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DE2659862B2 - N-(2-Chloräthyl)-N-nitrosocarbamoylazid und Verfahren zu dessen Herstellung - Google Patents

N-(2-Chloräthyl)-N-nitrosocarbamoylazid und Verfahren zu dessen Herstellung

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Publication number
DE2659862B2
DE2659862B2 DE19762659862 DE2659862A DE2659862B2 DE 2659862 B2 DE2659862 B2 DE 2659862B2 DE 19762659862 DE19762659862 DE 19762659862 DE 2659862 A DE2659862 A DE 2659862A DE 2659862 B2 DE2659862 B2 DE 2659862B2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
chloroethyl
nitroso
preparation
nitrosocarbamoylazide
solution
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19762659862
Other languages
English (en)
Other versions
DE2659862A1 (de
DE2659862C3 (de
Inventor
Gerhard Dr. 6902 Sandhausen Eisenbrand
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Deutsches Krebsforschungszentrum DKFZ
Original Assignee
Deutsches Krebsforschungszentrum DKFZ
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Filing date
Publication date
Application filed by Deutsches Krebsforschungszentrum DKFZ filed Critical Deutsches Krebsforschungszentrum DKFZ
Priority to DE19762659862 priority Critical patent/DE2659862C3/de
Publication of DE2659862A1 publication Critical patent/DE2659862A1/de
Publication of DE2659862B2 publication Critical patent/DE2659862B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2659862C3 publication Critical patent/DE2659862C3/de
Expired legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Zur Behandlung einer Anzahl von experimentellen und klinischen Tumoren werden mit Erfolg einige asymmetrische 1,3-disubstituierte N-Nitrosoharnstoffe eingesetzt, insbesondere l,3-bis-(2-Chloräthyl)-l-nitrosoharnstoff (BCNU) (Adv. in Cancer Res. 16,237 bis 332 [1972]).
Bei der Herstellung unsymmetrischer 1,3-disubstituierter N-Nitrosoharnstoffe ist jedoch die selektive Nitrosierung eines bestimmten Stickstoffatoms des Harnstoffes von entscheidender Bedeutung, beispielsweise des Stickstoffatoms, das die 2-Chloräthylgruppe trägt im Falle von asymmetrisch substituierten Homologen des BCNU. Die bekannte Nitrosierung in unverdünnter Ameisensäure (J ο h η s t ο η et al., J. Med. Chem. 9,892 bis 911 [1966]) hat ergeben, daß die Bildung von l-(2-Chloräthyl)-l-nitroseverbindungen nur in den Fällen begünstigt ist, wo die Geometrie des Substituenten in der 3-Stellung eine sterische Kontrolle gestattet und die Nitrosogruppe in die erforderliche Stellung steuert. Die selektive Nitrosierung versagt jedoch, wenn keine solche sterische Kontrolle vorliegt.
Zur Herstellung der angegebenen N-Nitrosoharnstoffe sind daher Zwischenprodukte wichtig, die zwangsläufig zu einer selektiven Nitrosierung und asymmetrischen 1,3-Disubstitution führen. 2s wurde gefunden, daß dies in einfacher Weise und zuverlässig gelingt, wenn als Ausgangsmaterial für die Herstellung der angegebenen 1,3-disubstituierten Nitrosohamstoffe N-(2-Chloräthyl)-N-nitroso-carbamoyiazid verwendet wird, bei dem es sich um eine neue Substanz handelt.
Diese Verbindung kann ihrerseits leicht einstufig und ohne Verwendung von Pyridin aus dem entsprechenden 2-Chloräthyl-carbamoylazid erhalten werden, das seinerseits durch Umsetzung des entsprechenden Isocyanate mit aktiviertem Natriumazid herstellbar ist, wohingegen bei der aus HeIv. Chim. Acta, Vol. 52, Fase. 8 (1969), Nr. 255, sowie Vol. 57, Fase. 8 (1974), Nr. 289, bekannten Synthese von N-Alkyl-N-nitroso-carbamoylaziden zunächst da·; Chlorid und daraus das Azid hergestellt und Pyridin verwendet werden muß. Der Ausdruck Alkyl bedeutet hier geradkettiges oder verzweigtes C2- bis Ce-Alkyl.
Die N-Nitrosierung des leicht zugänglichen 2-Chloräthyl-carbamoylazids gewährleistet, daß die Nitrosogruppe an der erforderlichen Stelle gebunden wird. Die anschließende Aminolyse der erfindungsgemäßen nitrosierten Verbindung ergibt 2-Chloräthyl-N-nitrosoharnstoff, der frei von Isomeren ist. Somit ist die Herstellung einer Vielzahl von Alkyl-N-nitrosoureido-Verbindungen möglich, die nicht oder nur unter erheblichen Ausbeuteverlusten bei der herkömmlichen Arbeitsweise zugänglich sind, wo zuerst die Harnstoffstruktur erzeugt und dann nitrosiert wird. Die Einsatzmöglichkeit des erfindungsgemäßen N-2-Chloräthyl-N-nitroso-carbamoylazids und die Reinheit und Wirksamkeit der dabei erhaltenen Produkte ist im Patent 26 23 420 gezeigt, auf das hier ausdrücklich Bezug genommen sei.
Die Herstellung von N-(2-Cloräthyl)-N-nitroso-carbamoylazids erfolgt, indem man 2-Chloräthylisocyanat in einem inerten Lösungsmittel mit aktiviertem Natriumazid unter Salzsäurezusatz umsetzt und das gebildete 2-Chloräthyl-carbamoylazid in Stickstofftetroxid in
ίο einem inerten Lösungsmittel bei etwa 00C zu N-2-Chloräthyl-N-nitroso-carbamoylazid umgesetzt wird. Stickstofftetroxid kann in einer im Handel erhältlichen Form verwendet werden.
Zur Herstellung des Ausgangsmaterials 2-Chloräthylcarbamoylazid wird z. B. eine Lösung von 2-Chloräthylisocyanat (0,2 Mol) in 100 ml Benzol langsam zu einer gerührten Lösung von aktiviertem Natriumazid (0,2 Mol) in 100 ml Salzsäure (13%) zugesetzt, die bei 00C gehalten wird. Das zweiphasige Reaktionsgemisch wird bei 00C vier Stunden lang gerührt, worauf die wäßrige Phase entfernt wird. 2-Chloräthylcarbamoylazid kann aus Benzol/Petroläther in Form farbloser Nadeln kristallisiert werden in einer Ausbeute von 88%, F = 49,6 bis 50,2° C.
Beispiel
Herstellung von
N-(2-Chloräthyl)-N-nitroso-carbamoylazid
der Formel
Cl-CH2-CH2-N(NO)CON3
Stickstofftetroxid (0,3 Mol) wurde langsam zu einer Suspension von wasserfreiem Natriumacetat (0,6 Mol)
is in 300 ml Tetrachlorkohlenstoff bei -100C zugefügt. Nach Erwärmen auf 00C wurde 2-ChloräthylcarbamoyI-azid (0,2 Mol) langsam mit einer Spatel zu der Lösung unter Rühren zugesetzt. Es bildet sich ein farbloser Niederschlag (Essigsäure der Kurzformel AcOH). Nach 15 Minuten wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen. Die abgetrennte organische Schicht wurde zweimal mit 50 ml einer kalten Lösung von NaHCO3 extrahiert (1 molar) und dann mit 2 · 50 ml eiskaltem NaCl-gesättigtem Wasser neutral gewaschen. Sie wurde j über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Es wurde kein Versuch gemacht, um N-(2-Chloräthyl)-N-nitrosocarbamoylazid zu isolieren, da es potentiell explosiv ist. Die NMR-spektroskopische Untersuchung der CCU-Lösung (interner Standard TMS) zeigte das vollständige
so Fehlen eines NH-Signals und zeigte ein Muster, wie es typisch für das A2B2-System der nitrosierten 2-Chloräthylamingruppe ist: δ = 3,50 ppm (t, 2H, -CH2-N-NO);4,15ppm(t,2H, Cl-CH2-).
Die Lösung soll möglichst kalt, beispielsweise tiefgekühlt, aufbewahrt werden, da sich beim Stehen bei Zimmertemperatur gezeigt hat, daß das Upfield-Pseudotriplett allmählich verschwindet und gleichzeitig ein neues Pseudotriplett, dessen Mitte bei δ = 4,87 ppm liegt, auftritt. Diese Spektraländerung, die nach 48 Stunden in einem Fall beendet war, kann möglicherweise einer thermisch induzierten Umlagerung der Verbindung zugeschrieben werden, die wahrscheinlich über 1,3-Acylwanderung zum Diazoester von Azidocarbonsäure führt. Wir die Lösung bei -30° C gehalten, tritt diese Erscheinung nicht auf.
Die gesuchte Verbindung N-(2-Chloräthyl)-N-nitrosocarbamoylazid soll also nicht isoliert werden, da sie potentiell explosiv ist Sie wird zweckmäßig gleich in der
Lösung in dem inerten Lösungsmittel belassen, in welchem -die Herstellung erfolgte, die dann wieder für die Weiterverarbeitung eingesetzt werden kann, wie dies ja auch bei anderen gefährlichen Substanzen üblich ist.

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    l.Np-ChloräthylJ-N-nitroso-carbamoylazid
    2. Verfahren zur Herstellung von N(2-Chloräthyl)-N-nitroso-carbamoylazid nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Chloräthylcarbamoylazid in Stickstofftetroxid in einem inerten Lösungsmittel bei etwa 00C reagieren läßt
DE19762659862 1976-05-25 1976-05-25 N-(2-Chloräthyl)-N-nitrosocarbamoylazid und Verfahren zu dessen Herstellung Expired DE2659862C3 (de)

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DE2659862A1 DE2659862A1 (de) 1978-03-23
DE2659862B2 true DE2659862B2 (de) 1979-01-25
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DE2623420C2 (de) * 1976-05-25 1978-07-06 Stiftung Deutsches Krebsforschungszentrum, 6900 Heidelberg Verfahren zur Herstellung unsymmetrisch 13-disubstituierter Nitrosoharnstoffe
DE2845574A1 (de) * 1978-10-19 1980-04-24 Deutsches Krebsforsch Durch heterocyclische ringe oder alkylreste substituierte analoga von ccnu und verfahren zu deren herstellung

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DE2659862A1 (de) 1978-03-23
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