproyl, Heptanoyl, Octanoyl; eine Carboxyalkanoylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie Oxalat, Malonat, Succinat, Glutarat, Adipat, Plmelat und ihre Salze mit einer organischen Base wie Pyridin, einem Alkalimetall wie Natrium, Kalium, einem Erdalkalimetall wie Calcium, Barium, Aluminium und Wismuth; eine aliphatische Acylgruppe mit 3 bis Kohlenstoffatomen mit einem in der Kohlenstoffkette eingebauten Heteroatom, wie Dimethlyaminoacetyl, Bromtriäthylammoniumacetyl, Methylthioacetyl, n-Butylthioacetyl; eine aromatische Acylgruppe wie Benzoyl, Anisoyl; eine heterocyclische Acylgruppe wie Nicotinoyl, Isonicotinoyl, Pyrrolylcarbonyl, Indolylcarbonyl, Pyrrolidinylcarbonyl, Piperizinocarbonyl* Thienylcarbonyl, Purylcarbonyl, Isoxazolylcarbonyl, Thiazolylcarbonyl; eine araliphatische Acylgruppe mit einer Kohlenstoffkette von 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie Phenylacetyl, Phenylpropionyl; eine heterocyclische aliphatische Acylgruppe mit einer Kohlenstoffkette von 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Thienylacetyl, Purylacetyl, Pyridylacetyl, Pyrrolylacetyl, Pyrrolidinylacetyl, Piperizinoacetyl**Thiazolylthioacetyl; ein anorganischer Säurerest wie Sulfat, Phosphat und ihre Salze mit einer organischen Base wie Pyridin, Diethanolamin, ein Alkalimetall wie Natrium, Kalium, ein Erdalkalimetall wie Calcium, Barium, Aluminium
2
oder Wismuth. R ist beispielsweise ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetall wie Natrium, Kalium, ein Erdalkalimetall wie Calcium, Barium, ein Metallatom, das zur Bildung eines Salzes geeignet ist, wie Aluminium, Wismuth, eine organische Base, die zur Bildung eines Salzes geeignet ist, wie Pyridin, Diäthanolamin, eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, n-Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl. R und R^ können gleich oder verschieden sein und bedeuten jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, n-Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, * bzw. Piperidinocarbonyl, Piperazinocarbonyl ** bzw. Piperidinoacetyl, Piperazinoacetyl
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eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mit einem heterocyclischen Substituenten wie 1-Pyrrolidinylmethyl, 1-Pyrrolidinyläthyl, 1-Pyrrolidinylpropyl, 1-Pyrrolidinylbutyl, Piperidinomethyl, Piperidinoäthyl, Piperidinobutyl, Morpholinomethyl, Morpholinoäthyl, Morpholinopropyl, Morpholinobutyl, 4-Phenyl-1-piperazinylmethyl, 4-(p-Methoxyphenyl)-1-piperazinyläthyl, 4-(2-Hydroxyäthyl)-1-piperazinylpropyl, 4-Methy1-1-piperaziny1-butyl und eine Arylgruppe, wie eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls als einen Substituenten Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Alkoxy, mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy oder Halogen, wie Chlor, Brom, Fluor im aromatischen Ring aufweist, eine Aralkylgruppe, wie Benzyl, Phenäthyl, Phenylpropyl mit einer Kohlenstoffkette von 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls als einen Substituenten Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy oder Halogen, wie Chlor, Brom, Fluor im aromatischen Ring, oder eine cyclische Gruppe, die R und R^ zusammen bilden, wie 1-Pyrrolidinyl, Piperidino, Morpholino, 4-Methy1-1-piperaziny1, 4-Phenyl-1-piperazinyl, 4-(p-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl, 4-(3,4-Methylendioxybenzyl)-1-piperaziny1, 4-(2-Hydroxyäthyl)-1-piperaziny1, 2-Imidazolin-1-yl, 1-Indolinyl.
Als bevorzugte Gruppe der Verbindungen der vorstehenden allgemeinen Formel (i) können die Verbindungen der Formel (I) genannt werden, worin A und B unabhängig voneinander eine Gruppe der Formel -CH2OR darstellen (worin R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkylgruppe mit einem in die Kohlenstoffkette eingebauten Heteroatom und mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine aliphatische Acylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine aliphatische Acylgruppe mit einer Carboxylgruppe oder ihrem Salz und mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine aliphatische Acylgruppe mit einem in die Kohlenstoffkette eingebauten Heteroatom und mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine aromatische Acylgruppe, eine heterocyclische Acylgruppe mit 1 bis 2 Heteroatomen, eine heterocyclische Acylgruppe mit einer heterocyclischen Gruppe, die 1
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bis 2 Heteroatome aufweist und eine Kohlenstoffkette mit 2 bis Kohlenstoffatomen besitzt, oder einen Schwefelsäurerest oder sein Salz darstellt) oder worin einer der Reste A und B die Gruppe
1 2
-CH9OR bedeutet und der andere eine Gruppe der Formel -COOR darstellt (worin R ein Wasserstoffatom, ein Metallatom oder eine organische Base, die zur Bildung eines Salzes geeignet ist oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet),
^R
eine Gruppe der Formel -CON oder eine Gruppe der Formel
-CH9N\^ bedeutet (worin R^ und r\ die gleich oder verschie-X4
den sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Alkylgruppe mit einer heterocyclischen Gruppe, die 1 bis 2 Heteroatome enthält und mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder R und R^ zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom aufweist) und worin η eine ganze Zahl von O bis einschließlich 2 darstellt.
Die Verbindungen der vorstehenden allgemeinen Formel (I) gemäß der Erfindung können in einer Anzahl von geometrischen Isomeren aufgrund der Konfiguration der Doppelbindung vorliegen. Diese Konfiguration wird nach der E,Z Bezeichnung dargestellt, die in der von IUPAC in Journal of Organic Cehmistry, 3,5» 2849 (1970) vorgeschlagenen Nomenklatur beschrieben wird. In der in der vorliegenden Beschreibung gezeigten Formel (I) sind alle diese Isomeren und Gemische davon in einer einzigen Formel dargestellt, was jedoch keine Beschränkung des Rahmens der Erfindung darstellen soll.
Die Anmelderin hat sich jahrelang mit Studien von Polyprenylderivaten mit pharmakologischer Wirksamkeit befaßt, von denen einige in der der US-Anmeldung mit der Serien Nr. 633 097 vom 18 November 1975 entsprechenden deutschen Patentanmeldung P 26 52 256.5 der gleichen Anmelderin beschrieben Bind. Als Ergebnis weiterer Untersuchungen verschiedener homologer Verbin-
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düngen und Derivate der Polypreny!verbindungen wurden nunmehr die neuen Polyprenylverbindungen der vorstehenden allgemeinen Formel (i) gefunden, die sehr gut wirksam zur Behandlung von peptischem Ulcus bzw. von Magengeschwüren sind.
Dementsprechend ist ein erster Gegenstand der Erfindung die Schaffung einer neuen Gruppe von Polyprenylderivaten der vorstehenden Formel (I), die eine starke Antiulcus-Wirksamkeit aufweisen.
Die Wirksamkeiten der erfindungsgemäßen Polyprenylderivate zur Unterdrückung von Ulcera ergeben sich aus den folgen phannakologischen Vergleichsversuchen:
O) Antireserpin-Ulcusaktivität Testverfahren
Die Untersuchung wurde nach der Methode von C. Blackmann, D. S. Campion und F. N. Fastier in British Journal of Pharmacology and Chemotherapy, Band 14, 112, (1959) wie folgt durchgeführt:
Die zu untersuchende Verbindung wurde intraperitoneal an männliche Mäuse verabreicht (ddY-Stämme, Körpergewicht: 28 - 33 g) und 30 Minuten später wurde Reserpin subcutan in der Dosis von 10 mg/kg verabreicht. Nach 18 Stunden nach der Verabreichung von Reserpin wurden die Tiere getötet und der Magen wurde isoliert. Der Magen wurde mit 2 ml 0,5 # Formalin aufgebläht und fixiert. Anschließend wurde der Magen durch einen Schnitt längs der größeren Curvatur geöffnet und die Fläche der Geschwüre (mm : Summe aller Geschwürflächen, Länge χ Breite) wurde mit einem stereoskopischen Mikroskop gemessen. Die Geschwürflächen der behandelten Gruppe und der Kontrollgruppe wurden verglichen und das inhibitorische Verhältnis wurde berechnet .
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(2) Antistress-Ulcusaktivität
Durchführung der Untersuchung
Die Untersuchung wurde nach der von S. Yano, M. Harada in Japanese Journal of Pharmacology, Band 23, 57, (1973) beschriebenen Methode wie folgt durchgeführt:
Männliche Mäuse (ddY-Stämme, Körpergewicht: 28 - 32 g) wurden zwangsweise in einen Streßkäfig eingesetzt und vertikal in ein bei 25- 1°C gehaltenes Wasserbad bis zur Höhe des Xiphoicb der Tiere eingetaucht. Nach 8-stündigem zwangsweisem Eintauchen wurden die Tiere getötet. Der Magen wurde mit Formalin fixiert und auf seinen Ulcusindex untersucht (Ulcusindex, mm : Summe der Längen jedes linearen Ulcus).
Die Ulcusindices der behandelten Gruppe und der Kontrollgruppe wurden verglichen und die Inhibitionsverhältnisse wurden berechnet. Die zu untersuchende Verbindung wurde oral unmittelbar vor dem zwangsweisen Eintauchen verabreicht.
üntersuchungsergebnisse
Die Antireserpin-Ulcusaktivität, die sich bei intraperitonealer Verabreichung der Testverbindung in einer Menge von 0,3 mMol/kg ergab und die Antistreß-Ulcusaktivität, die sich bei oraler Verabreichung in einer Menge von 1 mMol/kg ergab, sind in den Tabellen 1 und 2 aufgeführt.
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271799Q
Tabelle 1 Antireserpin-Ulcusaktivität
Testverbindung Gefarnat Anzahl der
Tiere .		 Inhibitionsver
hältnis (#)
Verbindung 1 5 41
« 2 5 49
3 5 50
" 4 5 45 .
" 6 5 53
" 7 5 82
" 8 5 49
9 5 91
10 5 75
11 5 55
" 12 5 74
13 5 84
" 14 5 57
15 5 85
" 16 5 68
η 17 5 72
" 18 5 46
- " 19 5 46
11 20 5 53
21 5 98
22 5 74,
" 23 5 71
η 24 5 46
25 5 60
5 10
709844/0971
Tabelle 2 Antistreß-Ulcusaktivität
Testverbindung Anzahl der
Tiere		 Inhibitionsver
hältnis Ho)
Verbindung 1 10 90
" 2 10 100
" 3 10 80
4 5 58
" 5 5 84
8 5 84
11 5 73
" 12 5 89
13 5 67
14 5 95
" 15 5 67
" 16 5 85
17 5 68
18 5 90
" 19 5 82
23 10 50
" 25 10 52
" . 26 5 77
Gefarnat . 10 52
7098U/097T
Verbindung 1:
(E,Z,E) und (E,E,E)-7-Hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10, 14-hexadecatetraensäure Verbindung 2:
(E,Z,E) und (E,E,E)-7-Carboxy-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-1-öl Verbindung 3:
(E,Z,E) und (E,E,E)-7-Äthoxycarbonyl-3,11,15-trimethy1-2,6,10,14-hexadecatetraen-i-öl Verbindung 4t (E,E) und (Z,E)-N,N-Diäthyl-8-hydroxy-3,7-dimethyl-2,6-octadienamid Verbindung 5:
4-[(E,E) und (Z,E)-8-Hydroxy-3,7-dimethyl-2,6-octadienoyl]-morpholin Verbindung 6:
(E,Z,E) und (E,E,E)-N-Benzyl-7-hydroxymethyl-3,11,15-trimethy1-2,6,10,14-hexadecatetraenamid Verbindung 7:
(E,Z,E),(E,E,E),(Z,Z,E) und (Z,E,E)-N-Äthyl-7-hydroxymethyl-3,11,15-trimethy1-2,6,10,14-hexadecatetraenamid Verbindung 8:
(E,Z,E),(E,E,E),(Z,Z,E) und (Z,E,E)-N-[2-(i-Pyrrolidinyl)-äthy1]-7-hydroxymethy1-3,11,15-trimethy1-2,6,10,14- hexadecatetraenamid Verbindung 9:
(E,Z,E) und (E,E,E)-N-(p-Methylphenyl)-7-acetoxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraenamid Verbindung 10:
1-[(E,Z,E),(E,E,E),(Z,Z,E) und (Z,E,E)-7-Hydroxymethyl-3,11,15-trimethy1-2,6,10,14-hexadecatetraenoy1!-pyrrolidin Verbindung 11:
4-[(E,E,E)-7-Hydroxymethy1-3,11,15-trimethy1-2,6,10,14-hexadecatetraenoyl]-morpholin Verbindung 12:
1-[(EZE),(E,E,E),(Z,Z,E) und (Z,E,E)-7-Hydroxymethy1-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraenoyl]-4-(2-hydroxyäthyl)-
709844/0
piperazin Verbindung 13:
(E,Z,E) und (E,E,E)-N,N-Diäthyl-7-acetoxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraenamid Verbindung 14:
1-[(E,E) und (E,Z)-8-Hydroxy-3,7-dimethyl-2,6-octadien-1-yl]-4-(3,4-methylendioxybenzyl)-piperazin Verbindung 15:
1-[(E,Z,E) und (E,E,E)-7-Hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-1-yl]-4-phenylpiperazin Verbindung 16:
1-[(E,Z,E) und (E,E,E)-7-Hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-1 -yl].-4-(3,4-methylendioxybenzyl)-piperazin Verbindung 17:
(E,Z,E) und (E,E,E)-7-Isobutylaminomethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-1-öl Verbindung 18:
(E,Z,E) und (E,E,E)-7-(3-Piperizinopropylaminomethyl)-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexaäecatetraen-1-öl Verbindung 19:
(E,Z),(E,E),(Z,Z) und (Z,E)-7-Octylaminomethyl-3,11-dimethyl-2,6,10-dodecatrien-i-ol Verbindung 20:
(E,E)-8-Acetoxy-2,6-dimethyl-2,6-octadienyl-1-ol-sulfat-Natriumsalz Verbindung 21:
(E,Z,E) und (E,E,E)-7-Hydroxymethyl-3,11,15-trimethy1-2,6,10, 14-hexadecatetraen-1-ol-disulfat-Pyridinsalz Verbindung 22:
(E,Z,E) und (E,E,E)-7-Hydroxymethyl-3,11,15-trimethy1-2,6,10, 14-hexadecatetraen-1-ol-disulfat-Natriumsalz Verbindung 23:
(E,Z,E) und (E,E,E)-7-Hydroxymethyl-3,11,15-trimethy1-2,6,10, 14-hexadecatetraen-1-ol-disuccinat-Natriumsalz Verbindung 24:
(E,Z,E) und (E,E,E)-7-Hydroxymethy1-3,11,15-trimethy1-
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2,6,10,14-hexadecatetraen-i-ol-bis-2-thienylacetat Verbindung 25:
(E,Z,E) und (E,E,E)-7-Hydroxyinethyl-3,11 ,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-1-olτ·diisonicotinat Verbindung 26:
(E,Z,E) und (E,E,E)-7-Hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-i -ol-bis-^-thiazolin-^-yl-thioacetat
Wie aus den Tabellen ersichtlich, sind die vorstehenden Verbindungen der Formel (i) wertvolle Arzneimittel zur Behandlung von peptischem Ulcus.
Diese Verbindungen können parenteral durch subcutane oder intramusculäre Injektion oder oral in Form von Tablette, Kapseln, Granulaten, Pulvern und dergleichen verabreicht werden. Die zu verabreichende Dosis kann je nach dem Zustand, dem Alter, dem Gewicht, der Verabreichungweise und der gleichen variieren und eine Dosis von etwa 10 bis 1000 mg pro Tag wird gewöhnlich an Erwachsene auf einmal oder in Form von 2 bis 4 unterteilten Anteilen verabreicht.
Beispiele für die Verbindungen der vorstehenden allgemeinen Formel (I) sind im Nachstehenden aufgeführt; sie sollen jedoch keine Beschränkung der Erfindung darstellen.
(1) N,N-Diäthyl-8-hydroxy-3,7-dimethyl-2,6-octadienamid und das entsprechende Acetat und Benzoat
(2) 4-(8-Hydroxy-3,7-dimethyl-2,6-octadienoyl)-morpholin und das entsprechende Acetat und Benzoat
(3) 1-(8-Hydroxy-3,7-dimethyl-2,6-octadienoyl)-4-(3,4-methylendioxybenzyl)-piperazin und das entsprechende Acetatund Benzoat
(4) 1-(7-Hydroxymethy1-3,11-dimethyl-2,6,10-d odecatrienoyl)-piperidin und das entsprechende Acetat und Benzoat
(5) N-(i-Pyrrolidinylmethyl)-7-hydroxymethyl-3,11-dimethyl-2,6,10-dodecatrienamid und das entsprechende Acetat und Benzoat
(6) 7-Hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraensäure und die entsprechenden Methyl- und Äthylester
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(7) 7-Hydroxymethyl-3,11,1 5-trime thy 1-2,6,1-0,;14-hexadecatetraenaraid und das entsprechende Acetat und Benzoat
(8) N-Benzy1-7-hydroxymethy1-3,11,15-trimethy1-2,6,1O,14-hexadecatetraenamid und das entsprechende Acetat und Benzoat
(9) N-Äthy1-7-hydroxymethy1-3,11,15-trimethy1-2,6,1O,14-hexadecatetraenamid und das entsprechende Acetat und Benzoat
(10) N-[?-(1-Pyrrolidinyl)-äthyl]-7-hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraenamid und das entsprechende Acetat und Benzoat
(11) N-(p-N-thylphenyl)-7~hydroxymethy1-3,11,15-trimethy1-2,6,10,14-hexadecatetraenamid und das entsprechende Acetat und Benzoat
(12) 1 -(7-Hydroxymethy1-3,11,15-trimethy1-2,6,10,14-hexadecatetraenoyl)-pyrrolidin und das entsprechende Acetat und Benzoat
(13) 4-(7-Hydroxymethy1-3,11,15-trimethy1-2,6,10,14-hexadecatetraenoyl)-morpholin und das entsprechende Acetatund Benzoat
(14) 1-(7-Hydroxymethyl-3,11,15-triII!'ϊthyl-2,6,10,14-hexadecatetraenoyl)-4-(2-hydroxyäthyl)-piperazin und das entsprechende Mono- oder Diacetat und Mono- oder Dibenzoat
(15) 1-(7-Hydroxymethy1-3,11,15-trimethy1-2,6,10,14-hexadecatetraenoyl)-4-phenylpiperazin und das entsprechende Acetat
und Benzoat
(16) N,N-JDiäthy 1-7-hydroxymethy 1-3,11,1 5-trimethy 1-2,6,10,14-hexadecatetraenamid und das entsprechende Acetat und Benzoat
(17) 1_(7-Hydroxymethy1-3,11,15-trimethy1-2,6,10,14-hexadecatetraenoyl)-4-(3,4-methylendioxybenzyl)-piperazin und das
entsprechende Acetat und Benzoat
(18) 7-Dimethylcarbamoy1-3,11-dimethyl-2,6,1O-dodecatrien-1-öl und das entsprechende Acetat und Benzoat
(19) 7-Morpholinocarbony1-3,11-dimethyl-2,6,1O-dodecatrien-1-öl und das entsprechende Acetat und Benzoat
(20) 7-Äthoxycarbonyl-3,11,15-trimethy1-2,6,10,14-hexadecatetraen-1-ol und das entsprechende Acetat und Benzoat
(21) 7-Carboxy-3,11,15-trimethy1-2,6,10,14-hexadecatetraen-1-öl und die entsprechenden Methyl- und Äthylester
(22) 7-Benzylcarbamoy1-3,11,15-trimethy1-2,6,10,14-hexadecatetraen-1-ol und das entsprechende Acetat und Benzoat
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(23) 1-(8-Hydroxy-2,6-dimethyl-2,6-octadienoyl)-4-(2-hydroxyäthyl)-piperazin und das entsprechende Diacetat und Dibenzoat (24)l"[2-(1-Pyrrolidinyl)-äthyl]-8-hydroxy-2,6-dimethyl-2,6-octadienamid und das entsprechende Acetat und Benzoat
(25) 1-(8-Hydroxy-3,7-dimethyl-2,6-octadien-1-yl)-4-(3,4-methylendioxybenzyl)-piperazin und das entsprechende Acetat und Benzoat
(26) 1-(8-Hydroxy-3,7-dimethyl-2f6-octadien-1-yl)-4-(2-hydroxyäthyl)-piperazin und das entsprechende Monodiacetat und Mono- oder Dibenzoat
(27) 1-(8-Hydroxy-2,6-dimethyl-2,6-octadien-1-yl)-indolin und das entsprechende Acetat und Benzoat
(28) 4-(8-Hydroxy-2,6-dimethy1-2,6-octadien-1-yl)-morpholin und das entsprechende Acetat und Benzoat
(29) 1-(7-Hydroxymethyl-3,11,-dimethy1-2,6,1O-dodecatrien-1-yl) imidazolin-(2) und das entsprechende Acetat und Benzoat
(30) 1-(7-Hydroxymethyl-3,11-dimethy1-2,6,1O-dodecatrien-1-yl)-4-(p-methoxyphenyl)-piperazin und das entsprechende Acetat und Benzoat
(31)' 7-Octylaminoinethyl-3,11 -dimethy 1-2,6,10-dodecatrien-1-ol und das entsprechende O-Acetat und O-Benzoat
(32) 7-Diisopropylaminomethyl-3,11-dimethy1-2,6,1O-dodecatrien-1-ol und das entsprechende Acetat und Benzoat
(33) 7-(2-Piperidinoäthylaminomethyl)-3,11-dimethyl-2,6,10-dodecatrien-1-ol und das entsprechende O-Acetat und O-Benzoat
(34) 1-(7-Hydroxymethy1-3,11-15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-1-yl)-4-phenyl-piperazin und das entsprechende Acetat und Benzoat
(35) 1-(7-Hydroxymethy1-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-1-yl)-4-(3,4-methylendioxybenzyl)-piperazin und das entsprechende Acetat und Benzoat
(36) 7-Isobutylaminomethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-1-ol und das entsprechende O-Acetat und O-Benzoat
(37) 7-(3-Piperidinopropylaminomethyl)-3,11,15-trimethy1-2,6,10,14-hexadecatetraen-1-ol und das entsprechende O-Acetat und O-Benzoat
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(38) 8-Acetoxy-2,6-dimethyl-2,6-octadienyl-1-ol-sulfat und das entsprechende Natriumsalz und Pyridinsalz
(39) 7-Hydroxymethy1-3,11-dimethyl-2,6,10-dodecatrien-1-oldisulfat und das entsprechende Natriurasalz und Pyridinsalz
(40) 7-Hydroxymethy1-3,11-dimethyl-2,6,1O-dodecatrien-1-oldisuccinat und das entsprechende Natriumsalz
(41) 7-Hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-1-ol-bis-N,N-diäthylaminoäthyl-äther
(42) 7-Hydroxymethy1-3,11,15-trimethy1-2,6,10,14-hexadecatetraen-1-ol-disulfat und das entsprechende Natriumsalz und Pyridinsalz
(43) 7-Hydroxymethy1-3,11,15-trimethy1-2,6,10,14-hexadecatetraen-1-ol-disuccinat und das entsprechende Natriumsalz
(44) 7-Hydroxymethyl-3,11,15-trimethy1-2,6,10,14-hexadecatetraen-1-ol-bis-n-butylthioacetat
(45) 7-Hydroxymethy1-3,11,15-trimethy1-2,6,10,14-hexadecatetraen-1-ol-bis-bromtrimethy1-ammoniumacetat
(46) 7-Hydroxymethy1-3,11,15-trimethy1-2,6,10,14-hexadecatetraen-1-ol-bis-2-thienylacetat
(47) 7-Hydroxymethy1-3,11,15-trimethy1-2,6,10,14-hexadecatetraen-1-ol-diisonicotinat
(48) 7-Hydroxymethy1-3,11,15-trimethy1-2,6,10,14-hexadecatetraen-1-ol-bis-2-thiazolin-2-yl-acetat
Die vorstehend als Beispiele angegebenen Verbindungen liegen aufgrund der Konfiguration der Doppelbindungen in Form einer Anzahl von geometrischen Isomeren vor. Daher können die vorstehend durch Beispiele veranschaulichten Verbindungen in Form verschiedener Isomeren, die im folgenden aufgeführt sind, sowie in Form von Mischungen dieser Isomeren vorliegen. Verbindungen (1), (2), (3), (4), (5), (18), (19), (23), (24), (25), (26), (27), (28), (29), (30), (31), (32), (33), (38), (39) und (40): (E,Z), (E,E), (Z,Z) und (Z,E) Verbindungen (6), (7), (8), (9), (10), (11), (12), (13), (H), (15), (16), (17), (20), (21), (22), (34), (35), (36), (37), (41), (42), (43), (44), (45), (46), (47) und (48) : (E,Z,E), (E,E,E), (Z,Z,E) und (Z,E,E) Isomere.
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- MT r.
Erfindungsgemäß können die Verbindungen der vorstehenden allge meinen Formel (I) durch folgende Verfahren hergestellt werden:
Verfahren 1
Die Verbindung der vorstehenden allgemeinen Formel (Ι), worin A die Hydroxymethylgruppe oder eine Acyloxymethylgruppe ist und B die Carboxylgruppe ist, nämlich die Verbindung der allge meinen Formel
CH3 CH2OR5 GH3
CH3-f- C = CH-CH2-CH2-^- C=CH-CH2CH- C=CH-CO2H (II)
(worin R ein Wasserstoffatom oder eine aliphatische oder aromatische Acylgruppe ist und η die Bedeutung von O bis 4 hat) kann durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
CH,-(" C — CH-CH9-CH9^ COR6 (III)
ό A ^ Xl
(worin R eine geschützte Hydroxymethylgruppe oder eine geschützte Formylgruppe darstellt und η die vorstehend angegebene Bedeutung aufweist) mit
CH.
I 3
(IV)
(worin R einen Kohlenwasserstoffrest wie Phenyl, η-Butyl darstellt und X ein Halogenatom wie Brom oder Jod bedeutet) in Anwesenheit einer Base unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel
CH- R6 CH,
I 3 I I 3
CH3-f— C = CH-CH2CH2)-^- C ^=CH-CH2-CH2-C=CH-CO2H (V)
(worin R und η din vorstehnden Bedeutungen aufweisen) und Ent
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fernen der Schutzgruppe von der geschützten Hydroxylgruppe der so erhaltenen Verbindung oder der Schutzgruppe von der geschützten Forinylgruppe, worauf eine Reduktion der freien Formylgruppe folgt, hergestellt werden.
Bezüglich der Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe besteht keinerlei spezielle Beschränkung, sofern die Schutzgruppe nicht andere Teile einer Verbindung bei der anschließenden Umwandlung in ein Wasserstoffatom angreift und Beispiele für derartige Schutzgruppen können beispielsweise eine 5- oder 6-gliedrige cyclische Gruppe mit einem Sauerstoff- oder Schwefelatom bzw. Sauerstoff- oder Schwefelatomen im Ring und gegebenenfalls einer Alkyoxygruppe als einem Substituenten sein, z. B. 2-Tetrahydrofuranyl, 2-Tetrahydropyranyl, 2-Tetrahydrothienyl, 2-Tetrahydrothiopyranyl und 4-Methoxytetrahydropyran-4-yl; eine Alkoxy-niedrig-Alkylgruppe, z. B. Methoxymethyl, Ä'thoxymethyl, N-Propoxymethyl, Isopropoxymethyl, n-Butoxymethyl, Isobutoxymethyl, 1-Äthoxyäthyl, 1-Äthoxypropyl, 1-Methoxy-i-methyläthyl; eine Tri-niedrig-Alkyl-silylgruppe z. B. Trimethylsilyl, Triäthylsilyl, Tri-n-propylsilyl, Triisopropylsilyl, Tri-n-butylsilyl, Triisobutylsilyl; und eine aliphatische oder aromatische Acylgruppe, z. B. Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isorbutyryl und Benzoyl. Besonders bevorzugt sind 2-Tetrahydropyranyl, Methoxymethyl, Trimethylsilyl, Acetyl und Benzoyl. In dieser Stufe können die Verbindungen mit einer aliphatischen oder aromatischen Acylgruppe zum Endprodukt geführt werden. Auch bezüglich der Schutzgruppe für die Formylgruppe besteht keine spezielle Beschränkung, sofern sie eine Acetalbindung bilden kann und bevorzugt sind beispielsweise Gruppen, die zur Bildung von Dirnethoxymethyl, Diäthoxymethyl, Athylendioxymethyl und dergleichen geeignet sind.
Beim erfindungsgemäßen Verfahren wird die Kondensationsreaktion unter Einbeziehung der Verbindung der Formel (III) und der Verbindung der Formel (IV) zur Herstellung der Verbindung der Formel (V) in Anwesenheit einer Base und eines Lösungsmittels durchgeführt. Es besteht keine spezielle Einschränkung hinsicht-
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lichlich der verwendeten Base, sofern sie zu den Basen gehört, die für die allgemeine Wittig-Reaktion geeignet sind. Bevorzugt sind eine Alkalimetallhydrid-Verbindung, wie Natriumhydrid, eine Alkalimetallamidverbindung, wie Natriumamid, Kaliumamid und eine Alkalimetallalkoholat-Verbindung, wie Kalium-tert.-butoxyd. Gleichzeitig besteht keine spezielle Beschränkung hinsichtlich des Lösungsmittels, insofern es nicht an der Reaktion teilnimmt. Bevorzugt sind ein A'ther, wie Äthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan und 1,2-Dimethoxyäthan, ein aromatischer Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol, ein. . dialkylaliphatisches Amin, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid. Es besteht keine spezielle Begrenzung hinsichtlich der Reaktionstemperatur, jedoch liegt diese vorzugsweise bei etwa O bis 6O0C. Darüberhinaus führt man die Umsetzung vorzugsweise in einem Strom eines Inertgases, wie Stickstoff, Helium und Argon durch. Besonders bevorzugte Verfahrensweisen für diese Umsetzung sind folgende: Die Verbindung der vorstehenden allgemeinen Formel (III), die der allgemeinen Formel (IV) und die Base, wie Natriumhydrid, werden zu dem organischen lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid unter einem Inertgasstrom, wie Argon, gefügt, worauf die Mischung auf 50 bis 550C erwärmt wird. Die Reaktionsperiode kann hauptsächlich in Abhängigkeit von der Art der verwendeten Base und der Reaktionstemperatur variieren und liegt gewöhnlich bei 2 bis 10 Stunden.
Nach beendeter Umsetzung kann die gewünschte Verbindung der vorstehenden allgemeinen Formel (V) aus der Reaktionsmischung in üblicher Weise gewonnen werden. Beispielsweise wird nach beendeter Umsetzung die Reaktionsmischung zu Eis-Wasser gefügt, mit Chlorwasserstoffsäure oder Essigsäure neutralisiert und mit einem organischen Lösungsmittel, wie η-Hexan extrahiert. Die organische Lösungsmittelschicht wird gewaschen und getrocknet. Beim Verdampfen des Lösungsmittels erhält man die gewünschte Verbindung. Anschließend kann die Umsetzung zur Entfernung der Schutzgruppe von der Hydroxylgruppe von der Verbindung der vorstehenden allgemeinen Formel (V) Je nach der
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Art der Schutzgruppe gewählt werden.
Ist beispielsweise die Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe eine heterocyclische Gruppe, wie 2-Tetrahydropyranyl oder eine AIkoxyalkylgruppe, wie Methoxymethyl, so wird die Umsetzung leicht durch In-Kontaktbringen der Verbindung (V) mit einer Säure durchgeführt. Bevorzugte Säuren sind eine organische Säure, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure und p-Toluolsulfonsäure und eine anorganische Säure, wie Chlorwasserstoffsäure und Schwefelsäure. Die Reaktion führt man in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durch. Jedoch verwendet man vorzugsweise ein Lösungsmittel, um die Reaktion glatt durchzuführen. Bevorzugte Lösungsmittel sind Wasser, ein Alkohol, wie Methanol und Äthanol und eine Mischung von Wasser und einem dieser Alkohole. Es besteht keine spezielle Einschränkung hinsichtlich der Reaktionstemperatur, jedoch arbeitet man vorzugsweise bei Raumtemperatur. Ist die Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe beispielsweise eine Trialkylsilylgruppe, wie Trimethylsilyl, so führt man die Reaktion leicht durch Inkontaktbringen der Verbindung (V) mit Wasser oder einer wäßrigen Lösung einer Säure oder Base durch. Als Säure oder Base können genannt werden eine Säure, wie eine organische Säure, z. B. Ameisensäure, Essigsäure und Propionsäure und eine anorganische Säure, z. B. Chlorwasserstoffsäure und Schwefelsäure, eine Base, wie das Hydroxyd eines Alkalimetalls und eines Erdalkalimetalls, z. B. Kaliumhydroxyd und Calciumhydroxyd und das Carbonat eines Alkalimetalls und eines Erdalkalimetalls, z. B. Kaliumcarbonat und Calciumcarbonat. Es besteht keine spezielle Einschränkung hinsichtlich der Reaktionstemperatur, jedoch verwendet man im allgemeinen vorzugsweise Raumtemperatur. Ist die Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe beispielsweise eine Acylgruppe, wie Acetyl oder Benzoyl, so kann die Umsetzung nach den Verfahrensweisen zur Hydrolyse oder Alkoholyse einer üblichen Estergruppe in Anwesenheit einer Base oder Säure durchgeführt werden, vorzugsweise durch Inkontaktbringen der Verbindung (V) mit der Base. Bevorzugte Basen sind Hydroxy de eines Alkalimetalls und Erdalkalimetalls, wie Natriumhydroxid,
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Kaliumhydroxid und Bariumhydroxid und Carbonate eines Alkalimetalls und eines Erdalkalimetalls, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und Calciumcarbonat. Die vorliegende Reaktion führt man vorzugsweise in Wasser, einem organischen Lösungsmittel, wie einem Akohol, z. B. Methanol, Äthanol und n-Propanol, einem Äther z. B. Tetrahydrofuran und Dioxan oder einer Mischung von Wasser und einem der genannten organischen Lösungsmittel durch. Es besteht keine spezielle Einschränkung hinsichtlich der Reaktionstemperatur, jedoch wendet man im allgemeinen vorzugsweise Temperaturen in der Gegend der Raumtemperatur an.
Die Reaktionszeit für die vorstehende Entfernung der Schutzgruppen kann je nach der Art der Schutzgruppe variieren.
Nach beendeter Umsetzung kann die gewünschte Verbindung der Formel (II) aus der Reaktionsmischung in üblicher Weise erhalten werden. Beispielsweise wird die Reaktionsmischung nach beendeter Reaktion neutralisiert und mit einem organischen Lösungsmittel, wie Äthyläther extrahiert. Die organische Lösungsmittelschicht wird gewaschen und getrocknet. Beim Verdampfen des Lösungsmittels erhält man die gewünschte Verbindung.
Die Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppe von der Formylgruppe der Verbindung der Formel (V), worin der Substituent R eine geschützte Formylgruppe ist, kann in der zur Hydrolyse des üblichen Acetals angewendeten Weise durchgeführt werden. Bevorzugt ist ein Verfahren, bei dem die Verbindung (V) mit einer Säure in Kontakt gebracht wird. Als bevorzugte verwendete Säure kann eine organische Säure, wie Ameisensäure, Essigsäure und Propionsäure und eine anorganische Säure, wie Chlorwasserst off säure und Schwefelsäure genannt werden. Die vorliegende Reaktion führt man in Wasser oder einem wäßrigen organischen Lösungsmittel durch. Bevorzugte wäßrige organische Lösungsmittel sind ein wäßriger Alkohol, wie wäßriges Methanol und wäßriges Äthanol und ein wäßriger Äther, wie wäßriges Tetrahydrofuran und wäßriges Dioxan. Es besteht keine spezielle Einechränkung hinsichtlich der Reaktionsteraperatur, jedoch ver-
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wendet man im allgemeinen vorzugsweise Temperaturen in der Gegend der Raumtemperatur.
Nach beendeter Umsetzung kann die durch Entfernen der Schutzgruppe von der Formylgruppe erhaltene Verbindung aus der Reaktionsmischung in üblicher Weise gewonnen werden. Beispielsweise wird nach beendeter Reaktion die Reaktionsmischung mit einem organischen Lösungsmittel, wie η-Hexan extrahiert. Die organische Lösun-^mittelschicht wird gewaschen und getrocknet. Beim Verdampfen des Lösungsmittels erhält man die gewünschte Verbindung.
Die Reduktion der vorstehend erhaltenen, die Pormylgruppe tragenden Verbindung führt man durch Inkontaktbringen der Verbindung mit einem Reduktionsmittel in Anwesenheit eines Lösungsmittels durch. Es besteht keine spezielle Einschränkung hinsichtlich des verwendeten Reduktionsmittels, sofern es dazu geeignet ist, nur die Formylgruppe in eine Hydroxymethylgruppe zu reduzieren, ohne andere Teile der Verbindung zu beeinträchtigen. Bevorzugt sind ein Alkalimetallhydrid-Komplexsalz, wie Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid und Kaliumborhydrid und Aluminiumtriisopropoxid. Es besteht in gleicher Weise keine spezielle Einschränkung hinsichtlich dee verwendeten Lösungsmittels, sofern dies nicht an der Reaktion teilnimmt. Im Falle der Verwendung des Alkalimetallhydrid-Komplexsalzes sind ein Alkohol, wie Methanol und Äthanol und ein Äther, wie Äthyläther, Tetrahydrofuran und Dioxan bevorzugt. Im Falle der Verwendung des Aluminiumtriisopropoxids kann Isopropanol verwendet werden.
Nach beendeter Reaktion wird die gewünschte Verbindung aus der Reaktionsmischung in üblicher Weise gewonnen. Beispielsweise wird nach beendeter Umsetzung überschüssiges Reagens zersetzt und mit einem organischen Lösungsmittel, wie η-Hexan extrahiert. Der Extrakt wird gewaschen und getrocknet. Beim Verdampfen des Lösungsmittel erhält man die gewünschte Verbindung.
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Die gewünschte Verbindung der vorstehenden allgemeinen Formel (II), die wie vorstehend hergestellt wurde, kann in das entsprechende Salz mit Metallen oder organischen Basen, wie vorstehend erwähnt, in üblicher Weise umgewandelt werden und kann gegebenenfalls weiter in üblicher Weise, wie durch Säulenchromatographie und Dünnschichtchromatographie gereinigt werden.
Verfahren 2
Die vorstehende Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin A eine Carboxylgruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe ist und B eine Hydroxymethylgruppe darstellt, nämlich die Verbindung der allgemeinen Formel
CH, CO2R8 CH3
CH3-(— C =—CH-CH2CH2^Jj-C =CH-CH2CH2-C -CH2OH (VI)
(worin R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und η die vorstehend angegebene Bedeutung aufweist) kann durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
f 3
CH--(■ C = CH-CH0CH0-) X · (VII)
J 2 2 η
(worin X Chlor, Brom oder Jod darstellt und η die vorstehende Bedeutung aufweist) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
(R11O)2POCH2COOR9 (VIII)
(worin R und R , die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt) und einer Verbindung der allgemeinen Formel
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f 3
OHC-CH2-CH2-C=CH-CH2Or10
(worin R eine Schutzgruppe für Hydroxylgruppen ist) in Anwesenheit einer Ease unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel
f 3 ' f 2r9 ' f 3 CH3--(C-CH-CH2-CH2^ C=CH-CH2-CH2-C=CH-CH2Or10 (X)
(worin R , R und η die vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen) und Entfernen der Schutzgruppe von der Hydroxylgruppe von der so erhaltenen Verbindung und falls die entsprechende Carbonsäure gewünscht wird, Hydrolyse der Esterverbindung, hergestellt werden.
Beim vorliegenden Verfahren führt man die Kondensationsreaktion unter Einbeziehung der Verbindung der Formel (VII), der Verbindung der Formel (VIII) und der Verbindung der Formel (IX) zur Herstellung der Verbindung der Formel (X) in Anwesenheit einer Base und eines Lösungsmittels durch. Es besteht keine spezielle Einschränkung hinsichtlich der verwendeten Base, sofern sie zu den Basen gehört, die zur modifizierten Wittig-Reaktion geeignet sind [w. S. Wadsworth and W. D. Emmons, J. Am. Chem. Soc, Band 83, 1733, (1961)]. Bevorzugt sind ein Alkyllithium, wie n-Butyllithium und tert.-Butyllithium, ein Hydrid eines Alkalimetalls oder eines Erdalkalimetalls, wie Natriurahydrid und Calciumhydrid, ein Alkalimetallamid, wie Natriumamid und Kaliumamid und ein Alkalimetallalkoholat, wie Natriummethoxid, Natriumäthoxid, Kaliumäthoxid und Kalium-tertbutoxid. Es besteht keine spezielle Einschränkung hinsichtlich des verwendeten Lösungsmittels, sofern es nicht an der Reaktion teilnimmt. Bevorzugt sind ein Äther, wie Äthyläther, Tetrahydrofuran und 1,2-Dimethoxyäthan, ein aliphatischer Kohlenwasserstoff, wie n-Pentan und η-Hexan, ein halogenierter Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, Chloroform und Athylendichlorid, ein aromatischer Kohlenwasserstoff, wie Benzol und Toluol, ein
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aliphatischer Alkohol, wie Methanol, Äthanol, n-Propanol, Isopropanol und tert .-Butanol, ein Diallcyl-aliphatisches Säureamid, wie Dimethylformamid und Diäthylformaraid und Dimethylsulfoxid. Ein geeignetes Lösungsmittel wählt man im Hinblick auf die verwendete Base. Es besteht in gleicher Weise keine spezielle Einschränkung hinsichtlich der Reaktionstemperatur. Vorzugsweise führt man die Umsetzung bei etwa O bis 70 C in dem Strom eines Inertgases, v/ie Stickstoff, Helium und Argon durch. Die bevorzugteste Arbeitsweise ist folgende: Die Verbindung der Formel (VIII) löst man in einem organischen Lösungsmittel wie 1,2-Dimethoxyäthan und fügt in einem Strom eines Inertgases, wie Argon, zu dieser Lösung bei einer Temperatur zwischen 00C und Raumtemperatur eine Base, wie Natriumhydrid, worauf man die Verbindung der Formel (VII) bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 5O0C zufügt. Anschließend fügt man erneut die vorstehende Base bei etwa O0C zu und anschließend fügt man die Verbindung der Formel (IX) bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 5O0C zu. Die Umsetzungszeit kann,je nach hauptsächlich der Sorte der verwendeten Base und der Reaktionstemperatur variieren. Gewöhnlich liegt sie bei 2 bis 5 Stunden.
Nach beendeter Umsetzung kann die gewünschte Verbindung der Formel (X) aus der Reaktionsmischung in üblicher Weise gewonnen werden. Beispielsweise fügt man nach beendeter Reaktion Eis-Wasser zu der Reaktionsmischung und extrahiert sie mit einem organischen Lösungsmittel wie η-Hexan. Die organische Lösungsmittelschicht wird gewaschen und getrocknet. Beim Verdampfen des Lösungsmittels erhält man die gewünschte Verbindung. Die gewünschte so erhaltene Verbindung kann gegebenenfalls weiter in üblicher Weise wie durch Säulenchromatographie und Dtinnschichtchromatographie gereinigt werden. Die Umsetzung zur Entfernung der Schutzgruppe von der Hydroxylgruppe der Verbindung mit der vorstehenden allgemeinen Formel (X) kann je nach der Art der Schutzgruppe variieren:
Die Reaktionsbedingungen und die Nachbehandlung sind die gleichen wie vorstehend für die Verfahrensweise 1 erwähnt und ver-
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wendet man die Base als Reagens, so kann gleichzeitig eine Hydrolyse der Estergruppe bewirkt werden.
Die Hydrolyse der Carbonsäureesterverbindung der vorstehenden
allgemeinen Formel (Vl) (worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist),die man durch Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppe von der Hydroxylgruppe erhält, kann nach den Verfahrensweisen zur Hydrolyse oder Alkoholyse einer üblichen Estergruppe in Anwesenheit einer Base durchgeführt werden. Als verwendete Base sind ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxid, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Bariumhydroxid, ein Alkalimetallcarbonat, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat bevorzugt. Die Reaktion kann vorzugsweise in Anwesenheit von Wasser, einem organischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol, z. B. Methanol, Äthanol, n-Propanol, einem Äther, z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan oder einer Mischung dieses organischen Lösungsmittels mit Wasser durchgeführt werden. Es besteht keine spezielle Einschränkung hinsichtlich der Reaktionstemperatur, jedoch führt man die Umsetzung vorzugsweise zwischen Raumtemperatur und etwa dem Siedepunkt des Lösungsmittels durch.
Nach beendeter Umsetzung kann das Carbonsäurederivat der gewünschten Verbindungen mit der vorstehenden allgemeinen Formel (Vl) aus der Reaktionsmischung in üblicher Weise gewonnen werden und weiter in das entsprechende Metallsalz oder Salz der organischen Base wie vorstehend erwähnt umgewandelt werden. Die gewünschte Verbindung mit der vorstehenden allgemeinen Formel (VI), die man beim vorstehenden Verfahren erhält, kann gegebenenfalls weiter in üblicher Weise wie durch Säulenchromatographie und Dünnschichtchromatographie gereinigt werden.
Verfahren 3
Die Verbindung der vorstehenden allgemeinen Formel (I), worin A und B die Carbamoylgruppe wie vorstehend definiert darstellen, kann durch Umwandlung der Carboxylgruppe oder der Carboxylestergruppe der gewünschten Verbindung, die man in den vorstehenden Verfahrensweisen 1 und 2 erhält, in die Amidgruppe hergestellt
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werden.
Beim erfindungsgemäßen Verfahren führt man die Umsetzung durch direkten Kontakt der Verbindung mit Carboxylgruppe oder Carbonsäureestergruppe mit einem Amin in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Lösungsmittels bei Umwandlung der Verbindung mit der Carboxylgruppe in ein gewöhnlich zur Amid-Synthese verwendbares Zwischenprodukt, wie einem Säurechlorid, Säureanhydrid oder Säureaeid, in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Lösungsmittels und anschließenden Kontakt mit einem Amin durch. Als Reagens zur Erleichterung der Amidbildungsreaktion für das Zwischenprodukt kann Dicyclohexylcarbodiimid, Äthylchlorcarbonat, p-Toluolsulfonylchlorid, Thionylchlorid, Oxalylchlorid, Diphenylphosphorsäureazid verwendet werden. Es besteht auch keine spezielle Einschränkung hinsichtlich des verwendeten Lösungsmittels, insofern es nicht an der Reaktion teilnimmt. Bevorzugt sind ein Äther, wie Äthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan und 1,2-Dimethoxyäthan, ein aromatischer Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol, ein halogenierter Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid und Chloroform, ein Carbonsäureester, wie Äthylacetat. Die Reaktionstemperatur liegt im Falle der direkten Amidierung zwischen Raumtemperatur und 15O°C und im Falle des Zwischenprodukts zwischen 0 C und etwa Raumtemperatur. Die Reaktionszeit kann je nach hauptsächlich der Art des Zwischenprodukts, das durchlaufen werden soll und der Reaktionstemperatur variieren, liegt jedoch gewöhnlich bei 2 bis 10 Stunden.
Nach beendeter Umsetzung kann die gewünschte Verbindung der Amidierungsreaktion aus der Reaktionsmischung in üblicher Weise gewonnen werden. Beispielsweise wird nach beendeter Umsetzung Wasser zu der Reaktionsmischung gefügt und die Extraktion erfolgt mit einem organischen Lösungsmittel, wie Chloroform. Die resultierende organische Lösungsmittelschicht wäscht man mit einer verdünnten Säure und einem verdünnten Alkali und trocknet. Beim Verdampfen des Lösungsmittels aus dem Extrakt erhält man die gewünschte Verbindung. Die so erhaltene gewünschte Verbindung kann gegebenenfalls weiter in üblicher Weise wie durch Säulenchromatographie und Dünnschichtchromatographie
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gereinigt werden.
Verfahren 4
Die Verbindung der vorstehenden allgemeinen Formel (i), worin A oder B die Aminomethylgruppe darstellt, wie vorstehend definiert, kann durch Reduktion der Carbamoylgruppe in der in der vorstehenden Verfahrensweise 3 erhaltenen Endverbindung hergestellt werden.
Die Reaktion kann dadurch bewirkt werden, daß man die Verbindung mit der Carbamoylgruppe in Kontakt mit einem Reduktionsmittel in Anwesenheit eines Lösungsmittels bringt. Hinsichtlich des verwendbaren Reduktionsmittels besteht keine spezielle Begrenzung insofern es die Carbamoylgruppe nur in eine Aminomethylgruppe reduzieren kann, ohne auf andere Teile der Verbindungen Einfluß auszuüben. Bevorzugt sind eine Aluminiumhydridverbindung, wie Aluminiumhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Aluminiumhydriddiisobutoxid, Lithiumaluminiumhydrid-bis-(2-methoxyäthoxid)und eine Borhydridverbindung, wie Natriumborhydrid. Als zu verwendendes Lösungsmittel sind ein Äther, wie Äthyläther, Tetrahydrofuran und ein aromatischer Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol bevorzugt. Es besteht keine spezielle Einschränkung hinsichtlich der Reaktionstemperatur und die Umsetzung wird vorzugsweise bei -1O0C bis etwa Raumtemperatur durchgeführt.
Nach beendeter Umsetzung kann die durch die Reduktion gewünschte erhaltene Verbindung aus der Reaktionsmischung in üblicher Weise gewonnen werden. Beispielsweise fügt man nach beendeter Umsetzung Äthylacetat zu der Reaktionsmischung, um einen Überschuß des Reduktionsmittels zu zersetzen und die resultierende Ausfällung wird anschließend abfiltriert. Beim Verdampfen des Lösungsmittels vom Filtrat erhält man die gewünschte Verbindung. Die so erhaltene gewünschte Verbindung kann gegebenenfalls weiter durch übliche Verfahrensweisen, wie Säulenchromatographie und DünnschichtChromatographie gereinigt werden.
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Verfahren 5
Die Verbindung der vorstehenden allgemeinen Formel (i), worin A die monosubstituierte Aminomethylgruppe solcher Aminomethylgruppen, wie vorstehend definiert ist und B die Hydroxymethylgruppe ist, können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
CH0 CHO CH0
I 3 I I 3
I ι I in
CH0-^-C=CH-CH0CH0-J—C=CH-CH0CH0-C = CH-CH0-Or (XI)
(worin R und η die vorstehenden Bedeutungen aufweisen) mit einer Aminverbindung gefolgt von der Reduktion der so erhaltenen Schiff'sehen Base hergestellt werden.
Die Reaktion zur Herstellung der Schiff'sehen Base aus der Verbindung der vorstehenden allgemeinen Formel (XI) führt man in Anwesenheit eines Lösungsmittels mit oder ohne eine Säure und/ oder ein Dehydratisierungsmittel durch. Vorzugsweise ist die Säure eine organische Säure, wie p-Toluolsulfonsäure. Als Lösungsmittel bevorzugt sind ein aromatischer Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol und ein halogenierter Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, Chloroform. Es besteht auch keine Einschränkung hinsichtlich der Reaktionstemperatur, jedoch sind Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels bevorzugt.
Die Reduktion der vorstehend erhaltenen Schiff'sehen Base führt man durch, indem man die genannte Verbindung in Kontakt mit einem Reduktionsmittel in Anwesenheit eines Lösungsmittels bringt. Es besteht keine spezielle Einschränkung hinsichtlich des zu verwendenden Reduktionsmittels, sofern es dazu geeignet ist, nur die ^C=N-Gruppe in eine Aminomethylgruppe zu reduzieren, ohne andere Teile der Verbindung zu beeinflussen. Bevorzugt sind Borhydridverbindungen, wie Natriumborhydrid, Lithiumhydrid, Lithiumhydrid-äthoxid und Aluminiumhydrid-diisobutoxid. Das Lösungsmittel kann von dem verwendeten Reduktions-
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mittel abhängen, beispielsweise sind ein Akohol, wie Äthanol, Propanol, ein Äther, wie Äthyläther, Tetrahydrofuran und ein aromatischer Kohlenwasserstoff, wie Benzol,Toluol geeignet. Eien spezielle Einschränkung hinsichtlich der Reaktionstemperatur besteht nicht, jedoch sind Temperaturen zwischen -1O°C und Raumtemperatur bevorzugt.
Falls die durch die Reduktion erhaltene Verbindung eine verbliebene Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe aufweist, so kann die gewünschte '■ erbindung durch Entfernung der verbliebenen Schutzgruppe in der in der Verfahrensweise 1 genannten Arbeitsweise erhalten werden. Die so erhaltene gewünschte Verbindung kann gegebenenfalls weiter in üblicher Weise wie durch Säulenchromatographie und Dünnschichtchromatographie gereinigt werden.
Verfahren 6
Die Verbindung der vorstehenden allgemeinen Formel (i), worin A und/oder B eine Acyloxymethyl- oder Alkyloxymethylgruppe , wie vorstehend definiert darstellen, kann durch Acylieren oder Alkylieten der Hydroxylgruppe der Verbindung mit der Hydroxymethylgruppe, hergestellt in den vorstehenden Verfahrensweisen 1 bis 5, oder einer Verbindung der allgemeinen Formel
CH. CH0OH CH-
I 3 I 2 I 3
CH, (- C=CH-CH-CH0-) C=Ch-CH0-CH0-C=CH-CH0-OH (XII)
3 2 2 η Z 2 Z
(worin η wie vorstehend definiert ist) hergestellt werden.
Beim vorliegenden Verfahren kann die Umsetzung durch Inkontaktbringen der Verbindung mit Hydroxylgruppen mit einem Acylierungsmittel in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt v/erden. Eine spezielle Einschränkung hinsichtlich des verwendeten Acylierungsmittels besteht nicht, insofern es zu denen gehört, die gewöhnlich zur Acylierung einer Hydroxylgruppe verwendet werden. Bevorzugt sind ein Säureanhydrid, wie Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid und Bernsteinsäurean-
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hydrid, Glutarsäureanhydrid und ein Säurechlorid, wie Acetylchlorid, Acetylbromid, Butyrylchlorid, IsobutyrylchloridjBenzoylchlorid, 2-Thienylacetylchlorid, Isonicotinoylchlorid, ein anorganisches Säuresalz mit einer organischen Base, wie Schwefelsäureanhydrid-pyridin-Reagens. Soll das Säureanhydrid oder Säurehalogenid als Acylierungsmittel verwendet werden, so führt man die Umsetzung vorzugsweise in Anwesenheit einer Base durch. Beispiele für derartige Basen sind organische Basen, wie Triäthylamin, Pyridin, Picolin und Lutidin und anorganische Basen, beispielsweise ein Alkalimetallhydroxid, wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid und ein Alkalimetallcarbonat, wie Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat und ein Alkalimetallsalz einer organischen Säure, wie Natriumacetat und Kaliumacetat. Zur Herstellung der Verbindung mit einer heterocyclischen aliphatischen Acylgruppe, wie Thiazolylthioacetyl, bewirkt man die Acylierungsreaktion durch Anwendung eines halogenaliphatischen Säurehalogenids, wie Chloracetylchlorid, Bromacetylbromid, worauf man das so erhaltene halogenacylierte Produkt mit einer heterocyclischen Verbindung, wie 2-Mercapto-2-thiazolin in Anwesenheit einer Base, wie Natriumhydrid, in üblicher Weise umsetzt. Eine spezielle Einschränkung hinsichtlich des Lösungsmittels, das man gegebenenfalls verwendet, besteht nicht, sofern es nicht an der Reaktion teilnimmt. Bevorzugt sind Wasser, ein Äther, wie Äthyläther, Tetrahydrofuran und Dioxan, ein halogenierter Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid und Chloroform, ein aromatischer Kohlenwasserstoff, wie Benzol und Toluol und eine heterocyclische Base, wie Pyridin und Picolin. In gleicher Weise besteht keine spezielle Einschränkung hinsichtlich der Reaktionstemperautr, jedoch sind Temperaturen zwischen 0 und 800C bevorzugt. Die Reaktionszeit kann hauptsächlich nach der Art des Acylierungsmittels und der Reaktionstemperatur variieren. Sie beträgt gewöhnlich 2 bis 10 Stunden.
Nach beendeter Umsetzung kann die gewünschte Verbindung aus der Reaktionsmischung in üblicher Weise gewonnen werden. Beispielsweise fügt man nach beendeter Umsetzung die Reaktionsmischung zu Eis-Wasser und extrahiert mit einem organischen Lösungs-
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mittel, wie Äthyläther. Die organische Lösungsmittelschicht wird gewaschen und getrocknet. Beim Verdampfen des Lösungsmittels aus dem Extrakt erhält man die gewünschte Verbindung. Die gewünschte Verbindung, die so erhalten wurde, kann weiter gegebenenfalls durch übliche Verfahrensweisen, wie Säulenchromatographie und Dünnschichtchromatographie gereinigt werden. Im Falle einer anorganischen Säure oder eines 2-basischen Säureesters wird die gewünschte Verbindung mit Metallen oder organischen Basen, wie vorstehend erwähnt, in Salze umgewandelt.
Beim vorliegenden Verfahren kann die Umsetzung durch Inkontaktbringen der Verbindung mit Hydroxylgruppen mit einem Alkylierungsmittel in Abwesenheit oder Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Eine spezielle Einschränkung hinsichtlich des verwendeten Alkylierungsmittels besteht nicht, so fern es zu den allgemein für die Alkylierung einer Hydroxylgruppe verwendeten gehört. Bevorzugt sind ein Alkylhalogenid und ein Dehydrohalogenierungsmittel. Beispiele für das Alkylhalogenid sind Methylchlorid, Methylbromid, Methyljodid, Äthyljodid, n-Propyljodid, Isopropyljodid, n-Butyljodid, Isobutyljodid, Hexyljodid und Octyljodid. Beispiele für Dehydrohalogenierungsmittel sind ein Metalloxid, wie Silberoxid, Calciumoxid und Bariumoxid, ein Metallhydrid, wie Natriumhydrid und Calciumhydrid und ein Metallamid, wie Natriumamid und Kaliumamid. Eine spezielle Einschränkung hinsichtlich des Lösungsmittels, das gegebenenfalls verwendet wird, besteht nicht, sofern es nicht an der Reaktion teilnimmt. Bevorzugt, sind ein Äther, wie Tetrahydrofuran und Dioxan, ein aromatischer Kohlenwasserstoff, wie Benzol und Toluol, ein Dialkyl-aliphatisches Säureamid, wie Dimethylformamid und Dimethylacetamid und Dimethylsulfoxid. Auch besteht hinsichtlich der Reaktionstemperatur keine Einschränkung, jedoch sind Temperaturen in der Gegend der Raumtemperatur bevorzugt. Die Reaktionszeit kann hauptsächlich je nach der Art des Alkylierungsmittels usw. variieren. Sie beträgt gewöhnlich 5 bis 90 Stunden.
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Bei der Alkylierungsreaktion kann die Verbindung mit Carboxylgruppe gleichzeitig die gewünschte veresterte Verbindung ergeben.
Nach beendeter Umsetzung kann die gewünschte Verbindung aus der Reaktionamischung in üblicher Weise gewonnen werden. Beispielsweise wird nach beendeter Umsetzung ein Überschuß des Alkylhalogenids aus der Reaktionsmischung durch Verdampfen entfernt. Wasser wird zu dem Rückstand gefügt und die resultierende Mischung wird mit einem organischen Lsöungsmittel, wie η-Hexan extrahiert. Die oragnische Lösungsmittelschicht wird gewaschen und getrocknet. Beim Verdampfen des Lösungsmittels erhält man die gewünschte Verbindung. Die gewünschte Verbindung, die so erhalten wurde, kann gegebenenfalls weiter gereinigt werden, beispielsweise durch übliche Methoden, wie Säulenchromatographie und Dünnschichtchromatographie.
Die vorstehenden Verbindungen der allgemeinen Formel (Xl) und (XIl), die als Ausgangsmaterialien in den vorstehenden Verfahrensweisen 5 und 6 verwendet werden, sind alle neue Substanzen und können beispielsweise nach der Verfahrensweise 1 hergestellt werden, wobei jedoch eine Verbindung der allgemeinen Formel
i"3
X"(R7)3P-CH2CH2CH2C-CH-CH2Or10 (XIII)
(worin R' und R wie vorstehend definiert sind) als Wittig-Reagens anstelle der Verbindung (IV) verwendet wird.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindxmg.
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Beispiel 1
(E,Z,E)- und (E,E,E)-7-Hydroxymethyl-3,ll,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraensäure
Eine Suspension von 14,1 g (E)-4-Methyl-5-carboxy-4-penten-1-yltriphenylphosphoniumbromid, 8,4 g (E)-l,l-Dimethoxy-6,10-dimethyl-5,9-undecadien-2-on und 2,5 g 63,8%-igem Natriumhydrid in 30 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid wurde 2,5 Stunden bei 50 bis 55 C gerührt, und 40 ml Essigsäure-Wasser (5:1) wurden zugesetzt. Die resultierende Mischung wurde erneut 30 Minuten bei 50 bis 55 C gerührt. Nach beendeter Umsetzung wurde die Reaktionsmischung viermal mit η-Hexan extrahiert, und die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und anschließend wurde das Lösungsmittel abdestilliert, wobei 10,4 g einer gelben öligen Substanz zurückblieben. Das resultierende Öl wurde in 50 ml Äthanol gelöst, 1,2 g Natriumborhydrid wurden bei 5 bis 10 C zugesetzt, und die resultierende Mischung wurde 1 Stunde gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurden Äthyläther und Wasser gefügt, und nach dem Rühren wurde eine wäßrige Schicht abgetrennt und mit Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung neutralisiert. Die so abgetrennte ölige Substanz wurde mit Äther extrahiert, und der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdastilliert, wobei man 3,98 g des Endprodukts erhielt.
NHR-Spektrum (CDCl.,) S ppm:
1,56 (6 H, Singulett), 1,67 (3 H, Singulett), 1,96 (3 H, Singulett), 1,8 - 2,4 (12 H, Multiplett), 4,01, 4,11 (2 H, Singulett jeweils), 4,9 bis 5,5 (3 H, Multiplett), 5,67 (1 H, Singulett)
IR-Spektrum (flüssiger Film) v> cm :
3600-2400, 1695, 1640, 1440, 1375, 1240
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Beispiel 2
(E,Z,E)-, (E,E,E)-, (Z,Z,E)- und (Z ,E,E)-7-Hydroxymethyl-3 ,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetracnsäure
Die Umsetzung von 23,5 g (E)- und (Z)-4-Methyl-5-carboxy-4-penten-l-yltriphenylphosphoniumbromid, 12,7 g (E)-I1I-Dimethoxy-6,lO-dimethyl-5,9-undecadien-2-on und 4,2 g 63,8%-igem Natriumborhydrid in 50 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 1 durchgeführt, und anschließend wurde mit 2,0 g Natriumborhydrid in 70 ml Äthanol reduziert, wobei man 6,50 g des Endprodukts erhielt.
NMR-Spektrum (CDCl3) 6 ppm:
1,56 (6 H, Singulett), 1,67 (3 H, Singulett), 1,80, 1,96 (3 H, Singulett jeweils), 1,8 - 2,4 (12 H, Multiplett), 4,01, 4,11 (2 H, Singulett jeweils), 4,9 - 5,5 (3 H, Multiplett), 5,67 (1 H, Singulett)
IR-Spektrum (flüssiger Film) V cm :
3600 - 2400, 1695, 1640, 1440, 13 75, 1240
Beispiel 3
(Ε,Ζ,Ε)- und (E,E,E)-7-Äthoxycarbonyl-3,ll,l5-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol
Zu einer Suspension von 0,75 g 63,8%-igem Natriumhydrid in 30 ml Dirnethoxyäthan wurde eine Lösung von 4,5 g Triäthylphsophonoacetat in 5 ml Dimethoxyäthan bei Raumtemperatur getropft, und die resultierende Mischung wurde 30 Minuten gerührt. Ferner wurden 5,6 g Homogeranyljodid zugesetzt, und die Mischung wurde 1 Stunde bei 50°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf 5 C gekühlt, und anschließend wurden 0,75 g Natriumhydrid zugesetzt, und es wurde 1 Stunde gerührt. 3,4 g (E)-6-Acetoxy-4-methyl-4-heptenal v/urden zugetropft, und die Reaktion wurde 1 Stunde bei 50°C durchgeführt. Zum Reaktionsgemisch wurde Wasser gefügt, und die Mischung wurde mit n-Hexan extrahiert. Die Hexanschicht wurde mit Wasser gewaschen,
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über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Die so erhaltene ölige Substanz wurde durch Siliciumdioxidgel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei man 4,7 g (E,Z,E)- und (E,E,E)-7-Äthoxycarbonyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol-acetat erhielt.
1,3 g des so erhaltenen Acetats wurden in Methanol gelöst, und 10 ml einer 5%-igen wäßrigen Natriumhydroxid-Methanol-Lösung wurden zugesetzt. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach beendeter Umsetzung wurde Wasser zugesetzt und mit η-Hexan extrahiert. Die Hexanschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der resultierende Rückstand wurde durch Chromatographie an 30 g Siliciumdioxidgel gereinigt, wobei man 850 mg des Endprodukts erhielt.
NMR-Spektrum (CCl.) ο ppm:
1,22 (3 H, Triplett), 1,51 (6 H, Singulett), 1,61 (6 H, Singulett), 1,9 - 2,5 (12 H, Multiplett), 3,95 (2 H, Dublett), 4,08 (2 H, Quartett), 5,0 - 5,4 (3 H, Multiplett), 5,71, 6,85 (jeweils 1 H, Triplett)
IR-Spektrum (flüssiger Film) V cm ;
3450, 1710, 1642, 1375, 1265, 1200, 1185, 1105, 1090, 1060, 1020
Beispiel 4
(E,Z,E)- und (E<E,E)-7-Carboxy-3,ll<l5-trimethyl-2,6<10,14-hexadecatetraen-1-ol
Zu einer Lösung von 1,0 g des (E,Z,E)- und (E,E,E)-7-Äthoxycarbonyl-3,ll,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l-olacetats, erhalten im Verfahren des Beispiels 3, in 20 ml Methanol wurden 10 ml einer 5%-igen wäßrigen Natriumhydroxid-Methanol-Lösung gefügt, und die Mischung wurde 7 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Nach beendeter Umsetzung wurde die Reaktionsmischung mit Chlorwasserstoffsäure sauer gemacht und
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mit Äthyläther extrahiert. Die ätherische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Die resultierende ölige Substanz wurde durch Säulenchromatographie' an 15 g Siliciumdioxidgel gereinigt, wobei man 700 mg des Endprodukts erhielt.
NMR-Spektrum (CDCl3) 6 ppm:
1,54 (6 H, Singulett), 1,65 (6 H, Singulett), 1,9 - 2,6 (12 H, Multiplett), 4,O5(2H, Dublett), 5,04 ( 2 H, Multiplett), 5,40 (IH, Dublett), 6,49 (1 H, breites Singulett)
IR-Spektrum (flüssiger Film) V cm :
3300, 1700, 1640, 1390, 1220, 1160, 1050, 1030, 970, 900,
Beispiel 5
(E,Z,E)- und (E,E,E)-7-Hydroxytnethyl-3,ll,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraenaniid
Zu einer Lösung von 400 mg (E,Z,E)- und (E,E,E)-7-Hydroxymethyl-3,ll,l5-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraensäure in 10 ml wasserfreiem Methylenchlorid wurden 0,15. ml Triäthylamin und anschließend 0,17 ml Äthylchlorcarbonat bei 0 C gefügt, und es wurde 30 Minuten gerührt. In die Reaktionsmischung wurde 20 Minuten lang trockenes Ammoniakgas eingeleitet, worauf 30 weitere Minuten gerührt wurde. Zu der Reaktionsmischung wurde Wasser gefügt, und es wurde mit Äthyläther extrahiert. Die ätherische Schicht wurde mir wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und anschließend mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde durch Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Siliciumdioxidgel abgetrennt, wobei man 191 mg des Endprodukts und 110 mg der Ausgangs-Carbonsäure erhielt.
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271T990
NMR-Spektrum (CDCl3) S ppm:
1,60 (6 H, Singulett), 1,65 (3 H, Singulett), 1,97 (3 H, Singulett), 1,9 - 2,4 (12 H, Multiplett), 4,00, 4,10 (2 H, Singulett jeweils), 4,9 - 5,6 (3 H, Multiplett), 5,63 (1 H, Singulett)
IR-5pektrum (flüssiger Film) V cm ;
3320, 3180, 1670, 1640, 1605, 1440, 1370, 1305, 1000
Beispiel 6
(E ,E)- und (Z,E)-N,N-Diäthyl-S-hydroxy-3,7-dimethyl-2,6-octadienamid
In gleicher Weise wie in Beispiel 5 wurden die Umsetzung und die Nachbehandlung durchgeführt unter Verwendung von 1,0 g (E,E)- und (Z,E)-8-Hydroxy-3,7-dimethyl-2,6-octadiensäure, 0,9 ml Triethylamin, 0,62 ml Äthylchlorcarbonat und 0,67 ml Diethylamin in 20 ml Methylenchlorid unter Bildung von 850 mg des Endprodukts.
NMR-Spektrum (CDCl3) δ ppm:
1,10 (6 H, Triplett), 1,61 (3 H, Singulett), 1,84 (3 H, Singulett), 2,1 - 2,3 (4 H, Multiplett), 3,1 - 3,5 (4 H, Multiplett), 3,90 (2 H, Singulett;, _>, 1 - 5,5 (1 H, Multiplett), 5,74 (1 H, Singulett)
IR-Spektrum (flüssiger Film) V cm :
3400, 1650, 1610, 1440, 1380, 1365, 1270, 1220, 1140, 1075, 1020
Beispiel 7
4-[(E,E)- und (Z,E)-8-Hydroxy-3,7-dimethyl-2,6-octadienoyl)]-morpholin
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 5 wurden die Umsetzung sowie die Nachbehandlung durchgeführt, wobei man 1,0 g (E,E)-
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und (Z,E)-8-Hydroxy-3,7-dimethyl-2,6-octadiensäure, 0,9 ml Triäthylamin, 0,62 ml Äthylchlorcarbonat und 0,60 ml Morpholin in 20 ml Methylenchlorid verwendete und 800 mg des Endprodukts erhielt.
NMR-Spektrum (CDCl3) S ppm:
1,64 (3 H, Singulett), 1,85 (3 H, Singulett), 2,1 - 2,4 (4 H, Multiplett), 3,58 (8 H, Singulett), 3,92 (2 H, Singulett), 5,1 - 5,5 (1 H, Multiplett), 5,70 (1 H, Singulett)
Beispiel 8
1-[(E,E)- und (Z,E)-8-Hydroxy-3,7-dimethyl-2,6-octadienoyl]-4-(3,4-methylendioxybenzyl)-piperazin
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 5 wurden die Umsetzung und die Nachbehandlung durchgeführt, wobei man 3,0 g (E,E)- und (Z,E)-8-Hydroxy-3,7-dimethyl-2,6-octadiensäure, 3,0ml Triäthylamin, 2,1 g Äthylchlorcarbonat und 2,7 g 1-(3,4-Methylendioxybenzyl)-piperazin in 40 ml Methylenchlorid verwendete und 2,7 g des Endprodukts erhielt.
NMR-Spektrum (CDCl,.) 6 ppm:
1,58 (3 H, Singulett), 1,75 (3 H, Singulett), 2,0 - 2,5 (8 H,
Multiplett), 3,41 (2 H, Singulett), 3,3 - 3,7 (4 H, Multiplett),
3,86 (2 H, Singulett), 5,1 - 5,5 (1 H, Multiplett), 5,65 (1 H, Singulett), 5,88 (2 H, Singulett), 6,68, 6,80 (3 H)
IR-Spektrum (flüssiger Film) V cm~ :
3400, 1610, 1490, 1440, 1240, 1035, 1000, 930
Beispiel 9
(Ε.Ζ,Ε)- und (E,E,E)-N-Benzyl-7-hydroxymethyl-3,ll,l5-trimethyl-2 ,6 ,10., 14-hexadecatetraenamid
Zu einer Lösung von 1,0 g (E,Z,E)- und (E,E,E)-7-Hydroxymethyl-3,ll,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraensäure in 10 ml
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Äthylacetat wurden 0,41 ml Benzylamin, 0,84 ml Diphenylphosphorsäureazid und anschließend 0,5 ml Triäthylamin unter Eiskühlung gefügt, und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 5 Stunden gerührt. Nach beendeter Umsetzung wurde die Reaktionsmischung mit Äthyläther verdünnt, nacheinander mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei man eine ölige Substanz erhielt, die anschließend durch Säulenchromatographie an 25 g Siliciumdioxidgel gereinigt wurde, wobei man 960 mg des Endprodukts erhielt.
NUR-Spektrum (CDCl3) 6 ppm:
1,56 (6 H, Singulett), 1,65 (3 H, Singulett), 1,97 (3 H, Singulett), 1,9 - 2,3 (12 H, Multiplett), 3,95 (2 H, breites Singulett), 4,86 (2 H, Dublett), 4,8 - 5,2 (3 H, Multiplett), 5,54 (1 H, Singulett), 7,18 (5 H, Singulett)
— 1
IR-5pektrum (flüssiger Film) V cm ;
3300, 1660, 1630, 1540, 1500, 1245, 1175
Beispiel 10
(E,Z,E)-, (E,E,E)-, (Z,Z,E)- und (Z,E,E)-N-Äthyl-7-hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraenamid
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 9 wurden die Reaktion und die Nachbehandlung durchgeführt unter Verwendung von 1,1 g (E,Z,E)-, (E,E,E)-, (Z,Z,E)- und (Z,E,E)-7-Hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraensäure, 350 mg Äthylamin-hydrochlorid, 0,80 ml Diphenylphosphorsäureazid und 1,0 ml Triäthylamin in 6,0 ml Ν,Ν-Dimethylformamid, unter Bildung von 780 mg des Endprodukts.
NMR-Spektrum (CDCl3) <$ ppm:
1,12 (3 H, Triplett), 1,58 (6 H, Singulett), 1,66 (3 H, Singulett), 1,81, 1,97 (3 H, Singulett jeweils ), 1,9 - 2,4 (12 H,
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Multiplett), 3,28 (2 H, Multiplett), 4,00, 4,10 (2 H, Singulett jeweils), 4,9 - 5,4 (3 H, Multiplett), 5,55 (1 H, Singulett)
IR-Spektrum (flüssiger Film) V cm ;
3300, 1660, 1630, 1550, 1260, 1010
Beispiel 11
(EoZ-E)-. (E,E.E)-, (Z,Z,E)- und (Z.E,E)-N- ( 2-Pyrrolidinoäthyl)-7-hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,l4-hexadecar tetraenamid
Es wurde gearbeitet wie in Beispiel 9, und die Umsetzung wurde durchgeführt unter Verwendung von 1,0 g (E,Z,E)-, (E,E,E)-, (Z,Z,E)- und (Z,E,E)-7-Hydroxymethyl-3,ll,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraensäure und 450 mg l-(2-aminoäthyl )-pyrrolidin in 6,0 ml Ν,Ν-Dimethylformamid, und die Reaktionsmischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen und mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die Chlorwasserstoff säure-Schicht wurde mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an 20 g Aluminiumoxid gereinigt, wobei man 1,0 g des Endprodukts erhielt.
NMR-Spektrum (CDCl3) S ppm:
1,56 (6 H, Singulett), 1,65 (3 H, Singulett), 1,80, 1,96 (3 H, Singulett jeweils), 1,4 - 1,9 (4 H, Multiplett), 1,9 - 2,3 (12 H, Multiplett), 2,3 - 2,8 (4 H, Multiplett), 3,0 - 3,5 (4 H, Multiplett), 3,95, 4,05 (2 H, Singulett jeweils), 4,9 5,5 (3 H, Multiplett), 5,65 (1 H, Singulett)
IR-Spektrum (flüssiger Film) V cm :
3400, 1665, 1630, 1540, 1255, 1185, 925
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Us
Beispiel 12 ·
(E,Z,E)- und (E,E,E)-N-(p-Methylphenyl)-7-acetoxymethyl-3 ,11, l5-trimethyl-2 ,6 ,10,14-hexadecatetraenainid
Eine Mischung von 850 mg (E,Z,E)- und (E,E,E)-7-Hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraensäure-acetat, hergestellt aus der entsprechenden freien Säure in üblicher Weise, und 2,O ml Oxalylchlorid wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Reaktionstnischung wurde unter verringertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde in 5 ml wasserfreiem Äthyläther gelöst, und 600 mg p-Toluidin wurden unter Eiskühlung zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden stehengelassen und anschließend mit Äther verdünnt und filtriert. Die ätherische Schicht wurde mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und anschließend mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure gewaschen. Nach dem Waschen mit Wasser und Trocknen wurde das Lösungsmittel abdestilliert, wobei man 600 mg des Endprodukts erhielt.
NMR-Spektrum (CDCIq) 6 ppm:
1,55 (6 H, Singulett), 1,63 (3 H, Singulett), 2,00 (3 H, Singulett), 2,16 (3 H, Singulett), 2,34 (3 H, Singulett), 1,9 2,5 (12 H, Multiplett), 4,43; 4,57 (2 H, Singulett jeweils), 4,8 - 5,5 (3 H, Multiplett), 5,67 (1 H, Singulett), 7,22 (4 H1 Quartett)
IR-Spektrum (flüssiger Film) V cm :
1740, 1660, 1640, 1600, 1520, 1230, 1020
Beispiel 13
1-[(E,Z,E)-, (E,E,E)-, (Z,Z,E)- und (Z,E,E)-7-Hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraenoyl]-pyrrolidin
Die Umsetzung und die Nachbehandlung wurden nach der Arbeitsweise des Beispiels 9 durchgeführt unter Anwendung von 1,1 g (E,Z,E)-, (E,E,E)-, (Z,Z,E)- und (Z,E,E)-7-Hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraensäure, 0,36 ml Pyrrolidin und 0,97 ml Diphenylphosphorsäure-
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azid in 6 ml.N,N-Dimethylformamid, wobei man 820 mg des Endprodukts erhielt.
NMR-Spektrum (CDCl3) S ppm:
1,60 (6 H, Singulett), 1,65 (3 H, Singulett), 1,86 (3 H, Singulett), 1,4 - 2,7 (16 H, Multiplett), 3,2 - 4,7 (4 H, Multiplett), 4,4 - 5,5 (3 H, Multiplett), 5,23 (1 H, Singulett)
IR-Spektrum (flüssiger Film) V cm ;
3400, 1655, 1610, 1450, 1380, 1350, 1020, 840
Beispiel 14
4-[(E,E,E)-7-Hydroxymethyl-3,ll,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraenoyl]-morpholin
Die Umsetzung und Nachbehandlung wurden nach der Arbeitsweise des Beispiels 5 durchgeführt unter Verwendung von 400 mg (E,E,E)-7-Hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraensäure, 0,16 ml Triäthylamin, 0,13 ml Ä'thylchlorcarbonat und 0,20 ml Morpholin in 10 ml Methylenchlorid unter Bildung von 210 mg des Endprodukts.
NMR-Spektrum (CDCl3) 6 ppm:
1,56 (6 H, Singulett), 1,61 (3 H, Singulett), 1,80 (3 H, Singulett), 1,9 - 2,5 (12 H, Multiplett), 3,53 (8 H, Singulett), 3,94 (2 H, Singulett), 4,8 - 5,5 (3 H, Multiplett), 5,65 (1 H, Singulett)
IR-Spektrum (flüssiger Film) s) cm :
3430, 1650, 1610, 1440, 1270, 1240, 1120 Beispiel 15
1-[(E,Z,E)-, (E,E,E)-, (Z,Z,E)- und (Z,E,E)-7-Hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraenoyl]-4-(2-hydroxyäthyl)-piperazin
Die Umsetzung und Nachbehandlung wurden wie in Beispiel 9 durch-
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geführt unter Verwendung von 1,1 g (E,Z,E)-, (E,E,E)-, (Z,Z,E)- und (Z,E,E)-7-Hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,IO,14-hexadecatetraensäure, 460 mg l-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin und 0,80 ml Diphenylphosphorsäureazid in 6 ml N,N-Dimethylformamid, wobei man 870 mg des Endprodukts erhielt.
NMR-Spektrum (CDCl3) S ppm:
1,58 (6 H, Singulett), 1,65 (3 H, Singulett), 1,82, 1,96 (3 H, Singulett jeweils), 1,9-2,3(12 H, Multiplett), 2,3 - 2,7 (6 H, Multiplett), 3,3 - 3,8 (6 H, Multiplett), 3,90, 4,05 (2. H, Singulett jeweils), 4,9 - 5,4 (3 H, Multiplett), 5,70 (1 H, Singulett)
IR-Spektrum (flüssiger Film) ->) cm :
3500, 1650, 1610, 1380, 1240, 1190, 1150
Beispiel 16
1-[(E,Z,E)- und (E,E,E)-7-Hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraenoyl]-4-phenylpiperazin
Die Umsetzung und Nachbehandlung wurden in gleicher Weise wie in Beispiel 9 durchgeführt unter Verwendung von 1,0 g (E,Z,E)- und (E,E,E)-7-Hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraensäure, 700 mg 1-Phenylpiperazin und 0,75 ml Diphenylphosphorsäureazid in 6 ml N,N-Dimethylformamid, wobei man 900 mg des Endprodukts erhielt.
NMR-Spektrum (CDCl,.) S ppm:
1,57 (6 H, Singulett), 1,65 (3 H, Singulett), 1,85 (3 H, Singulett), 1,9 - 2,4 (12 H, Multiplett), 2,9 - 3,2 (4 H, Multiplett), 3,4 - 3,9 (4 H, Multiplett), 3,98, 4,05 (2 H, Singulett j eweils),4,9 - 5,5 (3 H, Multiplett), 5,75 (IH, Singulett), 6,6 - 7,4 (5 H, Multiplett)
IR-Spektrum (flüssiger Film) ν cm ;
3430, 1655, 1620, 1600, 1505, 1500, 1440, 1380, 1340, 1280, 1230, 1180, 1160, 1025, 760
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Beispiel 17
(E,Z,E)- und (E,E,E)-N,N-Diäthyl-7-acetoxymethyl-3,ll,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetracnamid
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 12 wurden 1,0 g (E,Z,E)- und (E,E,E)-7-Acetoxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraensäure in das entsprechende Säurechlorid mit 1,5 ml Oxalylchlorid überführt, und die Reaktion mit 1,0 ml Diäthylamin ergab 820 mg des Endprodukts.
NMR-Spektrum (CDCl3) 6 ppm:
1,12 (6 H, Triplett), 1,58 (6 H, Singulett), 1,64 (3 H, Singulett), 1,90 (3 H, Singulett), 2,00 (3 H, Singulett), 1,9 - 2,4 (12 II, Multiplett), 3,38 (4 H, Quartett), 4,44, 4,56 (2 H, Singulett jeweils), 4,8 - 5,5 (3 H, Multiplett), 5,77 (1 H, Singulett)
IR-Spektrum (flüssiger Film) V cm ;
1745, 1655, 1630, 1450, 1435, 1380, 1270, 1230, 1135, 1015
Beispiel 18
1-[(E,Z,E)- und (E,E,E)-7-Hydroxymethyl-3,ll,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraenoyl]-4-(3,4-methylendioxybenzyl)-piperazin
Die Umsetzung sowie die Nachbehandlung wurden wie in Eeispiel 5 durchgeführt unter Anwendung von 1,2 g (E,Z,E)- und (E ,E ,.E)-7-Hydroxymethyl-3 ,11,15-trimethyl-2 ,6 ,10,14-hexadecatetraensäure, 0,53 ml Triäthylamin, 0,47 ml Äthylchlorcarbonat und 1,2 g l-(3,4-Methylendioxybenzyl)-piperazin in 30 ml Methylenchlorid, wobei man 830 mg des Endprodukts erhielt.
NMR-Spektrum (CDCl3) cSppm:
1,50 (6 H, Singulett), 1,58 (3 H, Singulett), 1,74 (3 H, Singulett), 1,8 - 2,5 (16 H, Multiplett), 2,46 (1 H, Singulett), 3,31 (2 H, Singulett), 3,2 - 3,7 (4 H, Multiplett), 3,90, 3,98
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(2 H, Singulett jeweils), 4,8 - 5,5 (3 H, Multiplett), 5,66 (1 H, Singulett), 5,86 (2 H, Singulett), 6,69 (2 H, Singulett), 6,80 (1 H, Singulett)
IR-Spektrum (flüssiger Film) V cm :
3400, 1650, 1610, 1600, 1490, 1440, 1370, 1240, 1040, 1000
Beispiel 19
1-[(E,Z,E)- und (E,E,E)-7-Hydroxymethyl-3,ll,l5-trimethyl-2,6,10,l4-hexadecatetraen-l-yl]-4-phenylpiperazin
Eine Lösung von 213 mg 1-[(E,Z,E)- und (E,E,E)-7-Hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,l4-hexadecatetraenoyl]-4-phenylpiperazin, hergestellt im vorstehenden Beispiel 16, in 5 ml wasserfreiem Xthyläther wurde tropfenweise bei 0 C zu einer Lösung von Aluminiumhydrid, hergestellt aus 70 mg Lithiumaluminiumhydrid und 80 mg Aluminiumchlorid, in 10 ml wasserfreiem Äthyläther gefügt. Es wurde weitere 30 Minuten bei 0 C gerührt, und anschließend wurde 5%-ige Schwefelsäure zugesetzt, und die Mischung wurde gerührt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt, mit einer 5%-igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung neutralisiert und mit Äther extrahiert. Die ätherische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, und anschließend wurde das Lösungsmittel abdestilliert, wobei man 120 mg des Endprodukts erhielt.
NMR-Spektrum (CDCl3) 6 ppm:
1,50 (6 H, Singulett), 1,53 (6 H, Singulett), 1,8 - 2,3 (12 H, Multiplett), 2,3 - 2,7 (4 H, Multiplett), 3,91, 3,99 (2 H, Singulett jeweils), 4,8 - 5,4 (4 H, Multiplett), 6,5 - 7,3 (5 H1 Multiplett)
IR-Spektrum (flüssiger Film) ν cm ;
3300, 1670, 1600, 1580, 1500, 1450, 1380, 1230, 1140, 1000
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Beispiel 20
1-[(E,2,E)- und (E,E,E)-7-Hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,l4-hexadecatetraen-l-yl]-4-(3,4-methylendioxybenzyl)-
piperazin
Eine Lösung von 820 mg 1-[(E,Z,E)- und (E,E,E)-7-Hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraenoyl]-4-(3,4-methylendioxybenzyl)-piperazin, hergestellt im vorstehenden Beispiel 18, in 10 ml wasserfreiem Äthyläther wurde einer Reduktion mit Aluminiumhydrid, hergestellt aus 450 mg Lithiumaluminiumhydrid und 520 mg Aluminiumchlorid, in 20 ml wasserfreiem Äthyläther nach der Arbeitsweise von Beispiel 19 unterzogen, worauf nachbehandelt wurde und man 780 mg des Endprodukts erhielt.
NMR-Spektrum (CDCl3) S ppm:
1,59 (9 H, Singulett), 1,64 (3 H, Singulett), 1,9 - 2,3 (12 H, Multiplett), 2,42 (8 H, Singulett), 2,96 (2 H, Dublett), 3,36 (2 H, Singulett), 3,43, 4,05 (2 H, Singulett jeweils), 4,9 5,6 (4 H, Multiplett), 5,91 (2 H, Singulett), 6,81 (3 H, Multi plett)
— 1
IR-Spektrum (flüssiger Film) V cm :
3370, 3200, 1670, 1610, 1500, 1490, 1440, 1370, 1330, 1240, 1130, 1035, 1000
Beispiel 21
1-[(E,E)- und (E,Z)-8-Hydroxy-3,7-dimethyl-2,6-octadien-l-yl]-4-(3,4-methylendioxybenzyl)-piperazin
Eine Lösung von 1,0 g 1-[(E,E)- und (E,Z)-8-Hydroxy-3,7-dimethyl-2,6-octadienoyl]-4-(3,4-methylendioxybenzyl)-piperazin, hergestellt im vorstehenden Beispiel 8, in 10 ml wasserfreiem Äthyläther wurde einer Reduktion mit Aluminiumhydrid, hergestellt aus 1,0 g Lithiumaluminiumhydrid und 1,3 g Aluminiumchlorid, in 30 ml wasserfreiem Äthyläther gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 19 unterzogen und nachbehandelt, wobei man
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0,9 g des Endprodukts erhielt.
NMR-Spektrum (CDCl3) S PP™:
1,60 (6 H, Singulett), 2,0 - 2,3 (4 H, Multiplett), 2,45 (8 H, Singulett), 2,95 (2 H, Dublett), 3,36 (2 H, Singulett), 3,90 (2 H, Singulett), 5,1 - 5,5 (1 H, Multiplett), 5,88 (2 H, Singulett) , 6,68, 6,80 (3 H)
IR-Spektrum (flüssiger Film) V cm" ;
3300, 1485, 1440, 1240, 1130, 1035, 1000, 925, 800
Beispiel 22
(E,Z,E)- und (E,E,E)-7-Benzylcarbamoyl-3,ll,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol
660 mg (E,Z,E)- und (E,E,E)-7-Carboxy-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol wurden in 10 ml Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wurde auf 0 C gekühlt, 440 mg Dicyclohexylcarbodiimid wurden zugesetzt, und die Mischung wurde 1 Stunde gerührt Anschließend wurden 0,5 ml Benzylamin zugesetzt, und es wurde eine weitere Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen, und V/asser wurde zugesetzt, worauf mit Äthyläther extrahiert wurde. Die ölige Substanz, die man aus dem Extrakt erhielt, wurde durch Dunnschxchtchromatpgraphie gereinigt, wobei man 315 mg des Endprodukts erhielt.
NMR-Spektrum (CDCl3) J ppm:
1,56 (6 H, Singulett), 1,65 (6 H, Singulett), 1,9 - 2,4 (12 H,
Multiplett), 4,07 (2 H, Dublett), 4,44 (2 H, Dublett), 4,9 -
5,3 (3 H, Multiplett), 5,39, 6,39 (1 H, Triplett jeweils), 7,25 (5 H, Singulett)
IR-Spektrum (flüssiger Film) V cm" ;
3320, 1660, 1620, 1530, 1455, 1430, 1250, 1000
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Beispiel 23
(E,Z,E)- und (E,E,E)-7-Isobutylaminoraethyl-3,ll,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraon-l-ol
Zu einer Lösung von 400 mg (E,Z,E)- und (E,E,E)-7-Formyl-3,11,l5-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol-tetrahydropyranyläther in 5 ml wasserfreiem Benzol wurden 0,3 ml Isobutylamin, 10 mg p-Toluolsulfonsäure und 1 g Molekularsiebe (5A) gefügt, und die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 3 Tage stehengelassen. Die Reaktxonsmischung wurde filtriert, und die Benzolschicht wurde mit wäßrigem Natriumcarbonat gewaschen und anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei man eine Schiffsche Base erhielt, die anschließend in 7 ml Äthanol gelöst wurde, und 25 mg Natriumborhydrid wurden zugesetzt, und die resultierende Mischung wurde 1 Stunde gerührt. Überschüssiges Reagens wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure zersetzt, und Wasser wurde zugesetzt, worauf mit Äthyläther extrahiert wurde. Das Amin, das sich aus der ätherischen Schicht ergab, wurde in 10 ml Methanol gelöst, Chlorwasserstoff säure wurde zugesetzt, bis sich eine saure Reaktion ergab, und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Anschließend wurde das Methanol abdestilliert, und V/asser wurde zugesetzt, worauf die Mischung mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit Äthyläther extrahiert wurde. Die ätherische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei man 400 mg des Endprodukts erhielt.
NMR-Spektrum (CDCl3) <f ppm:
0,84 (6 H, Dublett), 1,54 (6 H, Singulett), 1,62 (6 H, Singulett), 3,10 (2 H, breites Singulett), 3,35 (2 H, Singulett), 4,10 (2 H, Dublett), 4,9 - 5,3 (4 H, Multiplett)
IR-Spektrum (flüssiger Film) \> cm ;
3400, 1670, 1380, 1110, 1070, 1020, 830
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S3
Beispiel 24
(E,Z,E)- und (Ε,Ε,Εj-7-(3-Piperidinopropylaminomethyl)-3,ll,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol
Die aus 700 mg (E1Z1E)- und (E,E,E)-7-Formyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol-tetrahydropyranylather und 500 mg 3-Piperidinopropylamin gemäß Beispiel 23 hergestellte Schiffsche Base wurde mit 37 mg Natriumborhydrid reduziert, und anschließend wurde die Tetrahydropyranylgruppe durch Zusatz von Chlorwasserstoffsäure in Methanol entfernt, wobei man 650 mg des Endprodukts erhielt.
NMR-Spektrum (CDCl3) 6 ppm:
1,55 (6 H, Singulett), 1,65 (6 H, Singulett), 3,2 - 3,5 (4 H, Hultiplett), 3,34 (2 H, Singulett), 4,10 (2 H, Dublett), 5,0 5,4 (4 H, Multiplett)
IR-Spektrum (flüssiger Film) V cm~ :
3450 - 3250, 1665, 1375, 1350, 1305, 1250, 1180, 1150, 1120, 1070, 1015, 990
Beispiel 25
(E,Z)-, (E,E)-, (Z,Z)- und (Z,E)-7-Octylaminomethyl-3,11-dimethyl-2,6,10-dodecatrien-l-ol
Nach der Arbeitsweise des Be_s-t xels 23 wurden 1,0 g (E,Z)-, (E,E)-, (Z,Z)- und (Z,E)-7-Formyl-3,11-dimethyl-2,6,10-dodecatrien-l-oltetrahydropyranylather einer Reaktion mit 1,0 g n-0ctylamin unter Bildung einer Schiff'sehen Base unterzogen. Die Base wurde mit 100 mg Natriumborhydrid reduziert, und anschließend wurde die Schutzgruppe mit Chlorwasserstoffsäure-Methanol abgespalten, wobei man 1,3 g des Endprodukts erhielt.
NMR-Spektrum (CDCl3) <J ppm:
0,79 (3 H, Triplett), 1,19 (12 H, breites Singulett), 1,51 (3 H, Singulett), 1,58 (6 H, Singulett), 3,06 (2 H, breites Singulett), 3,30 (2 H, Singulett), 4,02 (2 H, Dublett),
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5,0- 5,4 (4 H, Multiplett)
_ -j
IR-Spektrum (flüssiger Film) V cm :
3300, 1670, 1380, 1120, 1080, 1065, 1035, 1020, 900, 720
Beispiel 26
(E.E)-8-Acetoxy-2,6-dimethyl-2,β-octadienyl-l-ol-sulfatpyridinsalz
Zu einer Lösung von 1,0 g (E,E)-8-Acetoxy-2,6-dimethyl-2,6-octadien-1-ol in 20 ml wasserfreiem Benzol wurden 3,0 g wasserfreies Schwefelsäure-Pyridin-Reagens gefügt, und die Mischung wurde 3 Stunden gerührt und auf 60 C erwärmt. Nach beendeter Umsetzung wurde die Reaktionsmischung mit η-Hexan und anschließend mit Benzol-Hexan (1:1) gewaschen. Die resultierende ölige Substanz wurde in Chloroform gelöst, und unlösliche Substanzen wurden abfiltriert. Die Chloroformschicht wurde konzentriert, wobei man 1,8 g des Endprodukts erhielt.
NMR-Spektrum (CDCl3) S ppm:
1,62 (6 H, Singulett), 2,00 (3 H, Singulett), 1,9 - 2,3 (4 H1 Multiplett), 4,40 (2 H, Singulett), 4,50 (2 H, Dublett), 5,0 5,3 (2 H, Multiplett), 8,0 - 9,2 (5 H, Multiplett)
IR-Spektrum (flüssiger Film) y) cm :
1740, 1550, 1240, 1200, 1060, 1040, 960, 760, 690
Beispiel 27
(E.E)-8-Acetoxy-2<6-dimethyl-2,6-octadienyl-l-ol-sulfatnatriumsalz
Zu einer Lösung von 3,4 g 8-Acetoxy-2,6-dimethyl-2,6-octadienyl-1-ol-sulfat-pyridinsalz in 20 ml Äthylacetat wurden bei Raumtemperatur 7 ml einer Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat in Äthylacetat (2 mMol/ml) getropft. Der so gebildete weiße Niederschlag wurde zentrifugiert, mit Äthylacetat-Äthyläther (1:1) gewaschen und getrocknet. Das so erhaltene
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Endprodukt ergab 2,4 g weiße Kristalle.
NMR-Spektrum (D^O) 6 ppm:
1,64 (6 H, Singulett), 2,01 (3 H, Singulett), 1,9 - 2,3 (4 H, Multiple«:), 4,35 (2 H, Singulett), 4,50 (2 H, Dublett), 5,1 ■ 5,6 (2 H, Multiplett)
IR-Spoktrum (Nujol) V cm :
1745, 1470, 1305, 1255, 1210, 1080, 1025, 940, 880, 835
Beispiel 28
(E,Z,E)- und (E,E,E)-7-Hydroxymethyl-3,ll,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol-disulfat-pyridinsalz
Die Umsetzung wurde nach der Arbeitsweise des Beispiels 26 mit 3,0 g (E,Z,E)- und (E,E,E)-7-Hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol und 5,0 g wasserfreiem Schwefelsäure-Pyridin-Reagens in wasserfreiem Benzol und mit der Nachbehandlung durchgeführt, wobei man 4,4 g des Endprodukts erhielt.
NMR-Spektrum (CDCl3) S ppm:
1,56, 1,63 (12 H, Singulett jeweils), 1,7 - 2,3 (12 H, Multiplett), 4,5 (2 H, Dublett), 4,55 (2 H, Singulett), 4,8 - 5,5 (4 H, Multiplett), 7,9 - 9,1 (10 H, Multiplett)
IR-Spektrum (flüssiger Film) yj cm :
1640, 1620, 1545, 1490, 1250, 1195, 1050, 960, 750, 680
Beispiel 29
(E,Z.E)- und (E,E,E)-7-Hydroxymethyl-3,ll,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol-disulfat-natriumsalz
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 27 wurde eine Lösung von 2,2 g (E,Z,E)- und (E,E,E)-7-Hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol-disulfat-pyridinsalz, hergestellt in Beispiel 28, in 20 ml Äthylacetat mit 6,0 ml
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(2 mMol/ml) Natrium-2-äthylhexanoat behandelt, wobei man 1,4 g des Endprodukts in Form eines weißen Pulvers erhielt.
NMR-Spektrum .(D~O) S ppm:
1,54, 1,60 (12 H, Singulett jeweils), 1,8 - 2,3 (12 H, MuItiplett), 4,5 (4 H, Multiplett), 4,9 - 5,4 (4 H, Multiplett)
IR-Spektrum (Nujol-Film) -0 cn ;
1465, 1380, 1250, 1210, 1140, 1080, 96O
Beispiel 30
(E,Z,E)- und (E,E,E)-7-Hydroxymethyl-3sll<15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol-disuccinat-natriumsalz
Zu einer Lösung von 1,0 g (E,Z,E)- und (E,E,E)-7-Hydroxymethyl-3,ll,15-trimethyl-2,6,10,l4-hexadecatetraen-l-ol in 20 ml wasserfreiem Benzol wurden 1,0 g Bernsteinsäure-anhydrid und 3,0 ml Pyridin gefügt, und die Mischung wurde 5 Stunden unter Rückflußsieden gehalten. Nach beendeter Umsetzung wurde die Reaktionsmischung mit Benzol verdünnt und mit 5%-igem wäßrigen Natriumhydroxid extrahiert. Der Extrakt wurde mit Benzol gewaschen, mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure sauer gemacht und mit Äthyläther extrahiert. Die ätherische Schicht wurde mit Wasser gev/aschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei man 1,4 g der entsprechenden Carbonsäure erhielt. 1,3 g der so erhaltenen Carbonsäure wurden in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wurde tropfenweise unter Rühren und Eiskühlung zu einer Suspension von 260 mg 50%-igem Natriumhydrid in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gefügt. Nach einstündigem Rühren wurde wasserfreier Äthyläther zugesetzt. Die so gebildete Ausfällung wurde abfiltriert, mit Äthyläther gewaschen und getrocknet, wobei man 1,4 g des Endprodukts erhielt.
NMR-Spektrum (DpO) S ppm:
1,52, 1,60 ( 12 H, Singulett jeweils)
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1,8 - 2,3 (12 H, Multiplett), 2,46 (8 H, Singulett), 4,4 - 4,7 (4 H, Multiplett), 4,9 - 5,5 (4 H1 Multiplett)
IR-Spektrum (Nujol) V cm"1;
1740, 1580, 1460, 1380, 1250, 1165
Beispiel 31
(E,Z,E)- und (E,E,E)-7-Hydroxymethyl-3,ll,15-trimethyl^- 2,6,10,l4-hexadecatetraen-l-ol-bis-2-thienylacetat
Zu einer Lösung von 1,0 g (E,Z,E)- und (E,E,E)-7-Hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol in 5 ml wasserfreiem Pyridin wurden 2 ml 2-Thienylacetylchlorid unter Eiskühlung getropft. Nach 1 Stunde wurde Eiswasser zugesetzt und mit Äthyläther extrahiert. Die ätherische Schicht wurde nacheinander mit verdünnter Chlorv/asserstoff säure, wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und Wasser gwaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei man eine ölige Substanz erhielt, die anschließend durch Säulenchromatographie an 15 g Siliciumdioxidgel gereinigt wurde, wobei man 1,1 g des Endprodukts erhielt.
NMR-Spektrum (CDCl3) S ppm:
1,60, 1,65 (12 H, Singulett jeweils), 1,9 - 2,3 (12 H, Multiplett), 3,77 (4 H, Singulett), 4,56 (2 H, Dublett), 4,62 (2 H, Singulett), 4,9 - 5,5 (4 H, nul^iplett), 6,8 - 7,4 (6 H, Multiplett)
IR-Spektrum (flüssiger Film) y cm ;
1770, 1740, 1615, 1545, 1440, 1320, 1260, 1220, 1160, 1105, 850
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S?
Beispiel 32
(E.Z.E)- und (E,E,E)-7-Hydroxymethyl-3,ll,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol-diisonicotinoat
Zu einer Lösung von 1,0 g (E,Z,E)- und (E,E,E)-7-Hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol in 30 ml wasserfreiem Chloroform wurden 3,0 ml Triäthylamin und anschließend 2,0 g Isonicotinoylchlorid-hydrochlorid tropfenweise bei Raumtemperatur zugegeben. Es wurde 3 weitere Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser gegossen, mit Chloroform extrahiert, mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und Wassee gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei man eine ölige Substanz erhielt, die anschließend durch Säulenchromatographie an 20 g Siliciurndioxidgel gereinigt wurde, wobei man 1,4 g des Endprodukts erhielt.
NMR-Spektrum (CDCl3) 6 ppm:
1,58, 1,66, 1,80 (12 H, Singulett jeweils), 1,9 - 2,4 (12 H, Multiplett), 4,85 (2 H, Dublett), 4,90 (2 H, Singulett), 4,9 - 5,6 (4 H, Multiplett), 7,80 (4 H, Multiplett), 8,80 (4 H, Multiplett)
IR-Spektrum (flüssiger Film) \> cm~ :
1725, 1600, 1565, 1410, 1325, 1275, 1120, 1060, 935
Beispiel 33
(E.Z.E)- und (E.E,E)-7-Hydroxymethyl-3.11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol-bis-2-thiazolin-2-yl-thioacetat
Zu einer Lösung von 3,0 g (E,Z,E)- und (E,E,E)-7-Hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol in 30 ml Äthyläther wurden 1,75 ml Pyridin gefügt, und anschließend wurden 10 ml einer Lösung von 1,7 ml Chloracetylchlorid in wasserfreiem Äthyläther unter Eiskühlung zugetropft. Nach Rühren unter Eiskühlung während einer Stunde wurde Eiswasser zugesetzt, und die Mischung wurde mit Äther extrahiert. Die
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ätherische Schicht wurde mit wäßrigen Natrxumhydrogencarbonat und anschließend mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei man 3,8 g des Bis-chloracetats erhielt.
Zu einer Suspension von 220 mg von 50%-igem Natriumhydrid in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde tropfenweise eine Lösung von 520 mg 2-Mercapto-2-thiazolin in 10 ml Tetrahydrofuran unter Rühren bei Raumtemperatur gefügt. Nach 30-minütigem Rühren wurde eine Lösung von 920 mg des wie vorstehend hergestellten Bis-chloracetats in 5 ml Tetrahydrofuran und 50 mg Natriumiodid zugesetzt, und die resultierende Mischung wurde auf 50°C erwärmt und 4 Stunden gerührt. Nach beendeter Umsetzung wurde Eiswasser zu der Reaktionsmischung gefügt, und es wurde mit Äthyläther extrahiert. Die ätherische Schicht wurde mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei man eine ölige Substanz erhielt, die anschließend durch Säulenchromatographie an 15 g Siliciumdioxidgel gereinigt wurde, wobei man 1,1 g des Endprodukts erhielt.
NMR-Spektrum (CDCl3) 6 ppm:
1,60, 1,70 (12 H, Singulett), 1,9 - 2,4 (12 H, Multiplett), 3,40 (4 H, Triplett), 3,90 (4 H, Singulett), 4,20 (4 H, Triplett), 4,62 (2 H, Dublett), 4,68 (2 H, Singulett), 4,9 5,5 (4 H, Multiplett)
IR-Spektrum (flüssiger Film) ^ cm :
1735, 1575, 1450, 1380, 1285, 1260, 1150, 990, 960, 920
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Bezuqsbeispiel
(E,Z,E)- und (E,E,E)-7-Hydroxymethyl-3,ll,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol
a) (E)-l,l-Dimethoxy-6 ,lO-dimethyl-5,9-undecadien-2-on
Zu einer Lösung von 17,4 g metallischem Natrium in 350 ml absolutem Äthanol wurden 160 g Methyl-4,4-dimethoxyacetoacetat unter Rühren bei Raumtemperatur getropft. Nach 1 Stunde wurde Geranylbromid, hergestellt aus 130 g Geraniol unter Eiskühlung zugetropft. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen und anschließend 1 Stunde unter Rückfluß erwärmt. Zu der Reaktionsmischung wurde eine Lösung von 42 g Natriumhydroxid in 1,4 Äthanol und 1180 ml Wasser gefügt, und die Mischung wurde unter Rückfluß 6 Stunden erwärmt. Der n-Hexan-Extrakt wurde unter verringertem Druck destilliert, wobei man 134 g des Endprodukts erhielt. Kp = 92 bis 95°c/o,O5 mm Hg.
NMR-Spektrum (CDCl3) S ppm:
1,58 (6 H, Singulett), 1,62 (3 H, Singulett), 1,8 - 2,7 (8 H, Multiplett), 3,35 (6 H, Singulett), 4,39 (1 H, Singulett), 5,05 (2 H, Multiplett)
IR-Spektrum (flüssiger Film) V cm" : 1735, 1075, 1000
b) (E.Z.E)- und (E,E,E)-7-Hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol
Zu einer Suspension von 58,6 g (E)-Triphenyl-4-methyl-6-(2'-tetrahydropyranyloxy)-4-hexenyl-phosphoniumjodid in 300 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde unter einem Stickstoffstrom bei -20°C 1 Moläguivalent einer Lösung von n-Butyllithium in Hexan getropft. Nach 1-stündigem Rühren bei -20°C wurde eine Lösung von 25,4 g (E)-I,l-Dimethoxy-6 ,lO-dimethyl-5, 9-undecadien-2-on in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugesetzt. Nach 3-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde Eiswasser zu der Reaktionsmischung
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gefügt, und es wurde mit η-Hexan extrahiert. Die resultierende ölige Substanz wurde in 300 ml 5%-iger Essigsäure ohne weitere Reinigung suspendiert und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Aus dem n-Hexan-Extrakt erhielt man 28,0 g (E,Z,E)- und (E,E,E)-7-Forrnyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol-tetrahydropyranyläther. Die Verbindung wurde in 200 ml Äthanol gelöst, 1,5 g Natriumborhydrid wurden zugesetzt, und es wurde 2 Stunden gerührt. Es wurde mit verdünnter Essigsäure behandelt, Wasser wurde zugesetzt, worauf mit n-Hexan extrahiert wurde. Das Produkt wurde in 200 ml Methanol gelöst, und 200 mg p-Toluolsulfonsäure wurden zugesetzt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen und mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. Das Methanol wurde abdestilliert, und es wurde mit Äther extrahiert. Die so erhaltene ölige Substanz wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei man 18,2 g eines Gemischs der (E,Z,E)- und (E,E,E)-Isomeren des gewünschten 7-Hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-1-ols erhielt.
NI1IR-Spektrum (CCl4) <$ ppm:
1,58 (6 H, Singulett), 1,66 (6 H, Singulett), 1,9 - 2,3 (12 H, Multiplett), 3,94 (2 H, Singulett), 3,97 (2 H, Dublett), 5,0 - 5,3 (4 H, Multiplett)
IR-Spektrum (flüssiger Film) V cm : 3300, 1665, 1440, 1380, lOOO, 840
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Claims (13)

  1. ■/-
    Pat entansprüche
    λ.) Polyprenylderivate der allgemeinen Formel
    = CH - CH2 - CH^ C = CH - CH3 - CH2 - C = CH - B
    worin A und B unabhängig voneinander eine Gruppe der Formel -CH2OR darstellen, worin R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit einem dazwischen liegenden Heteroatom in der Kohlenstoffkette, eine aliphatische Acylgruppe mit gegebenenfalls einem dazwischenliegenden Heteroatom in der Kohlenstoff kette und Carboxylgruppe oder ihr Salz, eine aromatische Acylgruppe, eine hetrocyclische Acylgruppe,eine araliphatische Acylgruppe, eine heterocyclische aliphatische Acylgruppe, oder einen Rest einer anorganischen Säure oder ihres Salzes bedeutet, oder worin einer der Reste A und B die Gruppe -CH9OR dar-
    stellt und der andere eine Gruppe der Formel -COOR
    -worin R ein Wasserstoffatom, ein Metallatom, das zur Salzbildung geeignet ist, eine organische Base oder eine Alkylgruppe darstellt - eine Gruppe der Formel
    R5 R3
    -CON oder eine Gruppe der Formel -CH0-N.
    V V
    worin Br und R , die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, gegebenenfalls mit einem heterocyclischen Substituenten, eine Arylgruppe oder eine Aralkylgruppe darstellen oder R und R zusammen einen Ring bilden können, der ein weiteres Heteroringatom aufweisenkann - bedeutet und η eine ganze Zahl von einschließlich 0 bis einschließlich 4 darstellt, mit der Maßgabe, daß, falls sowohl A als auch B die Gruppe -CH9OR darstellen, einer der Reste R eine Alkylgruppe mit einem dazwischenliegenden Heteroatom, eine aliphatische Acylgruppe mit einem dazwischen-
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    ORIGINAL INSPECTED
    liegenden Heteroatom in der Kohlenstoffkette und Carboxylgruppe oder ihr Salz, eine heterocyclische Acylgruppe, eine heterocyclische aliphatische Acylgruppe oder einen Rest einer anorganischen Säure oder ihres Salzes bedeutet.
  2. 2. Polyprenylderivat gemäß Anspruch 1, worin A und B unabhängig voneinander eine Gruppe der Formel -CH9OR darstellen, worin R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkylgruppe mit einem in der Kohlenstoffkette liegenden Heteroatom und 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine aliphatische Acylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine aliphatische Acylgruppe mit Carboxylgruppe oder ihr Salz und 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine aliphatische Acylgruppe mit einem in der Kohlenstoffkette liegenden Heteroatom und 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine aromatische Acylgruppe, eine heterocyclische Acylgruppe mit 1 bis 2 Heteroatomen, eine heterocyclische Acylgruppe mit einer heterocyclischen Gruppe, die 1 bis 2 Heteroatome enthält und einer Kohlenstoffkette von 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder einen Schwefelsäurerest oder sein Salz bedeutet,
    oder worin einer der Reste A und B die Gruppe -CH9OR darstellt
    2 2 und der andere eine Gruppe der Formel -COOR - worin R ein Wasserstoffatom, ein Metallatom oder eine organische Base, die zur Salzbildung geeignet ist oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet - eine Gruppe der Formel
    R3 r5
    -CON oder eine Gruppe der Formel -CH0N darstellt,
    V "V
    3 4
    worin R^ und R , die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Alkylgruppe mit einer heterocyclischen Gruppe, die 1 bis 2 Heteroatome enthält und mit 1 bis 4 Kohlenstof fat omen, bedeutet, oder R und R^" zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom aufweist, bilden können und η eine ganze Zahl von einschließlich 0 bis einschließlich 2 darstellt.
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  3. 3. 7-Hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetra ensäure.
  4. 4· 7-Carboxy-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-
  5. 5. 7-Athoxycarbony1-3,11,15-trimethyl-2,6,1O,14-hexadecatetraen-1-ol.
  6. 6. N,N-Diäthyl-8-hydroxy-3,7-dimethyl-2,6-octad ienamid.
  7. 7. 4-(8-Hydroxy-3,7-dimethyl-2,6-octadienoyl)-morpholin.
  8. 8. 1 -(8-Hydroxy-3,7-dimethy1-2,6-octadien-1-y1)-4-(3,4-methylendioxybenzyl)-piperazin.
  9. 9· 7-Isobutylaminomethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,1O,14-hexadecatetraen-1-ol.
  10. 10. 7-(3-PiperizinopropylaminoDiethyl)-.3,11,1 5-trimethyl-2,6,10,14-b.exadecatetraen-i -ol.
  11. 11. 7-Octylaminomethyl-3,11-dimethyl-2,6,10-dodecatrien-1-ol.
  12. 12. 8-Acetoxy-2,6-dimethyl-2,6-octadienyl-1-ol-aulfat-Natriumealz.
  13. 13. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend zumindest eine der Verbindungen gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, gegebenenfalls zusammen mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
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